NL7902233A - METHOD FOR PREPARING A MEDICINE FOR TREATING NON-NEOPLASTIC OBSTRUCTIVE ICTERUS - Google Patents
METHOD FOR PREPARING A MEDICINE FOR TREATING NON-NEOPLASTIC OBSTRUCTIVE ICTERUS Download PDFInfo
- Publication number
- NL7902233A NL7902233A NL7902233A NL7902233A NL7902233A NL 7902233 A NL7902233 A NL 7902233A NL 7902233 A NL7902233 A NL 7902233A NL 7902233 A NL7902233 A NL 7902233A NL 7902233 A NL7902233 A NL 7902233A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- neoplastic
- obstructive
- compound
- preparing
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
Description
VV
VO J25hVO J25h
Istituto Gentili S.p.A.Istituto Gentili S.p.A.
PisaPisa
ItaliëItaly
Titel: Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel voor het behandelen van niet-neoplastische obstructieve icterus.Title: Method for the preparation of a medicament for the treatment of non-neoplastic obstructive jaundice.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel, dat geschikt is voor het behandelen van niet-neoplastische obstructieve icterus, alsmede op een werkwijze voor het behandelen van deze ziekte door aan de patiënt parenteraal, 5 b.v. intramusculair het genoemde geneesmiddel toe te dienen. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het bereiden van het genoemde geneesmiddel, met het kenmerk, dat het dinatriumzout van l-hydroxyethaan-1, 1-difosfonzuur, welk zout beantwoordt aan de formule 1, in een voor parenterale toediening ge-10 schikte vorm wordt gebracht.The invention relates to a method of preparing a medicament suitable for treating non-neoplastic obstructive jaundice, and to a method of treating this disease by providing the patient parenterally, e.g. administer said drug intramuscularly. More particularly, the invention relates to a method of preparing said medicament, characterized in that the disodium salt of 1-hydroxyethane-1,1-diphosphonic acid, which salt corresponds to the formula 1, in a for parenteral administration suitable shape is brought.
Deze verbinding, die ook bekend is onder de namen natrium-ethydrcnaat (of ethydronzuur, natriumzout), EHDP, of dinatrium-ethaan-1-hydroxy-1, 1-difosfonaat, wordt thans toegepast voor de therapie van aandoeningen van de botten of condities, die verbonden zijn aan 15 het calcium-metabolisme. In de wetenschappelijke literatuur is de toepassing beschreven van de verbinding met de formule 1 bij de therapie van de progressieve verbenende myositis, bij de experimentele urinaire calculus, bij het remmen van tandsteenvorming en van cariës, bij het verhinderen van experimenteel opgewekte osteoporosis en bij de 20 therapie van de ziekte van Paget. De farmaceutische samenstelling met de naam EDITEOII wordt in de handel gebracht door Gentili en is bijzonder geschikt voor de therapie van de ziekte van Paget. Dit geneesmiddel EDITEOII bevindt zich in de vorm van capsules, die 300 mg natrium-ethydronaat—tetrahydraat (overeenkomende met 23^· mg van de watervrije 25 verbinding) en lactose q_. s. tot 350 mg bevatten. De normale dosis bedraagt een of twee capsules per dag. Dit komt overeen met ,een dagelijk- 790 2 2 33 -¾ 2 -Λ 5 se dosis van 300-600 mg van de verbinding met de formule 1.This compound, which is also known under the names sodium ethydrocinate (or ethydronic acid, sodium salt), EHDP, or disodium ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate, is currently used for the treatment of bone disorders or conditions , which are linked to calcium metabolism. The scientific literature has described the use of the compound of the formula 1 in the therapy of progressive ossifying myositis, in the experimental urinary calculus, in the inhibition of tartar formation and of caries, in the prevention of experimentally induced osteoporosis and in the therapy of Paget's disease. The pharmaceutical composition called EDITEOII is marketed by Gentili and is particularly suitable for the therapy of Paget's disease. This drug EDITEOII is in the form of capsules containing 300 mg sodium ethydronate tetrahydrate (corresponding to 23 mg of the anhydrous compound) and lactose q. s. up to 350 mg. The normal dose is one or two capsules per day. This corresponds to a daily dose of 300-600 mg of the compound of the formula 1 790 2 2 33 -¾ 2 -Λ 5 se.
Verrassenderwijze is gebleken» dat de verbinding met de formule 1 bij intramusculaire toediening in een dosis, die veel lager is dan die, welke bij de bovengenoemde therapeutische toepassingen wordt ge-5 bezigd, een zeer belangwekkende therapeutische activiteit uitoefent voor wat betreft de obstructieve icterus van niet-neoplastische herkomst .Surprisingly, it has been found that the compound of formula 1 when administered intramuscularly at a dose much lower than that used in the above therapeutic applications exerts a very interesting therapeutic activity as regards the obstructive jaundice of non-neoplastic origin.
Patiënten, die aan deze vorm van icterus lijden en intramuscu-lair worden behandeld met dagelijkse doses van 2 tot 20 mg van de ver-10 binding met de formule 1, in het bijzonder met 2 dagelijkse doses van 5 mg van deze verbinding, herstelden klinisch binnen enkele dagen van het begin van de therapeutische behandeling af.Patients suffering from this form of jaundice and treated intramuscularly with daily doses of 2 to 20 mg of the compound of the formula 1, especially with 2 daily doses of 5 mg of this compound, recovered clinically within a few days from the start of therapeutic treatment.
De verbinding met de formule 1 kan volgens bekende werkwijzen worden verkregen. Een van deze methoden bestaat uit het laten reageren 15 van orthofosforzuur met azijnzuur anhydride of met acetylchloride bij een temperatuur tussen 80 en 1U0°C, en uit het daarna aan stoomdestil-latie onderwerpen van het reactiemengsel tot het destillaat niet zuur meer is, zoals beschreven is in het Belgische octrooischrift 619*619; uit de waterige oplossing van. het aldus verkregen 1-hydroxyethaan-1, 20 1-difosfonzuur wordt het dinatriumzout-tetrahydraat bereid door toe voeging van de stoechiometrische hoeveelheid natriumhydroxyde en concentratie onder verminderde druk.The compound of formula 1 can be obtained according to known methods. One of these methods consists in reacting orthophosphoric acid with acetic anhydride or with acetyl chloride at a temperature between 80 and 100 ° C, and then steam distilling the reaction mixture until the distillate is no longer acidic, as described in the Belgian patent is 619 * 619; from the aqueous solution of. the 1-hydroxyethane-1,11-diphosphonic acid thus obtained, the disodium salt tetrahydrate is prepared by adding the stoichiometric amount of sodium hydroxide and concentration under reduced pressure.
De verbinding met de formule 1 kan ook worden verkregen door alkalische hydrolyse van tetraethy1-1-hydroxyethaan-1, 1-difosfonaat, 25 dat bereid is als beschreven door J.A. Cade in Journal..of the ChemicalThe compound of formula 1 can also be obtained by alkaline hydrolysis of tetraethyl-1-hydroxyethane-1,1-diphosphonate, prepared as described by J.A. Cade in Journal ... of the Chemical
Society 1959, blz. 2272.Society 1959, p. 2272.
Het natriumzout-tetrahydraat van 1-hydroxyethaan-1, 1-difosfonzuur met de formule 1 wordt verkregen als een wit kleurloos poeder, dat gemakkelijk in water oplosbaar is; een 0,2# waterige oplossing 30 vertoont een pH van ongeveer 6,0. De giftigheid van de verbinding met de formule 1 is nauwkeurig bestudeerd en gedocumenteerd in verband met de farmaceutische samenstelling voor de orale route. Het kan echter nuttig zijn de meest belangrijke toxiciteitswaarden, die verkregen werden bij parenterale toediening van de verbinding met de formule 1 35 bij muizen, ratten en konijnen samen te vatten.The sodium salt tetrahydrate of 1-hydroxyethane-1,1-diphosphonic acid of the formula 1 is obtained as a white colorless powder, which is easily soluble in water; a 0.2 # aqueous solution 30 exhibits a pH of about 6.0. The toxicity of the compound of formula 1 has been carefully studied and documented in connection with the pharmaceutical composition for the oral route. However, it may be useful to summarize the most important toxicity values obtained from parenteral administration of the compound of formula I in mice, rats and rabbits.
. ·> % 790 2 2 33 <<► 3 v>. ·>% 790 2 2 33 << ► 3 v>
De systemische DL^ bij muizen van beiderlei sexen, bedroeg na intramusculaire toediening 360 mg/kg lichaamsgewicht. De DL^-waarde bij vrouwelijke konijnen bedroeg, eveneens bij intramusculaire toediening, 350 mg/kg lichaamsgewicht.The systemic DL1 in mice of both sexes after intramuscular administration was 360 mg / kg body weight. The DL1 value in female rabbits, also by intramuscular administration, was 350 mg / kg body weight.
5 De DL,-0-waarde bij muizen van beide geslachten was bij intra- peritoneale toediening 25 mg/kg lichaamsgewicht. Bovendien bedroeg de DL_Q-vaarde bij ratten van beide geslachten, bij intraperitoneale toediening, J+3 mg/kg lichaamsgewicht.The DL, -0 value in mice of both sexes when administered intraperitoneally was 25 mg / kg body weight. In addition, the DL_Q value in rats of both sexes, when administered intraperitoneally, was J + 3 mg / kg body weight.
De therapeutische index is uitzonderlijk gunstig, daar voor de 10 genezing van de obstructieve icterus, de patiënt volgens de uitvin ding maximaal 20 mg van de verbinding met de formule 1 per dag ontvangt.The therapeutic index is extremely favorable, since for the healing of the obstructive jaundice, the patient according to the invention receives a maximum of 20 mg of the compound of the formula 1 per day.
De werkzaamheid van het thans geclaimde geneesmiddel is bevestigd door het Instituto di Patologia Medica en door de Clinica Medica van '15 de Universiteit van Siena, Italië, waar 10 gevallen van obstructieve icterus zijn bestudeerd.The efficacy of the currently claimed drug has been confirmed by the Instituto di Patologia Medica and by the Clinica Medica of '15 the University of Siena, Italy, where 10 cases of obstructive jaundice have been studied.
Voor vier van deze gevallen werd de neoplastische herkomst chirurgisch onthuld en bij deze gevallen werden bij de therapie met natrium-ethydronaat geen positieve effekten verkregen.In four of these cases, the neoplastic origin was surgically revealed and in these cases no positive effects were obtained with sodium ethydronate therapy.
20 De andere zes .bestudeerde gevallen waren typisch gevallen van obstructieve icterus met verhoogde waarden van de onderzochte parameters; in feite waren de kleur van de huid en van de slijmvliezen, de bilirubinaemia, alkalische fosfatase en serumcholesterol in hoofdzaak verre van standaard.The other six cases studied were typically cases of obstructive jaundice with increased values of the parameters examined; in fact, the color of the skin and mucous membranes, bilirubinaemia, alkaline phosphatase and serum cholesterol were essentially far from standard.
25 De patiënten werden behandeld met een therapie, waarbij flesjes werden gebruikt, waarin zich de volgende samenstelling bevond: natrium-ethydronaat 5,00 mg ÏTaCl 15,20 mgPatients were treated with vial therapy containing the following composition: sodium ethydronate 5.00 mg ÏTaCl 15.20 mg
Gedestilleerd water 2,00 mg 30 De pH van de gesteriliseerde oplossing bedroeg ,+0,1.Distilled water 2.00 mg 30 The pH of the sterilized solution was + 0.1.
Dagelijks werden twee flesjes intramusculair toegediend.Two bottles were administered intramuscularly daily.
In alle zes gevallen bleek, dat binnen 5-7 dagen van de behandeling een snelle teruggang van de symptomen met verdwijning van de icterus en met normalisatie van de biochemische parameters optrad.In all six cases, it was found that within 5-7 days of treatment there was a rapid regression of symptoms with icterus disappearance and normalization of biochemical parameters.
35 Duidelijkheidshalve worden in de onderstaande tabel de verschil- \35 For the sake of clarity, the table below shows the difference \
VV
7902233 γ- k len tussen het "bekende gebruik en het thans voorgestelde gebruik samengevat:7902233 γ- links between the "known use and the currently proposed use are summarized:
Bekende verbinding ’ Verbinding volgens : de uitvinding 5 Indicaties beenaandoeningen obstructieve icte- of ziekte, verbon- rus, den aan het calcium- niet-neoplastisch metabolismeKnown compound Compound according to: the invention 5 Indications leg disorders obstructive ict or disease, associated with the calcium-non-neoplastic metabolism
Bereiding 300 mg-capsules 5 mg-flesjes 10 _;__Preparation 300 mg capsules 5 mg bottles 10 _; __
Toediening oraal intramusculairAdministration orally intramuscularly
Dagelijkse dosis 300/600 mg 10 mg 15 7902233Daily dose 300/600 mg 10 mg 15 7902233
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT25014/78A IT1097292B (en) | 1978-06-27 | 1978-06-27 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THERAPY OF NON-NEOPLASTIC OBSTRUCTIVE YELLOW |
| IT2501478 | 1978-06-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7902233A true NL7902233A (en) | 1980-01-02 |
Family
ID=11215412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7902233A NL7902233A (en) | 1978-06-27 | 1979-03-21 | METHOD FOR PREPARING A MEDICINE FOR TREATING NON-NEOPLASTIC OBSTRUCTIVE ICTERUS |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS557257A (en) |
| BE (1) | BE875045A (en) |
| CH (1) | CH639276A5 (en) |
| GB (1) | GB2024009B (en) |
| IT (1) | IT1097292B (en) |
| NL (1) | NL7902233A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1201087B (en) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE BIPPHOSPHONES, PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION AND RELATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
-
1978
- 1978-06-27 IT IT25014/78A patent/IT1097292B/en active
- 1978-11-08 JP JP13837778A patent/JPS557257A/en active Pending
-
1979
- 1979-03-21 NL NL7902233A patent/NL7902233A/en not_active Application Discontinuation
- 1979-03-21 GB GB7909911A patent/GB2024009B/en not_active Expired
- 1979-03-23 BE BE2/57684A patent/BE875045A/en not_active IP Right Cessation
- 1979-04-02 CH CH304179A patent/CH639276A5/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2024009A (en) | 1980-01-09 |
| JPS557257A (en) | 1980-01-19 |
| BE875045A (en) | 1979-07-16 |
| IT1097292B (en) | 1985-08-31 |
| CH639276A5 (en) | 1983-11-15 |
| IT7825014A0 (en) | 1978-06-27 |
| GB2024009B (en) | 1982-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU722975B2 (en) | Arginine silicate inositol complex and use thereof | |
| KR970005179B1 (en) | (cycloalkylamino) methylene bis phosphonic acids and medicines containing them | |
| US4066678A (en) | 3-trihydroxygermyl propionic acid and its salts and a process for the production thereof | |
| JPH0137398B2 (en) | ||
| US4086334A (en) | Composition and method for the treatment of disorders of calcium metabolism | |
| JPS637526B2 (en) | ||
| JP2701952B2 (en) | N-Heterocyclic propylidene-1,1-bisphosphonic acid, its preparation and pharmaceutical composition | |
| US20080114063A1 (en) | Use of 2,5-Dihydroxybenzene Derivatives for the Treatment of Tissue Reactive Diseases | |
| JPH02207020A (en) | L-carnitine derivative remedy for catabolic degeneration of nervous system | |
| US4068003A (en) | Method of medical treatment of myasthenia | |
| US5885973A (en) | Bone mass anabolic composition comprising olpadronate | |
| US5407924A (en) | Method of treating pain using inositol triphosphate | |
| JPH0415235B2 (en) | ||
| EP0800397B1 (en) | Bone mass anabolic composition comprising olpadronate | |
| NL7902233A (en) | METHOD FOR PREPARING A MEDICINE FOR TREATING NON-NEOPLASTIC OBSTRUCTIVE ICTERUS | |
| DK155732B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF AMINO ACID DERIVATIVES | |
| AU713337B2 (en) | Remedies and preventives for stomatitis | |
| EP0207505A2 (en) | Use of a prenyl ketone in the preparation of a medicament against gastritis | |
| US4336251A (en) | Medicaments containing an organosilicon compound | |
| US5068228A (en) | Use of a metal chelate of an alkylaminoester of phosphoric acid for prophytlaxis or therapy of a neuropathy | |
| EP0623623B1 (en) | 2-aminoethanesulfonic acid/zinc complex | |
| US4894393A (en) | Dithiocarbamate-choline adduts and use thereof in treatment of brain diseases | |
| KR20000016522A (en) | Antirheumatic agent | |
| EP0666748A1 (en) | The use of inositoltrisphosphate for the preparation of medicaments | |
| EP0053379A1 (en) | Anti-peptic ulcer agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |