NL195081C

NL195081C - Phenyl carbamate.

Info

Publication number: NL195081C
Application number: NL9900033A
Authority: NL
Inventors: Albert Enz
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1987-03-04
Filing date: 2003-05-01
Publication date: 2003-09-22
Also published as: NL9900033A

Description

w 1 195081 * Korte aanduiding Fenylcarbamaatw 1 195081 * Short description Phenyl carbamate

De uitvinding heeft betrekking op een fenylcarbamaat met acetylcholinesterase inhiberende werking.The invention relates to a phenyl carbamate with acetylcholinesterase inhibiting activity.

In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op het (S)-N-ethyl-3-[(1-dimethyl-amino)ethyl]-N-5 methylfenylcarbamaat met formule 1 van het formuleblad in de vorm van de vrije base of een zuuradditie-zout. Zoals men kan zien uit deze formule is het teken van de rotatie van de verbinding met formule 1 in de vorm van de vrije base (-). In de zuuradditiezoutvorm kan het (+) of (-) zijn. Het teken van de rotatie van het waterstof tartraat is bijvoorbeeld (+).In particular, the invention relates to the (S) -N-ethyl-3 - [(1-dimethyl-amino) ethyl] -N-5 methylphenyl carbamate of formula I of the formula sheet in the form of the free base or an acid addition -salt. As can be seen from this formula, the sign of the rotation of the compound of formula 1 is in the form of the free base (-). In the acid addition salt form it can be (+) or (-). For example, the sign of the rotation of the hydrogen tartrate is (+).

De onderhavige uitvinding betreft zowel de vrijebasevorm als de zuuradditiezoutvormen, onafhankelijk 10 van hun teken voor de rotatie.The present invention relates to both the free base form and the acid addition salt forms, independent of their sign of rotation.

Het racemische mengsel (±)-N-ethyl-3-[(1-dimethylamino)ethyl]-N-methylfenylcarbamaat in de vorm van het hydrochloride is bekend uit de EP-A 193926, waar het wordt geïdentificeerd als RA7 HCI.The racemic mixture (±) -N-ethyl-3 - [(1-dimethylamino) ethyl] -N-methylphenyl carbamate in the form of the hydrochloride is known from EP-A 193926, where it is identified as RA7 HCl.

Volgens deze publicatie wordt het racemaat in de vorm van de vrije base verkregen door amideren van a-m-hydroxyfenylethyldimethylamine met een overeenkomstig carbamoylhalogenide. De verkregen 15 verbinding en de farmacologisch aanvaardbare zuuradditiezouten, die op bekende wijze uit de vrije base kunnen worden bereid, worden genoemd als acetylcholinesteraseinhibitors in het centrale zenuwsysteem.According to this publication, the free base racemate is obtained by amidating α-m-hydroxyphenylethyldimethylamine with a corresponding carbamoyl halide. The resulting compound and the pharmacologically acceptable acid addition salts, which can be prepared in known manner from the free base, are referred to as acetylcholinesterase inhibitors in the central nervous system.

Verrassenderwijze werd nu gevonden dat het (-)-enantiomeer met formule 1 en de farmacologisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan die hierna worden aangeduid als verbindingen volgens de uitvinding, een bijzonder duidelijke en selectieve remming van het acetylcholinesterase geven.It has now surprisingly been found that the (-) - enantiomer of formula 1 and the pharmacologically acceptable acid addition salts thereof, hereinafter referred to as compounds of the invention, give a particularly clear and selective inhibition of the acetylcholinesterase.

20 Deze vondst is onverwacht, in het bijzonder omdat niet wordt gemeend dat de dialkylaminoalkylzijketen, die het optisch actieve centrum bevat, in hoofdzaak verantwoordelijk is voor de acetylcholinesteraserem-mende werking van de fenylcarbamaten.This finding is unexpected, in particular because the dialkylaminoalkyl side chain containing the optically active center is not believed to be primarily responsible for the acetylcholinesterase inhibitory activity of the phenyl carbamates.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn niet eerder specifiek in de literatuur geopenbaard. De vrije base kan uit het racemaat worden bereid door splitsing van de enantiomeren volgens bekende methoden, 25 bijvoorbeeld onder toepassing van di-O.O’p-toluylwijnsteenzuur. De zuuradditiezouten kunnen op bekende wijze uit de vrije base worden bereid. Tot deze zuuradditiezouten behoort bijvoorbeeld het waterstoftartraat.The compounds of the invention have not previously been specifically disclosed in the literature. The free base can be prepared from the racemate by cleavage of the enantiomers according to known methods, for example using di-O.O-p-toluyl tartaric acid. The acid addition salts can be prepared from the free base in a known manner. These acid addition salts include, for example, the hydrogen tartrate.

De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een farmacologische werking zoals blijkt uit standaard- jThe compounds of the invention exhibit a pharmacological action as evidenced by standard

proeven en zijn derhalve bruikbaar als farmaceutica. Na s.c., i.p. of p.o. toediening aan ratten bereiken ze Itests and are therefore useful as pharmaceuticals. Na s.c., i.p. or p.o. administration to rats they reach I

snel het centrale zenuwsysteem. Ze oefenen een voor het hersengebied selectieve remming uit op de 30 acetylcholinesterase activiteit, waarbij enzymen uit de hippocampus en corticale enzymen sterker worden geremd dan acetylcholinesterase afkomstig uit striatum en pons-medulla. Verder hebben ze een langdurige werking. jquickly the central nervous system. They exert a selective inhibition for acetylcholinesterase activity for the brain region, with hippocampal and cortical enzymes inhibiting enzymes more strongly than acetylcholinesterase from striatum and punch medulla. They also have a long-lasting effect. j

De volgende resultaten illustreren bijvoorbeeld het farmacologische profiel van de verbindingen volgens de uitvinding in vergelijking met de overeenkomstige isomeren en racematen. Verbinding A is de verbinding 35 met formule 1 in de vorm van het waterstof tartraat. Verbinding B is het optische isomeer van dat zout. C duidt op het racemische mengsel van de verbinding met formule 1 en het optische isomeer in de vorm van het hydrochloride.For example, the following results illustrate the pharmacological profile of the compounds of the invention in comparison with the corresponding isomers and racemates. Compound A is the compound 35 of formula 1 in the form of the hydrogen tartrate. Compound B is the optical isomer of that salt. C denotes the racemic mixture of the compound of formula 1 and the optical isomer in the form of the hydrochloride.

In vitro proeven 40 Elektrisch teweeg gebrachte afgifte van 3H-acetylcholine uit coupes van de hippocampus van rattenIn vitro tests 40 Electrically induced release of 3 H-acetylcholine from rat hippocampal sections of rats

De elektrisch teweeg gebrachte afgifte van 3H-acetylcholine (3H-ACh) uit coupes uit de hippocampus van ratten vormt een functioneel in vitro model voor het onderzoeken van de presynaptische muscarine-autoreceptor agonisten en antagonisten. Dit model kan ook worden gebruikt als een indirecte methode voor het evalueren van geneesmiddelen die acetylcholinesterase (AChE) remmen. Remmen van de AChE 45 activiteit leidt tot het accumuleren van endogeen ACh dat dan reageert met presynaptische muscarine-autoreceptor agonisten en antagonisten. Dit model kan ook worden gebruikt als indirecte methode voor het beoordelen van geneesmiddelen die acetylcholinesterase (AChE) remmen. Het remmen van de AChE activiteit leidt tot de accumulatie van endogeen ACh dat dan reageert met presynaptische muscarineauto-receptoren en de verdere afgifte van 3H-ACh remt.The electrically induced release of 3 H-acetylcholine (3 H-ACh) from rat hippocampal sections forms a functional in vitro model for investigating the presynaptic muscarinic autoreceptor agonists and antagonists. This model can also be used as an indirect method for evaluating drugs that inhibit acetylcholinesterase (AChE). Inhibition of the AChE 45 activity leads to the accumulation of endogenous ACh which then reacts with presynaptic muscarinic autoreceptor agonists and antagonists. This model can also be used as an indirect method for evaluating drugs that inhibit acetylcholinesterase (AChE). Inhibition of AChE activity leads to the accumulation of endogenous ACh which then reacts with presynaptic muscarinic car receptors and inhibits the further release of 3H-ACh.

50 Hippocampuscoupes van ratten (Wistarstam, 180-200 g) worden geprepareerd door 30 hele hippo-campuscoupes op een afstand van 0,3 mm in schijfjes te hakken met een Mcllwain weefselhakker.50 hippocampus sections of rats (Wistar strain, 180-200 g) are prepared by chopping 30 whole hippo campus sections at a distance of 0.3 mm with a Mcllwain tissue chopper.

Hippocampuscoupes verkregen uit drie ratten worden 30 min bij 23°C geïncubeerd in 6 ml Krebs-Ringer oplossing die 0,1 pCi 3H-choline bevat en worden overgebracht in de superfusiekamer en worden bij 30°C overspoeld met Krebsoplossing die 10 μΜ himicholinium-3 bevat in een hoeveelheid van 1,2 ml/min. Het 55 verzamelen van in 5 min verkregen fracties van het superfusaat begint na 60 min overspoelen. Er volgen twee perioden van elektrisch stimuleren (2Hz rechthoekige pulsen van 2 msec, 10 mA, gedurende 2 min) na 70 min (S,) en na 125 min (S2) overspoelen. Te beproeven stoffen worden toegevoegd 30 min voor S2 en 195081 2 zijn in het superfusiemedium aanwezig tot 145 min overspoelen. Aan het einde van het experiment worden * de coupes gesolubiliseerd in geconcentreerd mierezuur en wordt het tritiumgehalte bepaald in het superfu-saat en de gesolubiliseerde coupes. De tritium uitstroming wordt uitgedrukt als de fractionele snelheid van tritiumuitstroming per min. De elektrisch teweeg gebrachte tritiumuitstroming wordt berekend door aftrekken 5 van de geëxtrapoleerde basis-tritiumuitstroming van de totale tritiumuitstroming gedurende de 2 min elektrische stimulatie en de daarop volgende 13 min en wordt uitgedrukt als percentage van het tritiumgehalte aan het begin van het monsterverzamelen. De invloeden van een geneesmiddel op de door stimulatie teweeg gebrachte tritiumuitstroming worden uitgedrukt in de verhouding Sg/S, Alle experimenten worden in duplo uitgevoerd onder toepassing van een programmeerbaar 12 kanaals superfusiesysteem. Voor de 10 berekening wordt een computerprogramma gebruikt.Hippocampal sections obtained from three rats are incubated for 30 min at 23 ° C in 6 ml Krebs-Ringer solution containing 0.1 pCi 3 H-choline and are transferred to the superfusion chamber and are flooded at 30 ° C with Krebs solution containing 10 μΜ himicholinium-3 in an amount of 1.2 ml / min. Collecting fractions of the superfusate obtained in 5 minutes starts after washing for 60 minutes. Two periods of electrical stimulation follow (2Hz rectangular pulses of 2 msec, 10 mA, for 2 minutes) after 70 minutes (S1) and after 125 minutes (S2). Test substances are added 30 minutes before S2 and 195081 2 are present in the superfusion medium until flushing for 145 minutes. At the end of the experiment, the sections are solubilized in concentrated formic acid and the tritium content is determined in the superfusate and the solubilized sections. The tritium outflow is expressed as the fractional rate of tritium outflow per minute. The electrically induced tritium outflow is calculated by subtracting the extrapolated basic tritium outflow from the total tritium outflow during the 2 min electrical stimulation and the subsequent 13 min and is expressed as percentage of tritium content at the start of sample collection. The effects of a drug on the stimulation induced tritium outflow are expressed in the Sg / S ratio. All experiments are performed in duplicate using a programmable 12 channel superfusion system. A computer program is used for the calculation.

Bij deze proef remt de proefverbinding A de elektrisch teweeg gebrachte afgifte van 3H-ACh uit hippocampuscoupes met ongeveer 40 % (100 pM), terwijl het racemaat C (100 μΜ) een remming geeft van ongeveer 25%. De remmende effecten van de verbinding A en het racemaat C kunnen worden tegengegaan door atropine. Deze resultaten zijn verenigbaar met een AChE-remmende werking. Verbinding B is in 15 dit model onwerkzaam.In this test, test compound A inhibits the electrically induced release of 3 H-ACh from hippocampal sections by approximately 40% (100 pM), while the racemate C (100 μΜ) gives an inhibition of approximately 25%. The inhibitory effects of the compound A and the racemate C can be counteracted by atropine. These results are compatible with an AChE inhibitory effect. Compound B is ineffective in this model.

Acetylcholinesteraseremming in verschillende hersengebieden van ratten AChE preparaten van verschillende hersengebieden van ratten (cortex, hippocampus en striatum) worden bij deze proef toegepast en de IC60 (remmende concentraties in pM) worden bepaald. De enzym-20 preparaten worden vooraf geïncubeerd met de inhibitor gedurende 15 min, voordat de bepaling plaatsvindt.Acetylcholinesterase inhibition in different brain regions of rats AChE preparations from different brain regions of rats (cortex, hippocampus and striatum) are used in this test and the IC60 (inhibitory concentrations in pM) are determined. The enzyme preparations are pre-incubated with the inhibitor for 15 minutes before the determination takes place.

De AChE werking wordt gemeten volgens de methode die is beschreven door Ellman (Arch. Biochem.The AChE activity is measured according to the method described by Ellman (Arch. Biochem.

Biophys. 82, 70,1959). Rattenhersenweefsel wordt gehomogeniseerd in koude fosfaatbuffer, pH 7,3 (0,25 mM) die 0,1% Triton X-100 bevat. Na centrifugeren worden afgemeten hoeveelheden van de heldere bovenstaande vloeistof als enzymbron gebruikt. Het enzym wordt vooraf geïncubeerd met verschillende 25 concentraties van de inhibitor. Na verschillende tijdsduren wordt substraat (acetylthiocholinjodide 0,5 mM) toegevoegd en wordt de overgebleven activiteit bepaald.Biophys. 82, 70.1959). Rat brain tissue is homogenized in cold phosphate buffer, pH 7.3 (0.25 mM) containing 0.1% Triton X-100. After centrifugation, measured amounts of the clear supernatant are used as the enzyme source. The enzyme is pre-incubated with various concentrations of the inhibitor. After various time periods, substrate (acetylthiochol iodide 0.5 mM) is added and the remaining activity is determined.

De resultaten zijn vermeld in de volgende tabel A.The results are shown in the following table A.

Tabel A 30 IC50 Cortex Hippocampus StriatumTable A 30 IC50 Cortex Hippocampus Striatum

Verbinding A 2,8 3,7 3,0Compound A 2.8 3.7 3.0

Verbinding B 16,1 14,5 13,8Compound B 16.1 14.5 13.8

Racemaat C 3,2 3,9 3,2 35Racemate C 3.2 3.9 3.2 35

Zoals men uit deze tabel kan zien is de AChE remming met verbinding A iets beter dan die met racemaat C, terwijl verbinding B significant minder actief is.As can be seen from this table, the AChE inhibition with compound A is slightly better than with racemate C, while compound B is significantly less active.

Acetylcholinesteraseremming ex vivo in verschillende hersengebieden van ratten 40 30 min na toediening van verschillende doses van de verbinding A, wordt de AChE activiteit in verschil lende hersengebieden van ratten ex vivo gemeten. De methode is zoals hiervoor beschreven. De 10«, waarden die worden gevonden zijn 7 pmol/kg p.o. in striatum, 4 pmol/kg p.o. in hippocampus en 2 pmol/kg p.o. in cortex.Acetylcholinesterase inhibition ex vivo in different brain regions of rats 40 minutes after administration of different doses of compound A, the AChE activity in different brain regions of rats is measured ex vivo. The method is as described above. The values found are 7 pmol / kg p.o. in striatum, 4 pmol / kg p.o. in hippocampus and 2 pmol / kg p.o. in cortex.

De ICgo verkregen na toediening van het racemaat C zijn voor alle onderzochte gebieden ongeveer 2-3 45 maal hoger. 6 uren na toediening van de verbinding A (10 pmol/kg p.o.) is de AChEin striatum nog altijd voor 16 % geremd, terwijl op hetzelfde tijdstip de activiteiten in de cortex en de hippocampus 39% respectievelijk 44% zijn geremd.The IC 50 obtained after administration of the racemate C are about 2-3 to 45 times higher for all the regions investigated. Six hours after administration of the compound A (10 pmol / kg p.o.), the AChEin striatum is still inhibited by 16%, while at the same time the activities in the cortex and the hippocampus are inhibited by 39% and 44% respectively.

In vivo proeven 50 Invloed op het dopamine metabolismeIn vivo tests 50 Impact on dopamine metabolism

Mannelijke OFA ratten (150-200 g) werden gebruikt voor zowel acute als subchronische experimenten. De dieren werden onderworpen aan een regime van perioden van 12 uur licht en donker. De dieren werden steeds gedood tussen 11,00 en 13,00 h. De hersens werden onmiddellijk verwijderd, ontleed op ijs volgens de methode van Glowinski en Iversen, J. Neurochem. J3; 655 (1966), bevroren met vast kooldioxide en de 55 weefselmonsters werden bij -80°C bewaard totdat analyse plaatsvond.Male OFA rats (150-200 g) were used for both acute and subchronic experiments. The animals were subjected to a regime of periods of 12 hours of light and dark. The animals were always killed between 11.00 and 13.00 h. The brain was immediately removed, dissected on ice according to the method of Glowinski and Iversen, J. Neurochem. J3; 655 (1966), frozen with solid carbon dioxide and the 55 tissue samples were stored at -80 ° C until analysis took place.

Dopamine en de metabolieten ervan DOPAC (3,4-dihydroxyfenylazijnzuur) en HVA (homovanillinezuur) worden bepaald in hersenweefselextracten die worden verkregen door de opgeslagen hersenweefsel- 3 195081 · monsters te homogeniseren in 0,1 N HCI dat 0,05 mM ascorbinezuur bevat en vervolgens te centrigureren.Dopamine and its metabolites DOPAC (3,4-dihydroxyphenylacetic acid) and HVA (homovanillic acid) are determined in brain tissue extracts obtained by homogenizing the stored brain tissue samples in 0,1 N HCl containing 0.05 mM ascorbic acid and then center.

Er werd striatumweefsel en corticaalweefsel gebruikt.Striped tissue and cortical tissue were used.

De bepaling van de metabolieten vindt plaats met hetzij de gaschromatografie/ massafragmentografie (GCMS) techniek, zoals beschreven door Karoum et al., J. Neurochem. 25, 653 (1975), en door Catabeni et 5 al., Science}. 178, 166 (1972) of met de fluorometrische methode zoals beschreven door Waldmeier en Maitre, Analyt. Biochem. 51^, 474 (1973). Voor de GCMS methode worden weefselextracten bereid door bekende hoeveelheden gedeutereerde monoaminen en hun respectieve metabolieten als inwendige standaards toe te voegen.The metabolites are determined using either the gas chromatography / mass fragmentography (GCMS) technique, as described by Karoum et al., J. Neurochem. 25, 653 (1975), and by Catabeni et al., Science}. 178, 166 (1972) or by the fluorometric method as described by Waldmeier and Maitre, Analyt. Biochem. 51, 474 (1973). For the GCMS method, tissue extracts are prepared by adding known amounts of deuterated monoamines and their respective metabolites as internal standards.

Het dopaminemetabolisme in striatum wordt verhoogd na toediening van de verbindingen A en B en het 10 racemaat C (deze eigenschap is een gevolg van de acetylcholineaccumulatie teweeg gebracht door deze verbindingen.Verbinding A is echter meer actief dan de verbinding B en het racemaat C bij het verhogen van de dopaminemetabolietenconcentratie in striatum.The dopamine metabolism in striatum is increased after administration of the compounds A and B and the racemate C (this property is a consequence of the acetylcholine accumulation induced by these compounds. However, compound A is more active than compound B and racemate C at the increasing the dopamine metabolite concentration in striatum.

ii

Muscarineachtlge en nicotineachtige effecten op hersenglucoseverbruik 15 Wijzigingen in de functionele activiteit van het CNS zijn geassocieerd met een gewijzigd deoxyglucose (DOG) verbruik in de-hersenen dat gelijktijdig zichtbaar kan worden gemaakt in verschillende hersengebie-den door gebruik te maken van de autoradiografische methode van Sokoloff et al., J. Neurochem. 28, 897 (1977). De toediening van cholinergische geneesmiddelen, hetzij rechtstreeks (muscarineagonisten) of indirect (accumulatie van acetylcholine) induceert in dit model een karakteristiek “fingerprint” patroon door 20 wijziging van het regionale glucose-metabolisme.Muscarine-like and nicotine-like effects on brain glucose consumption. Changes in the functional activity of the CNS are associated with altered deoxyglucose (DOG) consumption in the brain that can be simultaneously visualized in different brain regions using the autoradiographic method of Sokoloff. et al., J. Neurochem. 28, 897 (1977). The administration of cholinergic drugs, either directly (muscarinic agonists) or indirectly (accumulation of acetylcholine) induces in this model a characteristic "fingerprint" pattern by altering the regional glucose metabolism.

Er worden mannelijke Wistarratten (150-200 g) gebruikt. Geneesmiddelen worden aan de dieren toegediend in verschillende doses en langs verschillende wegen (i.v., p.o., i.p.). [14C]-2-deoxyglucose (125 pC/kg) wordt geïnjecteerd 45 min voordat de dieren worden gedood. De hersenen worden onmiddellijk verwijderd, ingevroren bij -80°C en vervolgens in schijfjes met een dikte van 20 pm gesneden. De optische dichtheden 25 van de radiografische beelden worden gemeten volgens een modificatie van Sokolof et al.Male Wistar rats (150-200 g) are used. Drugs are administered to the animals in different doses and by different routes (i.v., p.o., i.p.). [14 C] -2-deoxyglucose (125 pC / kg) is injected 45 minutes before the animals are killed. The brains are immediately removed, frozen at -80 ° C and then cut into slices of 20 µm thick. The optical densities of the radiographic images are measured according to a modification of Sokolof et al.

Na p.o. toediening van de verbindingen A en B (7,5 pmol/kg) worden significante veranderingen in het DOG verbruik in verschillende hersengebieden van ratten waargenomen. Gedurende de eerste 30 min is het effect van de verbinding A sterker dan dat van verbinding B. De duidelijkste wijzigingen worden gevonden in de visuele gebieden en anteroventrale thalamus en ook in de laterale habenula mucleus.After p.o. administration of compounds A and B (7.5 pmol / kg), significant changes in DOG consumption in different brain regions of rats are observed. During the first 30 minutes, the effect of compound A is stronger than that of compound B. The clearest changes are found in the visual regions and anteroventral thalamus and also in the lateral habenula mucleus.

3030

Acetylcholineniveaus in verschillende hersengebieden van rattenAcetylcholine levels in different brain regions of rats

De effecten van de verbindingen A en B en het racemaat C als AChE inhibitors in vivo wordt bepaald door de ACh niveaus in verschillende gebieden van rattenhersenen te meten op verschillende tijdstippen na toediening van het geneesmiddel.The effects of the compounds A and B and the racemate C as AChE inhibitors in vivo is determined by measuring the ACh levels in different areas of rat brains at different times after drug administration.

35 Er worden OFA ratten (200-230 g) gebruikt. De dieren worden gedood door op de kop gefocusseerde microgolfstraling (6 kW werkvermogen. 2450 Mhz, bestralingstijd 1.7 sec, Puescher Mikrowellen-Energietechnik, Bremen). De hersenen worden verwijderd en ontleed volgens Glowinski en Iversen (1966) en bij -70°C bewaard totdat analyse plaatsvindt. De hersengedeelten worden gehomogeniseerd in 0.1 M perchloorzuur dat inwendige gedeutereerde standaards van ACh-d4 en Ch(choline)-d4 bevat. Na centrifuge-40 ren worden endogeen ACh en Ch tezamen met hun gedeutereerde varianten geëxtraheerd met dipicryla-mine (2,2', 4,4', 6,6'-hexanitrodifenylamine) in dichloormethaan als ionenparen. De Ch delen worden omgezet in derivaten met propionylchloride en het verkregen mengsel van ACh en propylcholinederivaten wordt gedemethyleerd met natriumbenzeenthiolaat en geanalyseerd door middel van massafragmentografie volgens Jenden et al. Anal. Biochem., 55, 438-448. (1973).OFA rats (200-230 g) are used. The animals are killed by up-focused microwave radiation (6 kW working capacity. 2450 Mhz, irradiation time 1.7 sec, Puescher Mikrowellen-Energietechnik, Bremen). The brain is removed and dissected according to Glowinski and Iversen (1966) and stored at -70 ° C until analysis takes place. The brain portions are homogenized in 0.1 M perchloric acid containing internal deuterated standards of ACh-d4 and Ch (choline) -d4. After centrifugation, endogenous ACh and Ch together with their deuterated variants are extracted with dipicrylamine (2.2 ', 4.4', 6,6'-hexanitrodiphenylamine) in dichloromethane as ion pairs. The Ch parts are converted into derivatives with propionyl chloride and the resulting mixture of ACh and propylcholine derivatives is demethylated with sodium benzene thiolate and analyzed by mass fragmentography according to Jenden et al. Anal. Biochem., 55, 438-448. (1973).

45 Een enkele toediening van 25 pmol/kg p.o. verhoogt de ACh concentraties in striatum, cortex en hippocampus. Het maximale effect wordt bereikt ongeveer 30 min na orale toediening en neemt af gedurende de volgende 3-4 uren. In de cortex en de hypocampus zijn de ACh niveaus na 4 uur nog altijd significant hoger in vergelijking met de vergelijkingsmonsters. De effecten zijn afhankelijk van de dosis. De invloed van verbinding B is significant geringer dan die welke wordt teweeg gebracht door het racemaat C 50 en de invloed van racemaat C is significant zwakker dan die welke wordt teweeg gebracht door verbinding A.A single administration of 25 pmol / kg p.o. increases the ACh concentrations in striatum, cortex and hippocampus. The maximum effect is achieved approximately 30 minutes after oral administration and decreases over the next 3-4 hours. In the cortex and the hypocampus, the ACh levels are still significantly higher after 4 hours compared to the comparison samples. The effects depend on the dose. The influence of compound B is significantly less than that triggered by racemate C 50 and the influence of racemate C is significantly weaker than that triggered by compound A.

Voorts worden de verbindingen volgens de uitvinding aangeduid als goed verdraagbaar en oraal werkzaam en ze hebben een lange werkingsduur, bijvoorbeeld bij de bovengenoemde en andere standaardproeven.Furthermore, the compounds of the invention are referred to as highly tolerable and orally effective and have a long duration of action, for example in the above-mentioned and other standard tests.

55 De verbindingen volgens de uitvinding zijn derhalve bruikbaar voor de behandeling van dimentia senilis, ziekte van Alzheimer, chorea van Huntington, tardieve dyskinesie, hyperkinesie, manie, acute verwarrings-verschijnselen, Down-syndroom en Friedrichataxie.The compounds of the invention are therefore useful for the treatment of seniment dimentia, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, tardive dyskinesia, hyperkinesia, mania, acute confusion symptoms, Down syndrome and Friedrichataxia.

195081 4195081 4

Een voorgeschreven dagelijkse dosis ligt in het traject van ongeveer 0,1 tot ongeveer 25 mg, bijvoorbeeld ongeveer 0,1 tot ongeveer 5 mg van een verbinding volgens de uitvinding, tezamen met vaste of vloeibare dragers of verdunningsmiddelen.A prescribed daily dose is in the range of about 0.1 to about 25 mg, for example about 0.1 to about 5 mg of a compound of the invention, together with solid or liquid carriers or diluents.

In overeenstemming met het voorgaande wordt volgens de onderhavige uitvinding ook voorzien in een 5 verbinding volgens de uitvinding ten gebruike als farmaceuticum, bijvoorbeeld voor de behandeling van dementia senilis, ziekte van Alzheimer, Huntington-chorea, tardieve dyskinesie, hyperkiriesie, manie, acute verwardheid, Down-syndroom en Friedrich-ataxie.In accordance with the foregoing, according to the present invention there is also provided a compound according to the invention for use as a pharmaceutical, for example for the treatment of dementia senilis, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, tardive dyskinesia, hyperkiriesia, mania, acute confusion, Down syndrome and Friedrich ataxia.

De uitvinding heeft verder betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een verbinding volgens de uitvinding omvat in associatie met ten minste één farmaceutische drager of verdunningsmiddel. Dergelijke 10 preparaten kunnen op conventionele wijze worden bereid.The invention further relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention in association with at least one pharmaceutical carrier or diluent. Such compositions can be prepared in a conventional manner.

In de volgende voorbeelden zijn de temperaturen niet gecorrigeerd en opgegeven in °c.In the following examples, the temperatures are uncorrected and specified in ° c.

Voorbeeld I: (S)-N-ethyl-3-[(1 -dimethylamino)ethyl]-N-ethylfenylcarbamaat 130 g (±)-N'Ethyl-3-[(1-dimethylamino)ethyl-N-methylfenylcarbarnaat en 210 g (+)-di-0,0'-p-toluylwijn-15 steenzuur monohydraat worden onder verwarming opgelost in 1,3 I methanol/water (2:1) Het zout dat precipiteert na afkoelen wordt gefiltreerd en drie maal herkristalliseerd uit methanol/water (2:1). Het (S)-enantiomeer wordt vrijgemaakt door verdelen tussen 1N NaOH en ether. [a]D2° = -32,1° (c =5 in ethanol).Example I: (S) -N-ethyl-3 - [(1-dimethylamino) ethyl] -N-ethylphenyl carbamate 130 g (±) -N'-Ethyl-3 - [(1-dimethylamino) ethyl-N-methylphenylcarbarnate and 210 g (+) - di-0,0'-p-toluylwine-15 moleic acid monohydrate is dissolved under heating in 1.3 l of methanol / water (2: 1). The salt that precipitates after cooling is filtered and recrystallized three times from methanol. / water (2: 1). The (S) enantiomer is released by partitioning between 1 N NaOH and ether. [α] D 20 = -32.1 ° (c = 5 in ethanol).

Het waterstof tartraat van de in de titel genoemde verbinding (uit ethanol) smelt bij 123-125°C. [a]D2° 20 +4,7° (c = 5 in ethanol).The hydrogen tartrate of the title compound (from ethanol) melts at 123-125 ° C. [a] D 2 ° 20 + 4.7 ° (c = 5 in ethanol).

De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op de systemische transdermale toediening van de fenylcarbamaten met de formule 1' waarin R1 voorstelt waterstof, lagere alkyl, cyclohexyl, allyl of benzyl, 25 R2 voorstelt waterstof, methyl, ethyl of propyl, of R1 en R2 tezamen met de stikstof waaraan ze zijn verbonden een morfolino- of piperidinorest vormen, R3 voorstelt waterstof of lager alkylt R4 en R5 gelijk of verschillend zijn en elk een lagere alkylgroep voorstellen waarbij de dialkylaminoalkyi-groep zich in de meta-, ortho- of parastand bevindt, in de vorm van de vrije base of van een farmaceutisch 30 aanvaardbaar-zuuradditiezout.The present invention further relates to the systemic transdermal administration of the phenyl carbamates of formula 1 'wherein R 1 represents hydrogen, lower alkyl, cyclohexyl, allyl or benzyl, R 2 represents hydrogen, methyl, ethyl or propyl, or R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are attached form a morpholino or piperidino radical, R3 represents hydrogen or lower alkyl R4 and R5 are the same or different and each represents a lower alkyl group in which the dialkylaminoalkyi group is in the meta, ortho or para position, in in the form of the free base or of a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

De verbindingen met formule 1' en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten alsmede hun bereiding en hun gebruik als acetylcholinesteraseinhibitors zijn bekend uit de bovengenoemde EP-A 193926.The compounds of formula 1 'and their pharmaceutically acceptable acid addition salts as well as their preparation and their use as acetylcholinesterase inhibitors are known from the aforementioned EP-A 193926.

De verbindingen met formule 1' omvatten bijvoorbeeld de bovengenoemde verbinding A en het racemaat 35 C.The compounds of formula 1 'include, for example, the aforementioned compound A and the racemate C.

Er werd nu verrassenderwijze gevonden dat de verbindingen met formule 1' in de vorm van de vrije base of van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, die hierna worden aangeduid als verbindingen voor toediening volgens de uitvinding, een uitzonderlijk goede penetratie van de huid te zien geven als ze percutaan worden toegediend.It has now surprisingly been found that the compounds of formula 1 'in the form of the free base or of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, hereinafter referred to as compounds for administration according to the invention, exhibit exceptionally good penetration of the skin when they administered percutaneously.

40 De penetratie door de huid van de verbindingen voor toediening volgens de uitvinding kan worden waargenomen bij standaard in vitro- of in vivo-proeven.The penetration through the skin of the compounds for administration according to the invention can be observed in standard in vitro or in vivo tests.

Een in vitro-proef is de algemeen bekende diffusieproef die kan worden uitgevoerd volgens de principes vermeld in GB 2098865A en door T.J. Franz in J. Invest. Dermatol. (1975) 64, 194-195. Oplossingen die de actieve verbinding in niet gemerkte of radioactief gemerkte vorm bevatten worden aangebracht op één zijde 45 van geïsoleerde stukjes van intact zijnde mensenhuid of rattenhuid zonder haren met een oppervlak van ongeveer 2 cm2. De andere zijde van de huid is in contact met fysiologische zoutoplossing. De hoeveelheid actief middel in de zoutoplossing wordt op conventionele wijze gemeten, bijvoorbeeld door middel van HPLC of spectrofotometrische technieken, of door bepaling van de radioactiviteit.An in vitro test is the well-known diffusion test that can be performed according to the principles stated in GB 2098865A and by T.J. Franz in J. Invest. Dermatol. (1975) 64, 194-195. Solutions containing the active compound in unlabelled or radiolabeled form are applied to one side 45 of isolated pieces of intact human skin or rat skin without hair with a surface of about 2 cm 2. The other side of the skin is in contact with physiological saline. The amount of active agent in the saline is measured in a conventional manner, for example by HPLC or spectrophotometric techniques, or by determination of the radioactivity.

Bij deze proeven onder toepassing van rattenhuid werden bijvoorbeeld de volgende penetratiesnelheden 50 gevonden: hiervoor gedefinieerde verbinding A: 23,6 ± 14,9 %For example, in these tests using rat skin, the following penetration rates 50 were found: Compound A defined above: 23.6 ± 14.9%

Verbinding met de formule 1 in de vorm van de vrije base: 28,0 ± 8,2 %Compound of the formula 1 in the form of the free base: 28.0 ± 8.2%

Bovendien werd gevonden dat transdermale toediening van de verbindingen voor toediening volgens de uitvinding een langdurige en constante remming geeft van de acetylcholinesterase werkzaamheid zoals 55 wordt aangetoond met standaardproeven, met een langzaam intreden van de werking wat bijzonder gunstig is in verband met de tolereerbaarheid van deze verbindingen.Moreover, it was found that transdermal administration of the compounds for administration according to the invention provides a long-term and constant inhibition of acetylcholinesterase activity as demonstrated by standard tests, with a slow onset of action which is particularly beneficial in view of the tolerability of these compounds .

De acetylcholinesteraseremming in verschillende hersengebieden van ratten ex vivo is bijvoorbeeld 5 195081 ' gemeten na transdermale toediening van de verbindingen voor toediening volgens de uitvinding en vergeleken met de remming die wordt verkregen na toediening via andere routes.For example, the acetylcholinesterase inhibition in different brain regions of rats ex vivo has been measured after 1950 transdermal administration of the compounds for administration according to the invention and compared to the inhibition obtained after administration via other routes.

De verbindingen worden opgelost in of verdund met n-heptaan tot een concentratie van 1 of 3 mg/20 μΙ. Van mannelijke ratten (OFA stam, ca. 250 g) wordt de nek uitgeschoren en de oplossing wordt met een 5 micropipet op de huid gebracht. De plaats van opbrengen wordt onmiddellijk afgedekt met een dunne plastic foelie en een pleister. Het dier kan niet aan de pleister komen. Op verschillende tijden na het toedienen worden de dieren gedood door ze te onthoofden en wordt de overgebleven AChE activiteit gemeten.The compounds are dissolved in or diluted with n-heptane to a concentration of 1 or 3 mg / 20 μΙ. Male rats (OFA strain, approx. 250 g) are shaved and the solution is applied to the skin with a micropipette. The application site is immediately covered with a thin plastic film and a plaster. The animal cannot touch the patch. At various times after administration, the animals are killed by beheading them and the remaining AChE activity is measured.

Transdermale toediening van de hiervoor gedefinieerde verbinding A bracht bijvoorbeeld een langdurige, van de dosis afhankelijke remming van de AChE activiteit teweeg. In tegenstelling tot het snelle optreden 10 van het effect na hetzij orale of subcutane toediening (maximaal 15 respectievelijk 30 min) trad de AChE remming langzaam op na toediening langs deze weg (max. >2 uren) zonder de selectieve AChE remming van het hersengebied te beïnvloeden.For example, transdermal administration of the aforementioned compound A induced a prolonged dose-dependent inhibition of AChE activity. In contrast to the rapid occurrence of the effect after either oral or subcutaneous administration (maximum 15 and 30 minutes, respectively), the AChE inhibition occurred slowly after this route (max.> 2 hours) without affecting the selective AChE inhibition of the brain region. to influence.

, De resultaten zijn weergegeven in de volgende tabel B. 24 uur na de transdermale toediening was de AChE activiteit nog altijd geremd in de centrale en periferale gebieden. Na dezelfde tijd had de oraal 15 toegediende verbinding A geen effect (meer) op het enzym, terwijl na de s.c. toediening slechts het enzym in het hart significant was geremd.The results are shown in the following Table B. 24 hours after the transdermal administration, the AChE activity was still inhibited in the central and peripheral regions. After the same time, the orally administered compound A had no effect (anymore) on the enzyme, while after the s.c. administration only the enzyme in the heart was significantly inhibited.

195081 6 ,% co CO y- 00 r» CO to cm' co rs.- O - CM.195081 6,% co CO y-00 r »CO to cm 'co rs.-O - CM.

T-1-T- CM e- <f 00 ^ -0 -H +1 +1 -H-H-H -H -H ^ Φ CO. 05. T- o. CM. CM. g-. U3 -2 T-" -r-' co g-' tC cs.* c-T os* o CQ g- N (O NO)T-1-T-CM e- <f 0 ^ -0 -H + 1 + 1 -H-H-H -H-H 4 - CO. 05. T o CM. CM. g-. U3 -2 T- "-r- 'co g-' tC cs. * C-T os * o CQ g- N (O NO)

' CO 1- U5 t- O 05 CM'CO 1-5' - O 05 CM

05 co' cm' T-' n' °i ®. N r-' i-„a ioi-cm05 co 'cm' T- 'n' ° i ®. N / A-cm

-Η -H +1 o "Π -H-H-H-Η -H + 10 "- H-H-H

c gj- o o) cm cm co o. r>>.c gj- o o) cm cm co o. r >>.

® O CM co' r-‘ o M-' co' r-‘ in I T- in co h-^-oj co en co® O CM co 'r - "o M -" co - r - "in I T - in co h - ^ - oj co and co

CMCM

o» g* co g- re o -η 3 CO CO "Π 't.o »g * co gere o -η 3 CO CO" Π 't.

"D 00 (VJ- CM O CM (ft 05 t- O N t- ® co' i- g-' g-' oi „ cm' g-' co' °4. i- -H-H-H -H -H -H-H-H W m c en co co co co os n· p T-" co' ui co' o' o o' n' oo' 0- enmeo ei co T- cm co σ>"D 00 (VJ-CM O CM (ft 05 t-ON t-® co 'i-g-' g- 'oi" cm' g-'co' ° 4. I- -HHH -H -H -HHH W mc en co co co os n · p T- "co 'ui co' o 'oo' n 'oo' 0- enmeo egg co T- cm co σ>

·· ϋ •c ® re P·· ϋ • c ® re P

u> r>- cm I cd •g. m* co. o co co pj* co. co.u> r> - cm I cd • g. m * co. o co co pj * co. co.

£ 00 1- CO T- 00 CO T— CM CM£ 00 1 - CO T - 00 CO T - CM CM

= -H-H-H -H-H-H -H-H-H= -H-H-H -H-H-H -H-H-H

re fv._ 02 O O) Ifl N CM O) O.re fv. 02 O O) Ifl N CM O) O.

<2 05 ui T-' cm" K (O co" CM* ·>-' CO CO<2 05 µl T- 'cm "K (O co" CM * ·> -' CO CO

CO 00 CO 00 CO 00 05 CM 00 05 o COCO 00 CO 00 CO 00 05 CM 00 05 o CO

co' o Η -H CO 00 co' °lco 'o Η -H CO 00 co' ° 1

C0 NCO N

co O R o g- CO E 05 (0 CO CO yj r- CM CO 05co O R og - CO E 05 (0 CO CO y y r - CM CO 05

H ra ui r- co' co" e- r-' co' N 05" JSH ra u r-co 'co "e-r-co' N 05" JS

C 8 -H-H-H -H-H-H -H-H-H . = £ o. h- r*- g- n o cm co g·. os Λ 1 ® .2 ~ co' m* o' os' cm" r-' cd >-" os' m £ 2 Ό I 00 g- 00 T- CO 05 00 05 tn II co 52 os c -e 5 % O W 0.C 8 -H-H-H -H-H-H -H-H-H. = £ o. H-r * - g- n o cm co g ·. os Λ 1 ® .2 ~ co 'm * o' os' cm "r- 'cd> -" os' m £ 2 Ό I 00 g- 00 T- CO 05 00 05 tn II co 52 os c -e 5 % OW 0.

—> S- CO CO-> S-CO CO

re co. ,_· h- en. q o. co. os ^ 2> ui i- ui co* cm oo* cm" T-" uire co. ,_· them. q o. co. os ^ 2> onion i-onion co * cm oo * cm "T-" onion

re * -H-H-H -H-H-H -H-H-H Ere * -H-H-H -H-H-H -H-H-H E

e T-. g- co o co cm co. t- co E _ _ 5 o co* cm' co" t-' ui oi cd ui cd x oo co O 00 g- N CM CO 05 T- CO 05 05 o" o" re E 4|e T-. g-co o co cm co. t-co E _ _ 5 o co * cm 'co "t-' onion oi cd ui cd x oo co O 00 g- N CM CO 05 T- CO 05 05 o" o "er E 4 |

C E ®. * (0 oef Cf > 05 e SS C f % — ό co ί ξ raC E ®. * (0 exercise Cf> 05 th SS C f% - ό co ί ξ ra

05 e _ -Q -1- S CO05 th -Q -1-S CO

~ rare 2 oo « 3 > .e ro e os q.~ weird 2 oo «3> .e ro e os q.

's ree n e Pp CD w Λ i o» £ c°S cre£ e ïjÉ. .. ra — lij “-SiiïcS^ScogSc® ^ x £The re Pp CD w Λ i o »£ c ° S creation. .. ra - lij “-SiiïcS ^ ScogSc® ^ x £

® !c ^®0 = 2370 = 23θ = £8 p ® R®! C ^ ®0 = 2370 = 23θ = £ 8 p ® R

H < I— i= 0.0 CO CM OOCOCM I» O CO CM >OXH <I - i = 0.0 CO CM OOCOCM I »O CO CM> OX

* 7 195081* 7 195081

Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding wordt derhalve voorzien in een farmaceutisch preparaat voor systemische, transdermale toediening, omvattende een verbinding met de formule 1' in de vorm van de vrije base of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, in associatie met een farmaceutische drager of verdunningsmiddel dat geschikt is voor systemische transdermale toediening.According to another aspect of the present invention, therefore, there is provided a pharmaceutical composition for systemic, transdermal administration comprising a compound of the formula 1 'in the form of the free base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt, in association with a pharmaceutical carrier or diluent that is suitable for systemic transdermal administration.

5 Volgens een verder aspect van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in het gebruik van een verbinding met de formule 1' in de vorm van de vrije base of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout als actief middel bij de bereiding van een farmaceutisch preparaat dat geschikt is voor systemische transdermale toediening.According to a further aspect of the present invention, there is provided the use of a compound of the formula 1 'in the form of the free base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt as an active agent in the preparation of a pharmaceutical composition suitable for systemic transdermal administration.

De actieve middelen kunnen worden toegediend in elke conventionele vloeibare of vaste transdermale 10 farmaceutische samenstelling, bijvoorbeeld zoals beschreven in Remington’s Pharmaceutical Sciences 16e editie (1980; Mack) 1248-1253; Sucker, Fuchs en Spieser, Pharmazeutische Technologie 1e editie, (1978; Springer) blz. 650-665 en in GB 2.098.865 A naar de inhoud waarvan als referentie wordt verwezen.The active agents can be administered in any conventional liquid or solid transdermal pharmaceutical composition, for example as described in Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition (1980; Mack) 1248-1253; Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmazeutische Technologie 1st edition, (1978; Springer) pp. 650-665 and in GB 2,098,865 A to the content of which reference is made.

Geschikt heeft het preparaat de vorm van een viskeuze vloeistof, zalf of een vast reservoir of matrix. Bijvoorbeeld wordt het actieve middel door en door gedispergeerd in een vast reservoir of matrix vervaar-15 digd uit een gel of een vast polymeer, bijvoorbeeld een hydrofiel polymeer zoals beschreven in de EP-A 155229.Suitably the composition is in the form of a viscous liquid, ointment or a solid reservoir or matrix. For example, the active agent is dispersed through and through in a solid reservoir or matrix made of a gel or a solid polymer, for example a hydrophilic polymer as described in EP-A 155229.

Het actieve middel kan (ook) worden opgenomen in een pleister.The active agent can (also) be included in a patch.

De preparaten voor transdermale toediening kunnen ongeveer 1 tot ongeveer 20 gew. % actief middel met formule T bevatten in de vorm van de vrije base of van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-20 zout.The compositions for transdermal administration can be from about 1 to about 20 wt. % active agent of formula T in the form of the free base or of a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

De farmaceutische preparaten voor transdermale toediening kunnen worden gebruikt voor dezelfde indicaties als (die) voor orale of intraveneuze toediening. De hoeveelheid farmaceutisch actief middel dat moet worden toegediend zal individueel afhangen van de afgiftekarakteristiek van de farmaceutische preparaten. De penetratiesnelheid van het geneesmiddel die is waargenomen bij in vitro en in vivo proeven, 25 de sterkte van het actieve middel, de grootte van het contactoppervlak van de huid, het gedeelte van het lichaam waarop de eenheid wordt aangebracht en de tijdsduur van de werking die nodig is. De hoeveelheid actief middel en het oppervlak van het farmaceutische preparaat, enz., kan worden bepaald door middel van routineproeven betreffende de biobeschikbaarheid, waarbij de bloedniveaus van actieve stoffen worden vergeleken na toediening van de actieve stof in een farmaceutisch preparaat volgens de uitvinding op de in 30 tact zijnde-huid en de bloedniveaus van de actieve stof waargenomen na orale of intraveneuze toediening van een therapeutisch werkzame dosis van de farmacologisch actieve stof.The pharmaceutical preparations for transdermal administration can be used for the same indications as (those) for oral or intravenous administration. The amount of pharmaceutically active agent to be administered will individually depend on the release characteristic of the pharmaceutical compositions. The penetration rate of the drug observed in in vitro and in vivo tests, the strength of the active agent, the size of the contact surface of the skin, the part of the body to which the unit is applied and the duration of action that is needed. The amount of active agent and surface area of the pharmaceutical composition, etc., can be determined by routine bioavailability tests, comparing the blood levels of active substances after administration of the active substance in a pharmaceutical composition according to the invention to the The skin being intact and the blood levels of the active substance observed after oral or intravenous administration of a therapeutically effective dose of the pharmacologically active substance.

Gegeven de dagelijkse dosis van een geneesmiddel voor orale toediening, zal de keuze van een geschikte hoeveelheid geneesmiddel die moet worden opgenomen in een transdermaal preparaat volgens de uitvinding afhangen van de farmacokinetische eigenschappen van de actieve stof, waaronder het effect 35 in het begin; de hoeveelheid geneesmiddel die door de huid kan worden geabsorbeerd uit de betreffende matrix voor een gegeven oppervlak waarop het wordt aangebracht en in een gegeven tijd; en de tijd gedurende welke het preparaat moet worden aangebracht. Zo kan een geneesmiddel dat een hoog effect heeft in het begin een betrekkelijk lage hoeveelheid in het transdermale preparaat vereisen in vergelijking met de orale dagelijkse dosis, omdat het begineffect zal worden vermeden. Anderzijds wordt in het 40 algemeen maximaal slechts ongeveer 50% van het geneesmiddel in de matrix in een periode van 3 dagen door de huid heen afgegeven.Given the daily dose of a drug for oral administration, the choice of a suitable amount of drug to be included in a transdermal composition according to the invention will depend on the pharmacokinetic properties of the active substance, including the initial effect; the amount of drug that can be absorbed through the skin from the relevant matrix for a given surface on which it is applied and in a given time; and the time during which the preparation must be applied. For example, a drug having a high initial effect may require a relatively low amount in the transdermal preparation compared to the oral daily dose, since the initial effect will be avoided. On the other hand, generally only about 50% of the drug in the matrix is generally delivered through the skin in a period of 3 days.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding hebben in het algemeen bijvoorbeeld een werkzaam contactoppervlak van het geneesmiddel reservoir op de huid van ongeveer 1 tot ongeveer 50 cm2 en bij voorkeur ongeveer 2 tot 20 cm2 en zijn bestemd om te worden aangebracht gedurende 1-7 dagen en bij 45 voorkeur 1-3 dagen.The pharmaceutical compositions of the invention generally have, for example, an effective contact surface of the drug reservoir on the skin of about 1 to about 50 cm 2 and preferably about 2 to 20 cm 2 and are intended to be applied for 1-7 days and at 45 preferably 1-3 days.

Verbinding A kan bijvoorbeeld worden toegediend in een dosis van 10 mg in een pleister van circa 10 cm2 waarbij elke drie dagen een pleister wordt aangebracht.Compound A can be administered, for example, at a dose of 10 mg in a patch of approximately 10 cm 2 with a patch applied every three days.

Het volgende voorbeeld illustreert de uitvinding.The following example illustrates the invention.

50 Voorbeeld II: Bereiding van een transdermaal preparaat dat een hydrofiel polymeer omvat SamenstellingExample II: Preparation of a transdermal preparation comprising a hydrophilic polymer Composition

Verbinding met formule 1’, bijv. verbinding A 20%Compound of formula 1 ", e.g. compound A 20%

Hydrofiel polymeer, bijv. Eudragit E 100*) 30%Hydrophilic polymer, e.g. Eudragit E 100 *) 30%

Niet zwelbaar acrylaatpolymeer, bijv. Durotack 280-2416**) 44% 55 Weekmaker, bijv. Brij 97***) 6% *): Geregistreerd handelsmerk, verkrijgbaar bij Rohm, Darmstadt, W-DuitslandNon-swellable acrylic polymer, eg Durotack 280-2416 **) 44% 55 Plasticizer, eg Brij 97 ***) 6% *): Registered trademark, available from Rohm, Darmstadt, W-Germany

Claims

195081 8 **): Registered trademark, available at Delft National Chemie Zutphen, the Netherlands ”*): Registered trademark, available at Atlas Chemie W-Germany. The components are added to acetone or ethanol or another suitable volatile organic solvent and mixed to a viscous mass. The mass is spread on top of an aluminized polyester film (thickness 23 μ) with a conventional device to form a layer with a thickness of 0.2 mm in the wet state. The layer is allowed to dry at room temperature for 4 to 6 hours. The aluminum foil is then cut into plasters with an area of approximately 10 cm 2. 10

1. Phenyl carbamate with acetylcholinesterase inhibitory activity characterized by formula 1 of the formula sheet designated by (SJ-N-ethyl-S-KI-dimethyl-amino-methyl-N-methyl-phenylcarbamate, in the form of the free base or of an acid addition salt.

A phenyl carbamate according to claim 1 which is the hydrogen tartrate of the (5) -N-ethyl-3 - [(1-dimethylamino) -ethyl] -N-methylphenyl carbamate.

Phenyl carbamate according to claim 1 or 2 in pharmaceutically acceptable form for use as a pharmaceutical.

Phenyl carbamate according to claim 1 or 2 in pharmaceutically acceptable form for use in the treatment of senement dementia.

A phenyl carbamate according to claim 1 or 2 in pharmaceutically acceptable form for use in the treatment of Alzheimer's disease.

6. Phenyl carbamate according to claim 1 or 2 in pharmaceutically acceptable form for use in the treatment of Huntington's chorea, tardive dyskinesia, hyperkinesia, mania, acute confusion, Down's syndrome or Friedrich ataxia.

A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim 1 or 2 in pharmaceutically acceptable form, in association with a pharmaceutical carrier or diluent.

8. Process for the preparation of (S) -N-ethyl-3 - [(1-dimethylamino) ethyl] -N-methylphenyl carbamate of formula 1 in the form of the free base or of an acid addition salt, comprising the step of separating of the enantiomers from the corresponding racemate and recovering the resulting compound of formula 1 in the form of the free base or the acid addition salt. Hereby 1 sheet drawing «195081 A ^ CH2 CH3 O - CO - N kX / c ', CH - NX 1 ^ now 1 CH3 ch3 O R <0 11/0 - C - N

1 XR 2 / c; I xrs i CR,