MXPA99012099A - Formas de dosificacion de solucion encapsulada desertralina - Google Patents

Abstract

Las formas de dosificación de sertralina encapsuladas en un vehículo immiscible con agua, que acortan el Tmax, y/o reducen los efectos secundarios y/o reducen la precipitación de sertralina en medios de uso que contienen ion cloruro, tales corno el tracto gastrointestinal.

Description

FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE SOLUCIÓN ENCAPSULADA DE SERTRALINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una forma de dosificación de solución encapsulada de sertralina que presenta, con respecto a las formas de dosificación de liberación inmediata convencionales, un periodo de tiempo más corto para alcanzar los niveles pico en sangre después de la dosificación oral, y que también presenta menos efectos secundarios. La invención además se refiere a un procedimiento para tratar enfermedades psiquiátricas y otras enfermedades, que comprende administrar sertralina en tal forma de dosificación de un mamífero, incluyendo un paciente humano, en necesidad de tal tratamiento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La sertralina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI), que es útil como agente antidepresivo y anorético, y en el tratamiento de trastornos obsesivo-compulsivos,. Trastornos de estrés post-traumático, trastornos relacionados con ia ansiedad y pánico. La sertralina también es útil para el tratamiento de la eyaculación precoz, dependencias químicas, trastornos disfóricos premenstruales y obesidad.

La mayoría de las veces, la sertralina se prescribe para la terapia de enfermedades depresivas, en el intervalo de dosificación general de 50-200 mg/día. La sertralina tiene una semivida de eliminación de 23 horas y se administra una vez al día. La biodisponibilidad oral absoluta de la sertralina administrada como comprimidos de Zoloft® es del 54%. Así pues, la sertralina es un fármaco que se absorbe bien y generalmente no hay ningún motivo para tratar de mejorar la absorción oral de la sertralina. En el caso de las formas de dosificación oral de liberación inmediata conocidas de sertralina, se sabe que el TmáX., el tiempo en que se consigue la concentración máxima de sertralina en plasma, es de aproximadamente 6-7 horas. Hablando en términos generales, tal duración de varias horas constituye un Tmáx. largo. Sería útil tener formas de dosificación disponibles que liberaran sertralina de una forma que se consiguiera un TmáX. menor al TmáX. de 7 horas observando típicamente para las formas de dosificación oral de liberación inmediata adquiribles actualmente. La reducción del TmáX. puede dar como resultado una reducción del comienzo de la acción antidepresiva. Un TmáX. acortado sería particularmente útil en indicaciones agudas, tales como el pánico y la eyaculación precoz, y también sería útil en indicaciones más crónicas, tales como la depresión. Los pacientes con depresión generalmente inician el tratamiento con sertralina a una dosis de 50 mg/día. Los pacientes que no responden a la dosis de 50 mg reciben dosis mayores. Generalmente, se evita el inicio con dosis mayores que 50 mg, cuando es posible, a causa de los efectos secundarios, tales como náuseas, diarreas y regurgitación, generalmente se consideran más graves a dosis mayores. Si es necesario, por ejemplo, porque hayan aparecido en un paciente efectos secundarios de tolerancia a sertralina, pueden considerase dosis mayores mediante un aumento lento de la concentración a partir de dosis inferiores. Una forma de dosificación que diera como resultado un TmáX. más corto, podría tener mejor eficacia, particularmente en indicaciones agudas y, por lo tanto, tal forma de dosificación puede proporcionar la ventaja adicional de ser eficaz a una dosis inferior que una forma de dosificación que produce un Tmáx. más largo. Administrando dosis inferiores, pueden mejorarse ciertos efectos secundarios gastrointestinales que están mediados parcial o principalmente por el contacto local de la sertralina con las paredes del tracto gastrointestinal. Así pues, una forma de dosificación de sertralina mejorada que permitiera la dosificación oral de sertralina con efectos secundarios relativamente reducidos y un TmáX. recortado, permitiría una aplicación terapéutica más amplia de la terapia con sertralina y, por consiguiente, proporcionaría una mejora significativa en el cumplimiento y conveniencia de la dosificación. Las formulaciones de fármacos en solución en cápsulas de gelatina blanda y de gelatina dura son conocidas y están bien entendidas en la técnica. Estas forma de dosificación comprenden una envuelta exterior en gelatina dura o de gelatina suave soluble en agua, que encapsula un vehículo en el cual se ha disuelto y/o suspendido un fármaco. La descripción que sigue hace referencia, por motivos de conveniencia, a "geles blandos" como una abreviatura de las cápsulas de la gelatina blanda. Se entiende que la discusión se aplica igualmente a todos los tipos de cápsula de gelatina, independientemente de la dureza, blandura y similares. Se ha determinado que la capacidad del intestino delgado de absorber la sertralina es alta. En una infusión duodenal humana, se determinó que la constante de velocidad de absorción intrínseca de la sertralina (ARC) es mayor que 0.025 min"1. Puede calcularse una semivida para la absorción de 0.693/ARC, dando un valor menor que 27.7 minutos. Como la mayoría del proceso de absorción sería superior en 3 semividas de absorción, el Tmáx. teórico para la sertralina administrada por vía intestinal es menor que 83 minutos. Permitiendo el vaciamiento gástrico de una solución administrada por vía oral, el TmáX. de la sertralina administrada por vía oral sería inferior a 1.5 horas. Así pues, la sertralina presentaría un Tmáx. muy corto. Además, se ha determinado que la administración de una solución acuosa de sertralina directamente al estómago de los seres humanos, da como resultado un Tmáx de 7 horas, como se demuestra en el ejemplo 1. Este resultado conduciría a la conclusión de que la administración oral de soluciones en cápsulas en gel blando de sertralina no tendría el efecto de reducir el TmáX., a diferencia de lo que ocurre con las formas de dosificación sólidas de comprimidos conocidas actualmente. Además, en el ejemplol se demuestra que la liberación directa de una solución acuosa de sertralina al duodeno, da como resultado un TmáX de 3.7 horas, que es aproximadamente la mitad del valor de TmáX observado después de la administración de la solución gástrica (7 horas), pero aún mucho mayor que el Tmáx teórico estimado a partir de 0,693/ARC. Muy pocos fármacos se formulan como soluciones en cápsula de gelatina a las restricciones de solubilidad. Un fármaco, para ser candidato para una formulación en gel blando, necesita ser muy soluble y químicamente estable en el vehículo de gel blando empleado. Los disolventes o vehículos de gel blando más comunes son aceites de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva, aceites sintéticos y semisintéticos refinados inmiscibles con agua, tales como los triglicéridos conocidos como Miglyols®, y los alcoholes miscibles con agua glicerina y propilenglicol, y polietilenglicoles miscibles con agua (PEG) que son líquidos a temperatura ambiente, tales como PEG-400. La elección de un vehículo de gel blando para un fármaco particular generalmente se basa en conseguir la disolución de la dosis terapéutica en un volumen del vehículo que se introducirá en una cápsula de gelatina blanda dimensionada de forma razonable (por ejemplo, en 0.8 mi o menos). Por ejemplo, para una dosis de 50 mg de un fármaco a introducir en 0.8 mi de gel blando, se requeriría una solubilidad de al menos 50 mg/0.8 mi o 62.5 mg/ml. Sin embargo, no es práctico poner un fármaco en solución en un gel blando a la solubilidad de saturación del fármaco, porque la envuelta de gelatina blanda contiene agua que puede introducirse en el vehículo, dando como resultado la precipitación del fármaco, observada generalmente como la cristalización del fármaco sobre la superficie interna de la envuelta de la cápsula. Así pues, como regla general es deseable mantener el fármaco disuelto a aproximadamente un 75% de saturación (o menos) en la solución dentro de la cápsula de gel blando. La dosis de 50 mg descrita anteriormente, por consiguiente, debe tener una solubilidad en el vehículo de gel blando de al menos 62.5 mg/ml dividido por 0.75, u 83 mg/ml. Esta limitación sobre la solubilidad es grave y rara vez se cumple, constituyendo, por lo tanto, una razón de que muy pocos fármacos se formulen como soluciones en cápsulas de gelatina.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona formas de dosificación de solución encapsuladas de sertralina (1 ) que presentan un Tmáx que está reducido con respecto al TmáX mostrado por las formas de dosificación de comprimidos de sertralina de liberalización inmediata conocidos actualmente, que liberan una dosis de pildora grande equivalente, (2) y/o que reducen uno o más efectos secundarios gastrointestinales de la sertralina y/o (3) que reducen, con respecto a una forma de dosificación de comparación obtenida con un vehículo miscible con agua, la precipitación de la sertralina en un medio de uso que contiene ion cloruro, tal como el estómago, el intestino delgado o el líquido de ensayo in vitro que estimula tal medio. Más específicamente, esta invención proporciona una forma de dosificación que comprende una composición encapsulada de gelatina que comprende sertralina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en un vehículo inmiscible con agua. El vehículo preferiblemente es líquido a la temperatura ambiente, aunque también son aceptables vehículos semi-sólidos que son líquidos o que contienen fases líquidas a la temperatura corporal de un mamífero, por ejemplo 36-38°C. Los vehículos preferidos de esta invención poseen una solubilidad de sertralina que permite disolver la dosis terapéutica deseada a una saturación del 75% en 0.8 mi, a la temperatura ambiente. Como se ha descrito anteriormente, para una dosificación de 50 mg, un vehículo preferido tendrá una solubilidad de sertralina de al menos 83 mg/ml. Análogamente, para una dosis de 10 mg o de 100 mg, un vehículo más preferido tendrá una solubilidad de sertralina de al menos 16.7 mgA/ml o de al menos 167 mgA/ml, respectivamente. Así pues, los vehículos preferidos son los vehículos inmiscibles con agua en los que la sertralina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es suficientemente soluble como para proporcionar una dosis de 10 mgA o mayor, a una saturación del 75%, en 0.8 mi de disolvente. Así pues, los vehículos preferidos presentan una solubilidad de sertralina de aproximadamente 16.7 mgA ml o mayor. También son útiles en esta invención vehículos en los que la sertralina forma una suspensión, siempre que el 50% de la sertralina incorporada esté en solución en el vehículo a la temperatura corporal del mamífero. La invención es sorprendente porque las formas de dosificación en solución encapsuladas típicamente se formulan para fármaco y vitaminas que tienen una solubilidad en agua extremadamente baja, por ejemplo, la ciclosporina (6 microgramos/ml a 37°C) y la vitamina E (prácticamente insoluble en agua). Por lo tanto, es sorprendente que las soluciones encapsuladas de sertralina sean valiosas, ya que la sertralina se considera un compuesto soluble en agua. La solubilidad del clorhidrato de sertralina al pH del estómago es de aproximadamente 3 mg/ml. Esta es una solubilidad del fármaco en agua excelente, que generalmente sería más que suficiente para soportar la disolución y absorción de fármacos a dosis de cientos de miligramos (véase Johnson y Swindeli (1996) Pharmaceutical Research 13, 1795-1798 para un análisis de los requisitos de solubilidad en agua para absorción del fármaco). Además, las sales aspartato, acetato y lactato de la sertralina tienen mayores solubilidades en agua, teniendo el lactato la mayor solubilidad de éstos (125 mg/ml). Así pues, no habría ninguna inclinación para preparar formulaciones de gelatina blanda de sertralina o de sus sales, porque la sertralina no es un fármaco que presente una baja solubilidad. Se ha determinado que las soluciones de ciertas sales de sertralina pueden formar geles muy poco solubles en presencia de ion cloruro. Por ejemplo, una solución acuosa saturada de lactato de sertralina (125 mg/ml) forman un gel cuando la concentración de ion cloruro es mayor que aproximadamente 0.06 M. A concentraciones de cloruro fisiológicas (0.15 M), una solución saturada de lactato de sertralina o de acetato de sertralina se convierte en un sólido pastoso espeso que no es fluido. La observación de la gelificación de la sertralina inducida por cloruro era inesperada.

Además, la sertralina es una base que tiene una solubilidad inferior a pH intestinal que a pH gástrico. Además, la solubilidad de la sertralina depende del ion cloruro, observando una menor solubilidad en presencia de cloruro. Se considera que la formación inesperada de geles de sertralina se facilita cuando la concentración de sertralina en agua es elevada, por ejemplo, cuando se disuelven sales aspartato, acetato y lactato de alta solubilidad. Aunque no se desea limitación por ninguna teoría, presentada en cualquier otra parte de este documento, se cree que las formulaciones de gel blando pueden acortar el Tmax de la sertralina interfiriendo con la gelificación inducida por cloruro de la sertralina in vivo o interfiriendo con la precipitación de las sales de sertralina de baja solubilidad a pH intestinal. Por ejemplo, el vehículo de gel blando puede actuar complejando la sertralina y separándola del medio que contiene ion cloruro del tracto Gl, hasta que alcanza el intestino delgado donde se libera y se absorbe rápidamente, acortando, por lo tanto, el I max- Así pues, una forma de dosificación de acuerdo con la invención es una cápsula de gel duro o de gel blando que contiene una solución o suspensión que comprende sertralina, o una sal de sertralina farmacéuticamente aceptable, disuelta en un vehículo inmiscible con agua. "Inmiscible con agua" significa que el vehículo forma una fase distinta cuando se añade a un medio acuoso. La fase inmiscible con agua particular formada por el vehículo o el nombre usado para identificar la fase, no se considera particularmente importante. La fase puede ser una emulsión, una microemulsión o puede formar gotitas separadas de la fase dentro del medio acuoso del tracto gastrointestinal. Como se describe adicionalmente y se discute más adelante, el vehículo también puede formar micelas en un medio acuoso. Las micelas, como tienen un exterior polar y un interior no polar, forman soluciones micelares y técnicamente no se describen generalmente como inmiscibles en agua. Sin embargo, aunque no se desea limitación por ninguna teoría, se cree que el interior hidrófobo no polar de una micela actúa complejando la sertralina en el tracto Gl acuoso y que, a causa de su interior hidrófobo, las micelas son operativamente equivalentes o funcionalmente similares a otros vehículos inmiscibles con agua, de fases separadas, para los fines de esta invención. Así pues, cualquier vehículo que forme micelas en un medio acuoso se considera "inmiscible con agua" para los fines de esta invención. El término "ingestión", según se usa en este documento, es esencialmente sinónimo de "deglución". La cantidad de sertralina encapsulada como solución o suspensión en una cápsula de gelatina dura o blanda, preferiblemente es de al menos 10 mgA, y puede ser tan alta como de 300 mgA o mayor. La cantidad contenida en la forma de dosificación preferiblemente es de 10 mgA a 250 mgA, más preferiblemente, de 10 mgA a 100 mgA. La forma de dosificación puede ser unitaria o puede dividirse, por ejemplo, puede estar constituida por dos o más unidades, (tales como cápsulas que tomadas conjuntamente constituyen la forma de dosificación) que se toman aproximadamente al mismo tiempo. La sertralina puede emplearse en las formas de dosificación de esta invención en forma de su base o de sus sales farmacéuticamente aceptables, y también en forma anhidra e hidratada. Todas tales formas pueden usarse dentro del alcance de esta invención. La sertralina empleada, preferiblemente es la base libre, el clorhidrato, el aspartato, el acetato o el lactato. Estas tres últimas sales se describen en la solicitud de patente cedida junto con la presente, con el número de expediente PC9337JTJ, que es una solicitud PCT y que se incorpora como referencia en su totalidad. La referencia a la "sertralina" en términos de las cantidades terapéuticas en las reivindicaciones, es para la sertralina activa, abreviada en este documento como "mgA", es decir, la sertralina activa, la base libre no salina y no hidratada que tiene un peso molecular de 306.2. La "mgA" puede 9 convertirse fácilmente én un peso equivalente cuando se desee cualquier forma de sal o hidrato. En otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad susceptible de tratamiento con sertralina, que comprende administrar a una persona en necesidad de tal tratamiento, una forma de dosificación que comprende una solución o suspensión encapsulada de una cantidad terapéuticamente eficaz de sertralina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en un vehículo inmiscible con agua. Tales enfermedades incluyen las conocidas en la técnica como tratables con sertralina, incluyendo las mencionadas anteriormente. Es un objeto de esta invención proporcionar una forma de dosificación de sertralina que tenga un Tmax más corto que las formas de dosificación de sertralina convencionales, permitiendo así una aparición más rápida de la sertralina en la corriente sanguínea y un efecto terapéutico potencialmente más rápido. Un efecto terapéutico más rápido tiene una importancia particular en indicaciones agudas, tales como en la mejora del pánico o de la eyaculación precoz. Otro objeto de esta invención es proporcionar una forma de dosificación de sertralina que disminuya la precipitación de sertralina en un medio de uso que contiene ion cloruro, tal como el estómago, el intestino delgado o fluidos gástricos que contienen ion cloruro simulados in vitro, con respecto a una forma de dosificación idéntica a la misma con la excepción de que contiene un vehículo miscible con agua en lugar de un vehículo inmiscible con agua.

DISCUSIÓN DETALLADA La solubilidad necesaria de la sertralina o de la sal farmacéuticamente aceptable particular en el vehículo particular empleado, depende de la cantidad de sertralina necesaria para el gel blando. Las cápsulas de esta invención típicamente tienen un volumen de 1.5 mi o menor.

Las cápsulas preferidas de esta invención tienen un volumen de 1 mi o menor. Las cápsulas más preferidas tienen un volumen de 0.8 mi o menor. Puede administrarse conjuntamente más de una cápsula para conseguir una dosis terapéutica. Una forma de dosificación de la invención, en su forma más simple, puede prepararse disolviendo una cantidad terapéutica de base de sertralina o una de sus sales, preferiblemente la sal clorhidrato, aspartato, acetato o lactato, en un vehículo apropiado, y encapsulado la solución en una cápsula de gelatina blanda o dura por una metodología convencional. Los vehículos de sertralina de esta invención comprenden disolventes o mezclas de disolventes que forman gotitas inmiscibles, microemulsiones o micelas cuando se añaden al agua. Los vehículos disolventes sencillos en los que el disolvente se disuelve en agua en forma de monómeros moleculares, no son útiles como vehículos de esta invención. Así pues, no son útiles dislventes miscibles con agua sencillos tales como el etanol o el PEG-400, que se disuelven molecularmente en el agua. Sin embargo, tales disolventes miscibles con agua pueden estar contenidos en el vehículo de sertralina (por ejemplo, para mejorar la solubilidad de sertralina) como componentes minoritarios, es decir, a menos de aproximadamente un 30% del volumen total del vehículo. Los disolventes inmiscibles con agua de esta invención incluyen aceites inmiscibles con agua, incluyendo aceites vegetales de triglicéridos, tales como aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de semilla de algodón, aceite de soja y similares. También se incluyen aceites de triglicéridos de cadena media, sintéticos y semisintéticos, tales como los vendidos bajo la marca comercial Myglyol® (HulsAmerica, Piscataway, New Jersey) o Captex® (Abitec Corp., Columbus, Ohio). Son ejemplos de triglicéridos de ácido caprílico/cáprico (Myglyol®-810, Myglyol®-812, Captex®-300, Captex®355) y triglicéridos de ácidos caprílico/cáprico/linoleico (Miglyol®-818). También se incluyen aceites de triglicéridos de cadena larga, tales como trioleina, y otros triglicéridos de cadena mixta que son líquidos a temperatura ambiente. También se incluye aceite mineral. Los disolventes inmiscibles con agua también incluyen monoglicéridos y diglicéridos, tales como los vendidos bajo las marcas comerciales Capmul® (Abitec. Corp., Columbus, Ohio) e Imwitor® (HulsAmerica, Piscataway, New Jersey). Son ejemplos monooleinas (Capmul-GMO), mono y diglicéridos de ácidos octanoico y decanoico (lmwitor-742, Capmul-MCM) y monooctanoínas (lnwitor-308) y similares. También pueden usarse mezclas de mono-, di- y/o triglicéridos. Los aceites preferidos son líquidos a temperatura ambiente. Son mono-, di- y triglicéridos preferidos aquellos que tienen una longitud media en la cadena acilo de 4-18 carbonos, más preferiblemente de 6-14 carbonos. Otros vehículos útiles incluyen diversos esteres líquidos de ácidos de cadena corta y alcoholes, tales como el éster de propilenglicol de los ácidos caprílico y/o cáprico (Miglyol-840, Captex-200). También son útiles los ácidos grasos que son líquidos a temperatura ambiente o a la temperatura corporal, tales como el ácido caprílico, el ácido cáprico, el ácido laurico, el ácido oleico o el ácido linoleico. Otros vehículos útiles incluyen vehículos semisólidos, tales como los vendidos bajo el nombre comercial Gelucire®. Son ejemplos el laurato de PEG-32 glicerilo (Gelucire 44/14) y esteres de glicerol de ácidos grasos (Gelucire 33/01 ). Otros vehículos útiles también incluyen tensioactivos y emulsionantes que tienen capacidad para disolver la sertralina. Estos tensioactivos y emulsionantes forman micelas cuando se mezclan con medios acuosos. Son ejemplos el polisorbato-80, los nonilfenoxipolioxietilenos, el dioctil sulfosuccinato sódico, el monooleato de PEG-6 glicerilo (Labrafil M-1944-CS), el linoleato de PEG-6 glicerilo (Labrafil M-2125-CS) y similares. Como se ha descrito anteriormente, los vehículos preferidos son los que pueden disolver sertralina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables a una concentración de aproximadamente 16.7 mgA/ml o mayor. Como se ¡lustra en el ejemplo 4, indicado más adelante, ciertos vehículos de encapsulación tienen una capacidad mayor que otros para mantener la sertralina en solución, después de que la formulación se haya mezclado con un medio que contiene ion cloruro, tal como un contenido gastrointestinal simulado. Los vehículos más preferidos son los que inhiben la precipitación de sertralina en presencia de HCl 0,1 N o de solución salina tamponada con fosfato, pH 5.8, determinada como se describe en el ejemplo 4. Estos vehículos de encapsulación son más preferidos, porque minimizan la precipitación o gelificación de sertralina en el medio de uso, es decir, el lumen gastrointestinal, maximizando de esta forma la velocidad con la que la sertralina puede aparecer en la corriente sanguínea después de la dosificación. Incluso cuando estos vehículos preferidos no impiden completamente, o casi completamente, la precipitación de sertralina, cuando están mezclados con fluidos fisiológicos del modelo que contiene cloruro, cualquier efecto sobre la velocidad de precipitación de la sertralina es ventajoso, in vivo, la pared intestinal tiene una gran capacidad para absorber rápidamente la sertralina, revelada por una alta constante de velocidad de absorción (ARC). Cualquier formulación que ayude a mantener la sertralina en solución, incluso temporalmente, será útil, porque la precipitación y la absorción compiten por la sertralina soluble disponible. Los vehículos más preferidos, de acuerdo con este criterio, son aceites vegetales tales como el aceite de cártamo y el aceite de oliva; triglicéridos de cadena media tales como triglicéridos caprílico/cáprico; mono-y di- glicéridos que incluyen mono- y di-glicéridos de cadena media; polioles adiados, tales como dicaprilato/dicaprato de propilenglicol; ácidos grasos tales como el ácido oleico; y tensioactivos tales como el polisorbato-80. Los vehículos más preferidos, como se ilustra en el ejemplo 4, son los que inhiben la precipitación de sertralina en HCl 0.1 N y en solución salina tamponada con fosfato, pH 5.8. Estos productos incluyen triglicéridos de cadena media (es decir, de 6-14 carbonos por cadena), tales como triglicéridos caprílico/cáprico; mono- y di-glicéridos que incluyen mono- y diglicéridos de cadena media; polioles adiados tales como el dicaprilato/dicaprato de propilenglicol; ácidos grasos tales como el ácido oleico; y agentes tensioactivos tales como el polisorbato-80. Los vehículos más preferidos tienen la capacidad de solubilizar el clorhidrato de sertralina en el medio de uso, minimizando así la precipitación de esta sal en soluciones fisiológicas que contienen cloruro, independientemente de si la sertralina se ha dosificado originalmente en forma de la base libre, de sal clorhidrato, o de otra sal farmacéuticamente aceptable. Los vehículos más preferidos presentan un solubilidad de sal clorhidrato de sertralina mayor que aproximadamente 0.1 mgA/ml (para inhibir la precipitación de sertralina en fluidos fisiológicos), además de presentar una solubilidad de sertralina mayor que aproximadamente 16.7 mgA/ml para cualquier forma de sertralina (para permitir la dosificación de 10 mgA, o más, en una cápsula de gelatina de 0.8 mi). Así pues, los vehículos útiles en esta invendón son inmiscibles con agua, y se pueden ordenar generalmente en orden de preferencia como se indica a continuación: 1. Útil - Vehículos inmiscibles con agua; 2. Preferido - Vehículos de Categoría (1) en los que cualquier forma de sertralina (es decir, la base libre o cualquier sal de adición de ácidos) presenta una solubilidad de al menos 16.7 mgA/ml; 3. Más preferido - Vehículos de Categoría (2) que, en relación con los vehículos miscibles con agua, disminuyen la precipitación de cualquier forma de sertralina en un fluido gástrico simulado que contiene ¡on cloruro, tal como HCl 0.1 N o en un fluido intestinal simulado que contiene ¡on cloruro, tal como tampón fosfato 50 mM, pH 5.8, que contiene cloruro sódico 0.15 M. 4. Más preferido - Vehículos de Categoría (2) que, en relación con los vehículos miscibles con agua, disminuyen la precipitación de cualquier forma de sertralina en un fluido gástrico simulado que contiene ion cloruro, tal como HCl 0.1 N y en un fluido intestinal simulado que contiene ion cloruro, tal como tampón fosfato 50 mM, pH 5,8, que contiene cloruro sódico 0.15 M. Los disolventes inmiscibles con agua se pueden mezclar con tensioactivos y emulsionantes, para efectuar la formación espontánea de gotitas de vehículo pequeñas o microscópicas (por ejemplo, microemulsiones), cuando el vehículo disolvente/emulsionante inmiscible con agua se mezcla con agua, como en el tracto gastrointestinal. Tales mezclas incluyen mezclas de triglicéridos, o mono- y diglicéridos, con polisorbatos, por ejemplo, mezclas de Capmul® -MCM y polisorbato-80, o mezclas de Migiyol® -812 y polisorbato-80, en proporciones que van desde 99/1 hasta 50/50, respectivamente. Además, las mezclas útiles incluyen mezclas de mono-, di- y triglicéridos con polisorbatos, por ejemplo, Capmul® -MCM/Miglyol® -812/pol¡sorbato-80, en las que el Capmul® -MCM constituye hasta un 40-80% del vehículo, siendo la cantidad restante cualquier combinación de Migiyol® -812 y polisorbato-80. Otras mezclas útiles incluyen un aceite vegetal y un tensioactivo, por ejemplo, aceite de oliva/polisorbato-80, en proporciones que van desde 99:1 hasta 50:50, o aceite de maíz/Labrafil-M2125-CS, en proporciones que van desde 99:1 hasta 50:50. Los polietilenglicoles (típicamente con un peso molecular medio de 200-600) y otros disolventes miscibles con agua, tales como glicerina, etanol, propilenglicol, se pueden incluir en cantidades de hasta un 30% del vehículo, para optimizar la solubilidad de sertralina en el vehículo, o para mejorar la viscosidad del vehículo y ayudar al llenado de las cápsulas. Las soluciones de sertralina en vehículos de los tipos descritos anteriormente se encapsulan en cápsulas de gelatina blanda, o se encapsulan en cápsulas de gelatina dura. Cuando se encapsulan en cápsulas de gelatina dura, se prefiere que la costura entre las dos piezas de la envuelta de la cápsula se sellen, por ejemplo, con una banda de gelatina, para impedir las fugas. La encapsulación en gelatina blanda es bien conocida y se describe en "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", por los editores L. Lachman, H. Lieberman, y J. Kanig, Lea y Febiger. Las formas de dosificación de esta invención, tras la dosificación oral, dan como resultado una disminución del Tmáx. de al menos 0.5 horas, preferiblemente de al menos 1 hora, más preferiblemente de al menos 1.5 horas, en relación con un comprimido de sertralina de liberación inmediata, por ejemplo, un comprimido Zoloft®. Para ensayar si una forma de dosificación disminuye el Tmáx., se puede realizar un estudio clínico cruzado en 12 o más voluntarios humanos sanos en ayunas. Una mitad del grupo recibe la forma de dosificación de sertralina de ensayo y la otra mitad del grupo recibe una forma de dosificación de sertralina de liberación inmediata (por ejemplo, comprimidos de Zoloft®) a la misma dosis. Se recoge sangre en los momentos apropiados, antes y después de la dosis, y se determina la concentración de sertralina en sangre mediante un ensayo apropiado, como se describe en los ejemplos indicados más adelante. Después de un período de lavado de al menos una semana, cada grupo recibe la forma de dosificación alternada y se determinan las concentraciones de sertralina en sangre como se ha indicado anteriormente. Para cada sujeto se determina el TmáX. (para la forma de dosificación de liberación inmediata) menos el Tmáx, (para la forma de dosificación de ensayo). Posteriormente, se determina la media de estas diferencias, para proporcionar una diferencia en promedio del TmáX.. Si este valor es mayor que 0.5 horas, entonces la forma de dosificación es una forma de dosificación de esta invención. Si este valor es mayor que 1 hora, entonces la forma de dosificación es una forma de dosificación preferida de esta invención. Con fines de aclaración, se proporciona la siguiente información: 1. La especificación de una cantidad en porcentaje (%) significa el porcentaje en peso basado en el peso total, a menos que se indique otra cosa. 2. "Medio de uso" significa el medio acuoso del tracto gastrointestinal. 2 mgA" significa mg de sertralina activa, equivalente a la base libre.

EJEMPLO 1 Este ejemplo demuestra que la absorción de la sertralina difiere cuando la sertralina se administra directamente a diversas partes del tracto gastrointestinal. En particular, este ejemplo demuestra que la liberación de sertralina directamente en el duodeno, da como resultado la obtención más rápida de niveles pico de sertralina en plasma, en comparación con la liberación oral más habitual en el estómago. Esto indica que el Tmáx. puede reducirse alternando la formulación de sertralina y que no se limita a 6-7 horas por el fenómeno metabólico post-absorción. Este ejemplo demuestra además que la liberación de una solución acuosa de sertralina directamente en el estómago no da como resultado una disminución del TmáX. con respecto a la administración de un comprimido de liberación inmediata. Así pues, la liberación oral de sertralina en una solución encapsulada que es miscible con agua, no dará como resultado una disminución en el TmáX. con respecto a los comprimidos de sertralina de liberación inmediata conocidos actualmente. Dos grupos de 6 voluntarios cada uno, recibieron 200 mg de sertralina o placebo en cuatro regímenes cruzados de 4 vías diferentes. La dosificación se realizó mediante (1) comprimidos orales, o (2) infusión de una solución a través de un tubo nasoentérico en el estómago, duodeno o región ileocecal del intestino delgado, o (3) infusión en el colon transversal mediante intubación anal. En cuatro ocasiones diferentes, el Grupo A recibió (1 ) comprimidos de liberación inmediata de sertralina oral más solución de placebo infundida en el estómago, (2) comprimidos orales de placebo más solución de sertralina infundida dentro del estómago, (3) comprimidos orales de placebo más sertralina infundida dentro del intestino delgado en la unión ileocecal, o (4) comprimidos orales de placebo más solución de placebo infundida dentro del intestino delgado en la unión ¡leocecal. En cuatro ocasiones diferentes, el Grupo B recibió (1 ) comprimidos de liberación inmediata de sertralina oral más solución de placebo infundida en el duodeno, (2) comprimidos orales de placebo más solución de sertalina infundida dentro del duodeno, (3) comprimidos orales de placebo más sertralina infundida dentro del colon transversal, o (4) comprimidos orales del placebo más solución del placebo infundida dentro del colon transversal. La dosis de sertralina oral se administró como dos comprimidos Zoloft® de 100 mg. Las infusiones se administraron como solución de 2 mg/ml a una velocidad de 20 ml/min durante 5 min. Se extrajeron muestras de sangre antes de la dosificación, y 0.5, 1 , 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 192 y 240 horas después de la dosificación. Se determinaron las concentraciones de sertralina en plasma mediante extracción de sertralina de plasma humano básico en metil t-butil éter, seguido por derivatización para formar el aducto de trifluoroacetilo. El análisis se realizó por cromatografía capilar de gas con detección de la captura de electrones. La exposición sistémica total a sertralina se determinó midiendo el área bajo la curva de concentración de sertralina en plasma frente al tiempo (AUC) para cada sujeto en un grupo dado, y después calculando un valor AUC media para el grupo. La CmáX. es la mayor concentración de sertralina en plasma conseguida en un sujeto. El TmáX. es el tiempo en el que se consigue la Cmáx.. En la Tabla I se presentan los datos farmacocinéticos del plasma para este ejemplo. El cuadro 1-1 presenta la Cmáx. media, el Tmáx. y el valor de AUC observados para los diversos regímenes de dosificación. La infusión en el estómago dio valor de CmáX., TmáX. y AUC muy similares a los observados para la dosificación oral de comprimidos (Grupo A). Esto indica que la técnica de infusión no provoca por sí misma ningún cambio sustantivo en la farmacocinética de la sertralina. Además, indica que el tiempo necesario para la desintegración y disolución de los comprimidos de sertralina no es un factor para originar un TmáX. largo (de 7 horas). La infusión en el duodeno dio valores de CmáX. y AUC que fueron similares a los observados después de la dosificación oral de los comprimidos. Sin embargo, la infusión en el duodeno (Grupo B) dio un TmáX. que era sorprendentemente más corto que el-observado después de la dosificación oral de comprimidos o infusión gástrica de una solución acuosa de sertralina. Esto indica que la alteración del procedimiento de liberación del fármaco oral puede dar como resultado una reducción deseada en el TmáX..

Este ejemplo sugiere que complejando una parte de una dosis de sertralina oral hasta que entra en el duodeno, se puede reducir el Tmáx.-También demuestra que el TmáX. observado tras la dosificación directa en el duodeno (3,7 h) es mayor que el Tmá?. posible teóricamente para un fármaco con una permeabilidad intestinal tan alta como la mostrada por la sertalina (véase la descripción).

CUADRO 1-1- EJEMPLO 2 Se determinaron las solubilidades de la base libre de sertralina, clorhidrato de sertralina y lactato de sertralina en una serie de disolventes, como se indica a continuación. Se pesaron 75 mg de base o sal de sertralina en un tubo de centrífuga y se añadieron 250 µg de disovente. Si no se disolvían los 75 mg, se añadía más disolvente en incrementos de 250 µg hasta que se disolvía la sertralina. La concentración de sertralina disuelta se determinó por HPLC. Las muestras de sertralina disueltas también se almacenaron a 5°C durante la noche y después se calentaron hasta alcanzar la temperatura ambiente. Todas las muestras disueltas permanecieron en solución después de este tratamiento de temperatura. Las solubilidades determinadas se presentan en el cuadro 2-1. Como se describe en los "ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN", los vehículos preferidos par una dosis de 50 mgA presenta una solubilidad de sertralina mayor de 83 mg/ml. Así pues, para una dosis de 50 mgA, son combinaciones útiles de sertralina/vehículo el lactato de sertralina en Capmul ®-MCM y base de sertralina en Capmul ®-MCM, aceite de cártamo o polisorbato-80. Los vehículos preferidos para una dosis de 10 mgA presentan una solubilidad de sertralina mayor que 16.7 mgA/ml. Así pues, para una dosis de 10 mgA, son combinaciones útiles de sertralina/vehículo de lactato de sertralina o clorhidrato de sertralina en Capmul ®-MCM y base de sertralina en Capmul ®-MCM, aceite de cártamo o polisorbato-80. El PEG-400 no es un vehículo útil para la sertralina en esta invención porque es miscible con agua.

CUADRO 2-1 Solubilidades de Sertralina (como base o como sal clorhidrato o lactato) en vehículos seleccionados EJEMPLO 3 Este ejemplo demuestra que el Polisorbato-80 es un vehículo de sertralina que impide la precipitación de sertralina en presencia de ion cloruro. La base de sertralina se disolvió en PEG-400 o polisorbato-80. Se añadió 1 mi de esta solución de ensayo a 15 mi de solución salina normal (0.9% NaCI, pH 4.2) y se agitó vigorosamente. Después de 15 minutos y 2 horas, se tomaron alícuotas, se filtraron y se ensayaron con respecto a la sertralina por HPLC. El cuadro 3-1 demuestra que tras la adición de una solución en PEG-4010 de sertralina a una solución de NaCI, precipita una parte de la sertralina. Cuando se añade una solución de polisorbato-80 de sertralina a una solución de NaCI, no se produce precipitación.

CUADRO 3-1 Dilución de solución en PEG-400 o polisorbato-80 de base de sertralina en NaCI al 0.9% EJEMPLO 4 Este ejemplo ilustra una metodología de ensayo in vitro para la selección de los vehículos más preferidos para la sertralina. Como se ha descrito previamente, los vehículos preferidos son los vehículos inmiscibles con agua que pueden disolver las sertralina o una de sus sales, a una concentración suficiente como para permitir la encapsulación de una dosis terapéutica en una cápsula de un tamaño que pueda tragarse fácilmente. Como se ilustra en este ejemplo, los vehículos más preferidos son los que reducen la precipitación de sertralina en presencia de (a) ácido clorhídrico 0.1 N y/o (b) tampón fosfato 50 mM a pH 5.8, que contiene cloruro sódico 0.15 M. La solución (a) es un fluido gástrico simulado y la solución (b) es un fluido intestinal simulado. La absorción rápida de sertralina se facilita in vivo por una velocidad reducida de precipitación de sales de sertralina de baja solubilidad y por una velocidad reducida de formación de geles de setralina de baja solubilidad. La base de sertralina se disolvió en los siguientes tres vehículos a una concentración de 50 mg/ml: (1 ) Polietilenglicol-400 (PEG-400), (2) Campul ®-MCM y (3) aceite de cártamo, el PEG-400 es miscible con un medio acuoso, mientras que el Campul ®-MCM y el aceite de cártamo no lo son. Se añadió un mililitro de la solución de ensayo a 10 mi de (a) solución de HCl 0.1 N y (b) solución salina tamponada con fosfato (PBS) pH 5.8 y se agitó vigorosamente. Después de 15 minutos y 2 horas, se recogieron alícuotas de la muestra y se centrifugaron para separar los sólidos, así como las capas acuosas y no acuosas. Se tomaron alícuotas de las capas acuosas y no acuosas, se filtraron y se ensayaron con respecto a la sertralina por HPLC. El diseño experimental se esquematiza en el cuadro 4-1. Los cuadros 4-2 y 4-3 resumen los resultados de estas investigaciones. Los resultados indican que las concentraciones de sertralina a 15 minutos y 2 horas no son significativamente diferentes entre sí. Los datos de estos cuadros demuestran que la adición de solución de PEG 400 de sertralina en HCl 0.1 N o solución salina tamponada con fosfato, da como resultado la precipitación de una gran proporción de sertralina. En el caso de Campul ®-MCM, los datos demuestran que en la solución queda una porción principal (>95% de la cantidad añadida) de sertralina. Por consiguiente, esencialmente no hay ninguna precipitación de sertralina. En el caso del aceite de cártamo, en presencia de HCl 0.1 N, hay una precipitación significativa pero incompleta (81%) de sertralina. Sin embargo, se observa poca o ninguna precipitación cuando la solución de base sertralina en aceite de cártamo se añade a una solución salina tamponada con fosfato. Estos resultados demuestran que los vehículos de sertralina miscibles con agua, tales como PEG-400, no tiene la capacidad de mantener la sertralina en solución bajo condiciones fisiológicas. Los vehículos inmiscibles con agua tiene esta capacidad. El Campul ®-MCM (mono- y diglicéridos de ácidos octanoico y decanoico), tiene la capacidad de mantener la sertralina en solución en presencia de fluido gástrico simulado y en presencia de fluido intestinal simulado. Estos mono- y di-glicéridos de cadena media son miembros de un grupo más preferido de disolventes de encapsulación de sertralina. Aunque no hay deseo de limitarse por ninguna teoría, es probable que este grupo más preferido posea la capacidad de solubilizar la sal clorhidrato de sertralina, manteniendo así la solubilidad de sertralina en presencia de fluido intestinal simulado o fluido gástrico simulado que contiene ion cloruro, independientemente de la forma de sertralina administrada originalmente. El cuadro 4-4 presenta la solubilidad en equilibro del clorhidrato de sertralina en una diversidad de disolventes de sertralina inmiscibles con agua adecuados para su uso en la forma de dosificación en solución de sertralina encapsuladas. El cuadro 4-4 demuestra que el Capmul ®-MCM, el Migiyol ®-810 (triglicéridos caprílico/cáprico), el Captex ®-200 (dicaprilato/caprato de propilenglicol) y el ácido oleico tienen la capacidad disolver el clorhidrato de sertralina en una proporción mayor que 0.1 mgA/ml; el aceite de oliva y el aceite de cártamo no tienen esta capacidad.

CUADRO 4-2 Resultados del análisis por HPLC para sertralina en estudios de precipitación: 15 minutos después de la adición de solución de base libre de sertralina al medio de disolución CUADRÓ 4-3 Resultados del análisis de HPLC para sertralina en estudios de precipitación: 120 minutos después de la adición de solución de base libre de sertralina al medio de disolución CUADRO4-4 Solubilidad en equilibrio de base v clorhidrato de sertralina en vehículos seleccionados.

Ensayo HPCL para setralina: Se usó una cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) en fase inversa para evaluar la concentración de sertralina.

Condiciones de HPLC: Fase Móvil: por litro de fase móvil: 270 mi de tetrahidrofurano, 230 mi de metanol y 400 mi de tampón. El tampón consistía en fosfato de trietilamina 25 mM. Se preparó mediante la adición de 1.7 mi de ácido fosfórico y 3.5 mi de trietilamina a 1 litro de agua. El pH de la fase móvil final se ajustó a un valor aparente de pH de 8,0+-0.1 con trietilamina. Caudal de la fase Móvil: 1.0 ml/minuto.

Columna: Columna presaturadora: cartucho de seguridad Waters Symmetry, C-18, 3.0x4.6 mm, colocado después de la bomba y antes del automuestreador. Columna de seguridad: cartucho de seguridad Waters Symmetry, C-18, 3.0x4.6 mm, colocado después del automuestreador y antes de la columna analítica. Columna analítica: Waters Symmetry, C-18, 3.0x4.6 mm. Detección: UV a 230 nm Calentador de la columna: 35°C Volumen de invección: 20 µl Se usó el factor respuesta de la solución patrón para calcular la concentración de sertralina en la muestra. Factor de respuesta (RF)= AR x DF Donde AR = área del pico en el patrón WR = peso del patrón de trabajo P = factor de pureza del patrón de trabajo en decimales (por ejemplo, 99.2% = 0.992) DF = factor de dilución EJEMPLO 5 Se preparan soluciones de base de sertralina en Capmul® -MCM a una concentración de 50 y 100 mgA/ml. Las soluciones se encapsulan en gelatina blanda a un volumen de relleno de 0.5 mi, dando una dosis unitaria de 25 y 50 mgA, respectivamente.

EJEMPLO 6 Se preparan soluciones de base de sertralina en Capmul® -MCM a una concentración de 125 mgA/ml. La solución se encapsula en gelatina blanda a un volumen de relleno de 0.8 mi, dando una dosis unitaria de 100 mgA.

EJEMPLO 7 Se preparan soluciones de base de sertralina en aceite de cártamo, sésamo, oliva o maíz, a una concentración de 50 y 100 mgA/ml. Las soluciones se encapsulan en gelatina blanda a un volumen de relleno de 0.5 mi, dando una dosis unitaria de 25 y 50 mgA, respectivamente.

EJEMPLO 8 Se preparan soluciones de base de sertralina en aceite de cártamo, sésamo, oliva o maíz, a una concentración de 200 mgA/ml. Las soluciones se encapsulan en gelatina blanda a un volumen de relleno de 0.5 mi, dando una dosis unitaria de 100 mgA.

EJEMPLO 9 Se preparan soluciones de base de sertralina en Polisorbato-80 a concentraciones de 37.5 y 75 mgA/ml. Las soluciones se encapsulan en gelatina blanda a un volumen de relleno de 0.67 mi, dando una dosis unitaria de 25 y 50 mgA, respectivamente.

EJEMPLO 10 Se preparan soluciones de lactato de sertralina en Capmul® -MCM a una concentración de 37.5 y 75 mgA/ml. Las soluciones se encapsulan en gelatina blanda a un volumen de relleno de 0.67 mi, dando una dosis unitaria de 25 y 50 mgA, respectivamente.

EJEMPLO 11 Se prepara una solución de base de sertralina en aceite de cártamo/PEG-400 (80/20 v/v) a una concentración de 62.5 mgA/ml. La solución se encapsula en gelatina blanda a un volumen de relleno de 0.8 mi, dando una dosis unitaria de 50 mgA. Análogamente, se encapsula una solución de 31.25 mgA/ml, dando una dosis de 25 mgA.

EJEMPLO 12 Se prepara una solución de base de sertralina en aceite de cártamo/Polisorbato-80 (80/20 v/v) a una concentración de 62.5 mgA/ml. La solución se encapsula en gelatina blanda a un volumen de relleno de 0.8 mi, dando una dosis unitaria de 50 mgA. Análogamente, se encapsula una solución de 31.25 mgA/ml, dando una dosis de 25 mgA.

EJEMPLO 13 Se prepara una solución de base de sertralina en Capmul®-MCM/Polisorbato-80 (80/20 v/v) a una concentración de 62.5 mgA/ml. La solución se encapsula en gelatina blanda a un volumen de relleno de 0.8 mi, dando una dosis unitaria de 50 mgA. Análogamente, se encapsula una solución de 31.25 mgA/ml, dando una dosis de 25 mgA.

EJEMPLO 14 Se prepara una solución de base de sertralina en Miglyol®-810/Polisorbato-80 (80/20 v/v) a una concentración de 62.5 mgA/ml. La solución se encapsula en gelatina blanda a un volumen de relleno de 0.8 mi, dando una dosis unitaria de 50 mgA. Análogamente, se encapsula una solución de 31.25 mgA/ml, dando una dosis de 25 mgA.

EJEMPLO 15 Se prepara una solución de base de sertralina en Capmul®-MCM/Miglyol®-810/Polisorbato-80 (60/20/20 v/v/v) a una concentración de 62.5 gA/ml. La solución se encapsula en gelatina blanda a un volumen de relleno de 0.8 mi, dando una dosis unitaria de 50 mgA. Análogamente, se encapsula una solución de 31.25 mgA/ml, dando una dosis de 25 mgA.

EJEMPLO 16 Las soluciones de sertralina de los ejemplos 5-15 se preparan a 20 mgA/ml, y 0.5 mi se encapsulan en cápsulas de gelatina blanda, dando una dosis de 10 mgA.

EJEMPLO 17 Las soluciones de sertralina de los ejemplos 5-16 se encapsulan en gelatina dura y la junta de conexión entre las dos mitades de la cápsula se sella con gelatina.

Claims (22)

1. NOVEDAD DE LÁ INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una forma de dosificación que comprende una composición encapsulada de gelatina que comprende sertralina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo inmiscible con agua. 2.- Una forma de dosificación según se define en la reivindicación 1 , que reduce el Tmax. al menos 0.5 horas. 3.- Una forma de dosificación según se define en la reivindicación 2, que reduce el Tmax. al menos una hora. 4.- Una forma de dosificación según se define en la reivindicación 1 , que contiene 10 mgA a 300 mgA de sertralina. 5.- Una forma de dosificación según se define en la reivindicación 4, que contiene de 10 mgA a 250 mgA de sertralina. 6.- Una forma de dosificación según se define en la reivindicación 5, que contiene de 10 mgA a 100 mgA de sertralina. 7.- Una forma de dosificación según se define en la reivindicación 1 , en la que dicho vehículo comprende un mono-, di- o triglicérido, o una mezcla de los mismos. 8.- Una forma de dosificación según se define en la reivindicación 7, en la que la(s) cadena(s) acilo de dicho mono-, di- o triglicérido tiene(n) una longitud media de 4-18 carbonos. 9.- Una forma de dosificación según se define en la reivindicación 8, en la que la(s) cadena(s) acilo de dicho mono-, di- o triglicérido tiene(n) una longitud media de 6-14 carbonos. 10.- Una forma de dosificación según se define en la reivindicación 1 , en la que dicho vehículo es líquido a 37°C. 1 1.- Una forma de dosificación según se define en la reivindicación 1 , en la que dicho vehículo es un aceite vegeta. 12.- Una forma de dosificación según se define en la reivindicación 11 , en la que dicho aceite vegetal se selecciona entre aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de semilla de algodón, aceite de soja o aceite de cártamo. 13.- Una forma de dosificación según se define en la reivindicación 1 , en la que dicho vehículo comprende un tensioactivo o emulsionante. 14.- Una forma de dosificación según se define en la reivindicación 13, en la que dicho tensioactivo o emulsionante se selecciona entre polisorbato 80, nonilfenoxipolioxietileno, dioctilsulfosuccinato sódico, monooleato de PEG-6-glicerilo o linoleato de PEG-6-glicerilo. 15-. Una forma de dosificación según se define en la reivindicación 1 , en la que dicho vehículo comprende un ácido graso. 16.- Una forma de dosificación según se define en la reivindicación 15, en la que dicho ácido graso se selecciona entre ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido oleico o ácido linoleico. 17.- Una forma de dosificación según se define en la reivindicación 1 , en la que dicha forma de dosificación comprende un éster líquido de un alcohol de cadena corta y un ácido. 18.- Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 17, en la que dicho éster se selecciona entre los esteres de propilenglicol de los ácidos caprílico y/o cáprico. 19.- Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que dicho vehículo comprende adicionalmente un alcohol. 20.- Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 19, en la que dicho alcohol es polietilenglicol, glicerina, etanol o propilenglicol. 21.- Una forma de dosificación según se define en la reivindicación 1 , que reduce la precipitación de sertralina en un medio de uso que contiene ion cloruro, con respecto a una forma de dosificación comparativa hecha con un vehículo miscible con agua. 22.- Un procedimiento para tratar una enfermedad susceptible de tratamiento con setralina, que comprende administrar a una persona en necesidad de tal tratamiento una forma de dosificación según se define en la reivindicación 1.