NL1021206C1 - Toepassing van een mengsel van doxycycline en wijnsteenzuur. - Google Patents

Description

Korte aanduiding: Toepassing van een mengsel van doxycycline en wijnsteenzuur.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de toepassing 5 van een mengsel van a) doxycycline of een derivaat hiervan en b) wijnsteenzuur.

Doxycycline behoort tot de groep van tetracyclines, van welke stof is gerapporteerd dat zij een antimicrobiële werking bezitten. Uit bijvoorbeeld het Amerikaans octrooi schrift 4.293.539 is een 10 zogenaamde formulering van gecontroleerde afgifte bekend, welke formulering als actief bestanddeel een antimicrobieel middel bevat, welke formulering geschikt is voor profylactische en therapeutische behandeling van de door micro-organismen veroorzaakte ziektes. Het hierin toegepaste actieve bestanddeel, bijvoorbeeld doxycycline, is gedispergeerd in een 15 copolymeer dat is afgeleid van ongeveer 60 tot ongeveer 95 gew.% melkzuur en ongeveer 40 tot ongeveer 50 gew.% glycol zuur. Daarnaast is uit de Britse octrooipublicatie GB 2,103,085 een farmaceutische samenstelling bekend, omvattende primycine of een derivaat hiervan, doxycycline of een derivaat hiervan en/of sisomicine of een derivaat hiervan, welke 20 samenstelling wordt toegepast als antimicrobieel middel voor menselijke of dierlijke therapeutische doeleinden.

De farmacokinetische eigenschappen van doxyxycline vertonen grote verschillen met die van de oudere tetracyclines. Een belangrijk verschil betreft onder meer een vijf- tot tienvoudige vetoplosbaarheid en 25 een grotere eiwitbinding. Deze eigenschappen hebben een gunstige invloed op de weefsel penetratie en vergroten bovendien de biologische halfwaardetijd. De resorptie van doxycycline geschiedt snel en vrijwel volledig in de maag en het eerste gedeelte van de dunne darm. In vergelijking met de oudere tetracyclines wordt de resorptie van 30 doxycycline veel minder beïnvloed door de aanwezigheid van voedsel, en daarnaast geeft ook de aanwezigheid van calcium- en zinkionen een mindere 1021206 2 verdraging van de resorptie, terwijl de chelaatvorming met tweewaardig ijzer juist meer vertraging zou veroorzaken.

Het doel van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een toepassing van een bijzonder mengsel op basis van doxycycline ter 5 behandeling van door micro-organismen veroorzaakte infecties, waarbij het actieve bestanddeel doxycycline in een medium met een hoge oplosbaarheid wordt verwerkt.

Een ander doel van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een toepassing van doxycycline ter behandeling van door 10 micro-organismen veroorzaakte ziektes, waarbij de toepassingsvorm een hoog gehalte doxycycline kan omvatten.

De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op de toepassing van een mengsel van (a) doxycycline of een derivaat hiervan en (b) wijnsteenzuur ter bereiding van een farmaceutische samenstelling voor 15 de behandeling van lokale en systemische infecties veroorzaakt door micro-organismen.

Indien doxycycline of een derivaat hiervan wordt opgelost in water, lijkt doxycycline in eerst instantie goed op te lossen. Bij therapeutische concentraties (100 - 200 mg doxycycline per liter water) 20 wordt de oplossing echter snel troebel en slaat de doxycycline neer op de bodem. Om doxycycline in oplossing te houden is het noodzakelijk gebleken de pH van die oplossing zodanig te stellen dat die pH beneden een waarde van 6.5 blijft (zure oplossing). De pH kan worden ingesteld door toevoeging van een zuur zoals zoutzuur, citroenzuur of wijnsteenzuur, 25 waarbij echter wijnsteenzuur de voorkeur verdient, omdat dit de stabiliteit van het mengsel gunstig beïnvloedt.

Het verdient in een bepaalde uitvoeringsvorm de voorkeur dat het mengsel verder c) natriumedetaat omvat. Een dergelijke combinatie van doxycycline of een derivaat hiervan, wijnsteenzuur en natriumedetaat 30 is met name gewenst bij toepassing in hard drinkwater. Natriumedetaat vormt een sterke binding met vrije calcium- en magnesiumionen. Onder 3 natriumedetaat moeten ook afgeleide verbindingen zoals di-natriumedetaat en tetra-natriumedetaat worden verstaan waarbij di-natriumedetaat de voorkeur heeft omdat di-natriumedetaat tevens de pH doet dalen, hetgeen de stabiliteit van een oplossing met doxycycline doet toenemen. Genoemde 5 combinatie blijkt in alle soorten water niet alleen goed op te lossen, maar tevens goed in oplossing te blijven.

De bijzondere combinatie van doxycycline of een derivaat hiervan, wijnsteenzuur en natriumedetaat heeft geleid tot een mengsel dat geen stabiliteits- en oplosbaarheidsproblemen bezit. Indien doxycycline 10 of een derivaat hiervan in een bepaalde verhouding wordt gecombineerd met wijnsteenzuur lost doxycycline of een ander derivaat hiervan niet alleen goed op maar blijft het ook stabiel in oplossing zodat de resorptie van doxycycline zonder problemen in de maag en het eerste gedeelte van de dunne darm plaatsvindt. In bepaalde uitvoeringsvormen is het mogelijk een 15 doxycyclinezout van een mineraal zuur, zoals doxycyclinefosfaat of doxycyclinehyclaat toe te passen, waarbij met name doxycyclinehyclaat de voorkeur verdient.

De onderhavige toepassing omvat de behandeling van lokale en systemische infecties veroorzaakt door micro-organismen. Meer in het 20 bijzonder omvat de onderhavige toepassing de behandeling van infecties van dieren, in het bijzonder varkens, zoals luchtweginfecties veroorzaakt door Pasteurella multocida, Streptococcus suis, Mycoplasma hyorhinus en Actinobacillus pleuropneumoniae. Voor kippen kunnen met name de volgende infecties worden genoemd: Pasteurellosis veroorzaakt door Pasteurella 25 multocida en respiratoire infecties veroorzaakt door Ornithobacterium rhi notracheale (ORT).

Het is gewenst het onderhavige mengsel niet te combineren met bactericide antimicrobiële middelen, zoals penicillines en cefalosporines. Daarnaast is een gelijktijdige toediening met 30 ijzerpreparaten en antacida niet gewenst.

1Π21206 4

Het verdient de voorkeur dat het mengsel van bestanddelen a) en b) 70-20 gew.% (a) en 30-80 gew.% (b) omvat. Daarnaast is het in bepaalde uitvoeringsvormen gewenst dat het mengsel bestanddeel c) in een hoeveelheid van 0-10 gew.% (c)omvat.

5 De dosering van bestanddeel (a) doxycyclinehyclaat bedraagt bij voorkeur ten minste 5 mg per kilogram lichaamsgewicht gedurendfe 3-4 opeenvolgende dagen, met name voor varkens. Indien daarentegen een dosering voor pluimvee plaatsvindt, is de dosering van bestanddeel (a) doxycyclinehyclaat ongeveer 10-20 mg per kilogram lichaamsgewicht 10 gedurende 3-4 opeenvolgende dagen, welke dosering in principe afhankelijk is van de ernst van de infectie. De hiervoor genoemde toediening vindt bij voorkeur oraal via het drinkwater plaats.

Uit tolerantieonderzoeken is bekend dat een vijfvoudige overdosering van mengsels geen enkele klinische bijwerking heeft 15 opgeleverd.

De onderhavige uitvinding zal hierna aan de hand van een aantal voorbeelden en ter vergelijking dienende voorbeelden worden toegelicht, waarbij dient te worden opgemerkt dat de onderhavige uitvinding in geen geval tot dergelijke bijzondere voorbeelden is 20 beperkt.

Voorbeeld 1.

Een mengsel van 450 g doxycycl inehyclaat en 550 g wijnsteenzuur werd volgens gebruikelijke wijze gemengd. Het aldus verkregen poedervormige mengsel werd in 1 liter water opgelost en aan een 25 groep varkens, met een pleuropneumonie, gedoseerd in een hoeveelheid van 10 mg doxycyclinehyclaat per kilogram lichaamsgewicht gedurende 3 opeenvolgende dagen. Reeds na de eerste dag werd een verbetering in de gezondheidstoestand van de varkens waargenomen. De infectie was na 5 dagen vrijwel volledig verdwenen.

30 Voorbeeld 2.

Dezelfde handelingen als in Voorbeeld 1 werden herhaald, '021206 5 behalve dat doxycyclinehyclaat in een hoeveelheid van 650 g, wijnsteenzuur in een hoeveelheid van 300 g en di-natriumedetaat in een hoeveelheid van 50 g werden toegepast. Het aldus verkregen mengsel werd aan varkens, geïnfecteerd met Pasteurella multocida, gedoseerd, echter in 5 een werkzame hoeveelheid van 7,5 mg doxycyclinehyclaat per kilogram lichaamsgewicht gedurende 4 opeenvolgende dagen. Reeds korte tijd na de dosering werd een opmerkelijke verbetering in de gezondheidstoestand van de varkens waargenomen, waarbij infectieverschijnselen na 4 dagen waren verdwenen.

10 Ter verge!i.ikina dienend voorbeeld 1.

Een hoeveelheid van 500 g doxycyclinehyclaat werd gemengd met 500 g lactose. Van het aldus verkregen mengsel werd een therapeutische oplossing gemaakt van 200 milligram mengsel per liter water waarbij doxycyclinehyclaat echter onvolledig oploste en binnen 2 15 uur grotendeels op de bodem neergeslagen was. De aldus verkregen oplossing is derhalve ongeschikt voor orale medicatie via drinkwater.

Claims (11)

1. Toepassing van een mengsel van (a) doxycycline of een derivaat hiervan en (b) wijnsteenzuur ter bereiding van een 5 farmaceutische samenstelling voor de behandeling van lokale en systemische infecties veroorzaakt door micro-organismen.

2. Toepassing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het mengsel verder c) natriumedetaat omvat.

3. Toepassing volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het 10 mengsel c) di-natriumedetaat omvat.

4. Toepassing volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat een doxycyclinezout van een mineraal zuur wordt toegepast als bestanddeel (a).

5. Toepassing volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat 15 doxycyclinefosfaat of doxycyclinehyclaat wordt toegepast.

6. Toepassing volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat doxycyclinehyclaat als bestanddeel a) wordt toegepast.

7. Toepassing volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat het mengsel van bestanddelen a) en b) 20 70-20 gew.% (a) en 30-80 gew.% (b) omvat.

8. Toepassing volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat het mengsel bestanddeel c) in een hoeveelheid van 0-10 gew.% (c) omvat.

9. Toepassing volgens een of meer van de voorafgaande 25 conclusies, met het kenmerk, dat bestanddeel (a) in een hoeveelheid van ten minste 5 mg per kilogram lichaamsgewicht gedurende 3-4 opeenvolgende dagen wordt gedoseerd.

10. Toepassing volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat bestanddeel (a) in een hoeveelheid van 30 10-20 mg per kilogram lichaamsgewicht gedurende 3-4 opeenvolgende dagen wordt gedoseerd.

11. Toepassing volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat de farmaceutische samenstelling oraal wordt toegediend. 5 1 n ? i ? n r