NL7810821A

NL7810821A - Compsn. contg. 1-methyl-2-para-fluorophenyl-benzimidazole - useful for treating obesity

Info

Publication number: NL7810821A
Application number: NL7810821A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1978-10-31
Filing date: 1978-10-31
Publication date: 1980-05-02

Abstract

Pharmaceuticals compsn. contains as active ingredient 1-methyl-2-(p-fluorophenyl) benzimidazole of formula (I) or its salt. The compsns. may contain usual excipients and vehicles, and 6-500 mg (I) per unit dose. They are formulated as oral forms (liq. or solid) or as injectable solns. (I) is an anti-obesity agent. The daily dose is 25-1000 mg and (I) has acute oral LD50 in the rat 0.8g/kg.

Description

4 I fisij *4 I fish *

Sandoz AG, te Bazel, Zwitserland,Sandoz AG, in Basel, Switzerland,

Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel en de onder toepassing van deze werkwijze verkregen geneesmiddelen.A method of preparing a medicament and the medicaments obtained by this method.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel dat een 2-fenylbenzimidazool, in het bijzonder de verbinding mét formule 1, bevat en op de onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde geneesmiddelen.The invention relates to a method of preparing a medicament containing a 2-phenylbenzimidazole, in particular the compound of formula 1, and to the formed medicaments obtained by this method.

5 De verbinding met formule 1 is bekend, doch het toepassen van deze verbinding als geneesmiddel is nergens beschreven.The compound of formula 1 is known, but the use of this compound as a medicine has not been described anywhere.

De uitvinding is nu gericht op een nieuwe toepassing van deze verbinding met formule 1 als geneesmiddel, in het bijzonder tegen zwaarlijvigheid. De betreffende verbinding heeft een werking tegen zwaar-10 lijvigheid, zoals blijkt uit* 1) het verhinderen van de verhoging van de bloedsuikerspie-gel bij groepen van 4 Wis tar**mannetj esratten die eerst 16 uren hadden gevast en waaraan vervolgens een begindosis van 200 milligram per kilogram lichaamsgewicht van de te onderzoeken verbinding oraal was toegediend.The invention is now directed to a new use of this compound of formula 1 as a medicine, in particular against obesity. The compound in question has an anti-obesity effect, as shown by * 1) preventing the increase of the blood sugar level in groups of 4 Wis tar ** male rats that had fasted for 16 hours and subsequently had an initial dose of 200 milligrams per kilogram of body weight of the test compound had been administered orally.

« 15 Een uur later had men de ratten 2 gram per kilogram lichaamsgewicht maltose ΐ gegeven, vijftien minuten na hettoedienen van de maltose had men de rat- ? ten geanestetiseerd met 120 mg/kg lichaamsgewicht natriumhexobartital, ? waarna men het bloed via hartpunctie had opgevangen. De bloedmonsters werden vervolgens gebracht in een auto-analysatorvat dat 0,1 ml heparine 20 (1,000 eenheden per ml) bevatte en dit gehepariniseerde bloed werd ver- vervolgens gebruikt voor het bepalen van de bloedsuikerspiegel met een auto-analysator. Het gevonden bloedsuikergehalte werd vergeleken met dat van een controlegroep waaraan 0,5% carboxymethylcellulose was toegediend en welke proeven gelijktijdig werden uitgevoerd.An hour later, the rats were given 2 grams per kilogram body weight of maltose,, fifteen minutes after the administration of the maltose, the rats were given? anesthetized with 120 mg / kg body weight sodium hexobartital,? after which the blood was collected via heart puncture. The blood samples were then placed in an auto-analyzer vessel containing 0.1 ml of heparin 20 (1,000 units per ml) and this heparinized blood was then used to determine blood sugar levels with an auto-analyzer. The blood sugar level found was compared to that of a control group administered 0.5% carboxymethyl cellulose and which tests were performed simultaneously.

25 2) het verhinderen van de stijging van de bloedsuikerspie gel bij groepen van 4 Wistar-mannetjesratten die eerst 16 uren hadden gevast en waaraan vervolgens een begindosis van 200 mg/kg lichaamsgewicht zetmeel waren toegediend. 30 Minuten na het toedienen van de zetmeel had men de ratten geanestetiseerd met 120mg/kg lichaamsgewicht natriumhexobarbital, 30 \ ^ 7810821 2 i it waarna men via hartpunctie bloed had opgevangen. Vervolgens had men de verkregen bloedmonsters in een auto-analysatorvat dat 0,1 ml heparine (1,000 eenheden per ml) bevatte gebracht en het gehepariniseerde bloed gebruikt voor het bepalen van de bloedsuikerspiegel met een auto-analysator.2) preventing the rise of the blood sugar level in groups of 4 male Wistar rats that had fasted for 16 hours first and were subsequently administered an initial dose of 200 mg / kg body weight of starch. 30 minutes after the starch was administered, the rats were anesthetized with 120mg / kg body weight sodium hexobarbital, 30 minutes and blood was collected by cardiac puncture. Subsequently, the obtained blood samples were placed in an auto-analyzer vessel containing 0.1 ml heparin (1,000 units per ml) and the heparinized blood was used to determine the blood sugar level with an auto-analyzer.

5 Het gevonden bloedsuikergehalte werd vergeleken met dat van een controlegroep die men 0,5% carboxymethylcellulose had toegediend, welke proeven gelijktijdig met de voorgaande werden uitgevoerd. Tenslotte berekende men de bloedsuikerspiegels en vergeleek deze met die van de controles.The blood sugar level found was compared to that of a control group administered 0.5% carboxymethyl cellulose, which tests were performed simultaneously with the previous one. Finally, blood sugar levels were calculated and compared with those of the controls.

10 De verbinding met de op het formuleblad aangegeven formule is dus geïndiceerd tegen zwaarlijvigheid. Een geschikte dagelijkse dosis ligt tussen 25 en 1000 mg, geschikt in een aantal doses van ongeveer 6 tot ongeveer 500 mg, twee tot viermaal dagelijks óf in een langzaam vrijmakende vorm, toegediend.Thus, the compound of the formula indicated on the formula sheet is indicated for obesity. A suitable daily dose is between 25 and 1000 mg, suitably administered in a number of doses from about 6 to about 500 mg, two to four times daily or in a slow-release form.

15 Voor deze toepassing kan de verbinding met formule 1 oraal of parenteraal, als zodanig of desgewenst gemengd met gebruikelijke farmaceutische dragers, worden toegediend. Dit kan geschieden oraal in de vorm van tabletten, dispergeerbare poeders, korrels, capsules, suspensies, siropen of elixers en parenteraal in de vorm van oplossingen of suspensies, , « 20 bijvoorbeeld een steriele, injekteerbare, waterige oplossing.For this application, the compound of formula 1 can be administered orally or parenterally, as such or optionally mixed with conventional pharmaceutical carriers. This can be done orally in the form of tablets, dispersible powders, granules, capsules, suspensions, syrups or elixirs and parenterally in the form of solutions or suspensions, eg a sterile injectable aqueous solution.

De geneesmiddelen voor oraal gebruik kunnen één of een aantal gebruikelijke toevoegsels, zoals zoetstoffen, bevatten, teneinde een geschikt en smakelijk geneesmiddel te verkrijgen. De tabletten kunnen het actieve bestanddeel gemengd met de gebruikelijke, farmaceutische 25 aanvaardbare, excipienten, bijvoorbeeld inerte verdunningsmiddelen, zoals calciumcarbonaat, natriumcarbonaat, lactose en talk, verkorrelingsmiddelen en middelen die het uiteenvallen bevorderen, bijvoorbeeld zetmeel en alginezuur, bindmiddelen, bijvoorbeeld zetmeel, gelatine, en acacia, en smeermiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat, stearinezuur en talk, 30 bevatten. Verder kunnen de tabletten onbekleed of volgens een bekende methode zijn bekleed, teneinde het uiteenvallen en de absorptie in het maagdarm-stelsel te vertragen en aldus een langdurige werking over een langere periode te verschaffen. Eveneens kunnen suspensies, siropen en elixers het actieve bestanddeel gemengd met elk gebruikelijk excipient dat bij 35 het bereiden van dergelijke geneesmiddelen wordt toegepast, zoals bijvoor- Q 7810821 \ • #% % k ' 'Si' * '' * - beeld suspendeermiddelen, bijvoorbeeld methyl-cellulosetragacanth en nafcriumalginaat, bevochtigende middelen, zoals lecithine, polyoxyethyleen-stearaat en polyoxyetheensorbitanmonoleaat en verduurzamingsmiddelen, zoals ethyl-£-hydroxybenzoaat, bevatten, capsules kunnen het actieve 5 bestanddeel alleen of gemengd met een inert vast verdunningsmiddel, bijvoorbeeld calciumcarbonaat, calciumfosfaat en kaolien, bevatten, ïnjecteerbare geneesmiddelen worden op een bekende wijze bereid. De geneesmiddelen kunnen tot ongeveer 90% actief bestanddeel tezamen met drager of hulpmiddel bevatten.The oral medicaments may contain one or a number of conventional additives, such as sweeteners, to provide a suitable and tasty medicament. The tablets may contain the active ingredient mixed with the usual pharmaceutically acceptable excipients, eg inert diluents, such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose and talc, granulating agents and disintegrants, eg starch and alginic acid, binders, eg starch, gelatin, and acacia, and lubricants, for example, magnesium stearate, stearic acid and talc. Furthermore, the tablets may be uncoated or by a known method to delay break-up and absorption in the gastrointestinal tract and thus provide a long-lasting effect over a longer period of time. Also, suspensions, syrups and elixirs may mix the active ingredient with any conventional excipient used in the preparation of such drugs, such as, for example,%% k '' Si '*' '* suspending agents, for example methyl cellulose tragacanth and naphcrium alginate, wetting agents such as lecithin, polyoxyethylene stearate and polyoxyethylene sorbitan monoleate and preservatives such as ethyl hydroxybenzoate, capsules may contain the active ingredient alone or in admixture with an inert solid diluent and calcium carbonate, calcium carbonate, calcium carbonate , containing injectable drugs are prepared in a known manner. The drugs may contain up to about 90% active ingredient together with carrier or vehicle.

10 Aanbevolen geneesmiddelen vanuit het standpunt van het gemak van het bereiden of vervaardigen en toedienen zijn vaste geneesmiddelen, in het bijzonder tabletten en harde, gevulde capsules, die, bijvoorbeeld ongeveer 100-200 mg actief bestanddeel bevatten.Recommended drugs from the standpoint of ease of preparation or manufacture and administration are solid drugs, especially tablets and hard, filled capsules, which contain, for example, about 100-200 mg of active ingredient.

Men kan de verbinding met formule 1 zowel in vrije basevorm 15 als in de vorm van farmaceutiech aanvaardbare zuuradditiezouten, welke zoutvormen een overeenkomstige mate van activiteit hebben als vrije base-vormen, toepassen. Voorbeelden van geschikte zuuradditiezouten zijn de zouten met minerale zuren, bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, broomwater-stofzuur, zwavelzuur en fosforzuur en van organische zuren, zoals bijvoor-20 beeld barnsteenzuur, benzoêzuór en azijnzuur.The compound of formula 1 can be used both in free base form and in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts, which salt forms have a corresponding degree of activity as free base forms. Examples of suitable acid addition salts are the salts with mineral acids, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid and of organic acids, such as, for example, succinic acid, benzoic acid and acetic acid.

Voorbeeld I Tablet of capsuleExample I Tablet or capsule

Men bereidde e«n tablet of capsule geschikt voor orale 25 toediening, twee tot viermaal daags* ter behandeling van zwaarlijvigheid, met de hierna volgende samenstelling, volgens gebruikelijke tabletteer-en incapselingsmethoden:One tablet or capsule suitable for oral administration was prepared two to four times daily * for the treatment of obesity, with the following composition, according to conventional tabletting and encapsulation methods:

Bestanddeel Gewicht tablet capsule 30 l-methyl-2-(p-fluorfenyl)-benzimidazool 100 100 polyvinylpyrrolidon 10 - lactose 247,5 292 maïszetmeel : 25 talk 15 35 magnesium-stearaat !~< 2,5 8 totaal 400 mg 400 mg 0 78 1 0 8 2 1 · ~- .---1.Ingredient Weight tablet capsule 30 l-methyl-2- (p-fluorophenyl) -benzimidazole 100 100 polyvinylpyrrolidone 10 - lactose 247.5 292 corn starch: 25 talc 15 35 magnesium stearate! ~ <2.5 8 total 400 mg 400 mg 0 78 1 0 8 2 1 ~ - .--- 1.

li ...........li ...........

1 i it - Z ·.·.1 i it - Z ·. ·.

44

Voorbeeld IIExample II

Een steriele injecteerbare oplossing of een orale, vloeibare suspensie.A sterile injectable solution or an oral liquid suspension.

Men bereidde op een gebruikelijke wijze een steriele, injecteerbare oplossing of een orale, vloeibare suspensie die per eenheids-5 dosis de hierna aangegeven bestanddelen bevatten. Eerstgenoemd genees middel is geschikt voor een of twee malen daags toedienen, terwijl het laatstgenoemde geneesmiddel twee tot viermaal daags kan worden toegediend. Bestanddelen Gewicht (mg) steriele orale vloel- 10 injecteerbare suspensie bare suspensie l-methyl-2- (jo-fluorfenyl) - 200 100 benzimidazool natriumcarboxy-methylcellulose 5 12,5 Ü.S.P.A sterile injectable solution or an oral liquid suspension containing the components indicated below per unit dose was prepared in a conventional manner. The former is suitable for administration once or twice a day, while the latter is for administration two to four times a day. Components Weight (mg) sterile oral flea injectable suspension bar suspension 1-methyl-2- (j-fluorophenyl) - 200 100 benzimidazole sodium carboxy-methyl cellulose 5 12.5 USP.

methylcellulose 15 polyvinylpyrrolidon lecithine benzylalkohol 0,01 magnesiumaluminiumsilicaat - 47,5 smaakstoffen - q.s.methyl cellulose 15 polyvinylpyrrolidone lecithin benzyl alcohol 0.01 magnesium aluminum silicate - 47.5 flavors - q.s.

20 kleurstoffen - q.s.20 dyes - q.s.

methylparabeen, Ü.S.P. - 4,5 propylparabeen, Ü.S.P. - 1,0 polysorbaat 80 (bijvoorbeeld - 5methyl paraben, Ü.S.P. 4.5 propyl paraben, USP. - 1.0 polysorbate 80 (for example - 5

Tween 80) USPTween 80) USP

22 sorbitol oplossing, 70% Ü.S.P. - 2.500 een buffer voor het instellen van de q.s. q.s.22 sorbitol solution, 70% Ü.S.P. - 2,500 a buffer for setting the q.s. q.s.

pH voor het verkrijgen van de gewenste stabiliteit water voor injektie q.s.pH to obtain the desired stability of water for injection q.s.

30 q.s. tot 1 ml30 q.s. to 1 ml

Voorbeeld IIIExample III

De werking tegen zwaarlijvigheid en toxiciteit van de verbinding met formule 1.The activity against obesity and toxicity of the compound of formula 1.

De in de volgende tabel opgenomen ED^-waarde werd bepaald -sos,, volgens de hiervoor beschreven standaardmethode van proef I. De eveneens 7810821The ED 2 value included in the following table was determined -sos, according to the standard method of experiment I described above. The also 7810821

Claims

5 ED25 LD50 melting point mg / kg mg / kg ° C 108 800 94-95.5 10 -—---: -----:

1. A method of preparing a medicament, characterized in that a compound of formula 1 and / or an acid addition salt thereof is used in an administration suitable for such use. form.

A method according to claim 1, characterized in that a unit dose of the medicament containing 6-500 mg of the compound of formula 1 is prepared or prepared. 3. A method according to any one of the preceding claims, characterized in that a unit dose of the medicament containing 100-200 mg of the compound of the formula 1 is prepared or prepared.

Methods according to any one of the preceding claims, characterized in that an inert, pharmaceutically acceptable, carrier and / or diluent is also included in the medicament.

Method: according to any one of the preceding claims, characterized in that a solid medicament for oral administration is prepared or manufactured.

A method according to claim 5, characterized in that a drug is prepared or manufactured in the VDBA from a unitary solid dosage form.

Method according to claim 6, characterized in that this dosage form is a tablet or a capsule.

8. A process according to claim 5, characterized in that a granular product or a dispersible powder is prepared or manufactured. 7810821 V.

Method according to claim 4, characterized in that a medicament for oral administration in the form of a suspension, syrup or elixir is prepared.

10. Method according to claims 5-9, characterized in that one or more sweeteners, flavors, dyes and / or preservatives are also included in the medicament

11. A method according to claim 4, characterized in that a medicament is prepared in the form of an injectable solution or suspension.

Process according to any one of the preceding claims, characterized in that up to 90% by weight of the compound of the formula 1 is included in the medicament.

13. Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the compound of formula 1 is used in the form of a free base.

Process according to any one of the preceding claims, characterized in that an acid addition salt of a compound of formula 1 is used.

15. Method as described in the description and / or examples.

Shaped medicaments obtained by using a method according to any one of the preceding claims. ! 7810821 l. J - t -N CH I X / 'F 7810821 * (ΐ * · «> Tla * a1 7tr? + .Oer1 end