NL1022532C2

NL1022532C2 - Samenstelling voor de preventieve behandeling van koortsuitslag.

Info

Publication number: NL1022532C2
Application number: NL1022532A
Authority: NL
Inventors: Gerrit Egbert Hartman
Original assignee: Pronovamedical B V
Priority date: 2003-01-30
Filing date: 2003-01-30
Publication date: 2004-08-03
Also published as: CA2514560A1; CN100475182C; CN1744874A; US20060275507A1; EP1589941A1; JP2006516613A; DK1589941T3; ES2717625T3; BRPI0406999A; EP1589941B1; WO2004066971A1

Description

Samenstelling voor de preventieve behandeling van koortsuitslag

De huidige uitvinding heeft betrekking op een 5 samenstelling voor de preventieve topicale behandeling van de symptomen, die gepaard gaan met de productieve fase van infecties door het Herpes Simplex virus (HSV), zoals koortsuitslag , inclusief koortslippen.

Het Herpes Simplex Virus is een virus dat bij zoogdieren 10 zenuwcellen infecteert. Bij de mens komen twee soorten HSV voor, HSV-1 infecteert vooral de zenuwuiteinden in het gelaat, met name het gebied rondom neus en mond, terwijl het type 2 vooral de zenuwuiteinden in het anogenitale gebied infecteren. De moleculaire reden van deze weefselvoorkeur is 15 onbekend; de voorkeur is ook niet absoluut, zowel HSV-1 als HSV-2 kunnen gevonden worden in het aangezichtsgebied en in het anogenitale gebied. Van de volwassenen in de VS en Europa is 80% drager van HSV-1 en 20% drager van HSV-2.

De productieve fase van de infectie van het HSV 20 manifesteert zich aan de huid met een of meer van de volgende symptomen; blaasjes, jeuk, een branderig gevoel en korstvorming. Indien zij zich voordoen in het gelaat, worden deze symptomen in het populaire taalgebruik vaak aangeduid als 'koortsuitslag' of een 'koortslip' (herpes labialis), 25 indien de symptomen zich op de lippen voordoen. Deze symptomen kunnen het uiterlijk van het aangezicht aantasten. Hierdoor en door de jeuk kan een algeheel gevoel van onbehagen ontstaan bij de patiënt met koortsuitslag.

Bij de infectie integreert het virus DNA in het gastheer 30 DNA, waar het levenslang aanwezig blijft als "provirus".

Onder invloed van omgevingsfactoren en gastheerfactoren kan de productieve fase van het virus geïnduceerd worden. Omgevingsfactoren die een productieve fase van HSV kunnen 1 022532- H inluiden zijn zonlicht (UV golflengte) en infectieziekten.

Gastheerfactoren die een rol spelen bij de onderdrukking van H de productieve fase zijn het immuunsysteem en de H oxidatie/antioxidatie status. Herhaling van een productieve 5 fase gaat hierbij vaak gepaard met een herhaling van een of meer van de bovenbeschreven symptomen en het gevoel van onbehagen, dat hiermee in verband staat.

De infectie door beide typen HSV is identiek: de productieve fase manifesteert zich aan de huid door een 10 branderig en pijnlijk gevoel met blaasjesvorming gedurende drie dagen, gevolgd door korstvorming en wondgenezing gedurende 4-7 dagen.

Een HSV infectie is in zijn algemeenheid onschuldig bij volwassenen met een redelijke tot goede algehele 15 gezondheidstoestand, maar kan levensbedreigend zijn bij pasgeborenen; vermoedelijk omdat baby's nog geen immuunreactie kunnen opbouwen tegen HSV.

I Uit het bovenstaande zal voldoende duidelijk zijn, dat

een effectieve preventie van de produktieve fase van HSV

20 infecties van belang is, omdat daarmee koorstuitslag (incl.

koortslippen) kan worden voorkomen.

Preventie van de productieve fase van HSV infecties en behandeling van de symptomen van de produktieve fase oftewel van koortslippen met topicale middelen is bekend uit de stand 25 der techniek.

I Zo beschrijven Kneist et al. ( Arzneimittelforschung 1995; 45(5):624-6) klinische data van de effectiviteit van I zinksulfaat bij de symptomatische behandeling van Herpes I labialis recidivans.

I 30 Brody et al. (Br J Dermatol 1981; 104(2):191-4, beschrijven het effect van topicale toediening van I zinksulfaat op recidiverende Herpes Simplex infecties.

I 1022532 3

Kumel et al. ( J Gen Virol 1990; 71 ( Pt 12):2989-97) beschrijven de moleculaire mechanismen, die mogelijk ten grondslag liggen aan de remming van HSV infecties door zinkionen. Naar hun oordeel hangt deze remmende werking samen 5 met een remmend effect van de zinkionen op de functie van een glycoproteïne, dat een rol speelt bij de penetratie van het virion in de gast-heer cel.

Het Amerikaanse octrooischrift US6475526 beschrijft het topicaal gebruik van een samenstelling, die een combinatie 10 van een zinkverbinding en een antioxidant omvat, bij de symptomatische behandeling van HSV infecties.

Naast het topicaal gebruik van zinkionen is de effectiviteit van het gebruik van een chemische zonnefilter op de huid door Rooney et al. onderzocht in relatie tot 15 recidiverende herpes labialis (Lancet 1991 7,-338(8780):1419-22). Uit hun onderzoek trekken de auteurs de conclusie, dat gebruik van een (chemisch) zonnefilter effectief kan zijn bij de preventie van door zonlicht geïnduceerde recidiverende infecties.

20 In de stand der techniek zijn aldus enerzijds twee onderscheidende soorten topicale middelen beschreven, zinksulfaat of een chemisch zonnefilter, en anderzijds drie onderscheidende methoden voor het aanwenden van deze middelen: (a) voorkomen van koortslippen door, voordat de 25 huid blootgesteld wordt aan zonlicht, een chemisch zonnefilter aan te brengen; (b) zinksulfaat aanbrengen nadat de eerste tekenen van een koortslip zich hebben aangediend en zinksulfaat blijven aanbrengen totdat de koortslip verdwenen is; en (c) gelijk aan methode 'b', echter met dit verschil 30 dat nadat de koortslip is verdwenen, levenslang, periodiek en volgens een vast regime, zinksulfaat aangebracht wordt om te voorkomen dat de koortslip terugkomt.

De in de stand der techniek genoemde middelen en methoden 1022532 H voor hun aanwending, zijn onvoldoende effectief voor het voorkomen van koortslippen. Zo is gebleken, dat de toepassing van alleen een UV-filter, in veel gevallen een onvoldoende beschermend effect oplevert, waarschijnlijk omdat zonlicht 5 slechts 1 van de factoren is, die een productieve fase van HSV kan induceren. Verder is gebleken dat toepassing van alleen zinksulfaat, bij blootstelling aan zonlicht in veel I gevallen een onvoldoende beschermend effect oplevert, waarschijnlijk omdat zinksulfaat (in de gebruikte 10 concentraties) bij een bepaalde hoeveelheid zonlicht niet kan voorkomen dat de productieve fase van het Herpes virus I geïnduceerd wordt, of omdat er gelijktijdig met zonlicht I andere factoren kunnen optreden, die de produktieve fase kunnen inluiden. De methoden zijn ook niet effectief, omdat I 15 het levenslang aanbrengen van een medisch middel veelal onwenselijk wordt geacht. Bovendien is dit onpraktisch en kostbaar. Tegen deze achtergrond heeft aanvraagster gezocht

naar effectievere middelen om de productieve fase van HSV

I infecties en de daarmee samenhangende koortsuitslag (incl.

I 20 koortslippen) te voorkomen.

Aanvraagster heeft gevonden, dat de topicale toediening in het gelaat van een combinatie van zinkionen en een fysisch I UV filter, op het moment dat de betreffende persoon (mogelijk) een verhoogd risico loopt om een koortsuitslag te I 25 krijgen, of zeker geen koortsuitslag wenst te krijgen, I effectiever is om koortsuitslag te voorkomen dan hetgeen in H de stand der techniek is beschreven.

I De uitvinding heeft derhalve betrekking op een I samenstelling voor de preventieve behandeling van I 30 koortsuitslag, in het bijzonder recidiverende koortsuitslag, I waarbij een samenstelling, die een fysisch UV-filter, een I anti-viraal werkend zinkzout en een voor topicale toepassing I geschikt additief omvat, preventief op door koortsuitslag » ( 5 aantastbare delen het gelaat topicaal wordt aangebracht.

De samenstellingen volgens de uitvinding zijn effectief bij de preventie van koortsuitslag door hun preventief effect op de ontwikkeling van de productieve fase van een HSV 5 infectie, inclusief een recidiverende HSV infectie. Door de onderlinge samenhang van koortsuitslag en de productieve fase van een HSV infectie, moet in het kader van de huidige uitvinding onder koortsuitslag tevens de productieve fase van een HSV infectie begrepen worden. Tevens wordt onder 10 koortsuitslag mede een koortslip bedoeld.

De samenstelling volgens de uitvinding kan aangebracht worden vanaf het moment dat (mogelijk) een verhoogd risico op het verkrijgen van koortuitslag wordt gelopen, tot enkele dagen nadat de (mogelijk) verhoogde risico's verdwenen zijn, 15 of op zijn minst aanzienlijk verminderd zijn. Een verhoogd risico kan ontstaan door blootstelling van het gelaat aan zonlicht (UV-straling) maar o.a. ook door vermoeidheid en/of stress en/of ziekte. Hierbij wordt bewust gesproken van een '(mogelijk) verhoogd risico', omdat vermoeidheid en stress 20 veelal niet objectief zijn vast te stellen. Ook als een persoon, die regelmatig koortsuitslag heeft, er zeker van wil zijn dat hij/zij op een specifiek moment geen koortsuitslag heeft, kan hij/zij enkele dagen voor dit specifieke moment beginnen met het aanbrengen van de samenstelling volgens de 25 uitvinding.

In het algemeen wordt de samenstelling aangebracht op het gelaat, zoals op de delen rond de mond en neus, bijvoorbeeld op de lippen, bij een te verwachten verhoogde blootstelling aan UV straling of bij stress of vermoeidheid. Het aanbrengen 30 van de samenstelling kan enkele dagen nadat het verhoogd risico verdwenen is gestaakt worden. Daarnaast kan de samenstelling, zoals hiervoor beschreven, enkele dagen voorafgaand aan een moment waarop koortuitslag absoluut 1022532 Μ Η ongewenst is, aangebracht worden op de beschreven delen van het gelaat. Het moment waarop de koorstuitslag ongewenst is kan een tijdsperiode van meerdere dagen zijn. De samenstelling volgens de uitvinding wordt dan, gedurende H 5 enkele dagen voor deze tijdsperiode, tot de laatste dag van deze tijdsperiode, aangebracht op de door koortsuitslag aantastbare delen van het gelaat. Enkele dagen zijn hierbij in het kader van de huidige uitvinding 1-5 dagen, bijvoorbeeld 1, 2, 3 of 4 dagen.

10 De samenstelling volgens de uitvinding kan tijdens de periode van haar gebruik zo vaak als nodig aangebracht worden op de door HSV infecteerbare delen van het gelaat. Bij voorkeur wordt de samenstelling aangebracht op de delen van het gelaat, waar zich reeds eerder koortsuitslag heeft 15 voorgedaan. In het algemeen is het voldoende om de samenstelling 1-3 maal per dag aan te brengen, bij voorkeur wordt de samenstelling 2 of 3 maal per dag opgebracht. Bij een verhoogde blootstelling aan UV straling heeft het echter de voorkeur om de samenstelling tijdens deze verhoogde 20 blootstelling met tussenpozen van 2-4 uur op de huid aan te brengen.

Met een verhoogde blootstelling aan UV straling wordt in het kader van de huidige uitvinding zowel een verlengde blootstellingsduur als een verhoogde stralingsintensiteit I 25 bedoeld. De UV straling kan afkomstig zijn van een I natuurlijke bron, zoals de zon, of van een kunstmatige bron.

De samenstellingen volgens de uitvinding omvatten een I fysisch UV-filter. Voordeel van het gebruik van een fysisch I UV-filter boven een chemisch filter is de langdurende I . 30 werkzaamheid. Een fysisch filter wordt namelijk in tegenstelling tot een chemisch filter niet omgezet door de I straling. Daarnaast treden tegen de fysische UV-filters geen, I of ten miste minder, overgevoeligheidsreacties op.

I i Π o o λ λ 7

Overgevoeligheidsreacties kunnen ontstekingsreacties teweeg brengen, die wanneer zij zich voordoen in het gelaat, tevens gepaard kunnen gaan met een aantasting van het uiterlijk van het gelaat.

5 Het fysisch UV-filter omvat als werkzaam bestanddeel zinkoxide of titaniumdioxide of een combinatie hiervan. De hoeveelheid en vorm van het fysisch UV-filter is dusdanig, dat het fysisch UV-filter niet wezenlijk bijdraagt aan de kleur van de samenstelling volgens de uitvinding. Bij 10 voorkeur is de hoeveelheid en vorm van het fysisch UV filter dusdanig, dat ondanks haar aanwezigheid een in wezen transparante samenstelling vervaardigd kan worden. Bij voorkeur is het fysisch filter een fijn of ultra fijn verdeeld materiaal, zoals een gemicroniseerd materiaal, 15 bijvoorbeeld gemicroniseerd zinkoxide of gemicroniseerd titaniumdioxide, daar dit het kleur effect verminderd. De grootte van de deeltjes is hierbij kleiner dan ongeveer 5 pm, bijvoorbeeld kleiner dan ongeveer 2 pm, bij voorkeur kleiner dan ongeveer 1 pm, met meer voorkeur kleiner dan ongeveer 20 0,05 pm. Geschikte hoeveelheden zinkoxide en/of titanium dioxide liggen tussen 4-20% (w/w), bij voorkeur 8-12 % (w/w) ten opzichte van het totaal gewicht van de samenstelling.

Naast het fysisch UV-filter omvat de samenstelling volgens de huidige uitvinding als werkzaam bestanddeel een 25 anti-viraal werkend zinkzout. Zinkzouten, die bruikbaar zijn binnen het kader van de huidige uitvinding kunnen gekozen worden uit de groep omvattende zinksulfaat, zink chloride, zink acetaate, zink citraat, zink sudoxicam, zink nitraat, zink carbonaat, zink tartraat, zink maleaat, zink lactaat, 30 zink aminoacetaat, zink aspartaat, zink glutamaat, zink propionaat, zink oleaat, zink benzoaat, zink gluconaat, zink butyraat, zink formiaat, zink glyceraat, zink glycolaat, zink 1022532 Η Η ethyleendiamine tetraacetaat, of hun hydraten. Zinksulfaat H heeft de voorkeur.

H De op de zinkionen betrokken hoeveelheid van het H antiviraalwerkend zinkzout in de samenstelling volgens de 5 uitvinding kan liggen tussen 0,005-2,0 % (w/w), bij voorkeur 0,1-0,5 % (w/w) ten opzichte van het totaal gewicht van de samenstelling.

Naast de werkzame bestanddelen omvat de samenstelling volgens de huidige uitvinding tenminste een voor topicaal 10 gebruik geschikt additief. Het additief is bij voorkeur een drager en/of verdunner zoals één of meer gekozen uit de groep omvattende vaseline, vloeibaar paraffine, arachide olie, oliezuur, lanette crème of propyleen glycol. Daarnaast kunnen één of meer detergentia, zoals NaOH of laurenthsulfaat 15 toegevoegd worden als additief. Toevoeging van NaOH en/of laurenthsulfaat kan helpen om de zinkionen beter in de huid te laten doordringen. Geschikte toepasbare hoeveelheden van deze additieven zijn bekend voor de vakman.

De samenstelling volgens de uitvinding kan de vorm hebben 20 van een stick. Daarnaast kan de samenstelling volgens de I uitvinding de vorm hebben van een crème of gel. Voordeel van een crème of gel is, dat zij hygiënischer gebruikt kan worden dan een stick. Hierdoor is bij gebruik van een crème of gel de kans op kruisbesmetting van verschillende delen van het 25 lichaam, in het bijzonder het gelaat, aanzienlijk verminderd.

I Een crème of gel kan zelfs, indien hygiënisch gebruikt, door meerdere personen gebruikt worden, zonder het optreden van, of ten miste een verminderde kans van, besmetting tussen de personen onderling.

30 Bij voorkeur is de samenstelling volgens de uitvinding na I het aanbrengen op de huid niet zichtbaar, doordat zij H transparant van kleur is en/of snel door de huid wordt opgenomen. Daarnaast heeft het voordeel indien de 9 samenstelling waterbestendig is. Hierdoor wordt voorkomen dat zij onder invloed van water haar werkzaamheid verliest. Dit is met name van belang, indien de samenstelling op de delen rond de mond wordt aangebracht. Door de waterbestendige 5 eigenschappen wordt voorkomen dat de samenstelling snel van de lippen verdwijnt door contact met speeksel en/of met de tong. Gebruik van onder andere vaseline of vloeibaar paraffine als additief geven de samenstelling waterbestendige eigenschappen.

10 De samenstelling volgens de uitvinding is bij voorkeur geschikt voor cosmetisch gebruik en dergelijke cosmetische samenstellingen met een of meer van de bovengenoemde eigenschappen vormen een verder aspect van de huidige uitvinding.

15 De uitvinding wordt verder toegelicht aan de hand van de volgende uitvoeringsvoorbeelden. Deze uitvoeringsvoorbeelden dienen beschouwd te worden als bruikbare uitvoeringsvormen van de uitvinding en zijn geenszins beperkingen voor de omvang van de uitvinding.

20

Voorbeeld I:

Een transparante waterbestendige crème werd verkregen door de onderstaande componenten te vermengen in de aangegeven 25 verhouding en de crème werd af gevuld in tubes met een inhoud van 30 ml.

zinkoxide, gemiddelde deeltjes grootte 0,1 pm 10 g zinksulfaat 0,8 g 30 vloeibaar paraffine 44,6 g lanette crème 44,6 g

Voorbeeld II: H Een transparante waterbestendige crème werd verkregen door de onderstaande componenten te vermengen in de aangegeven verhouding en de crème werd afgevuld in tubes met een inhoud H 5 van 50 ml.

H zinkoxide, gemiddelde deeltjes grootte 0,05 pm 16 g zinksulfaat 2 g vaseline 36,4 g 10 lanette crème 145,6 g I 1 '1 O O P Λ Λ

Claims

1. Samenstelling voor de preventieve behandeling van koortsuitslag, inclusief recidiverende koortsuitslag, waarbij 5 een samenstelling, die een fysisch UV-filter, een anti-viraal werkend zinkzout en een voor topicale toepassing geschikt additief omvat, preventief op door koortsuitslag aantastbare delen van het gelaat topicaal wordt aangebracht.

2. Samenstelling volgens conclusie 1, waarbij de 10 samenstelling op het gelaat wordt aangebracht, vanaf een moment dat de gebruiker een verhoogd risico op het verkrijgen van koortsuitslag loopt.

3. Samenstelling volgens conclusie 2, waarbij de samenstelling wordt aangebracht tot enkele dagen, zoals 1-5 15 dagen, nadat het verhoogd risico is verdwenen.

4. Samenstelling volgens een der conclusies 2-3, waarbij het verhoogd risico een verhoogde blootstelling aan OV-straling omvat en de samenstelling gedurende deze verhoogde blootstelling met tussenpozen van 2-4 uur wordt aangebracht.

5. Samenstelling volgens conclusie 1, waarbij de samenstelling op het gelaat wordt aangebracht enkele dagen, zoals 1-5 dagen, voor de dag(en) waarop de gebruiker zeker geen koortsuitslag wil hebben.

6. Samenstelling volgens conclusie 5, waarbij de 25 samenstelling wordt aangebracht tot en met de dag(en) waarop de gebruiker zeker geen koortsuitslag wil hebben.

7. Samenstelling volgens een der conclusies 1-6, waarbij het zinkzout zinksulfaat is.

8. Samenstelling volgens een der conclusies 1-7 waarbij 30 de samenstelling een op de zinkionen betrokken hoeveelheid van het zinkzout omvat, van 0,005-2,0 % (w/w), bij voorkeur 0,1-0,5 % (w/w).

9. Samenstelling volgens een der conclusies 1-8, waarbij 1n?? c oo~ H het UV-stralingsfilter zinkoxide en/of titaniumdioxide omvat.

10. Samenstelling volgens conclusie 9, waarbij de samenstellingen tussen 4-20% (w/w), bij voorkeur 8-12 % (w/w) zinkoxide en/of titaniumdioxide omvat. H 5

11. Samenstelling volgens een der conclusies 1-10 in de vorm van een crème of gel.

12. Samenstelling volgens een der conclusies 1-10 in de vorm van een stick.

13. Samenstelling volgens een der conclusies 1-12, 10 waarbij het additief dusdanig geselecteerd is dat de samenstelling waterbestendig is.

14. Cosmetische samenstelling volgens een der conclusies 1-13 omvattende-een fysisch UV-filter, een anti-viraal werkend zinkzout en een voor topicale toepassing geschikt 15 additief.