NL1032286C2

NL1032286C2 - Benzoate salt of 4- (5-methyl-oxazolo-4,5-b-pyridin-2-yl) -1,4-diaza-bicyclo-3,2,2,2 nonane.

Info

Publication number: NL1032286C2
Application number: NL1032286A
Authority: NL
Inventors: Jacob Duplantier Allen; Bruce Nelsen Rogers; Kenneth George Kraus
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2005-08-08
Filing date: 2006-08-08
Publication date: 2007-08-07
Also published as: NL1032286A1; UY29731A1; TW200738734A; DOP2006000185A; AR055111A1; WO2007017750A1

Description

Titel: Benzoaat zout van 4-(5-methyl-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-l,4- diaza-bicyclo[3,2,2]nonaanTitle: Benzoate salt of 4- (5-methyl-oxazolo [4,5-b] pyridin-2-yl) -1,4-diaza-bicyclo [3,2,2] nonane

Veld van de uitvindingField of the invention

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een benzoaat zout van 4-(5-methyl-oxazolo [4,5-b]pyridin-2-yl)-1,4-diaza-bicyclo[3,2,2] nonaan, en op een werkwijze voor het behandelen van aandoeningen van het Centraal 5 Zenuwstelsel (CZS) en andere aandoeningen in een zoogdier, inclusief een mens, door toediening aan het zoogdier van het benzoaat zout. Dit heeft ook betrekking op farmaceutische samenstellingen bevattende een farmaceutisch aanvaardbare drager en het benzoaat zout. Het benzoaat zout van de uitvinding is bruikbaar bij de behandeling van schizofrenie en de 10 ziekte van Alzheimer. Het is in het bijzonder bruikbaar bij de behandeling van cognitieve afwijkingen die met schizofrenie geassocieerd zijn, cognitieve afwijkingen en aandachtsstoornis symptomen van de ziekte van Alzheimer, en neurodegeneratie geassocieerd met de ziekte van Alzheimer.The present invention relates to a benzoate salt of 4- (5-methyl-oxazolo [4,5-b] pyridin-2-yl) -1,4-diaza-bicyclo [3,2,2] nonane, and to a method for treating disorders of the Central Nervous System (CNS) and other disorders in a mammal, including a human, by administering to the mammal the benzoate salt. This also relates to pharmaceutical compositions containing a pharmaceutically acceptable carrier and the benzoate salt. The benzoate salt of the invention is useful in the treatment of schizophrenia and Alzheimer's disease. It is particularly useful in the treatment of cognitive abnormalities associated with schizophrenia, cognitive abnormalities and attentional disorder symptoms of Alzheimer's disease, and neurodegeneration associated with Alzheimer's disease.

15 Achtergrond van de UitvindingBackground of the Invention

Nicotinerge acetylcholine receptoren (nAChRs) spelen een grote rol in centrale zenuwstelsel (CZS) activiteit en in verschillende weefsels over het hele lichaam. Het is bekend dat ze betrokken zijn bij functies, inclusief, maar niet beperkt tot cognitie, leren, gemoedstoestand, emotie en 20 neuroprotectie. Er zijn verschillende typen nicotinerge acetylcholine receptoren, en elk blijkt een andere rol te hebben. Sommige nicotinerge receptoren reguleren CZS functie, inclusief, maar niet beperkt tot aandacht, leren en geheugen; sommige reguleren pijn, ontsteking, kanker en diabetes door tumor necrose factor alfa (TNF-α) te beheersen. Nicotine heeft een 25 effect op al van deze receptoren, en heeft een verscheidenheid aan activiteiten. Ongelukkigerwijs zijn niet alle activiteiten wenselijk. In feite 1032 2 8e'# 2 omvatten ongewenste eigenschappen van nicotine zijn verslavende aard en de geringe verhouding tussen werkzaamheid en veiligheid.Nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) play a major role in central nervous system (CNS) activity and in various tissues throughout the body. They are known to be involved in functions, including but not limited to cognition, learning, state of mind, emotion, and neuroprotection. There are different types of nicotinic acetylcholine receptors, and each appears to have a different role. Some nicotinergic receptors regulate CNS function, including but not limited to attention, learning and memory; some regulate pain, inflammation, cancer and diabetes by controlling tumor necrosis factor alpha (TNF-α). Nicotine has an effect on all of these receptors, and has a variety of activities. Unfortunately, not all activities are desirable. In fact, undesirable properties of nicotine include its addictive nature and the low ratio between efficacy and safety.

Schizofrenie is een complexe, multifactoriële ziekte veroorzaakt door genetische en niet-genetische risicofactoren die een brede 5 verscheidenheid aan symptomen produceren. Historisch gezien wordt de ziekte gekenmerkt door positieve en negatieve symptomen. De positieve symptomen omvatten wanen en hallucinaties en de negatieve symptomen omvatten apathie, vervreemding, gebrek aan motivatie en plezier. Recentelijk, zijn gebreken in affectie, aandacht, cognitie en 10 informatieverwerking erkend als cruciale pathologieën in deze complexe aandoening. Geen enkel biologisch element is naar boven gekomen als een dominante pathogene factor in deze ziekte. Inderdaad is het waarschijnlijk, dat schizofrenie een syndroom is, dat wordt geproduceerd door de combinatie van vele risicofactoren met een geringe penetratie.Schizophrenia is a complex, multifactorial disease caused by genetic and non-genetic risk factors that produce a wide variety of symptoms. Historically, the disease has been characterized by positive and negative symptoms. The positive symptoms include delusions and hallucinations and the negative symptoms include apathy, alienation, lack of motivation and pleasure. Recently, defects in affection, attention, cognition, and information processing have been recognized as crucial pathologies in this complex condition. No biological element has emerged as a dominant pathogenic factor in this disease. Indeed, schizophrenia is likely to be a syndrome produced by the combination of many low-penetration risk factors.

15 Farmacologische studies toonden aan dat dopamine receptor antagonisten werkzaam zijn bij het behandelen van openlijke psychotische kenmerken (positieve symptomen) van schizofrenie zoals hallucinaties en wanen. Clozapine, een "atypisch" antipsychotisch geneesmiddel is nieuw omdat het effectief is bij het behandelen van niet enkel de positieve symptomen, maar 20 ook negatieve, en in zekere mate de cognitieve symptomen van deze ziekte. De bruikbaarheid van clozapine als een geneesmiddel wordt sterk beperkt omdat continu gebruikt leidt tot een verhoogd risico op agranulocytose en attaque. Geen ander antipsychotisch geneesmiddel is effectief bij het behandelen van de cognitieve symptomen van schizofrenie. Dit is 25 veelzeggend omdat het herstel van cognitief functioneren de beste voorspeller is van een succesvolle klinisch en functioneel resultaat van schizofrene patiënten (Green, M.F., Am J. Psychiatry, 153:321-30, 1996).Pharmacological studies showed that dopamine receptor antagonists are effective in treating overt psychotic traits (positive symptoms) of schizophrenia such as hallucinations and delusions. Clozapine, an "atypical" antipsychotic drug, is new because it is effective in treating not only the positive symptoms, but also the negative, and to some extent, the cognitive symptoms of this disease. The usefulness of clozapine as a medicine is severely limited because continuous use leads to an increased risk of agranulocytosis and seizure. No other antipsychotic drug is effective in treating the cognitive symptoms of schizophrenia. This is significant because the recovery of cognitive functioning is the best predictor of a successful clinical and functional outcome of schizophrenic patients (Green, M.F., Am J. Psychiatry, 153: 321-30, 1996).

Het is duidelijk, als aanvulling, dat betere geneesmiddelen noodzakelijk zijn om de cognitieve aandoeningen van schizofrenie te 30 behandelen om een betere toestand van geestelijke gezondheid te herstellen 3 bij patiënten met deze aandoening. Een aspect van het cognitief gebrek van schizofrenie kan worden gemeten door gebruik van de gehoorsgebeurtenis-gerelateerde potentiaal (P50) test op "sensory gating". In deze test worden electro-encephalografieche (EEG) opnamen van neuronale activiteit van de 5 hippocampus gebruikt om de respons van een subject op een serie auditieve 'klikken' te meten (Adler, L.E. et al., Biol. Psychiatry, 46:8-18, 1999). Normale individuen responderen op de eerste klik in een grotere mate dan op de tweede klik. Over het algemeen responderen schizofrenen en schizotypische patiënten ongeveer hetzelfde op beide klikken (Cullum, C.M. 10 et al., Schizophr. Res., 10:131-41, 1993). Deze gegevens reflecteren het onvermogen van een schizofreen om te "filteren" of onbelangrijke informatie te negeren. Het overgankelijke "sensory gating" gebrek blijkt een van de pathologische sleutelkenmerken te zijn van deze ziekte (Cadenhead, K.S. et al., Am. J. Psychiatry, 157:55-9, 2000). Meerdere studies tonen aan dat 15 nicotine het sensore gebrek in schizofrenie neutraliseert (adler, L.E. et al., Am. J. Psychiatry, 150:1856-61, 1993). Farmacologische studies geven aan dat het effect van nicotine op "sensory gating" gaat via de a7 nAChR (Adler L.E. et al., Schizophr. Buil., 24:189-202, 1998). Inderdaad geven de biochemische data aan dat schizofrenen 50% minder a7 nAChR receptoren 20 in de hippocampus hebben, daarmee een rationale voor het partiële verlies aan a7 nAChR functionaliteit gevend (Freedman, R. et al., Biol. Psychiatry, 38:22-33, 1995). Interessanterwijs geven genetische gegevens aan dat een polymorfisme in het promoter gebied van het a7 nAChR gen sterk geassocieerd is met het gebrek aan "sensory gating" in schizofrenie 25 (Freedman, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(2):587-92, 1997; Myles-Worsley, M. et al., Am. J. Med. genet, 88(5):544-50, 1999). Tot op heden is nog geen mutatie in het coderend gebied van het a7 nAChR gen geïdentificeerd. Dus brengen schizofrenen hetzelfde a7 nAChR tot expressie als niet-schizofrenen. Selectieve a7 nAChR agonisten kunnen gevonden 30 worden met een functionele bepaling op FLIPR (zie WO 00/73431). FLIPR is 4 ontworpen om zo snel als tweemaal per seconde gedurende maximaal 30 minuten het fluorescente signaal te lezen van elk putje van een plaat met 96 of 384 putjes. De bepaling kan gebruikt worden om de functionele farmacologie van a7 nAChR accuraat te meten. Om zo'n bepaling uit te 5 voeren, gebruikt men cellijnen die functionele vormen van het a7 nAChR tot expressie brengen, met gebruik van het a7/5-HTs kanaal als doel voor het geneesmiddel en cellijnen die functioneel 5HT3R tot expressie brengen. In beide gevallen werd het via een ligand opengaand ionkanaal tot expressie gebracht in SH-EP1 cellen. Beide ionkanalen kunnen een robuust signaal in 10 de FLIPR bepaling produceren.It is clear, in addition, that better drugs are necessary to treat the cognitive disorders of schizophrenia in order to restore a better state of mental health in patients with this disorder. One aspect of the cognitive deficit of schizophrenia can be measured by using the hearing event-related potential (P50) test for "sensory gating". In this test, electroencephalographic (EEG) recordings of neuronal activity of the hippocampus are used to measure a subject's response to a series of auditory 'clicks' (Adler, LE et al., Biol. Psychiatry, 46: 8-). 18, 1999). Normal individuals respond to the first click to a greater extent than the second click. In general, schizophrenics and schizotypal patients respond approximately the same on both clicks (Cullum, C.M. 10 et al., Schizophr. Res., 10: 131-41, 1993). These data reflect the inability of a schizophrenic to "filter" or ignore unimportant information. The transient "sensory gating" deficiency appears to be one of the pathological key features of this disease (Cadenhead, K.S. et al., Am. J. Psychiatry, 157: 55-9, 2000). Several studies show that nicotine neutralizes the sensory deficiency in schizophrenia (Adler, L. E. et al., Am. J. Psychiatry, 150: 1856-61, 1993). Pharmacological studies indicate that the effect of nicotine on "sensory gating" is via the a7 nAChR (Adler L.E. et al., Schizophr. Bull., 24: 189-202, 1998). Indeed, the biochemical data indicate that schizophrenics have 50% fewer a7 nAChR receptors in the hippocampus, thereby giving a rationale for the partial loss of a7 nAChR functionality (Freedman, R. et al., Biol. Psychiatry, 38: 22-33 , 1995). Interestingly, genetic data indicate that a polymorphism in the promoter region of the a7 nAChR gene is strongly associated with the lack of "sensory gating" in schizophrenia (Freedman, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94 (2): 587-92, 1997; Myles-Worsley, M. et al., Am. J. Med. Genet, 88 (5): 544-50, 1999). To date, no mutation has been identified in the coding region of the a7 nAChR gene. Thus, schizophrenics express the same a7 nAChR as non-schizophrenics. Selective a7 nAChR agonists can be found with a functional assay for FLIPR (see WO 00/73431). FLIPR is designed to read the fluorescent signal from each well of a 96 or 384 well plate as fast as twice per second for up to 30 minutes. The assay can be used to accurately measure the functional pharmacology of a7 nAChR. To make such a determination, cell lines expressing functional forms of the a7 nAChR are used, using the a7 / 5-HTs channel as target for the drug and cell lines that functionally express 5HT3R. In both cases, the ion channel opening via a ligand was expressed in SH-EP1 cells. Both ion channels can produce a robust signal in the FLIPR determination.

Bray, C. et al., "Mice Deficient in CHRNA7, a Subunit of the Nicotinic Acetylcholine Receptor, Produce Sperm with Impaired Motility", Biol. Reprod., 8 juni 2005, rapporteren algemeen bewijs dat sperma nicotinerge acetylcholine receptoren belangrijk zijn vor het behoud van 15 normale beweeglijkheid van sperma.Bray, C. et al., "Mice Deficient in CHRNA7, a Subunit of the Nicotinic Acetylcholine Receptor, Produce Sperm with Impaired Motility," Biol. Reprod., June 8, 2005, report general evidence that sperm nicotinic acetylcholine receptors are important for maintaining normal sperm motility.

Metz, Christine N. et al., 6 Nature Immunol. Nr. 8, 756-757, 2005, en de Jonge, Wouter J., 6 Nature Immunol. Nr. 8, 844-851, 2005, rapporteren dat acetylcholine vrijgemaakt door stimulering van de nervus vagus bindt aan a7 nAChRs tot expressie gebracht door macrofagen om pro-20 inflammatoir cytokine productie te remmen. De auteurs geven aan dat de anti-inflammatoire route gemanipuleerd kan worden met cholinerge agonisten zoals nicotine, hierbij mogelijk therapeutische benaderingen verschaffend door het behandelen van postoperatieve ileus of het beheersen van inflammatoire reeponsen in de gastheer gedurende sepsis.Metz, Christine N. et al., 6 Nature Immunol. Nr. 8, 756-757, 2005, and de Jonge, Wouter J., 6 Nature Immunol. Nr. 8, 844-851, 2005, report that acetylcholine released by stimulation of the vagus nerve binds to a7 nAChRs expressed by macrophages to inhibit pro-inflammatory cytokine production. The authors indicate that the anti-inflammatory route can be manipulated with cholinergic agonists such as nicotine, thereby possibly providing therapeutic approaches by treating post-operative ileus or controlling inflammatory re-punching in the host during sepsis.

25 α7 nicotinerge receptor agonisten worden ook beschreven in VSΑ7 nicotinic receptor agonists are also described in the US

Octrooi nrs. 6.809.094 en 6.881.734, welke beiden door verwijzing hierin in hun geheel opgenomen zijn.Patent Nos. 6,809,094 and 6,881,734, both of which are incorporated herein by reference in their entirety.

Farmaceutische samenstellingen die een a7 nicotinerge receptor agonist omvatten en een antipsychotisch geneesmiddel worden beschreven 5 in gepubliceerde VS octrooiaanvrage 2003/04540, welke hierin door verwijzing geheel is opgenomen.Pharmaceutical compositions comprising an α7 nicotinic receptor agonist and an antipsychotic drug are described in published US patent application 2003/04540, which is fully incorporated herein by reference.

De samenstellingen van de onderhavige uitvinding die een a7 nicotinerge receptor agonist bevatten zijn bruikbaar voor de behandeling 5 van cognitieve gebreken of verslechteringen in schizofrenie en ziekte van Alzheimer.The compositions of the present invention containing an α7 nicotinic receptor agonist are useful for the treatment of cognitive deficits or impairments in schizophrenia and Alzheimer's disease.

Korte Beschrijving van de FigurenBrief Description of the Figures

Fig. 1 is het röntgen poederdiffractiepatroon van 4-(5-methyl-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-l,4-diaza-bicyclo[3,2,2]nonaan benzoaat Vorm A. 10 Fig. 2 is het differentiële scanning calorimetrie spoor van 4-(5- methyl-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yi)-l,4-diaza-bicyclo[3,2,2]nonaan benzoaat Vorm A.FIG. 1 is the X-ray powder diffraction pattern of 4- (5-methyl-oxazolo [4,5-b] pyridin-2-yl) -1,4-diaza-bicyclo [3,2,2] nonane benzoate Form A. FIG. 2 is the differential scanning calorimetry trace of 4- (5-methyl-oxazolo [4,5-b] pyridin-2-yi) -1,4-diaza-bicyclo [3,2,2] nonane benzoate Form A.

Samenvatting van de UitvindingSummary of the Invention

De onderhavige uitvinding verschaft een benzoaat zout van formule I: 15 .The present invention provides a benzoate salt of formula I: 15.

^ ^\\ Formule I^ ^ \\ Formula I

Formule I is bekend als 4-(5-methyloxazolo[4,5-b]pyridin-2-y 1)-1,4-diaza-bicyclo[3,2,2]nonaan of 4-(5-methyl-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-l,4-25 diaza-bicyclo[3,2,2]nonaan. Het benzoaat zout is ook bekend als het benzoëzure zout. het benzoaat zout van Formule I van de onderhavige uitvinding is kristallijn en relatief niet hygroscopisch, en vertoont fysieke eigenschappen, die het superieur maken aan andere zouten van formule I. Men heeft gevonden dat het benzoaat zout van Formule I bestaat in 30 polymorfe vorm A.Formula I is known as 4- (5-methyl-oxazolo [4,5-b] pyridin-2-yl) -1,4-diaza-bicyclo [3,2,2] nonane or 4- (5-methyl-oxazolo) [4,5-b] pyridin-2-yl) -1, 4-25 diaza-bicyclo [3,2.2] nonane. The benzoate salt is also known as the benzoic acid salt. the benzoate salt of Formula I of the present invention is crystalline and relatively non-hygroscopic, and exhibits physical properties that make it superior to other salts of Formula I. It has been found that the benzoate salt of Formula I exists in polymorphic form A.

66

Het benzoaat zout van de uitvinding is bruikbaar bij de behandeling van schizofrenie en ziekte van Alzheimer, Het is in het bijzonder bruikbaar bij de behandeling van cognitieve gebreken die geassocieerd zijn met schizofrenie, syndroom met cognitieve en 6 aandachtsgebreken van de ziekte van Alzheimer en met de ziekte van Alzheimer geassocieerde neurodegeneratie.The benzoate salt of the invention is useful in the treatment of schizophrenia and Alzheimer's disease. It is particularly useful in the treatment of cognitive deficits associated with schizophrenia, syndrome with cognitive and attention deficits of Alzheimer's disease and with the Alzheimer's disease associated neurodegeneration.

Gedetailleerde beschrijving van de UitvindingDetailed Description of the Invention

De term "behandeling", zoals hierin gebruikt, heeft betrekking op het omkeren, het verlichten, het remmen van de vooruitgang van, of 10 voorkomen van de aandoening of conditie waarop zo'n term betrekking heeft, of van een of meer symptomen van zo'n conditie of aandoening. De term "behandeling", zoals hierin gebruikt, heeft betrekking op de handeling van behandelen, in de zin van de definitie van "behandelen" hierboven.The term "treatment" as used herein refers to reversing, alleviating, inhibiting the progress of, or preventing, the condition or condition to which such a term refers, or one or more symptoms of such a condition or condition. The term "treatment" as used herein refers to the act of treating, within the meaning of the definition of "treating" above.

Het benzoaat zout van Formule I kan in verschillende polymorfe 15 vormen bestaan, welke allen zijn inbegrepen in de onderhavige uitvinding. Men heeft gevonden dat het benzoaat zout van Formule I bestaat in kristallijne polymorfe vorm A.The benzoate salt of Formula I can exist in various polymorphic forms, all of which are included in the present invention. The benzoate salt of Formula I has been found to exist in crystalline polymorphic form A.

Het benzoaat zout van Formule I van de onderhavige uitvinding omvat solvaten of hydraten daarvan. Het zout kan solvaten vormen met 20 oplosmiddelen zoals, maar niet beperkt tot water, aceton, en alcohol, zoals ethanol, propanol, butanol, propyleenglycol, enz.The benzoate salt of Formula I of the present invention includes solvates or hydrates thereof. The salt can form solvates with solvents such as, but not limited to, water, acetone, and alcohol, such as ethanol, propanol, butanol, propylene glycol, etc.

In een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding heeft het benzoaat zout kenmerkende röntgen poederdiffractie pieken zoals gemeten met koper bestraling van 2-theta ± 0,1°C van 10,6, 12,9, 13,8, 17,6 en 19,3. 25 In een andere uitvoeringsvorm heeft het benzoaat zout kenmerkende röntgen poederdiffractie pieken zoals gemeten met koper bestraling van 2-theta ± 0,1°C van 10,6, 17,6, 18,6, 19,3 en 21,3.In an embodiment of the present invention, the benzoate salt has characteristic X-ray powder diffraction peaks as measured by copper irradiation of 2-theta ± 0.1 ° C of 10.6, 12.9, 13.8, 17.6 and 19.3 . In another embodiment, the benzoate salt typically has X-ray powder diffraction peaks as measured by copper irradiation of 2-theta ± 0.1 ° C of 10.6, 17.6, 18.6, 19.3 and 21.3.

In een voorkeursuitvoeringsvorm heeft het benzoaat zout het kenmerkende röntgen poederdiffractiepatroon van Fig. 1.In a preferred embodiment, the benzoate salt has the characteristic X-ray powder diffraction pattern of FIG. 1.

77

In een verdere uitvoeringsvorm heeft het benzoaat zout een smelt begin temperatuur van 174 ± 2°C.In a further embodiment, the benzoate salt has a melting starting temperature of 174 ± 2 ° C.

In een andere uitvoeringsvorm stijgt het benzoaat zout in gewicht met minder dan 0,2% bij 90 ± 2% relatieve luchtvochtigheid in een 5 isothermische (24,9 ± 0,1°C) vochtigheid absorptie test uitgevoerd van ongeveer 15 tot 90% (±2%) luchtvochtigheid.In another embodiment, the benzoate salt increases in weight by less than 0.2% at 90 ± 2% relative humidity in an isothermal (24.9 ± 0.1 ° C) humidity absorption test conducted from about 15 to 90% ( ± 2%) humidity.

De onderhavige uitvindingheeft betrekking op een farmaceutische samenstelling omvattende het benzoaat zout van de Formule I, en een farmaceutisch aanvaardbare drager. Bij voorkeur is het benzoaat zout van 10 de farmaceutische samenstelling kristallijn.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the benzoate salt of Formula I, and a pharmaceutically acceptable carrier. Preferably the benzoate salt of the pharmaceutical composition is crystalline.

De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutische samenstelling voor de behandeling van schizofrenie in een zoogdier, inclusief een mens, omvattende een hoeveelheid van een benzoaat zout van de formule I, die effectief is bij het behandelen van schizofrenie en 15 een farmaceutisch aanvaardbare drager.The present invention also relates to a pharmaceutical composition for the treatment of schizophrenia in a mammal, including a human, comprising an amount of a benzoate salt of the formula I which is effective in treating schizophrenia and a pharmaceutically acceptable carrier.

De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutische samenstelling voor de behandeling van schizofrenie in een zoogdier, inclusief een mens, omvattende een voor een a7 nicötinerge receptor agonistische hoeveelheid van een benzoaat zout van formule I en 20 een farmaceutisch aanvaardbare drager.The present invention also relates to a pharmaceutical composition for the treatment of schizophrenia in a mammal, including a human, comprising an a7 nicotinergic receptor agonistic amount of a benzoate salt of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier.

De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van schizofrenie in een zoogdier, inclusief een mens, omvattende het toedienen aan genoemd zoogdier van een voor een a7 nicötinerge receptor agonistische hoeveelheid van een benzoaat zout van de 25 formule I.The present invention also relates to a method for treating schizophrenia in a mammal, including a human, comprising administering to said mammal an amount of a benzoate salt of formula I for an α 7 nicotinergic receptor agonistic salt.

Deze uitvinding verschaft een werkwijze voor het behandelen van een aandoening of conditie omvattende als symptoom een gebrek in aandacht en/of cognitie in een zoogdier, inclusief een mens, welke werkwijze omvat het toedienen aan genoemd zoogdier van een hoeveelheid van een 8 benzoaat zout van Formule 1, die effectief is in het behandelen van genoemde aandoening of conditie.This invention provides a method for treating a condition or condition comprising as a symptom a lack of attention and / or cognition in a mammal, including a human, which method comprises administering to said mammal an amount of an 8 benzoate salt of Formula 1, which is effective in treating said condition or condition.

De zinsnede "gebrek in aandacht en/of cognitie" zoals hierin gebruikt in "aandoening omvattende als symptoom een gebrek in aandacht 5 en/of cognitie" heeft betrekking op een onder normaal functioneren in een of meer cognitieve aspecten, zoals geheugen, intellect, of leren en logisch vermogen, in een bepaald individu in verhouding tot andere individuen binnen de zelfde algemene leeftijdspopulatie. "Gebrek in aandacht en/of cognitie" heeft ook betrekking op een reductie in enig bepaald functioneren 10 van een individu in een of meer cognitieve aspecten.The phrase "lack of attention and / or cognition" as used herein in "condition comprising as a symptom a lack of attention and / or cognition" refers to a normal functioning in one or more cognitive aspects, such as memory, intellect, or learning and logical capacity, in a certain individual in relation to other individuals within the same general age population. "Lack of attention and / or cognition" also refers to a reduction in any particular functioning of an individual in one or more cognitive aspects.

De uitvinding verschaft verder een werkwijze voor het behandelen van een neurodegeneratieve aandoening of conditie in een zoogdier, inclusief een mens, welke werkwijze omvat het toedienen aan genoemd zoogdier van een hoeveelheid van een benzoaat zout van formule I, die effectief is bij het 15 behandelen van genoemde aandoening of conditie.The invention further provides a method for treating a neurodegenerative disorder or condition in a mammal, including a human, which method comprises administering to said mammal an amount of a benzoate salt of formula I that is effective in treating said condition or condition.

Zoals hierin gebruikt, en behalve als anders aangegeven, heeft een "neurodegeneratieve aandoening of conditie" betrekking op een aandoening of conditie die veroorzaakt is door de disfunctie en/of dood van neuronen in het centrale zenuwstelsel. De behandeling van deze aandoeningen en 20 condities kan worden vergemakkelijkt door toediening van een middel dat de disfunctie of dood voorkomt van neuronen, die bij deze aandoeningen en/of condities een risico lopen, en/of de functie van beschadigde of gezonde neuronen op zo'n manier verbetert, dat het compenseert voor het verlies aan functie veroorzaakt door de disfunctie of dood van risico-neuronen.As used herein, and unless otherwise specified, a "neurodegenerative disorder or condition" refers to a disorder or condition caused by the dysfunction and / or death of neurons in the central nervous system. The treatment of these disorders and conditions can be facilitated by the administration of an agent that prevents the dysfunction or death of neurons that are at risk for these disorders and / or conditions, and / or the function of damaged or healthy neurons in such a way. One way, it compensates for the loss of function caused by the dysfunction or death of risk neurons.

25 Een neurodegenratieve aandoening die volgens de onderhavige uitvinding kan worden behandeld omvat, maar is niet beperkt tot de ziekte van Alzheimer.A neurodegenrative disorder that can be treated according to the present invention includes, but is not limited to, Alzheimer's disease.

De verbindingen van formule I zijn bruikbaar om een conditie in een zoogdier te behandelen, of bruikbaar om een medicijn te maken om een 9 conditie te behandelen, die kan worden behandeld door toediening van een a7 nicotinerge acetylcholine receptor agonist.The compounds of formula I are useful to treat a condition in a mammal, or useful to make a drug to treat a condition, which can be treated by administration of an α7 nicotinic acetylcholine receptor agonist.

Bij voorbeeld heeft de onderhavige uitvinding mede betrekking op een farmaceutische samenstelling om een aandoening of conditie te 5 behandelen gekozen uit symptomen van gebrek in cognitie en aandacht in de ziekte van Alzheimer, neurodegeneratie geassocieerd met ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, preseniele dementie (milde cognitieve verslechtering), seniele dementie, schizofrenie of psychose, inclusief de daarmee gepaard gaande cognitieve gebreken, aandachts-tekort stoornis 10 (ADD), aandachts-tekort hyperactivering stoornis (ADHD), gemoed· en gevoelsstoornissen, amyotrofe laterale sclerose, borderline personaliteitsstoornis, traumatische hersenbeschadiging, gedrags- en cognitieve problemen geassocieerd met hersentumoren, AIDS dementie complex, dementie geassocieerd met syndroom van Down, dementie 15 geassocieerd met de Lewy Body ziekte, ziekte van Huntington, depressie, algemene angststoornis, slaapstoornissen (inclusief narcolepsie), chronisch vermoeidheidssyndroom, jet lag, leeftijdsgerelateerde maculaire degeneratie, ziekte van Parkinson, tardieve dyskinesie, ziekte van Piek, posttraumatische stressstoornis, disregulatie van voedselinname inclusief 20 bulimia en anorexia nervosa, ontwenningsverschijnselen geassocieerd met stoppen met roken en stoppen met verslavende drugs, syndroom van Gilles de la Tourette, glaucoom, neurodegeneratie geassocieerd met glaucoom, symptomen geassocieerd met pijn, pijn en ontsteking, chronische pijn, acute pijn, aan TNF-α gerelateerde condities, reumatoïde artritis, reumatoïde 25 spondylitis, spierafbraak, osteoporose, osteoartritis, psoriasis, contact dermatitis, botresorptie ziekten, atherosclerose, ziekte van Paget, uveitis, artritis bij jicht, inflammatoire darmziekte, "Acute Respiratory Distress Syndrome" (ARDS), ziekte van Crohn, rhinits, ulceratieve colitis, anafylaxie, astma, syndroom van Reiter, weefselafstoting van een transplant, ischemie 30 reperfusie verwonding, hartaanval, multipele sclerose, cerebrale malaria, 10 sepsis, septische shock, toxisch shocksyndroom, koorts en myalgieën als gevolg van infectie, HIV-1, HTV-2 en HIV-3, cytomegalusvirus (CMV), influenza, adenovirus, een herpes virus (inclsuief HSV-1, HSV-2), een herpes zoster, kanker (multipele myeloma, acute en chronische myelogene 5 leukemie, of met kanker geassocieerde cachexie), diabetes (vernietiging van pancreatische beta cellen, of type 1 en type 2 diabetes), wondheling (herstellen van brandwonden, en wonden in het algemeen, inclusief die van chirurgie), genezen van botfracturen, ischemische hartziekte, tinnitus, of stabiele angina pectoris in een zoogdier, omvattende een hoeveelheid van 10 een benzoaat zout van de formule I, die effectief is bij het bestrijden van een dergelijke aandoening of conditie, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.. Sommige van de condities die geprefereerd worden voor behandeling in overeenstemming met de onderhavige uitvinding zijn aandachts-tekort stoornis (ADD), aandachts-tekort hyperactivering stoornis 15 (ADHD), gemoed- en gevoelsstoornissen, cognitieve gebreken geassocieerd met schizofrenie, amyotrofe laterale sclerose, borderline personaliteitsstoornis, traumatische hersenbeschadiging, gedrags- en cognitieve problemen geassocieerd met hersentumoren, AIDS dementie complex, dementie geassocieerd met syndroom van Down, dementie 20 geassocieerd met de Lewy Body ziekte, ziekte van Huntington, depressie, algemene angststoornis, posttraumatische stressstoornis, disregulatie van voedselinname inclusief bulimia en anorexia nervosa, ontwenningsverschijnselen geassocieerd met stoppen met roken en stoppen met verslavende drugs, syndroom van Gilles de la Tourette, glaucoom, 25 neurodegeneratie geassocieerd met glaucoom en symptomen geassocieerd met pijn.For example, the present invention also relates to a pharmaceutical composition to treat a condition or condition selected from symptoms of lack of cognition and attention in Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease, presenile dementia (mild cognitive deterioration), senile dementia, schizophrenia or psychosis, including associated cognitive deficits, attention-deficit disorder 10 (ADD), attention-deficit hyperactivation disorder (ADHD), mood and feeling disorders, amyotrophic lateral sclerosis, borderline personality disorder, traumatic brain damage , behavioral and cognitive problems associated with brain tumors, AIDS dementia complex, dementia associated with Down syndrome, dementia associated with Lewy Body disease, Huntington's disease, depression, general anxiety disorder, sleep disorders (including narcolepsy), chronic fatigue syndrome, jet lag , le age-related macular degeneration, Parkinson's disease, tardive dyskinesia, Piek's disease, post-traumatic stress disorder, disregulation of food intake including bulimia and anorexia nervosa, withdrawal symptoms associated with smoking cessation and stopping addictive drugs, Gilles de la Tourette syndrome, glaucoma, neurodegeneration associated with glaucoma, symptoms associated with pain, pain and inflammation, chronic pain, acute pain, conditions related to TNF-α, rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, muscle breakdown, osteoporosis, osteoarthritis, psoriasis, contact dermatitis, bone resorption diseases, atherosclerosis, disease van Paget, uveitis, gout arthritis, inflammatory bowel disease, "Acute Respiratory Distress Syndrome" (ARDS), Crohn's disease, rhinits, ulcerative colitis, anaphylaxis, asthma, Reiter's syndrome, tissue rejection of a transplant, ischemia 30 reperfusion injury, heart attack , multiple sclerosis, cerebral malaria , Sepsis, septic shock, toxic shock syndrome, fever and myalgia due to infection, HIV-1, HTV-2 and HIV-3, cytomegalus virus (CMV), influenza, adenovirus, a herpes virus (including HSV-1, HSV- 2), a herpes zoster, cancer (multiple myeloma, acute and chronic myelogenous leukemia, or cancer-associated cachexia), diabetes (destruction of pancreatic beta cells, or type 1 and type 2 diabetes), wound healing (burn recovery, and wounds in general, including those from surgery), healing of bone fractures, ischemic heart disease, tinnitus, or stable angina pectoris in a mammal, comprising an amount of a benzoate salt of formula I that is effective in combating such condition or condition, and a pharmaceutically acceptable carrier. Some of the conditions that are preferred for treatment in accordance with the present invention are attention-deficit disorder (ADD), attention-deficit hyperactiver Disorder 15 (ADHD), mood and feeling disorders, cognitive deficits associated with schizophrenia, amyotrophic lateral sclerosis, borderline personality disorder, traumatic brain damage, behavioral and cognitive problems associated with brain tumors, AIDS dementia complex, dementia associated with Down syndrome, dementia 20 associated with Lewy Body disease, Huntington's disease, depression, general anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, disregulation of food intake including bulimia and anorexia nervosa, withdrawal symptoms associated with smoking cessation and stopping addictive drugs, Gilles de la Tourette syndrome, glaucoma, 25 neurodegeneration associated with glaucoma and symptoms associated with pain.

De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutische samenstelling voor het behandelen van mannelijke onvruchtbaarheid.The present invention also relates to a pharmaceutical composition for treating male infertility.

1111

De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutische samenstelling voor het behandelen van ontsteking, bij voorbeeld postoperatieve ileus.The present invention also relates to a pharmaceutical composition for treating inflammation, for example postoperative ileus.

De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze 5 voor het behandelen van een opgesomde aandoening of conditie, omvattende het toedienen van een hoeveelheid van een benzoaat zout van de formule I, die effectief is in het behandelen van zo'n aandoening of conditie, aan een zoogdier dat zo'n behandeling nodig heeft.The present invention also relates to a method for treating a listed condition or condition, comprising administering an amount of a benzoate salt of the formula I that is effective in treating such a condition or condition to a mammal that needs such treatment.

De onderhavige uitvinding heeft mede betrekking op een 10 farmaceutische samenstelling, welke een samenstelling kan zijn voor het behandelen van een in de vorige paragrafen opgesomde aandoening of conditie, omvattende een voor een al nicotinerge receptor agonistische hoeveelheid van een benzoaat zout van de formule I, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.The present invention also relates to a pharmaceutical composition, which may be a composition for treating a condition or condition listed in the preceding paragraphs, comprising an agonistic amount of a benzoate salt of the formula I for an al nicotinergic receptor, and a pharmaceutically acceptable carrier.

15 De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een in de vorige paragrafen opgesomde aandoening of conditie, omvattende het toedienen van een voor a7 nicotinerge receptor agonistische hoeveelheid van een benzoaat zout van de formule I aan een zoogdier dat behoefte heeft aan zo'n behandeling.The present invention also relates to a method for treating a condition or condition listed in the previous paragraphs, comprising administering an a7 nicotinic receptor agonistic amount of a benzoate salt of the formula I to a mammal in need of such a treatment.

20 De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een ziekte of een conditie bij een zoogdier dat daar behoefte aan heeft, waarbij het zoogdier verlichting van de symptomen krijgt door activering van een a7 nicotinerge acetylcholine receptor, omvattende het toedienen van een benzoaat zout van de formule I aan een 25 zoogdier dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling. De ziekte of conditie kan bij voorbeeld zijn symptomen van gebrek in cognitie en aandacht van de ziekte van Alzheimer, neurodegeneratie geassocieerd met ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, preseniele dementie (milde cognitieve verslechtering) of seniele dementie. De ziekte of conditie kan ook bij 30 voorbeeld zijn schizofrenie of psychose, en de daarmee gepaard gaande 12 cognitieve gebreken. De ziekte of conditie kan ook elk van de hiervoor genoemde indicaties zijn, bij voorbeeld aandachts-tekort stoornis (ADD), aandachts-tekort hyperactivering stoornis (ADHD), gemoed- en gevoelsstoornissen, amyotrofe laterale sclerose, borderline 5 personaliteitsstoomis, traumatische hersenbeschadiging, gedrags- en cognitieve problemen geassocieerd met hersentumoren, AIDS dementie complex, dementie geassocieerd met syndroom van Down, dementie geassocieerd met de Lewy Body ziekte, ziekte van Huntington, depressie, algemene angststoornis, leeftijdsgerelateerde maculaire degeneratie, ziekte 10 van Parkinson, tardieve dyskinesie, ziekte van Piek, posttraumatische stressstoornis, disregulatie van voedselinname inclusief bulimia en anorexia nervosa, ontwenningsverschijnselen geassocieerd met stoppen met roken en stoppen met verslavende drugs, syndroom van Gilles de la Tourette, glaucoom, neurodegeneratie geassocieerd met glaucoom, of symptomen 15 geassocieerd met pijn.The present invention also relates to a method for treating a disease or condition in a mammal in need thereof, wherein the mammal is relieved of symptoms by activation of an α7 nicotinic acetylcholine receptor, comprising administering an benzoate salt of the formula I to a mammal in need of such treatment. The disease or condition may be, for example, symptoms of Alzheimer's disease cognition and attention, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease, presenile dementia (mild cognitive impairment) or senile dementia. The disease or condition can also be, for example, schizophrenia or psychosis, and the associated cognitive deficits. The disease or condition can also be any of the aforementioned indications, for example attention-deficit disorder (ADD), attention-deficit hyperactivation disorder (ADHD), mood and feeling disorders, amyotrophic lateral sclerosis, borderline personality disorder, traumatic brain damage, behavioral and cognitive problems associated with brain tumors, AIDS dementia complex, dementia associated with Down syndrome, dementia associated with Lewy Body disease, Huntington's disease, depression, general anxiety disorder, age-related macular degeneration, Parkinson's disease, tardive dyskinesia, disease of Peak, post-traumatic stress disorder, disregulation of food intake including bulimia and anorexia nervosa, withdrawal symptoms associated with stopping smoking and stopping addictive drugs, Gilles de la Tourette syndrome, glaucoma, neurodegeneration associated with glaucoma, or symptoms associated with pain.

De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van mannelijke onvruchtbaarheid bij een zoogdier dat daar behoefte aan heeft omvattende het toedienen aan het zoogdier van een benzoaat zout van formule I.The present invention also relates to a method for treating male infertility in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a benzoate salt of formula I.

20 De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van ontsteking, zoals postoperatieve ileus, bij een zoogdier dat daar behoefte aan heeft omvattende het toedienen aan het zoogdier van een benzoaat zout van formule I.The present invention also relates to a method for treating inflammation, such as postoperative ileus, in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a benzoate salt of formula I.

De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een 25 farmaceutische samenstelling omvattende een benzoaat zout van de formule I en een antipsychotisch geneesmiddel of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a benzoate salt of the formula I and an antipsychotic drug or pharmaceutically acceptable salt thereof.

De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een zoogdier dat lijdt aan schizofrenie of psychose, 30 omvattende het toedienen van een benzoaat zout van formule I, in een 13 hoeveelheid die effectief is in het behandelen van schizofrenie, en een antipsychotisch geneesmiddel of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. Het benzoaat zout van formule I en het antipsychotisch geneesmiddel kunnen samen of afzonderlijk worden toegediend. Het benzoaat zout van 5 formule 1 en het antipsychotisch geneesmiddel kunnen gelijktijdig of op geschieden tijdsintervallen worden toegediend. Indien gelijktijdig toegediend, kunnen het benzoaat zout van formule I en het antipsychotisch geneesmiddel worden inbegrepen in een enkele farmaceutische samenstelling. Als alternatief kunnen twee afzonderlijke samenstellingen, 10 d.w.z. een die het benzoaat zout van formule I bevat en de ander die een antipsychotisch geneesmiddel bevat, gelijktijdig worden toegediend.The present invention also relates to a method for treating a mammal suffering from schizophrenia or psychosis, comprising administering a benzoate salt of formula I in an amount effective in treating schizophrenia, and an antipsychotic drug or pharmaceutically acceptable salt thereof. The benzoate salt of formula I and the antipsychotic drug can be administered together or separately. The benzoate salt of formula 1 and the antipsychotic drug can be administered simultaneously or at appropriate time intervals. If administered simultaneously, the benzoate salt of formula I and the antipsychotic drug can be included in a single pharmaceutical composition. Alternatively, two separate compositions, i.e. one containing the benzoate salt of formula I and the other containing an antipsychotic drug, can be administered simultaneously.

Het antipsychotisch geneesmiddel kan bij voorbeeld zijn chloorpromazine, flufenazine, haloperidol, mesoridazine, molindon, perfenazine, pimozide, thioridazine, thiothixeen of trifluoperazine. Deze 15 geneesmiddelen hebben allen een affiniteit voor de dopamine 2 receptor. Het antipsychotisch geneesmiddel kan ook bij voorbeeld zijn asenapine, ziprasidon, olanzapine, clozapine, risperidon, setindol, quetiapine, aripripazol of aminosulpride.The antipsychotic drug can be, for example, chlorpromazine, fluphenazine, haloperidol, mesoridazine, molindone, perphenazine, pimozide, thioridazine, thiothixene or trifluoperazine. These 15 drugs all have an affinity for the dopamine 2 receptor. The antipsychotic drug can also be, for example, asenapine, ziprasidone, olanzapine, clozapine, risperidone, setindole, quetiapine, aripripazole or aminosulpride.

Bepaalde combinaties van deze uitvinding omvatten ten minste 20 twee actieve bestanddelen: een atypisch antipsychoticum, een voorloper (prodrug) daarvan, een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde voorloper, en een benzoaat zout van formule I. De combinaties van deze uitvinding omvatten ook een farmaceutisch aanvaardbaar vehikel, drager of verdunner.Certain combinations of this invention include at least two active ingredients: an atypical antipsychotic, a precursor (prodrug) thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said precursor, and a benzoate salt of formula I. this invention also include a pharmaceutically acceptable vehicle, carrier or diluent.

25 de combinaties kunnen resulteren in een synergistische werking, hetgeen een lagere dosis van het toe te dienen atypisch antipsychoticum mogelijk maakt, terwijl het ten minste hetzelfde psychotroop effect heeft als bereikt met een standaard dosis van het atypisch antipsychoticum. De dosering van het atypisch antipsychoticum kan worden verminder met 30 ongeveer 25-90%, bij voorbeeld, ongeveer 40-80% en typisch ongeveer 50- 14 70%. De vermindering in hoeveelheid vereist antipsychoticum zal afhankelijk zijn van de hoeveelheid van het gegeven benzoaat zout van formule 1.The combinations can result in a synergistic effect, allowing a lower dose of the atypical antipsychotic to be administered, while having at least the same psychotropic effect as achieved with a standard dose of the atypical antipsychotic. The dosage of the atypical antipsychotic can be reduced by about 25-90%, for example, about 40-80% and typically about 50-14%. The reduction in amount of antipsychotic required will depend on the amount of the given benzoate salt of formula 1.

De keuze van de dosering van elk therapeutisch middel is die welke 5 verlichting kan geven aan de patiënt zoals gemeten door een reductie of verbetering van symptomen die geassocieerd zijn met de aandoening of conditie van de patiënt. Zoals welbekend ie hangt de dosering van elk bestanddeel af van verscheidene factoren, zoals de sterkte van de gekozen specifieke verbinding, de wijze van toediening, de leeftijd en gewicht van de 10 patiënt, de ernst van de te behandelen conditie, en dergelijke. Bepalen van een dosis ligt binnen de kunde van de normale vakman. Voor zover als nodig is voor volledigheid, zijn de synthese van de bestanddelen van de samenstellingen zoals beschreven in de hierboven opgesomde octrooien of de Physician's Desk Reference, 57e uitg., Thompson, 2003, die met nadruk 15 hierin door verwijzing zijn opgenomen. Indien ziprasidon wordt gekozen als de actieve stof, bevat de dagelijkse dosis wenselijkerwijs van ongeveer 5 mg tot ongeveer 460 mg. Bij grotere voorkeur bevat elke dosis van het eerste bestanddeel ongeveer 20 mg tot ongeveer 320 mg van het ziprasidon, en zelfs met grotere voorkeur bevat elke dosis van ongeveer 20 mg tot ongeveer 20 160 mg ziprasidon. Kinderdoseringen kunnen lager zijn zoals bij voorbeeld in het bereik van ongeveer 0,5 mg tot ongeveer 40 mg per dag. Deze doseringsvorm maakt het mogelijk dat de volledige dagelijkse dosis bij voorbeeld kan worden toegediend in een of twee orale doses.The choice of dosage of each therapeutic agent is that which can provide relief to the patient as measured by a reduction or improvement in symptoms associated with the patient's condition or condition. As is well known, the dosage of each component depends on various factors such as the strength of the specific compound selected, the mode of administration, the age and weight of the patient, the severity of the condition to be treated, and the like. Determining a dose is within the skill of the ordinary artisan. To the extent necessary for completeness, the synthesis of the components of the compositions are as described in the patents listed above or the Physician's Desk Reference, 57th Ed., Thompson, 2003, which are expressly incorporated herein by reference. If ziprasidone is chosen as the active substance, the daily dose desirably contains from about 5 mg to about 460 mg. More preferably, each dose of the first component contains from about 20 mg to about 320 mg of the ziprasidone, and even more preferably, each dose contains from about 20 mg to about 20 160 mg of ziprasidone. Children's doses may be lower, for example, in the range of about 0.5 mg to about 40 mg per day. This dosage form allows the full daily dose to be administered, for example, in one or two oral doses.

Algemene richtlijnen voor de doseringen van de atypische 25 antipsychotica, en sommige voorkeursdoseringen, worden hierin verschaft. Deze lijst is niet bedoeld om compleet te zijn, maar is slechts een leidraad voor elk van de gewenste combinaties van de onderhavige uitvinding.General guidelines for the dosages of the atypical antipsychotics, and some preferred dosages, are provided herein. This list is not intended to be complete, but is merely a guide to any of the desired combinations of the present invention.

Olanzapine: van ongeveer 0,25 tot ongeveer 100 mg eenmaal daags; bij voorkeur van ongeveer 1 tot ongeveer 30 mg eenmaal daags; en bij 30 grootste voorkeur ongeveer 1 tot ongeveer 25 mg eenmaal daags; 15Olanzapine: from about 0.25 to about 100 mg once daily; preferably from about 1 to about 30 mg once daily; and most preferably about 1 to about 25 mg once a day; 15

Clozapine: van ongeveer 12,5 tot ongeveer 900 mg dagelijks; bij voorkeur van ongeveer 150 tot ongeveer 450 mg dagelijks;Clozapine: from about 12.5 to about 900 mg daily; preferably from about 150 to about 450 mg daily;

Risperidon: van ongeveer 0,25 tot ongeveer 16 mg dagelijks; bij voorkeur van ongeveer 2-8 mg dagelijks; 5 Sertindol: van ongeveer 0,0001 tot ongeveer 1,0 mg dagelijks;Risperidone: from about 0.25 to about 16 mg daily; preferably from about 2-8 mg daily; Sertindole: from about 0.0001 to about 1.0 mg daily;

Quetiapine: van ongeveer 1,0 tot ongeveer 40 mg/kg eenmaal daags gegeven of in verdeelde doses;Quetiapine: from about 1.0 to about 40 mg / kg given once daily or in divided doses;

Asenapine: van ongeveer 0,005 tot ongeveer 60 mg totaal per dag, gegeven als enkele dosis of in verdeelde doses; 10 Paliperidon: van ongeveer 0,01 mg/kg tot ongeveer 4 mg/kg lichaamsgewicht, bij grotere voorkeur van ongeveer 0,04 tot ongeveer 2 mg/kg lichaamsgewicht;Asenapine: from about 0.005 to about 60 mg total per day, given as a single dose or in divided doses; Paliperidone: from about 0.01 mg / kg to about 4 mg / kg body weight, more preferably from about 0.04 to about 2 mg / kg body weight;

Bifeprunox.Bifeprunox.

15 Het huidige geprefereerde gebruikte atypische antipsychoticum volgens de uitvinding is ziprasidon. Ziprasidon (5-[2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-6-chloorindolin-2-one) is een benzisothiazolyl piperazine atypisch antipsychoticum met in vitro activiteit als een 5-HTia receptor agonist en een remmer van serotonine en noradrenaline heropname 20 (VS Octrooi Nr. 4.831.031). De postsynaptische 5-HTia receptor wordt gedacht betrokken te zijn in zowel depressieve als angstaandoeningen (NM Barnes, T Sharp, 38 Neuropharmacology 1083-152, 1999). Orale biobeschikbaarheid van ziprasidon ingenomen met voedsel is bij benadering 60%, halfwaardetijd is bij benadering 6-7 uur en eiwitbinding is op grote 25 schaal aanwezig.The presently preferred used atypical antipsychotic according to the invention is ziprasidone. Ziprasidone (5- [2- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl] -6-chlorindolin-2-one) is a benzisothiazolyl piperazine atypical antipsychotic with in vitro activity as a 5-HT 1a receptor agonist and an inhibitor of serotonin and noradrenaline reuptake (US Patent No. 4,831,031). The postsynaptic 5-HT 1 receptor is thought to be involved in both depressive and anxiety disorders (NM Barnes, T Sharp, 38 Neuropharmacology 1083-152, 1999). Oral bioavailability of ziprasidone taken with food is approximately 60%, half-life is approximately 6-7 hours and protein binding is present on a large scale.

Ziprasidon is werkzaam voor de behandeling van patiënten met schizofrenie en schizo-stemmingsstoornissen, refractoire schizofrenie, cognitieve verslechtering in schizofrenie, gemoeds- en angstsymptomen geassocieerd met schizo-gemoedsstoornis en bipolaire stoornis. Het 30 geneesmiddel wordt beschouwd als een veilig en werkzaam atypisch 16 antipsychoticum (Charles Caley & Chandra Cooper, 36 Ann. Pharmacother.. 839-51; (2002).Ziprasidone is effective in the treatment of patients with schizophrenia and schizo-mood disorders, refractory schizophrenia, cognitive impairment in schizophrenia, mood and anxiety symptoms associated with schizo-mood disorder and bipolar disorder. The drug is considered a safe and effective atypical 16 antipsychotic (Charles Caley & Chandra Cooper, 36 Ann. Pharmacother. 839-51; (2002).

De onderhavige uitvinding is bruikbaar bij het behandelen van geestesstoornissen en condities, waarvan de behandeling wordt 5 vergemakkelijkt door de toediening van ziprasidon. Dus vindt de onderhavige uitvinding toepassing waar gebruik van ziprasidon geïndiceerd is, zoals bv. in VS Octrooi Nrs. 6.245.766; 6.245.765; 6.387.904; 5.312.925; 4.831.031; en Europese EP 0901789 gepubliceerd op 17 maart 1999, welke allen hierin door verwijzing zijn opgenomen.The present invention is useful in the treatment of mental disorders and conditions, the treatment of which is facilitated by the administration of ziprasidone. Thus, the present invention finds application where use of ziprasidone is indicated, such as e.g. in U.S. Patent Nos. 6,245,766; 6,245,765; 6,387,904; 5,312,925; 4,831,031; and European EP 0901789 published March 17, 1999, all of which are incorporated herein by reference.

10 Andere atypische antipsychotica die kunnen worden gebruikt omvatten, maar zijn niet beperkt tot olanzapine, 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepine. Olanzapine is een bekende verbinding en wordt beschreven in VS Octrooi nr. 5.229.382 als zijnde bruikbaar voor de behandeling van schizofrenie, schizofreniforme 15 aandoening, acute manie, milde angststoornissen, en psychose. VS Octrooi Nr. 5.229.382 wordt hierin in zijn geheel via verwijzing opgenomen.Other atypical antipsychotics that can be used include, but are not limited to, olanzapine, 2-methyl-4- (4-methyl-1-piperazinyl) -10 H -thieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepine. Olanzapine is a known compound and is described in US Patent No. 5,229,382 as being useful for the treatment of schizophrenia, schizophreniform disorder, acute mania, mild anxiety disorders, and psychosis. US Patent No. 5,229,382 is incorporated herein by reference in its entirety.

Clozapine, 8-chloor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepine. Clozapine wordt beschreven in VS Octrooinr. 3.539.573, welke hierin in zijn geheel via referentie is opgenomen. Klinische 20 werkzaamheid bij de behandeling van schizofrenie is beschreven (Hanes, et al., Psychopharmacol. Buil., 24, 62 (1988));Clozapine, 8-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine. Clozapine is described in U.S. Patent. 3,539,573, which is incorporated herein by reference in its entirety. Clinical efficacy in the treatment of schizophrenia has been described (Hanes, et al., Psychopharmacol. Bull., 24, 62 (1988));

Risperidon, 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-one. Risperidon en diens toepassing bij de behandeling van psychotische ziekten worden 25 beschreven in VS Octrooi Nr. 4.804.663, welke hierin in zijn geheel via verwijzing is opgenomen;Risperidone, 3- [2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) piperidino] ethyl-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4 H -pyrido [1,2 2-a] pyrimidin-4-one. Risperidone and its use in the treatment of psychotic diseases are described in U.S. Pat. 4,804,663, which is incorporated herein by reference in its entirety;

Sertindol, l-[2-[4-[5-chloor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]-l-piperidinyl]ethyl]imidazolidin-2-one. Sertindol wordt beschreven in VS Octrooi Nr. 4.710.500. diens toepassing bij de behandeling van schizofrenie 30 wordt beschreven in VS Octrooi Nrs. 5.112.838 en 5.238.945. VS Octrooi 17Sertindole, 1- [2- [4- [5-chloro-1- (4-fluorophenyl) -1H-indol-3-yl] -1-piperidinyl] ethyl] imidazolidin-2-one. Sertindol is described in U.S. Pat. 4,710,500. Its use in the treatment of schizophrenia is described in U.S. Patent Nos. 5,112,838 and 5,238,945. US Patent 17

Nrs. 4.710.500, 5.112.838 en 5.238.945 zijn hierin in hun geheel via verwijzing opgenomen.Nos. 4,710,500, 5,112,838 and 5,238,945 are incorporated herein by reference in their entirety.

Quetiapine, 5-[2-(4-dibenzo[b,fJ[l,4]thiazepin-ll-yl-l-piperazinyl)ethoxy]ethanol. Quetiapine en diens activiteit in bepalingen die 5 toepasbaarheid aantonen bij de behandeling van schizofrenie worden beschreven in VS Octrooi Nr. 4.879.288, welk hierin in zijn geheel via verwijzing is opgenomen. Quetiapine wordt typisch toegediend als diens (E)- 2-buteendioaat (2:1) zout.Quetiapine, 5- [2- (4-dibenzo [b, f] [1,4] thiazepin-11-yl-1-piperazinyl) ethoxy] ethanol. Quetiapine and its activity in assays demonstrating applicability in the treatment of schizophrenia are described in U.S. Pat. 4,879,288, which is incorporated herein by reference in its entirety. Quetiapine is typically administered as its (E) - 2-butenedioate (2: 1) salt.

Aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-dichloorfenyl)-l-piperazinyl]-butoxy}-3,4-10 dihydro carbostyril of 7-{4-[4-(2,3-dichloorfenyl)-l-piperazinyl]-butoxy}-3,4-dihydro-2(lH)-quinolinon. Aripiprazol is een atypisch antipsychotisch middel gebruikt voor de behandeling van schizofrenie en beschreven in VS Octrooi Nr. 4.734.416 en VS Octrooi Nr. 5.006.528, welke hierin in hun geheel via referentie zijn opgenomen.Aripiprazole, 7- {4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] -butoxy} -3,4-10 dihydro carbostyril or 7- {4- [4- (2,3-dichlorophenyl) - 1-piperazinyl] -butoxy} -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone. Aripiprazole is an atypical antipsychotic agent used for the treatment of schizophrenia and described in U.S. Pat. 4,734,416 and U.S. Patent No. 5,006,528, which are incorporated herein by reference in their entirety.

15 Amisulpride, welk beschreven is in VS Octrooi Nr. 4.401.822. VSAmisulpride, which is described in U.S. Patent No. 4,401,822. US

Octrooi Nr. 4.401.822 wordt hierin in zijn geheel via verwijzing opgenomen.Patent No. 4,401,822 is incorporated herein by reference in its entirety.

Asenapine, irans-5-chloor-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH* dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol. Bereiding en toepassing wordt beschreven in VS Octrooi Nrs. 4.145.434 en 5.763.476, waarvan de gehele 20 inhoud hierin via referentie is opgenomen.Asenapine, irans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a, 12b-tetrahydro-1H * dibenz [2.3: 6.7] oxepino [4,5-c] pyrrole. Preparation and application is described in U.S. Patent Nos. 4,145,434 and 5,763,476, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

Paliperidon, 3-[2-[4*(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-one. Bereiding en toepassing van paliperidon wordt, bij voorbeeld, beschreven in VS Octrooi Nrs. 6.320.048; 5.158.952 en 5.254.556, 25 waarvan de gehele inhoud hierin via referentie is opgenomen.Paliperidone, 3- [2- [4 * (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl -4 H -pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one. Preparation and use of paliperidone is described, for example, in U.S. Patent Nos. 6,320,048; 5,158,952 and 5,254,556, the entire contents of which are herein incorporated by reference.

Bifeprunox, 2-[4-[4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyljbuty 1-1 H-isoindol-1,3(2H)-dione. Bereiding en toepassing van bifeprunox wordt beschreven in VS Octrooi 6.225.312, welk in zij geheel hierin is opgenomen.Bifeprunox, 2- [4- [4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinyl] buty-1H-isoindole-1,3 (2H) - dione. Preparation and use of bifeprunox is described in U.S. Patent 6,225,312, which is incorporated herein in its entirety.

1818

Een geprefereerde combinatie is ziprasidon met een benzoaat zout van formule I van de onderhavige uitvinding.A preferred combination is ziprasidone with a benzoate salt of formula I of the present invention.

Hygroscopische geneesmiddel stoffen worden vochtig vanwege hun affiniteit voor vocht in de lucht. Zeer hygroscope of vervloeiende 5 verbindingen kunnen niet naar tevredenheid als poeders worden bereid. Niet-hygroscope geneesmiddel stoffen verdienen de voorkeur voor het bereiden van vaste eenheidsdosis vormen.Hygroscopic drug substances become moist due to their affinity for moisture in the air. Very hygroscope or flowing compounds cannot be satisfactorily prepared as powders. Non-hygroscopic drug substances are preferred for preparing solid unit dosage forms.

Zoals hierin gebruikt, betekent "kristallijn" een materiaal dat een geordende, langketenige moleculaire structuur heeft. De mate van 10 kristallijniteit van een kristalvorm kan worden bepaald via vele technieken, zoals bij voorbeeld poeder röntgendiffiractie, vochtabsorptie, differentiële scanningcalorimetrie, oplossing calorimetrie en oplosbaarheid eigenschappen.As used herein, "crystalline" means a material that has an ordered, long-chain molecular structure. The degree of crystallinity of a crystal form can be determined via many techniques, such as, for example, powder X-ray diffiraction, moisture absorption, differential scanning calorimetry, solution calorimetry and solubility properties.

Kristallijne organische verbindingen bestaan uit een groot aantal 15 atomen, die gerangschikt zijn in een herhalende reeks in driedimensionale ruimte. De structurele periodiciteit manifesteert zich normaliter in onderscheiden fysische eigenschappen, zoals scherpe, expliciete spectrale kenmerken via de meeste spectroscopische testen (bv. röntgendiffiractie, infrarood en vaste stof NMR). Röntgendiffiractie (XRD) wordt gezien als een 20 van de meest gevoelige werkwijzen om de kristallijniteit van vaste stoffen te bepalen. Kristallen geven expliciete diffractie maxima die op specifieke hoeken ontstaan, die consistent zijn met de tussenvlaksruimten van het kristalnetwerk, zoals voorspeld door de wet van Bragg. Daarentegen bezitten amorfe materialen geen langketenige rangschikking. Deze 25 behouden vaak additioneel volume tussen moleculen, zoals in de vloeistof toestand. Amorfe vaste stoffen laten normaliter een kenmerkloos XRD patroon met brede, diffuse halo's zien vanwege de afwezigheid van de langketenige rangschikking van herhalend kristalnetwerk.Crystalline organic compounds consist of a large number of atoms, arranged in a repeating series in three-dimensional space. The structural periodicity normally manifests itself in distinct physical properties, such as sharp, explicit spectral features through most spectroscopic tests (e.g., X-ray diffiraction, infrared and solid state NMR). X-ray diffiraction (XRD) is seen as one of the most sensitive methods to determine the crystallinity of solids. Crystals provide explicit diffraction maxima that arise at specific angles that are consistent with the interstices of the crystal network, as predicted by Bragg's law. In contrast, amorphous materials do not have a long-chain arrangement. These often retain additional volume between molecules, such as in the liquid state. Amorphous solids typically exhibit a characteristic XRD pattern with broad, diffuse halos due to the absence of the long chain arrangement of repeating crystal networks.

PXRD is, naar gerapporteerd is, toegepast om verschillende 30 kristalvormen van organische stoffen te karakteriseren (bv. verbindingen 19 die van toepassing zijn in farmaceutische samenstellingen). Zie, bij voorbeeld, VS Octr. Nrs. 5.504.216 (Holohan et al.), 5.721.359 (Dunn et al.), 5.910.588 (Wangnick et al.), 6.066.647 (Douglas et al.), 6.225.474 (Matsumoto et al.), 6.239.141 (Allen et al.), 6.251.355 (Murata et al.), 5 6.288.057 (Harkness), 6.316.672 (Stowell et al.) en 6.329.364 (Groleau).PXRD has been reported to have been used to characterize different crystal forms of organic substances (eg compounds 19 that are applicable in pharmaceutical compositions). See, for example, U.S. Pat. Nos. 5,504,216 (Holohan et al.), 5,721,359 (Dunn et al.), 5,910,588 (Wangnick et al.), 6,066,647 (Douglas et al.), 6,225,474 (Matsumoto et al.), 6,239,141 (Allen et al.), 6,251,355 (Murata et al.), 6,288,057 (Harkness), 6,316,672 (Stowell et al.) And 6,329,364 (Groleau).

Kristallijne materialen worden geprefereerd in veel farmaceutische toepassingen. Kristallijne vormen zijn over het algemeen thermodynamische stabieler dan amorfe vormen van dezelfde stof. Deze thermodynamische stabiliteit wordt bij voorkeur gereflecteerd in de lagere 10 oplosbaarheid en verbeterde stabiliteit van de kristallijne vorm. De regelmatige pakking van de moleculen in de kristallijne vast stof verhindert waarschijnlijk de insluiting van chemische onzuiverheden. Vandaar dat kristallijne materialen over het algemeen een hoger chemische zuiverheid bezitten dan hun amorfe tegenpolen. De pakking in de kristallijne vast stof 15 beperkt de vrijheid van de moleculen tot hun goed gedefinieerde netwerk posities en vermindert de moleculaire mobiliteit welke een voorwaarde is voor chemische reacties. Vandaar dat kristallijne vaste stoffen, op een paar opmerkelijke uitzonderingen na, chemisch stabieler zijn dan amorfe vaste stoffen met dezelfde chemische samenstelling.Crystalline materials are preferred in many pharmaceutical applications. Crystalline forms are generally thermodynamically more stable than amorphous forms of the same substance. This thermodynamic stability is preferably reflected in the lower solubility and improved stability of the crystalline form. The regular packing of the molecules in the crystalline solid probably prevents the inclusion of chemical impurities. Hence, crystalline materials generally have a higher chemical purity than their amorphous opposites. The packing in the crystalline solid 15 limits the freedom of the molecules to their well-defined network positions and reduces the molecular mobility which is a prerequisite for chemical reactions. Hence, with a few notable exceptions, crystalline solids are chemically more stable than amorphous solids with the same chemical composition.

20 De kristallijne vorm van de kristallijne polymorf van het benzoaat zout Vorm A van formule I van de onderhavige uitvinding heeft het onderscheidende poeder röntgendiffractiepatroon weergegeven in FIG. 1. Kenmerkende diffractiepieken zoals hierin gebruikt zijn pieken gekozen uit de meest intense pieken van het waargenomen diffractiepatroon. Bij 25 voorkeur worden de kenmerkende pieken gekozen uit ongeveer 10 van de meest intense pieken, en bij de grootste voorkeur van ongeveer 4 tot 5 van de meest intense pieken in het diffractiepatroon.The crystalline form of the crystalline polymorph of the benzoate salt Form A of formula I of the present invention has the distinctive powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 1. Typical diffraction peaks as used herein are peaks selected from the most intense peaks of the observed diffraction pattern. Preferably, the characteristic peaks are selected from about 10 of the most intense peaks, and most preferably from about 4 to 5 of the most intense peaks in the diffraction pattern.

Poeder Röntgen DiffractiepatroonPowder X-ray diffraction pattern

Poeder röntgen diffractiepatroon werd verzameld voor 4-(5-30 methyloxazolo[4,5-b]pyridin-2*yl)-l,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan benzoaat 20Powder X-ray diffraction pattern was collected for 4- (5-30 methyloxazolo [4,5-b] pyridin-2 * yl) -1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane benzoate

Vorm A met een Braker D5000 diffractometer (Madison Wisconsin) uitgerast met een koper stralingsbron, vaste spleten (divergentie 1,0 mm, antiscatter 1,0 mm en ontvangst 0,6 mm) en een Kevex solid-state detector. Gegevens werden verzameld in de theta-twee theta goniometer configuratie 5 uit een platten monsterhouder bij de Koper golflengte Και = 1,54056 en Ka2 = 1,54439 van 3,0 tot 40,0 graden twee-theta met een stapgrootte van 0,040 graden en een staptijd van 1 seconde. Röntgenbuis voltage en amperage werden respectievelijk ingesteld op 40 kV en 40 mA. Gegevens werden verzameld en geanalyseerd met Braker DIFFRAC Plus software. Monsters 10 werden bereid door deze te plaatsen in een kwarts houder. (Het wordt opgemerkt dat een Bruker D5000 diffractometer op soortgelijke manier werkt als een Siemens model D5000). De resultaten worden samengevat in Tabel 1, welke de twee-theta waarden verschaft en relatieve intensiteiten voor alle reflecties (lijnen) die een relatieve intensiteit hebben, die groter 15 dan of gelijk is aan 8% met gebruik van een gladstrijk breedte van 0,30 en een drempel van 1,0.Form A with a Braker D5000 diffractometer (Madison Wisconsin) fitted with a copper radiation source, fixed gaps (divergence 1.0 mm, antiscatter 1.0 mm and reception 0.6 mm) and a Kevex solid-state detector. Data was collected in the theta-two theta goniometer configuration from a flattened sample holder at the Copper wavelength 1,5αι = 1.54056 and Ka2 = 1.54439 of 3.0 to 40.0 degrees two-theta with a step size of 0.040 degrees and a step time of 1 second. X-ray tube voltage and amperage were set to 40 kV and 40 mA respectively. Data was collected and analyzed with Braker DIFFRAC Plus software. Samples were prepared by placing them in a quartz container. (It is noted that a Bruker D5000 diffractometer works in a similar way to a Siemens model D5000). The results are summarized in Table 1, which provides the two-theta values and relative intensities for all reflections (lines) that have a relative intensity greater than or equal to 8% using a smoothing width of 0.30 and a threshold of 1.0.

tabel 1table 1

Poeder röntgendiffractie reflecties voor het benzoaat zout Vorm A 20 van Formule IPowder X-ray diffraction reflections for the benzoate salt Form A 20 of Formula I

Hoek Intensiteit* 2-theta ± 0,1° % ÏÖÏ 8/7 ÏÖ6 4^2 123 40 133 493 Ï43 453 15/7 ÏÖ3 Ï7Ö 173 21 Ï73 ïöö 183 Ï9ÖAngle Intensity * 2-theta ± 0.1 °% ÏÖÏ 8/7 ÏÖ6 4 ^ 2 123 40 133 493 Ï43 453 15/7 ÏÖ3 Ï7Ö 173 21 Ï73 ïöö 183 Ï9Ö

Ï83 70S83S

Ï8~6 72/0 Ï9/Ï 93/ï 2Ö4 363 20/7 509 213 73Ö 223 193 24/2 193 243 363 243 83 253 223 28/6 153 2^8 153 323 8/7 *De relatieve intensiteit kan variëren afhankelijk van deeltjesgrootte en -vorm.~8 ~ 6 72/0 99/93 93/2 2Ö4 363 20/7 509 213 73Ö 223 193 24/2 193 243 363 243 83 253 223 28/6 153 2 ^ 8 153 323 8/7 * The relative intensity may vary depending on particle size and shape.

Differentiële Spanning Colorimetrie (DSODifferential Voltage Colorimetry (DSO

Thermische fase-overgangsgegevens warden verzameld met 5 gebruik van een Mettler Toledo DSC 822. Geribbelde aluminium monsterpannen met een gat in het deksel werden beladen met een tot twee milligram monster en daarna van kamertemperatuur tot 300°C gescand met 5°C/minuut. Begintemperaturen worden bepaald door basislijn tangent-piek tangent methode. Begintemperaturen kunnen variëren afhankelijk van 10 deeltjesgrootte, monstergrootte, monsterpan configuratie en verwarmingssnelheid.Thermal phase transition data was collected using a Mettler Toledo DSC 822. Ribbed aluminum sample pans with a hole in the lid were loaded with a sample to two milligrams and then scanned from room temperature to 300 ° C at 5 ° C / minute. Initial temperatures are determined by baseline tangent-peak tangent method. Initial temperatures can vary depending on particle size, sample size, sample pan configuration and heating rate.

De thermische analyse (DSC en heet stadium gepolariseerd lichtmicroscopie) van voor 4-(5-methyloxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-l,4- 22 diazabicyclo[3.2.2]nonaan benzoaat Vorm A geeft aan dat het een hoog smeltpunt heeft. Smelt begin = 174 ± 2°C.The thermal analysis (DSC and hot-stage polarized light microscopy) of 4- (5-methyloxazolo [4,5-b] pyridin-2-yl) -1,14,22 diazabicyclo [3.2.2] nonane benzoate Form A indicates that it has a high melting point. Melt start = 174 ± 2 ° C.

HveroscopiciteitHveroscopicity

Hygroscopiciteit werd bepaald met een dynamische absorptie 5 techniek waarin een nauwkeurig gewogen monster wordt onderworpen aan progressief veranderende stoomdruk met gelijktijdig opnemen van de gewichtsverandering. Het experiment wordt isothermisch bij 25°C uitgevoerd.Hygroscopicity was determined with a dynamic absorption technique in which an accurately weighted sample is subjected to progressively changing steam pressure with simultaneous recording of the weight change. The experiment is performed isothermal at 25 ° C.

Voor 4- (5-methyloxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1,4-10 diazabicyclo[3.2.2]nonaan benzoaat Vorm A werd minder dan 0,1% gewichtsverhoging bij 90±2% relatieve luchtvochtigheid waargenomen gedurende een isothermische (24,9 ± 0,1°C) vocht absorptie analyse uitgevoerd van ongeveer 15 tot 90% (±2%) luchtvochtigheid. Met in acht neming van de standaardafwijking wordt aangenomen dat 15 gewichtvermeerdering minder dan 0,2% is. De gegenereerde dynamische hygroscopiciteitsgegevens suggereren dat het niet hygroscopisch is.For 4- (5-methyloxazolo [4,5-b] pyridin-2-yl) -1,4-10 diazabicyclo [3.2.2] nonane benzoate Form A was less than 0.1% weight increase at 90 ± 2% relative humidity measured during an isothermal (24.9 ± 0.1 ° C) moisture absorption analysis of about 15 to 90% (± 2%) humidity. Taking into account the standard deviation, it is assumed that weight increase is less than 0.2%. The generated dynamic hygroscopicity data suggests that it is not hygroscopic.

Voorbeeld 1 4-(5-methvloxazolo[4.5-blpvridin-2-vD-1.4-20 diazabicvclof3.2.21nonaan benzoaatExample 1 4- (5-methyloxazolo [4,5-b] pyridin-2-vD-1.4-20 diazabic] cl or 3.2.2 nonanone benzoate

Een oplossing van benzoëzuur (95 mg, 0,77 mmol) in ethanol (5 ml) bij 25°C werd toegevoegd aan een oplossing van 200 mg (0,77 mmol) 4-(5-methyloxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-l,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan (bereid uit 5-methyl-2-methylsulfanyl-oxazolo[4,5-b]pyridine zoals gerapporteerd in VS 25 octrooi 6.809.094, welke in zijn geheel hierin via verwijzing wordt opgenomen) in ethanol (15 ml) bij 25°C. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd en daarna onder verlaagde druk geconcentreerd tot een witte vaste stof. De vaste stof werd opgelost in heet tolueen (10 ml) en men liet het daarna langzaam tot kamertemperatuur afkoelen. Het resulterende 30 neerslag werd gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd om 155 mg te geven 23 van de titelverbinding ale witte prismavormige kristallen. Smeltpunt 174°C; 400 MHz Ή NMR (CD3OD) δ 8,0 (d, 2Η), 7,5 (m, 2H), 7,4 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,3 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,1 (m, 2H); element analyse berekend voor C14H18N4O - C7H6O2; C, 66,30; H, 5 6,36; N, 14,73. Gevonden: C, 66,22; H, 6,31; N, 14,61.A solution of benzoic acid (95 mg, 0.77 mmol) in ethanol (5 ml) at 25 ° C was added to a solution of 200 mg (0.77 mmol) 4- (5-methyloxazolo [4,5-b] pyridin-2-yl) -1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane (prepared from 5-methyl-2-methylsulfanyl-oxazolo [4,5-b] pyridine as reported in U.S. Patent No. 6,809,094 which in its entirety is incorporated herein by reference) in ethanol (15 ml) at 25 ° C. The mixture was stirred for 1 hour and then concentrated under reduced pressure to a white solid. The solid was dissolved in hot toluene (10 ml) and then allowed to cool slowly to room temperature. The resulting precipitate was filtered and dried in vacuo to give 155 mg of the title compound of all white prismatic crystals. M.p. 174 ° C; 400 MHz Ή NMR (CD3OD) δ 8.0 (d, 2Η), 7.5 (m, 2H), 7.4 (t, 2H), 6.9 (d, 1H), 4.6 (m, 1 H), 4.1 (t, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.3 (m, 4 H), 2.5 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 2, 1 (m, 2H); elemental analysis calculated for C 14 H 18 N 4 O - C 7 H 6 O 2; C, 66.30; H, 5.36; N, 14.73. Found: C, 66.22; H, 6.31; N, 14.61.

Algemene Bereiding van Zouten van Formule IGeneral Preparation of Salts of Formula I

Een oplossing van tegenion (zuur) van ongeveer 20°C tot 50°C wordt opgelost in een geschikt oplosmiddel en toegevoegd aan een oplossing van de vrije base van Formule I bij ongeveer 20°C tot ongeveer 50°C in een 10 geschikt oplosmiddel. Het mengsel wordt geroerd onder koeling naar kamertemperatuur gevolgd door concentratie onder verlaagde druk. Vaste stoffen worden via filtratie verwijderd.A solution of counter ion (acid) from about 20 ° C to 50 ° C is dissolved in a suitable solvent and added to a solution of the free base of Formula I at about 20 ° C to about 50 ° C in a suitable solvent. The mixture is stirred with cooling to room temperature followed by concentration under reduced pressure. Solids are removed via filtration.

Vergelijking van Zouten van Formule IComparison of Salts of Formula I

Fysische eigenschappen van verscheidene zouten van Formule I 15 werden getest en waargenomen. Vindingen omvatten dat de mesylaat, fumaraat, di-hydrochloride (ook bekend als bis-hydrochloride), en L-lactaatzouten van Formule I vertoonden ongewenste hygroscopiciteit. Vindingen omvatten ook dat de sulfaat, fosfaat, acetaat, succinaat en be sylaat zouten niet voldeden aan de rationele stoichometrie na bereiding. 20 Een benzoaat zout van de formule I van de onderhavige uitvinding (hierna "de actieve verbindingen") kan worden toegediend via de orale, transdermale (d.w.z. door de toepassing van een hechtpleister), intranasale, sublinguale, rectale, parenterale of topicale routes. Transdermale en orale toediening verdienen de voorkeur. De actieve verbindingen worden, meest 25 wenselijk, toegediend in doseringen reikend van ongeveer 0,25 tot ongeveer 1500 mg per dag, bij voorkeur van ongeveer 0,25 tot ongeveer 300 mg per dag in enkele of verdeelde doses, hoewel variaties noodzakelijkerwijs zullen voorkomen afhankelijk van het gewicht en conditie van het te behandelen subject en de specifieke gekozen route van toediening. Echter, meest 30 wenselijk wordt een doseringniveau dat in het bereik ligt van ongeveer 0,01 24 mg tot ongeveer 10 mg per kg lichaamsgewicht toegepast. Desondanks kunnen variaties voorkomen afhankelijk van het gewicht en de conditie van de onder behandeling zijnde personen en hun individuele respons op genoemd medicament, alsook van het gekozen type farmaceutische 5 formulering en de tijdsperiode en interval gedurende welke toediening wordt uitgevoerd. In sommige gevallen kunnen doseringniveaus onder de laagste grens van het bovengenoemde bereik meer dan adequaat zijn, terwijl in andere gevallen nog hogere doses kunnen worden toegepast zonder enige nadelige neveneffecten te vertonen, vooropgezet dat zulke 10 grotere doseringen een verdeeld zijn over verscheidene kleinere doses voor toediening over de dag.Physical properties of various salts of Formula I were tested and observed. Findings included that the mesylate, fumarate, di-hydrochloride (also known as bis-hydrochloride), and L-lactate salts of Formula I exhibited undesirable hygroscopicity. Findings also included that the sulfate, phosphate, acetate, succinate, and acrylate salts did not meet rational stoichometry after preparation. A benzoate salt of the formula I of the present invention (hereinafter "the active compounds") can be administered via the oral, transdermal (i.e., by the use of an adhesive plaster), intranasal, sublingual, rectal, parenteral or topical routes. Transdermal and oral administration are preferred. The active compounds are most desirably administered in dosages ranging from about 0.25 to about 1500 mg per day, preferably from about 0.25 to about 300 mg per day in single or divided doses, although variations will necessarily occur depending on of the weight and condition of the subject to be treated and the specific route of administration chosen. However, most desirably, a dosage level in the range of from about 0.01 to 24 mg to about 10 mg per kg of body weight is used. Nevertheless, variations may occur depending on the weight and condition of the subjects being treated and their individual response to said medicament, as well as the type of pharmaceutical formulation chosen and the time period and interval during which administration is performed. In some cases, dosage levels below the lowest limit of the above range may be more than adequate, while in other cases even higher doses may be used without exhibiting any adverse side effects, provided that such larger doses are distributed among several smaller doses prior to administration. about the day.

De actieve verbindingen kunnen alleen worden toegediend of in combinatie met farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunners via elk van de hierboven aangegeven routes, meer in het bijzonder kunnen de 15 actieve verbindingen worden toegediend in een brede verscheidenheid aan verschillende doseringvormen, bv. kunnen worden gecombineerd met verscheidene farmaceutisch beschikbare inerte dragers in de vorm van tabletten, capsules, transdermale pleisters, ruitvormige tabletten, pastilles, harde snoepjes, poeders, sprays, crèmes, zalven, zetpillen, gelei, gels, 20 pasta's, lotions, smeersels, waterige oplossingen, waterige suspensies, injecteerbare oplossingen, elixers, siropen en dergelijke. Zulke dragers omvatten vaste stof verdunners of vulstoffen, steriele waterige media en verscheidene niet-toxische organische oplosmiddelen. Daarnaast kunnen orale farmaceutische samenstellingen op geschikte wijze gezoet worden 25 en/of van een smaak voorzien. Over het algemeen zijn de actieve stoffen aanwezig in zulke dosering vormen met concentratie niveaus reikend van ongeveer 5,0% tot ongeveer 70% betrokken op gewicht.The active compounds can be administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers or diluents via any of the routes indicated above, more particularly the active compounds can be administered in a wide variety of different dosage forms, e.g. can be combined with various pharmaceutically available inert carriers in the form of tablets, capsules, transdermal patches, diamond shaped tablets, pastilles, hard candies, powders, sprays, creams, ointments, suppositories, jellies, gels, pastes, lotions, spreads, aqueous solutions, aqueous suspensions, injectable solutions, elixirs, syrups and the like. Such carriers include solid diluents or fillers, sterile aqueous media, and various non-toxic organic solvents. In addition, oral pharmaceutical compositions can be suitably sweetened and / or flavored. Generally, the active substances are present in such dosage forms with concentration levels ranging from about 5.0% to about 70% by weight.

Voor orale toediening kunnen tabletten, die verscheidene excipiënten bevatten, zoals microkristallijn cellulose, natriumcitraat, 30 calciumcarbonaat, dicalciumfosfaat en glycine worden gebruikt samen met 25 verscheidene desintegrantia zoals zetmeel (bij voorkeur maïs, aardappel of tapioca zetmeel), alginezuur en bepaalde complexe silicaten, samen met granulatie binders zoals polyvinylpyrrolidon, sucrose, gelatine en acacia. Daarnaast kunnen smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, 5 natriumlaurylsulfaat en talk voor tabletteerdoeleinden worden gebruikt. Vaste samenstellingen van een soortgelijk type kunnen ook worden toegepast als vuilere in gelatine capsules; geprefereerde materialen in dit verband omvatten ook lactose of melksuiker, alsook polyethyleenglycolen van hoog moleculair gewicht. Als waterige suspensies en/of elixers worden 10 gewenst voor orale toediening kan het actieve bestanddeel worden gecombineerd met verscheidene zoet- of smaakstoffen, kleurmiddel en, indien gewenst, emulgatoren of suspendeermiddelen, samen met zulke verdunners als water, ethanol, propyleenglycol, glycerine en verscheidene combinaties daarvan.For oral administration, tablets containing various excipients such as microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, dicalcium phosphate and glycine may be used together with various disintegrants such as starch (preferably corn, potato or tapioca starch), alginic acid and certain complex silicates, together with granulation binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can be used for tableting purposes. Solid compositions of a similar type can also be used as dirtier in gelatin capsules; preferred materials in this connection also include lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols. If aqueous suspensions and / or elixirs are desired for oral administration, the active ingredient may be combined with various sweetening or flavoring agents, colorant and, if desired, emulsifiers or suspending agents, together with such diluents as water, ethanol, propylene glycol, glycerin and various combinations thereof.

15 Voor parenterale toediening kan een oplossing van een actieve verbinding in een farmaceutisch aanvaardbare olieachtig of waterig vehikel, zoals, maar niet beperkt tot sesamolie, pindaolie of waterig propyleenglycol worden gebruikt. De waterige oplossingen kunnen geschikt worden gebufferd, indien nodig, en het waterige verdunmiddel eerst isotoon worden 20 gemaakt. De bereiding van de oplossingen is onder steriele omstandigheden en wordt makkelijk uitgevoerd via standaard farmaceutische technieken die welbekend zijn aan de vakmensen.For parenteral administration, a solution of an active compound in a pharmaceutically acceptable oily or aqueous vehicle such as, but not limited to, sesame oil, peanut oil or aqueous propylene glycol can be used. The aqueous solutions can be suitably buffered, if necessary, and the aqueous diluent first made isotonic. The preparation of the solutions is under sterile conditions and is easily carried out via standard pharmaceutical techniques that are well known to those skilled in the art.

Parenterale toediening kan per injectie zijn, inclusief de intraveneuze, intra-articulaire, intramusculaire, en subcutane vormen. De 25 waterige oplossingen zijn geschikt voor intraveneuze injectie doeleinden. De olieachtige oplossingen zijn geschikte voor intra-articulaire, intramusculaire en subcutane injectie doeleinden.Parenteral administration can be by injection, including the intravenous, intra-articular, intramuscular, and subcutaneous forms. The aqueous solutions are suitable for intravenous injection purposes. The oily solutions are suitable for intra-articular, intramuscular and subcutaneous injection purposes.

Het is ook mogelijk de actieve verbindingen topicaal toe te dienen en dit kan worden gedaan door middel van crèmes, een pleister, gelei, gels, 26 pasta's, smeersels en dergelijke, in overeenstemming met standaard farmaceutische praktijk.It is also possible to topically administer the active compounds and this can be done by means of creams, a plaster, jellies, gels, 26 pastes, spreads and the like, in accordance with standard pharmaceutical practice.

De effectiviteit van een benzoaat zout van Formule I in overeenstemming met de onderhavige uitvinding kan worden getest volgens 5 de bepalingen gerapporteerd in VS Octrooi Nrs. 6.809.094 en 6.881.734, welke beide hierin in hun geheel via verwijzing zijn opgenomen. De volgende informatie wordt ook verschaft.The effectiveness of a benzoate salt of Formula I in accordance with the present invention can be tested according to the assays reported in U.S. Patent Nos. 6,809,094 and 6,881,734, both of which are incorporated herein by reference in their entirety. The following information is also provided.

Het benzoaat zout van de uitvinding toont sterkte als gemeten via functionele activering van de a7/5-HT3 chimere receptor, of selectiviteit ten 10 opzichte van andere ionkanalen, zoals 5-HT3 of het Ikr kanaal, of een combinatie daarvan.The benzoate salt of the invention shows strength as measured via functional activation of the α7 / 5-HT3 chimeric receptor, or selectivity towards other ion channels, such as 5-HT3 or the Ikr channel, or a combination thereof.

De effectiviteit van de actieve verbindingen in het onderdrukken van nicotinebinding aan specifieke receptorplaatsen kan worden bepaald via de volgende procedure, welke een modificatie is van de werkwijzen van 15 Lippiello, P.M. en Fernandes, K.G. (in "The Binding of L-[3H)Nicotine To A Single Class of High-Affinity States in Rat Brain Membranes:. Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986)) en Anderson, D.J. en Arneric, S.P. (in "Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cystisine, 3H-Nicotine and 3H-Methylcarbamyl-choline In Rat Brain:, European J. Pharm., 253, 261-67 (1994)). Mannelijke 20 Sprague-Dawley ratten (200-300 g) van Charles River warden gehouden in groepen in hangende roestvrijstalen kooien en werden gehouden op een 12 uur licht/donker cyclus (7 a.m.-7 p.m. lichtperiode). Ze kregen standaard Purina Rat Chow en water ad libitum. De ratten werden door decapitatie gedood. Hersenen werden onmiddellijk na decapitatie verwijderd.The effectiveness of the active compounds in suppressing nicotine binding to specific receptor sites can be determined via the following procedure, which is a modification of the methods of Lippiello, P.M. and Fernandes, K.G. (in "The Binding of L- [3 H] Nicotine To A Single Class of High-Affinity States in Rat Brain Membranes: Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986)) and Anderson, DJ and Arneric, SP ( in "Nicotinic Receptor Binding or 3 H-Cystisine, 3 H-Nicotine and 3 H-Methylcarbamylcholine In Rat Brain: European J. Pharm., 253, 261-67 (1994)). Male Sprague-Dawley rats (200-300 g) from Charles River were kept in groups in hanging stainless steel cages and were kept on a 12-hour light / dark cycle (7 a.m.-7 p.m. light period). They received standard Purina Rat Chow and water ad libitum. The rats were killed by decapitation. Brain was removed immediately after decapitation.

25 Membranen werden bereid van hersenweefsel volgens de werkwijzen van Lippiello en Fernandez (Molec. Pharmacol., 29, 448-454, (1986)) met sommige modificaties. Gehele hersenen werden verwijderd, gespoeld met ijskoude buffer, en gehomogeniseerd op 0° in 10 volumes buffer (w/v) met een Brinkmann Polytron™ (Brinkman Instruments Inc, Westbury, NY) 30 gezet op 6, gedurende 30 seconden. De buffer bestond uit 50 mM Tris HC1 27 met een pH van 7,5 op kamertemperatuur. Het homogenaat werd gesedimenteerd door centrifugering (10 minuten, 50.000 x g; 0° tot 4°C). Het supernatans werd afgegoten en de membranen werden zachtjes hersuspendeerd met de Polytron en weer gecentrifugeerd (10 minuten, 5 50.000 x g; 0° tot 4°C). Na de tweede centrifugering werden de membranen hersuspendeerd in de bepaling buffer bij een concentratie van l,0g/100 mL. De samenstelling van de standaard bepaling buffer was 50 mM Trie HC1, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCh, 2 mM CaCl2 en had een pH van 7,4 bij kamertemperatuur.Membranes were prepared from brain tissue according to the methods of Lippiello and Fernandez (Molec. Pharmacol., 29, 448-454, (1986)) with some modifications. Whole brains were removed, rinsed with ice-cold buffer, and homogenized at 0 ° in 10 volumes of buffer (w / v) with a Brinkmann Polytron ™ (Brinkman Instruments Inc, Westbury, NY) set to 6 for 30 seconds. The buffer consisted of 50 mM Tris HCl 27 with a pH of 7.5 at room temperature. The homogenate was sedimented by centrifugation (10 minutes, 50,000 x g; 0 ° to 4 ° C). The supernatant was decanted and the membranes were gently resuspended with the Polytron and centrifuged again (10 minutes, 50,000 x g; 0 ° to 4 ° C). After the second centrifugation, the membranes were resuspended in the assay buffer at a concentration of 1.0 g / 100 mL. The composition of the standard assay buffer was 50 mM Trie HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl 2, 2 mM CaCl 2 and had a pH of 7.4 at room temperature.

10 Routine bepalingen werden uitgevoerd in boorsilicaat glasbuizen.Routine assays were performed in borosilicate glass tubes.

Het bepaling mengsel bestond typisch uit 0,9 mg membraaneiwit in een uiteindelijk incubatievolume van 1,0 mL. Drie sets buizen werden bereid, waarin de buizen in elke set respectievelijk 50 pL vehikel, blanco of oplossing met testverbinding bevatten. Aan elke buis werd 200 pL [3H]-15 nicotine in bepaling buffer toegevoegd gevolgd door 750 pL van de membraan suspensie. De uiteindelijke concentratie van nicotine in elke buis was 0,9 nM. De uiteindelijke concentratie cytisine in de blanco was 1 pM. Het vehikel bestond uit gede-ioniseerd water met 30 pL 1 N azijnzuur per 50 mL water. De testverbindingen en cytisine werden opgelost in vehikel.The assay mixture typically consisted of 0.9 mg of membrane protein in a final incubation volume of 1.0 mL. Three sets of tubes were prepared in which the tubes in each set contained 50 µL of vehicle, blank, or test compound solution, respectively. To each tube was added 200 µL of [3 H] -15 nicotine in assay buffer followed by 750 µL of the membrane suspension. The final concentration of nicotine in each tube was 0.9 nM. The final cytisine concentration in the blank was 1 pM. The vehicle consisted of deionized water with 30 µL of 1 N acetic acid per 50 ml of water. The test compounds and cytisin were dissolved in vehicle.

20 Bepalingen werden begonnen door vortexen na toevoeging van de membraanoplossing aan de buis. De monsters werden bij 0° tot 4°C geïncubeerd in een ijsgekoeld schudwaterbad. Incubaties werden beëindigd door snelle filtratie onder vacuüm via Whatman GF/B™ glasvezelfilters (Brandei Biomedical Research & Development Laboratories, Ine., 25 Gaithersburg, MD). Na de initiële filtratie van het mengsel van de bepaling, werden filters twee keer gewassen met ijskoude bepaling buffer (5 ml elk). De filters werden daarna in telvaatjes gezet en stevig gemengd met 20 ml Ready Safe™ (Beekman, Fullerton, CA) voorafgaand aan kwantificering van radioactiviteit. Monsters werden geteld in een LKB Wallac Rackbeta™ 28 vloeistof scintillatieteller (Wallac Inc, Gaithersburg, MD) met 40-50% efficiëntie. Alle bepaling waren in drievoud.Assays were started by vortexing after adding the membrane solution to the tube. The samples were incubated at 0 ° to 4 ° C in an ice-cooled shaking water bath. Incubations were terminated by rapid filtration under vacuum via Whatman GF / B ™ glass fiber filters (Brandei Biomedical Research & Development Laboratories, Ine., Gaithersburg, MD). After the initial filtration of the assay mixture, filters were washed twice with ice-cold assay buffer (5 ml each). The filters were then placed in counting vessels and thoroughly mixed with 20 ml of Ready Safe ™ (Beekman, Fullerton, CA) prior to quantification of radioactivity. Samples were counted in an LKB Wallac Rackbeta ™ 28 liquid scintillation counter (Wallac Inc, Gaithersburg, MD) with 40-50% efficiency. All determination were in triplicate.

Berekeningen:Calculations:

Specifieke binding (C) aan het membraan ie het verschil tussen 5 totale binding in de monsters die alleen vehikel bevatten en membraan (A) en niet-specifieke binding in de monsters, die het membraan en cytisine (B) bevatten, d.w.z.Specific binding (C) to the membrane ie the difference between total binding in the vehicle-only samples and membrane (A) and non-specific binding in the samples containing the membrane and cytisin (B), i.e.

Specifieke binding = (C) = (A) - (B).Specific binding = (C) = (A) - (B).

Specifieke binding in de aanwezigheid van testverbinding (E) is het 10 verschil tussen de totale binding in de aanwezigheid van testverbinding (D) en niet-specifieke binding (B), d.w.z. (E) = (D) - (B).Specific binding in the presence of test compound (E) is the difference between total binding in the presence of test compound (D) and non-specific binding (B), i.e. (E) = (D) - (B).

% Remming = (1-((E)/(C)) maal 100.% Inhibition = (1 - ((E) / (C)) times 100.

De verbindingen van de uitvinding die werden getest in bovenstaande bepaling vertonen bij voorkeur ICso waarden van minder dan 15 10 μΜ.The compounds of the invention tested in the above assay preferably exhibit IC 50 values of less than 15 10 μΜ.

[125I] -Bungarotoxine binding aan de a7 nicotinerge receptoren in GH4CI cellen:[125 I] Bungarotoxin binding to the α7 nicotinic receptors in GH4CI cells:

Membraan bereidingen werden gemaakt voor nicotinerge receptoren tot expressie gebracht in GH4CI cellijn. Kortweg werd een gram 20 cellen (natgewicht) gehomogeniseerd met een polytron in 25 ml buffer met 20 mM Hepes, 118 mM NaCl, 4,5 mM KC1, 2,5 mM CaCh, 1,2 mM MgS04, pH 7,5. Het homogenaat werd gedurende 10 min bij 4°C gecentrifugeerd, het resulterende pellet werd gehomogeniseerd en weer als boven beschreven gecentrifugeerd. Het uiteindelijke pellet werd hersuspendeerd in 20 ml van 25 dezelfde buffer. Radioligand binding werd uitgevoerd met [125I]alfa- bungarotoxine van New England Nuclear, specifieke activiteit ongeveer 16 pCi/pg, gebruikt met 0,4 nM uiteindelijke concentratie in een microtiter plaat met 96 putjes. De platen werden gedurende 2 uur bij 37°C geïncubeerd met 25 μΐ geneesmiddel of vehikel voor totale binding, 100 μΐ [125I] 30 Bungarotoxine en 125 μΐ weefsel bereiding. Niet-specifieke binding werd 29 bepaald in de aanwezigheid van methyllycaconitine met uiteindelijke concentratie van 1 μΜ. De reactie werd beëindigd door filtratie met 0,5% polyethyleenimine behandelde Whatman GF/B™ glasvezelfilters (Brandei Biomedical Research & Development Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD) 5 op een Skatron cel oogster (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) met ijskoude buffer, filters werden overnacht gedroogd en geteld op een Beta plaat teller met gebruik van Betaplate Seint. (Wallac Ine., Gaithersburg, MD). Gegevens worden uitgedrukt als IC50-S (concentratie die 50% van de specifieke binding remt) of als een schijnbare Ki, 10 IC50/1+[L]/KD. PLi] is ligand concentratie, KD is affiniteitsconstante voor [12SI] ligand bepaald in apart experiment.Membrane preparations were made for nicotinic receptors expressed in GH4Cl cell line. Briefly, one gram of cells (wet weight) was homogenized with a polytron in 25 ml buffer with 20 mM Hepes, 118 mM NaCl, 4.5 mM KCl, 2.5 mM CaCl 2, 1.2 mM MgSO 4, pH 7.5. The homogenate was centrifuged at 4 ° C for 10 minutes, the resulting pellet homogenized and centrifuged again as described above. The final pellet was resuspended in 20 ml of the same buffer. Radioligand binding was performed with New England Nuclear [125 I] alpha-bungarotoxin, specific activity about 16 pCi / pg, used with 0.4 nM final concentration in a 96-well microtiter plate. The plates were incubated for 2 hours at 37 ° C with 25 μΐ drug or vehicle for total binding, 100 μΐ [125 I] Bungarotoxin and 125 μΐ tissue preparation. Non-specific binding was determined in the presence of methyllycaconitine with a final concentration of 1 μΜ. The reaction was terminated by filtration with 0.5% polyethyleneimine treated Whatman GF / B ™ glass fiber filters (Brandei Biomedical Research & Development Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD) on a Skatron cell harvester (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) with ice cold buffer, filters were dried overnight and counted on a Beta plate counter using Betaplate Seint. (Wallac Ine., Gaithersburg, MD). Data are expressed as IC50-S (concentration that inhibits 50% of the specific binding) or as an apparent Ki, IC50 / 1 + [L] / KD. PLi] is ligand concentration, KD is affinity constant for [12SI] ligand determined in separate experiment.

[125I]-Bungarotoxine binding aan alfal nicotinerge receptoren in Torpedo electroplax membranen:[125I] -Bungarotoxin binding to alphal nicotinic receptors in Torpedo electroplax membranes:

Bevroren Torpedo electroplax membranen (100 pl) werden 15 hersuspenderd in 213 ml buffer, die 20 mM Hepes, 118 mM NaCl, 4,5 mM KC1, 2,5 mM CaCL, 1,2 mM MgSÜ4, pH 7,5 met 2 mg/ml BSA bevatte. Radioligand binding werd uitgevoerd met [125I]alfa-bungarotoxine van New England Nuclear, specifieke activiteit ongeveer 16 pCi/pg, gebruikt met 0,4 nM uiteindelijke concentratie in een microtiter plaat met 96 putjes. De 20 platen werden gedurende 3 uur bij 37°C geïncubeerd met 25 μΐ geneesmiddel of vehikel voor totale binding, 100 pl [125I] Bungarotoxine en 125 pl weefsel bereiding. Niet-specifieke binding werd bepaald in de aanwezigheid van alfa-bungarotoxine met uiteindelijke concentratie van 1 pM. De reactie werd beëindigd door filtratie met 0,5% polyethyleenimine 25 behandelde GF/B™ glasvezelfilters Brandei cel oogster met ijskoude buffer, filters werden overnacht gedroogd en geteld op een Beta plaat teller met gebruik van Betaplate Seint. Gegevens worden uitgedrukt als IC50-S (concentratie die 50% van de specifieke binding remt) of als een schijnbare Ki, IC50/1+[L]/KD. [L] is ligand concentratie, KD is affiniteitsconstante voor 30 [125I] ligand bepaald in apart experiment.Frozen Torpedo electroplax membranes (100 µl) were resuspended in 213 ml buffer containing 20 mM Hepes, 118 mM NaCl, 4.5 mM KCl, 2.5 mM CaCL, 1.2 mM MgSO4, pH 7.5 with 2 mg / ml BSA. Radioligand binding was performed with New England Nuclear [125 I] alpha-bungarotoxin, specific activity about 16 pCi / pg, used with 0.4 nM final concentration in a 96-well microtiter plate. The 20 plates were incubated for 3 hours at 37 ° C with 25 μΐ drug or vehicle for total binding, 100 µl [125 I] Bungarotoxin and 125 µl tissue preparation. Non-specific binding was determined in the presence of alpha-bungarotoxin with a final concentration of 1 pM. The reaction was terminated by filtration with 0.5% polyethyleneimine-treated GF / B ™ glass fiber filters. Brandei cell harvester with ice-cold buffer, filters were dried overnight and counted on a Beta plate counter using Betaplate Seint. Data are expressed as IC50-S (concentration that inhibits 50% of the specific binding) or as an apparent Ki, IC50 / 1 + [L] / KD. [L] is ligand concentration, KD is affinity constant for [125 I] ligand determined in separate experiment.

30 5-HT Receptor Binding in NG-108 Cellen Met 3H-LY278584: NG-108 cellen brengen endogeen 5-HT3 receptoren tot expressie. Cellen worden gekweekt in DMEM, die 10% foetaal runderserum aangevuld met L-glutamine (1:100) bevat. Cellen worden gekweekt tot confluentie en 5 geoogst door het medium te verwijderen, de flessen te spoelen met fosfaatgebufferd fysiologisch zout (PBS) en deze 2-3 minuten laten staan met PBS, die 5 mM EDTA bevatte. Cellen worden vrijgemaakt en gegoten in een centrifugebuis. Flessen worden gespoeld met PBS en toegevoegd aan centrifugebuis. De cellen worden gedurende tien minuten bij 40.000 x 9 10 (20.000 rpm in Sorvall SS34 rotor (Kendro Laboratory Products, Newtown, CT)) gecentrifugeerd. Het supematans wordt weggedaan (in chlorox) en op dit moment wordt het resterende pellet gewogen en kan het bevroren (-80 graden C) worden bewaard tot gebruik in de bindingsbepaling. Pellets (vers of bevroren - 250 mg per plaat met 96 putjes) worden gedurende tien 15 seconden gehomogeniseerd in 50 mM Trie HC1 buffer, die 2 mM MgCh (pH 7,4) bevatte met een Polytron homogenisator (stand 15.000 rpm). Het homogenaat wordt gedurende tien minuten met 40.000 x g gecentrifugeerd. Het supematans wordt weggedaan en de pellet hersuspendeerd in de Polytron in verse, ijskoude 50 mM Tris HC1 buffer, die 2 mM MgCh (pH 7,4) 20 bevatte en opnieuw gecentrifugeerd. Het uiteindelijke pellet wordt in bepalingsbuffer (50 mM Tris HC1 buffer (pH 7,4 bij 37°C) dat 154 mM NaCl bevatte) hersuspendeerd tot een uiteindelijke weefsel concentratie van 12,5 mg per mL buffer (1,25 x uiteindelijke concentratie). Incubaties werden gestart door de toevoeging van weefsel homogenaat aan polypropyleen 25 platen met 96 putjes die testverbindingen bevatten, die verdund waren in 10% DMSO/50 mM Trie buffer en radioligand (1 nM uiteindelijke concentratie van 3H-LY278584). Niet-specifieke binding werd bepaald met een verzadigde concentratie van een bekende sterke 5-HT3 antagonist (10 μΜ ICS-205930). Na een uur incubatie bij 37 °C in een waterbad wordt de 30 incubatie beëindigd door snelle filtratie onder vacuüm door een met vlam 31 behandelde Whatman GF/B glasvezelfilter (gedurende twee uur voorgedept in 0,5% polyethyleenimine en gedroogd) met een Skatron Harvester met 96 putjes (3 sec voor-nat; 20 seconden wassen; 15 seconden drogen). Filters worden overnacht gedroogd en dan geplaatst in Wallac monsterzakken met 5 10 mL BetaScint. Radioactiviteit wordt gekwantificeerd door vloeibaar scintillatietelling met een BetaPlate teller (Wallac, Gaithersburg, MD). Het percentage remming van specifieke binding wordt berekend voor elke concentratie testverbinding. Een IC50 waarde (de concentratie die 50% van de specifieke binding remt) wordt bepaald door lineaire regressie van de 10 concentratie-respone gegevens (log concentratie tegen logit procent waarden). Ki waarden worden berekend volgens Cheng & Prusoff- Ki = 1050/(1 + (L/Kd)), waarin L de concentratie van het in het experiment gebruikte ligand is en de Kd waarde de dissociatieconstante is van het radioligand, dat bepaald is in aparte verzadigingsexperimenten.5-HT Receptor Binding in NG-108 Cells With 3H-LY278584: NG-108 cells express endogenous 5-HT3 receptors. Cells are grown in DMEM, which contains 10% fetal bovine serum supplemented with L-glutamine (1: 100). Cells are grown to confluence and harvested by removing the medium, rinsing the bottles with phosphate buffered physiological salt (PBS) and allowing them to stand for 2-3 minutes with PBS containing 5 mM EDTA. Cells are released and poured into a centrifuge tube. Bottles are rinsed with PBS and added to centrifuge tube. The cells are centrifuged at 40,000 x 910 (20,000 rpm in Sorvall SS34 rotor (Kendro Laboratory Products, Newtown, CT)) for ten minutes. The supernatant is discarded (in chlorox) and at this time the remaining pellet is weighed and can be stored frozen (-80 degrees C) until use in the binding assay. Pellets (fresh or frozen - 250 mg per 96-well plate) are homogenized for ten 15 seconds in 50 mM Trie HCl buffer containing 2 mM MgCl 2 (pH 7.4) with a Polytron homogenizer (15,000 rpm). The homogenate is centrifuged at 40,000 x g for ten minutes. The supernatant is discarded and the pellet resuspended in the Polytron in fresh, ice-cold 50 mM Tris HCl buffer containing 2 mM MgCl 2 (pH 7.4) and recentrifuged. The final pellet is resuspended in assay buffer (50 mM Tris HCl buffer (pH 7.4 at 37 ° C) containing 154 mM NaCl) to a final tissue concentration of 12.5 mg per mL buffer (1.25 x final concentration) . Incubations were initiated by the addition of tissue homogenate to 96-well polypropylene plates containing test compounds diluted in 10% DMSO / 50 mM Trie buffer and radioligand (1 nM final concentration of 3 H-LY278584). Non-specific binding was determined with a saturated concentration of a known strong 5-HT3 antagonist (10 μΜ ICS-205930). After an hour of incubation at 37 ° C in a water bath, the incubation is terminated by rapid filtration under vacuum through a flame-treated Whatman GF / B glass fiber filter (pre-blotted for two hours in 0.5% polyethylene imine and dried) with a Skatron Harvester with 96 wells (3 sec pre-wet; 20 sec wash; 15 sec dry). Filters are dried overnight and then placed in Wallac sample bags with 5 10 mL of BetaScint. Radioactivity is quantified by liquid scintillation counting with a BetaPlate counter (Wallac, Gaithersburg, MD). The percentage inhibition of specific binding is calculated for each test compound concentration. An IC50 value (the concentration that inhibits 50% of the specific binding) is determined by linear regression of the concentration-response data (log concentration against logit percent values). K i values are calculated according to Cheng & Prusoff-K i = 1050 / (1 + (L / K d)), wherein L is the concentration of the ligand used in the experiment and the K d value is the dissociation constant of the radioligand determined in separate saturation experiments.

15 Op cellen gebaseerde Bepaling voor het Meten van de EC50 van a7 nAChR AgonistenCell-based Assay for Measuring the EC50 of a7 nAChR Agonists

Constructie en expressie van de α7-5ΉΤ3 receptor:Construction and expression of the α7-5ΉΤ3 receptor:

Het cDNA, dat codeert voor de N-terminale 201 aminozuren van het humane a7 nAChR, die het ligand binding domein bevatten van het 20 ionkanaal, werd gefuseerd met het cDNA dat codeert voor de porevormende regio van de muis 5HT3 receptor zoals beschreven door Eisele JL, et al., "Chimaeric nicotinic-serotonergic receptor combines distinct ligand binding and channel specificities," Nature (1993), 2 dec.;366(6454):479-83, en gemodificeerd door Groppi, et al., WO 00/73431. Het chimere a7-5HT3 25 ionkanaal werd in pGS175 en pGS179 gezet, welke respectievelijk de resistentiegenen bevatten voor G-418 en hygromycine B. Cellijnen die het chimere ionkanaal tot expressie brachten werden geïdentificeerd door hun vermogen om fluorescent α-bungarotoxine te binden op hun celoppervlak. De cellen met de grootste hoeveelheid fluorescent α-bungarotoxine binding 30 werden geïsoleerd met een Fluorescent Activated Cell Sorter (FACS).The cDNA, which encodes the N-terminal 201 amino acids of the human α7 nAChR, which contain the ligand binding domain of the ion channel, was fused with the cDNA encoding the pore-forming region of the mouse 5HT3 receptor as described by Eisele JL , et al., "Chimaeric nicotinic-serotonergic receptor combines distinct ligand binding and channel specifications," Nature (1993) Dec. 2, 366 (6454): 479-83, and modified by Groppi, et al., WO 00/ 73431. The chimeric a7-5HT3 ion channel was inserted into pGS175 and pGS179, which contain the resistance genes for G-418 and hygromycin B. Cell lines expressing the chimeric ion channel were identified by their ability to bind fluorescent α-bungarotoxin on their cell surface . The cells with the largest amount of fluorescent α-bungarotoxin binding were isolated with a Fluorescent Activated Cell Sorter (FACS).

3232

Cellijnen, die het chixnere a7-5HTs stabiel tot expressie brachten werden geïdentificeerd door het meten van fluorescent α-bungarotoxine binding na het kweken van de cellen in minimaal essentieel medium, dat niet· essentiële aminozuren bevatte aangevuld met 10% foetaal runderserum, L-5 glutamine, 100 eenheden/ml penicilline/streptomycine, 250 ng/mg fungizone, 400 pg/ml hygromycine B, en 400 μg/ml G-418 bij 37 °C met 6% C02 in een standaard zoogdiercel incubator gedurende ten minste vier weken in continue celkweek.Cell lines that stably expressed the chiller a7-5HTs were identified by measuring fluorescent α-bungarotoxin binding after culturing the cells in minimal essential medium containing non-essential amino acids supplemented with 10% fetal bovine serum, L-5 glutamine, 100 units / ml penicillin / streptomycin, 250 ng / mg fungizone, 400 pg / ml hygromycin B, and 400 μg / ml G-418 at 37 ° C with 6% CO2 in a standard mammalian cell incubator for at least four weeks in continuous cell culture.

Bepaling op de activiteit van de chimere a7-5HT3 receptor: 10 Om de activiteit van het a7-5HTs ionkanaal te bepalen werden cellen, die het kanaal tot expressie brachten geplaat in elk putje van een schaal met hetzij 96 of 384 putjes (Corning #3614) en gekweekt tot confluentie voorafgaand aan de bepaling. Op de dag van de bepaling werden de cellen beladen met een 1:1 mengsel van 2 mM Calcium Groen 1, AM 15 (Molecular Probes) opgelost in watervrij DMSO en 20% pluronic F-127 (Molecular Probes). Deze oplossing werd direct toegevoegd aan het kweekmedium van elk putje om een uiteindelijke concentratie te bereiken van 2 μΜ. De cellen werden gedurende 60 min bij 37°C met de kleurstof geïncubeerd en gewassen met een gemodificeerde uitvoering van Earle's 20 gebalanceerde zout oplossing (MMEBSS) zoals beschreven in WO 00/73431. De ion condities van het MMEBSS werden bijgesteld om de flux van calciumion door het chimere a7-5HTs ionkanaal te verhogen zoals beschreven in WO 00/73431. De activiteit van verbindingen op het chimere q7-5HT3 ionkanaal werd geanalyseerd op FLIPR. Het instrument werd 25 ingesteld met een excitatie golflengte van 488 nanometer met 500 milliwatt vermogen. Fluorescent emissie werd gemeten boven 525 nanometer met een geschikte F-stop om een maximale signaal-ruis verhouding te handhaven. Agonist activiteit van elke verbinding werd gemeten door het direct toevoegen van de verbinding aan de cellen die het chimere a7-5HT3 30 ionkanaal tot expressie brachten en het meten van de resulterende 33 verhoging van intracellulair calcium die wordt veroorzaakt door de door agonist geïnduceerde activering van het ionkanaal. De bepaling is kwantitatief zodat concentratie - afhankelijke verhoging in intracellulair calcium wordt gemeten als concentratie afhankelijke verandering in 5 Calcium groen fluorescentie. De effectieve concentratie benodigd voor een verbinding om een 50% maximale verhoging te veroorzaken in intracellulair calcium wordt de EC50 genoemd.Determination of the activity of the chimeric a7-5HT3 receptor: To determine the activity of the a7-5HTs ion channel, cells expressing the channel were placed in each well of a 96 or 384 well dish (Corning # 3614) ) and grown to confluence prior to the determination. On the day of the assay, the cells were loaded with a 1: 1 mixture of 2 mM Calcium Green 1, AM 15 (Molecular Probes) dissolved in anhydrous DMSO and 20% pluronic F-127 (Molecular Probes). This solution was added directly to the culture medium of each well to reach a final concentration of 2 μΜ. The cells were incubated with the dye for 60 min at 37 ° C and washed with a modified version of Earle's balanced salt solution (MMEBSS) as described in WO 00/73431. The ion conditions of the MMEBSS were adjusted to increase the flux of calcium ion through the chimeric a7-5HTs ion channel as described in WO 00/73431. The activity of compounds on the chimeric q7-5HT3 ion channel was analyzed for FLIPR. The instrument was set with an excitation wavelength of 488 nanometers with 500 milliwatt power. Fluorescent emission was measured above 525 nanometers with an appropriate F-stop to maintain a maximum signal-to-noise ratio. Agonist activity of each compound was measured by directly adding the compound to the cells expressing the chimeric a7-5HT3 ion channel and measuring the resulting increase in intracellular calcium caused by agonist-induced activation of the compound. ion channel. The assay is quantitative so that concentration dependent increase in intracellular calcium is measured as concentration dependent change in calcium green fluorescence. The effective concentration required for a compound to cause a 50% maximum increase in intracellular calcium is called the EC50.

Het benzoaat zout van Formule I werd getest en geanalyseerd via FLIPR. De ECso werd bepaald op tussen 10 nM en 1000 nM.The benzoate salt of Formula I was tested and analyzed via FLIPR. The EC 50 was determined to be between 10 nM and 1000 nM.

10 103228e'10 103228th '

Claims

1. A benzoate salt of Formula I: Nw \ Formula I

The salt according to claim 1, wherein the salt has characteristic X-ray powder diffraction peaks as measured with copper radiation of 2-Theta ± 0.1 ° of 10.6, 12.9, 13.8, 17.6 and 19, 3.

The salt according to claim 1, wherein the salt has characteristic X-ray powder diffraction peaks as measured with copper radiation of 2-Theta ± 0.1 ° of 10.6.17.6.18.6, 19.3 and 21.3 .

The salt of claim 1, wherein the salt has the characteristic X-ray powder diffraction pattern of FIG. 1 has.

A pharmaceutical composition comprising a benzoate salt according to claim 1, and a pharmaceutically acceptable carrier.

A method of treating schizophrenia in a mammal, comprising administering to said mammal an amount of benzoate salt according to claim 1 that is effective in treating schizophrenia.

7. A pharmaceutical composition for treating a condition or condition selected from symptoms of lack of cognition and attention in Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease, presenile dementia (mild cognitive impairment), senile dementia, schizophrenia or psychosis, including the cognitive deficits associated with it 1032986 *, attention-deficit disorder (ADD), attention-deficit hyperactivation disorder (ADHD), mood and feeling disorders, amyotrophic lateral sclerosis, borderline personality disorder, traumatic brain damage, behavior and 5 cognitive problems associated with brain tumors, AIDS dementia complex, dementia associated with Down syndrome, dementia associated with Lewy Body disease, Huntington's disease, depression, general anxiety disorder, sleep disorders (including narcolepsy), chronic fatigue syndrome, jet lag, age-related macular degeneration zi Parkinson's disease, tardive dyskinesia, Peak disease, post-traumatic stress disorder, disregulation of food intake including bulimia and anorexia nervosa, withdrawal symptoms associated with smoking cessation and stopping addictive drugs, Gilles de la Tourette syndrome, glaucoma, neurodegeneration associated with glaucoma, 15 symptoms associated with pain, pain and inflammation, chronic pain, acute pain, conditions related to TNF-α, rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, muscle breakdown, osteoporosis, osteoarthritis, psoriasis, contact dermatitis, bone resorption diseases, atherosclerosis, Paget's disease, uveitis, gout arthritis, inflammatory bowel disease, Acute Respiratory Distress 20 Syndrome (ARDS), Crohn's disease, rhinits, ulcerative colitis, anaphylaxis, asthma, Reiter's syndrome, tissue rejection of a transplant, ischemia reperfusion injury, heart attack, multiple sclerosis, cerebral palsy malaria, sepsis, septic shock, toxic shock syndrome for example, fever and myalgia due to infection, HIV-1, HIV-2 and HIV-3, cytomegalus virus (CMV), influenza, adenovirus, a herpes virus (including HSV-1, HSV-2), a herpes zoster, cancer (multiple myeloma, acute and chronic myelogenous leukemia, or cancer-associated cachexia), diabetes (destruction of pancreatic beta cells, or type I and type 2 diabetes), wound healing (repair of burns, and wounds in general, including those from wounds) Surgery), cure bone fractures, ischemic heart disease, tinnitus, or stable angina, comprising an amount of benzoate salt according to claim 1, which is effective in treating such a condition or condition, and a pharmaceutically acceptable carrier.

8. A method of treating a disease or condition in a mammal in need of treatment, wherein the disease or condition is selected from symptoms of lack of cognition and attention in Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as the Alzheimer's disease, presenile dementia (mild cognitive impairment), senile dementia, schizophrenia or psychosis, including associated cognitive deficits, attention-deficit disorder (ADD), attention-deficit hyperactivation disorder (ADHD), mood and feeling disorders, amyotrophic lateral sclerosis, borderline personality disorder, traumatic brain damage, behavioral and cognitive problems associated with brain tumors, AIDS dementia complex, dementia associated with Down syndrome, dementia associated with Lewy Body disease, Huntington's disease, depression, general anxiety disorder, sleep disorders ( including narcolepsy), chronic fatigue syndrome, jet l ag, age-related macular degeneration, Parkinson's disease, tardive dyskinesia, Peak disease, post-traumatic stress disorder, disregulation of food intake including bulimia and anorexia nervosa, withdrawal symptoms associated with smoking cessation and stopping addictive drugs, Gilles de la Tourette syndrome, glaucoma , neurodegeneration associated with glaucoma, symptoms associated with pain, pain and inflammation, chronic pain, acute pain, conditions related to TNF-α, rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, muscle degradation, osteoporosis, osteoarthritis, psoriasis, contact dermatitis, bone resorption diseases, atherosclerosis , Paget's disease, uveitis, gout arthritis, inflammatory bowel disease, "Acute Respiratory Distress Syndrome" (ARDS), Crohn's disease, rhinits, ulcerative colitis, anaphylaxis, asthma, Reiter's syndrome, tissue rejection of a transplant, ischemia reperfusion injury , heart attack, multiple sclerosis, cerebral e malaria, sepsis, septic shock, toxic shock syndrome, fever and myalgia due to infection, HIV-1, HIV-2 and HIV-3, cytomegalus virus (CMV), influenza, adenovirus, a herpes virus (including HSV-1, HSV) -2), a herpes zoster, cancer (multiple myeloma, acute and chronic myelogenous leukemia, or cancer-associated cachexia), diabetes (destruction of pancreatic beta cells, or type I and type 2 diabetes), wound healing (repair of burns, and wounds in general, including those from surgery), healing of bone fractures, ischemic heart disease, tinnitus, or stable angina pectoris, comprising administering to said mammal an amount of a benzoate salt of Formula I that is effective in treating of such a condition or condition.

9. A method of treating a disease or condition in a mammal in need of treatment, wherein the mammal is alleviated by the activation of an α7 nicotinic acetylcholine receptor, comprising administering a benzoate salt of the formula I to a mammal in need of such treatment, and wherein the disease or condition is selected from symptoms of lack of cognition and attention in Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease, presenile dementia (mild cognitive impairment) deterioration), senile dementia, schizophrenia, psychosis and related cognitive deficits, attention deficit disorder (ADD), attention deficit hyperactivation disorder (ADHD), mood and feeling disorders, amyotrophic lateral sclerosis, borderline personality disorder, traumatic brain damage, behavioral and cognitive problems associated with brain tumor ren, AIDS dementia complex, dementia associated with Down syndrome, dementia associated with Lewy Body disease, Huntington's disease, depression, general anxiety disorder, age-related macular degeneration, Parkinson's disease, tardive dyskinesia, Pick's disease, post-traumatic stress disorder, disregulation of food intake including bulimia and anorexia nervosa, withdrawal symptoms associated with stopping smoking and stopping addictive drugs, Gilles de la Tourette syndrome, glaucoma, neurodegeneration associated with glaucoma or symptoms associated with pain.

Alzheimer's, and neurodegeneration associated with Alzheimer's disease.

The method of claim 9, wherein the disease or condition is selected from cognitive deficits associated with schizophrenia, symptoms of lack of attention and cognition in the disease of

A pharmaceutical composition comprising a benzoate salt of Formula I according to claim 1, and an antipsychotic drug or pharmaceutically acceptable salt thereof.

12. A method of treating a mammal suffering from cognitive impairment, schizophrenia or psychosis, comprising administering a benzoate salt of claim 1 and an antipsychotic drug or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the amounts of each together are effective for treating cognitive impairment, schizophrenia or psychosis.

The pharmaceutical composition of claim 11, wherein the antipsychotic drug is selected from the group consisting of chlorpromazine, flufenazme, haloperidol, loxapine, mesoridazine, molindone, perfenazine, pimozide, thioridazine, thiothixene, trifluoperazine, asenapine, ziprasidone, olanzapine, rsiperidone, rsiperidone, sertindole, quetiapine, aripiprazole, amisulpride, paliperidone or bifeprunox.

A method of treating a male mammal suffering from infertility, comprising administering a benzoate salt of Formula 1 according to claim 1, in an amount effective in treating infertility.

A method of treating a mammal suffering from inflammation, comprising administering a benzoate salt of Formula I according to claim 1 in an amount effective in treating the inflammation. 5 1032286;