MXPA99012038A - Composicion protector para la piel - Google Patents
Composicion protector para la pielInfo
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Abstract
La presente invención se relaciona con una composición para la piel que protege contra infecciones bacterianas, virales y micóticas. Las composición comprende unácido graso con de 8 a 20átomos de carbono, uno o más parabenos o una combinación deéstos. La composición de la invención es particularmente efectiva para controlar la infección causada por MRSA asícomo otros organismos. La invención proporciona cremas para las manos protectoras tales como cremas de manos de barrera asícomo lociones corporales, jabones líquidos, champúes, barras de jabón y cremas generalmente, todos ellos protectores.
Description
COMPOSICIÓN PROTECTORA PARA LA PIEL
La presente invención se relaciona con una composición protectora para la piel «que protege contra infección bacteriana, viral y de hongos. En particular, la invención se relaciona con productos contra infecciones (que evitan las infecciones) , para ser usados para controlar las infecciones causadas por organismos gram positivos tales como Staphylococcus aureus resistente a la Meticilina (MRSA) , neumococos y enterococos resistentes a la Vancomicina (VRÉ) así como bacterias gram negativas tales como Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa . La invención proporciona una crema para las manos durable que se retiene en las manos a pesar del uso de las manos . Más particularmente la invención se relaciona con una crema para las manos protectora del tipo conocido como crema para las manos de "barrera" . La invención también proporciona lociones para el cuerpo, jabones líquidos, champúes, barras de jabón y cremas generalmente, que son protectoras.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Aunque la ciencia médica continuamente avanza con nuevas técnicas y fármacos desarrollándose casi cada día, la infección cruzada en hospitales todavía es una ocurrencia común con implicaciones importantes. Se pueden adquirir micro-organismos y transmitir por una de las siguientes rutas: contacto directo, llevados por el aire o vía fomites. Aunque estas rutas son muy conocidas y los procedimientos para controlarlas son de práctica regular, todavía existen organismos patógenos en el ambiente hospitalario. La propagación de la infección por contacto directo se considera que es el método más importante de transmisión tanto para organismos gram positivos como gram negativos, y se sabe que las manos del personal del hospital juegan un papel importante en la transmisión de la infección. Existen muchos organismos diferentes en la piel . Algunos pertenecen a la flora normal de la piel y son comensales inofensivos, los cuales sin embargo, en ocasiones, se vuelven patógenos oportunistas en pacientes que usualmente son susceptibles a la infección tales como aquellos en las unidades de cuidados intensivos. Los organismos en la piel se pueden clasificar en tres categorías: Organismos transitorios- micro-organismos que se depositan en la piel pero no se multiplican ahí. Residentes temporales- contaminantes que se multiplican en la piel y persisten durante períodos cortos. Organismos residentes- habitantes permanentes de la piel que colonizan los poros más profundos de la piel y los folículos pilosos. La remoción o la eliminación de la flora transitoria generalmente se considera suficiente para evitar la transferencia de infección cruzada en el hospital, pero la remoción de la flora residente es una ventaja adicional que deberá ser lograda si es posible. Los problemas de la piel conducen a dificultades en el proceso de limpieza de la piel. Los pacientes con eczema frecuentemente son colonizados con Staphylococcus aureus a un grado mayor que aún aquellos que sufren de la enfermedad de escamado más fuerte psoriasis. Los pacientes con un eczema atópico son colonizados más frecuentemente debido a que su piel no es tan lisa como sería con una piel completamente sana. El uso frecuente y extenso de preparaciones antisépticas-detergentes, tales como las usadas en hospitales, causa resequedad de moderada a severa en la piel de las manos, y sin duda pequeñas heridas en las puntas de los dedos en algunos casos. La humedad relativa baja durante el invierno da como resultado una tensión adicional a la piel. Más de la mitad de las enfermeras involucradas en un estudio clínico tenían números de bacterias aumentados en sus manos solamente después de una semana de uso de preparación detergente-antiséptica
(Ojajarvi, J. 1978) . El aumento se piensa que se debe a efectos de secado y de daño a la piel por el frecuente lavado de manos entre los contactos con cada paciente, pero la edad del personal y la naturaleza de sus tareas también son factores contribuyentes.
Actualmente una fuente de mayor preocupación es la aparición de cepas resistentes de bacterias que sobreviven los procesos de limpieza, y las cuales se han vuelto resistentes a los antisépticos, antibacterianos y antibióticos que originalmente las destruían. Ninguna cantidad de lavado de manos es capaz de remover estos micro-organismos . De particular importancia contra los gram positivos son las cepas resistentes de Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus resistente a la meticilina - MRSA) , los neumococos y enterococos resistentes (enterococos resistentes a la vancomicina - VRE) . Hay una conciencia que cada vez va en aumento de la necesidad de reducir las infecciones cruzadas en los hospitales . Esta conciencia ha aumentado con la aparición de estas cepas resistentes. La propagación de estas infecciones ahora tiene enormes consecuencias para el cuidado de pacientes con pacientes que mueren, aumento de estancia en el hospital, y presupuestos hospitalarios deficientes. Los fármacos usados para luchar contra el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina son ahora responsables de hasta el 10% de las facturas por fármacos en algunos hospitales de los Estados Unidos . Los lineamentos preparados por los departamentos de salud alrededor del mundo, recomiendan, en ausencia de cualguier cosa mejor, «que el lavado de manos es el factor más importante actualmente disponible para prevenir la propagación del Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y otras bacterias patógenas. Estos lineamentos recomiendan lavarse las manos con detergente antiséptico (por ejemplo lavados de manos que contienen clorhexidina) , antes y después del contacto con cada paciente. La investigación de Ojajarvi (1978) mencionada anteriormente muestra las limitaciones de estas recomendaciones. Además, el trabajo de Aly y Maibach (1979) demostraron que la clorhexidina reduce significativamente la flora normal de las manos . Estas preparaciones que contienen antisépticos sintéticos suprimen la población protectora gram positiva (Aly & Maibach, 1976) , dando como resultado un cambio dañino potencial hacia la colonización gram negativa. El uso de detergentes a largo plazo y frecuente que contienen agentes bacteriostáticos sintéticos puede conducir a un desarrollo perjudicial de especies bacterianas particulares que de otro modo serían incapaces de sobrevivir en la piel sana normal . Además, la dermatitis alérgica por contacto causada por el gluconato de clorhexidina y diacetato de clorhexidina han sido reportados por Reynolds y colaboradores (1990) y Knudsen y colaboradores (1991) . Por mucho el problema más alarmante fue la incidencia de un brote hospitalario de Proteus mirabilis resistente a la clorhexidina que dio como resultado brotes de infecciones de las vías urinarias que afectaron a 90 pacientes en Southampton entre julio de 1980 y mayo de 1985 (Dance y colaboradores 1987) . Estos resultados muestran que el lavado de manos solamente no puede evitar la propagación de infecciones. Boddie y colaboradores 1992, J. Dairy Sci. 75:1725-1730 discute el uso de germicidas para cepas después de la ordeña que contienen Lauricidina (marca registrada para el monolaurato de glicerol) , ácidos grasos saturados, ácidos lácticos y ácido láurico. Se determinaron varias composiciones contra nuevas infecciones intramamarias IMI) causadas por Staphylococcus aureus y Streptococcus agalactiae en tres ensayos de infecciones controladas . Cada una de las composiciones contenía Lauricidina® y ácido lácteo. Dos de las composiciones además contenían ácido láurico. Kabara (1983) "Médium Chain Fatty Acids and Esters" discute la historia de varios tipos de jabones, y después discute la conveniencia de varios ácidos grasos como aditivos para alimentos. Se declara en la misma que está bien establecido que los ácidos grasos insaturados exhiben una influencia antibacteriana contra miero-organismos gram positivos. Los efectos inhibitorios de los ácidos grasos insaturados se dice que aumentan conforme crece el número de-ligaduras dobles en la molécula.
La Solicitud Internacional PCT/US95/02588
(Publicación número WO 95/26710) discute una composición de barra limpiadora y humectante de la piel personal que comprende tanto un agente de limpieza de la piel como un agente humectante lípido en la misma barra, la cual deposita una cantidad efectiva de lípido en la piel del usuario en un baño o ducha. La composición de barra contiene tanto jabón de sodio láurico como ácido láurico. La barra así limpia y deja una capa de lípido humectante sobre la piel . No se dice que tenga ninguna propiedad antimicrobiana y no toma la forma de una crema o loción que se deja encima. La Solicitud del Reino Unido número 675,152 describe cremas limpiadoras cosméticas oleaginosas que se usan para aflojar y disolver suciedad de la piel y las cuales se remueven fácilmente de la piel usando solamente agua. Se describe el uso en estas composiciones de monoésteres de ácidos grasos sustancialmente saturados de aproximadamente 12 a 18 átomos de carbono con alcoholes polihídricos alifáticos saturados de 2 a 3 átomos de carbono. La composición de los Ejemplos 2 y 7 describe el uso de un ácido parahidroxibenzoico como conservador. Se establece expresamente que este conservador no es necesario en la formulación de estos ejemplos. Las cremas son distintas de las de la presente invención porque se diseñan para removerse de la piel y no tienen propiedades antimicrobianas.
La Solicitud de Patente Alemana número DE 3,339,196 describe cloruro de laurilamido-etil-trimetilamonio y su uso como un conservador antimicrobiano y desinfectante. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 2,900,306 se relaciona con una barra desodorante, que comprende una base sólida de alcohol y que se ha dispersado en un jabón soluble en agua o sal de ácidos grasos saturados superiores que tienen esencialmente de 12 a 14 átomos de carbono. Este producto es un desodorante y no una crema antimicrobiana .
OBJETO DE LA INVENCIÓN El objeto de la invención es producir un producto que supere todos los problemas antes mencionados . En particular el objeto de la presente invención por lo tanto es producir una preparación tópica la cual sería: Complementaria al lavado de manos - (o en lugar de éste, si fuera necesario) ; Antibacteriana - (contra bacterias gram positivas, especialmente Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y enterococos resistentes a la vancomicina, y gram negativas como E. coli) ; Antimicótica y antiviral; De origen natural tanto como sea posible (reduciendo mediante esto la oportunidad de que se presente resistencia) ; Hipoalergénica - (reduciendo mediante esto la posibilidad de dermatitis de contacto) , - Que actúa como un guante protector "químico" (mediante lo cual siempre se mantiene la esterilidad) ; Barato - (de manera que puede estar en los presupuestos hospitalarios) ; Atractivo para usar - (de manera que el personal del hospital no deseará evitar la esterilización de las manos como frecuentemente sucede) . Otros objetos de la invención son: (a) Usar un compuesto que se presenta naturalmente como ingrediente activo, el cual podría reducir la incidencia de resistencia y alergias. (b) Proporcionar un producto que nutre la piel y mediante esto evita la resequedad y el daño a la piel debido al uso frecuente de detergentes antibacterianos . (c) Reemplazar los componentes naturales de la piel que son partes vitales del sistema de defensa actibacteriano de la piel que se remueven con el lavado. (d) Crear un "guante líquido" activo (manto protector) en la piel que evita infecciones por las especies bacterianas mencionadas anteriormente . (e) Proporcionar un agente atractivo, razonablemente barato que sea fácil de usar y que no requiera instalaciones para lavado de las manos .
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención se proporciona una composición protectora para inhibir el crecimiento bacteriano en la piel que comprende: (i) un portador o base fisiológicamente aceptable; (ii) un conservador; (iii) un ingrediente activo para proteger la piel; y (iv) un protector de la piel caracterizada porque el ingrediente activo se selecciona de un ácido graso con de 8 a 20 átomos de carbono, uno o más parabenos, o una combinación de los mismos. El ácido graso preferiblemente es ácido láurico o sal de ácido láurico tal como sal de sodio. El ácido graso está presente en una cantidad de 0.05 a 5% peso/volumen, preferiblemente 0.2 a 1% peso/volumen y más preferiblemente 0.5% peso/volumen. Un parabeno o una combinación de parabenos puede estar presente en la composición. Los parabenos convenientes son metil parabeno y propil parabeno o una combinación de metil y propil parabeno. La composición convenientemente puede contener metil y propil parabenos en aproximadamente una proporción de uno a uno (peso/volumen) . El metil y propil parabeno preferiblemente están presentes en una cantidad de 0.05 al 1% peso/volumen, preferiblemente 0.2 a 0.3% peso/volumen y más preferiblemente 0.25% peso /volumen. Un protector de piel conveniente es Simethicone (también conocido como Dimethicone) . El Simethicone puede estar presente en una cantidad del 3 al 10% de peso/volumen, preferiblemente de 4 al 6% de peso/volumen y más preferiblemente 5% de peso/volumen. Como un ingrediente extra opcional, la composición protectora puede contener un antioxidante, tal como Vitamina E (alfa-tocoferol) en una cantidad del 0.2 al 1% de peso/volumen, preferiblemente de 0.4 a 0.6% en peso/volumen y más preferiblemente de 0.5% de peso/volumen. La invención también proporciona el uso de un ácido graso con de 8 a 20 átomos de carbono como se definió para el uso en la fabricación de una composición protectora para inhibir el crecimiento de bacterias, particularmente
Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, enterococos resistentes a la vancomicina y organismos gram negativos, particularmente coliformes y pseudomonas. Uno o más parabenos también se pueden usar para preparar la composición protectora. La invención también proporciona el uso de ácido graso con de 8 a 20 átomos de carbono en la inhibición de crecimiento bacteriano, micótico y viral y más particularmente el uso de este ácido graso junto con uno o más parabenos para inhibir el crecimiento bacteriano, micótico o viral. De manera conveniente el parabeno puede actuar tanto como ingrediente activo como un conservador en la composición definida anteriormente. Los ácidos grasos son activos tanto contra organismos gram positivos como gram negativos mientras que los parabenos son particularmente activos contra los organismos gram negativos .
DESCRIPCIÓN DETALLADA Con el fin de lograr los objetivos mencionados anteriormente se decidió usar productos ya encontrados en el cuerpo y que han demostrado tener actividad antimicrobiana natural . Al ser naturales deberán ser hipoalergénicos a concentraciones activas . Ciertos constituyentes de la leche han demostrado tener actividad antiviral y antibacteriana
(véase la discusión de Boddie y colaboradores, 1992, J. Dairy
Sci. 75:1725-1730 anterior) . El factor activo parece ser el ácido graso C18.2. También se han descrito los ácidos grasos y su actividad antimicrobiana. Tanto los ácidos grasos como los monoglicéridos tienen estas propiedades y están bien documentados en la literatura. El ácido láctico, otro componente que se presenta naturalmente también se sabe que es inhibitorio tanto de organismos gram positivos como gran negativos.
Una crema de acuerdo con la invención comprende:
(a) ácidos grasos (con de 8 a 20 átomos de carbono) y sus sales preferiblemente sal de sodio de ácido láurico (con 12 átomos de carbono) en concentraciones de 0.05-5.0%, preferiblemente 0.2 a 1%, más preferiblemente de 0.5% peso/volumen. Se cree que ciertos derivados del ácido láurico por ejemplo, Lauricidina (monolaurato de glicerol) exhibe propiedades anti-infectivas en el tratamiento de infecciones intramamarias como lo reportó Boddie y colaboradores 1992. Más aún, los monoésteres de ácido láurico se cree que previenen la transmisión de virus tales como el SIDA, hepatitis B y herpes y por lo tanto se usan en lavado de manos antiséptico líquido
(GB-B-2193892 de Colgate Palmolive Company) . La actividad antiviral de la leche aislada en la fracción de ácido graso se ha reportado (Kabara, J.J. 1980) . Los esteres de los ácidos grasos no se incorporan en el producto ya que es muy conocido que la enzima que modifica el ácido graso (FA E) inactiva una serie de ácidos grasos bactericidas con de 11 a 24 átomos de carbono esterificándolos con ciertos alcoholes como lo reportaron Kapral y colaboradores 1992. (b) Un protector de la piel. Simethicone (también conocido como Dimethicone) , una mezcla de polisiloxanos de dimetilo y gel de sílice, actúa como un protector de la piel y se usa en muchas formulaciones establecidas "protectoras de la piel" para asegurar la retención de los ingredientes activos en la piel. Aquí se usa en una concentración de 3-10%, preferiblemente de 4 a 6%, más preferiblemente 5% peso/volumen. (c) Una base de crema bien establecida (aceite en agua) preservada por un sistema preservativo antimicrobiano potente tal como parabenos o Ñipa Esters® (disponible en Ñipa Laboratories Ltd., R.U.) (por ejemplo sales de sodio de metil y propil parabeno) con propiedades anti-infectivas de soporte. La concentración preferida de una mezcla de 1:1 de parabenos es 0.05-1% peso/volumen, preferiblemente 0.2 a 0.3% peso/volumen, más preferiblemente 0.25% peso/volumen. Se sabe que los parabenos son efectivos en concentraciones bajas tanto contra bacterias como hongos. El Propilparabeno se considera que es antimicótico (índice Merck) . La crema opcionalmente también puede contener: Vitamina E (alfa-tocoferol) «que actúa como un anti-oxidante. Se usa en concentraciones de 0.2-1% preferiblemente 0.4 a 0.6%, más preferiblemente 0.5% peso/volumen. Evita la oxidación de los constituyentes celulares esenciales y evita la formación de productos de oxidación tóxica formados de ácidos grasos insaturados que han sido detectados en su ausencia. Estructuras de Sal de sodio de ácido láurico (I) Na+ sal de sodio de metil parabeno (II) y sal de sodio de propil parabeno (III) CH2CH3
11 ip Después de lavar con un detergente antiséptico o jabón antiséptico, si es necesario, la crema de barrera de la invención se aplica frotando una cantidad fija, dosificada en las manos. La aplicación de otras cantidades de crema se puede hacer en cual«quier etapa. La crema tiene la ventaja sobre los jabones antisépticos normales de que el ingrediente activo, en cuanto se aplica, actúa continuamente sobre la piel y no se va, después de la aplicación, como es el caso con los jabones antisépticos . Los dosificadores para la crema se pueden colocar en donde sea conveniente, y un suministro de agua para lavar no es esencial. La aplicación de esta formulación no se limita a hospitales o a consultorios sino para personas que traten con el público en general y con peligro de infección tales como los cajeros bancarios, conductores de autobuses, etcétera. Otros usuarios posibles son los involucrados en la producción de productos farmacéuticos y productos alimenticios. No es la intención reemplazar completamente el lavado de manos sino usar la crema para mantener esterilidad después del lavado de manos o en lugares donde no es posible lavarse las manos. También se pretende que la crema podría usarse como antiséptico curador de heridas para heridas que están o pueden llegar a estar infectadas por bacterias. También se pretende que la crema de barrera se aplique como una aplicación total del cuerpo para los pacientes que son demasiado frágiles para moverse o bañarse y que podrían ser colonizados por bacterias, virus o por hongos, resistentes o de los otros. En una serie de pruebas la base de crema humectante se ha encontrado que es muy aceptable tanto para usuarios masculinos como femeninos lo que indica que el producto probablemente será usado más frecuentemente que el uso de lavado de manos con jabones antisépticos. De una manera similar a la de las cremas descritas anteriormente, se pueden hacer jabones, jabones líquidos, lociones para el cuerpo, champúes o similares de acuerdo con la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura la y lb : Cuentas viables de cepa S13 de
Staphylococcus aureus resistente a la meticilina en presencia de concentraciones variantes de sal de sodio de ácido láurico. La cepa S13 de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina se eligió en todas las pruebas ya que es el aislado más resistente de los parabenos . Figura 2a y 2b: Los efectos de 0.50% y 1.75% (peso/volumen) de soluciones de sal de sodio de ácido láurico en aislado S13 de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina a 37°C. Figura 3 : Comparación del efecto de eliminación de sales de sodio de metil o propil parabeno individuales sobre E. coli y Ps . aeruginosa . Figura 4 : Comparación de los efectos combinados de sales de sodio de metil y propil parabeno (en solución) sobre E. coli y Ps . aeruginosa . Figura 5a y 5b: Efectos de 0.25% (peso/volumen) de sal de sodio metil/propil parabeno (proporción 1:1) y 0.50% (peso/volumen) de sal de sodio de ácido láurico sobre cepas bacterianas seleccionadas . Figura 6a y 6b : Efectos de sal de sodio de metil/propil parabeno 0.25% (peso/volumen) (proporción 1:1) y/o sal de sodio de ácido láurico 0.50% (peso/volumen) sobre E. coli (aislado de laboratorio) más E. coli sobrevivientes en la presencia de sal de sodio de metil/propil parabeno 0.25% (peso/volumen) (proporción 1:1) y/o sal de sodio de ácido láurico 0.50% (peso/volumen). Figura 7a y 7b: Efectos de sal de sodio de metil/propil parabeno 0.25% (peso/volumen) (proporción 1: 1) y/o sal de sodio de ácido láurico 0.50% (peso/volumen) en aislado de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina S13 más supervivientes de aislado de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina S13 en presencia de sal de sodio de metil/propil parabeno 0.25% (peso/volumen) (proporción 1:1) y/o sal de sodio de ácido láurico 0.50% (peso/volumen) . Figura 8a y 8b: Efectos de sal de sodio de metil/propil parabeno 0.25% (peso/volumen) (proporción 1:1) y/o sal de sodio de ácido láurico 0.50% (peso/volumen) sobre + Ps . aeruginosa (aislado de laboratorio) más sobrevivientes de Ps . aeruginosa (aislado de laboratorio) en la presencia de sal de sodio de metil/propil parabeno 0.25% (peso/volumen) . Figura 9a y 9b: Efectos de sal de sodio de metil/propil parabeno 0.25% (peso/volumen) (proporción 1:1) y/o sal de sodio de ácido láurico 0.50% (peso/volumen) sobre enterococos resistentes a la vancomicina más sobrevivientes de enterococos resistentes a la vancomicina en presencia de sal de sodio de metil/propil parabeno 0.25% (peso/volumen) (proporción 1:1) y/o sal de sodio de ácido láurico 0.50% (peso/volumen) .
MÉTODOS Ensayo de difusión de pozo Un cultivo durante la noche de la bacteria en cuestión se diluyó 1:1,000 en una solución 1/4X Ringers estéril y 1 mililitro de ésta se usó para inocular 500 mililitros de Agar de Soya Tryptic (TSA) . Nótese que TSA es un medio complejo que es capaz de sostener una 'gran variedad de bacterias. 20 mililitros de alícuotas de este agar sembrado se vertieron en cajas de petri estériles y se dejaron solidificar. Después de la solidificación el número deseado de pozos se succionaron del agar usando una pipeta de Pasteur invertida que se unió a un múltiple al vacío. Uno de estos pozos se designó pozo de control para todas las pruebas y a éste se añadieron 50 microlitros del solvente usado para diluir los compuestos de prueba. Cuando los reactivos de la prueba se añadieron todas las placas se incubaron a la temperatura óptima para la bacteria interesada, 30 °C para Pseudomonas aeruginosa y 37 °C para todas las otras bacterias, con el lado adecuado hacia arriba. Determinación de las cuentas de las células Esto se logró mediante varias técnicas diferentes dependiendo de las circunstancias involucradas. Las técnicas usadas fueron: 1. Técnica de placa distribuida estándar.- Esto involucra distribuir una alícuota de 100 microlitros de la dilución deseada sobre placas de agar secas en pozo usando un palo de hockey flameado de alcohol . 2. Técnica de placa vertida: En este método mezclas de un mililitro del cultivo diluido se colocan en una caja de petri estéril y luego se añade agar enfriado estéril. La placa se remolina ligeramente para facilitar un mezclado heterogéneo de la mezcla y el agar y se deja solidificar antes de incubarse a la temperatura de elección de una manera invertida. 3. Mancha, método de plaqueo: Este método involucra la colocación de una mezcla de muestra diluida sobre una placa de agar previamente seca pero la mezcla se deja secar en la placa. Usualmente se elige una alícuota de 5 a 20 microlitros para ser plaqueada. Este método ofrece la ventaja de ser tanto económica en términos de placas de agar (algunas gotas se pueden acomodar fácilmente sobre una placa de agar) y también precisa. Todas las placas se incubaron durante 16 horas antes de ser contadas . Todas las diluciones se llevaron a cabo en solución de Ringers 1/4 X y todas las bacterias se cultivaron en caldo de soya tríptico (TSB) . 4. Determinación de la supervivencia celular/ porcentaje de eliminación de un cultivo con respecto a la exposición a un agente dado. En este método se tituló una muestra de cultivo fresco durante la noche y una muestra (usualmente de 5 mililitros) se añadió a alguno de los caldos (100 mililitros) que contenía los reactivos de prueba o agua estéril (100 mililitros) y los agentes de prueba. Inmediatamente se tomó una muestra (Tg) y se plaqueó usando una de las técnicas enlistadas anteriormente. A intervalos regulares después de esto también se removieron otras mezclas, se diluyeron y se plaquearon. Estos resultados se contaron y se graficaron. El error es una desviación estándar de la media .
Definiciones usadas Bactericida: El sufijo cida (Latín: cida, matar), se refiere a cualquier agente (químico o físico) que es capaz de matar (cuando menos) algunos tipos de bacterias (vegetativas) ; algunos agentes también pueden inactivar irreversiblemente las esporas bacterianas. Bacteriostático: el sufijo estático (Griego: staticos que causa detenerse o permanecer) , se refiere a cualquier agente que inhibe el crecimiento y (particularmente) la reproducción de (cuando menos) algunos tipos de bacterias
(vegetativas) . Eliminar: la capacidad resultante de células individuales para crecer cuando se plaquean sobre agar y se incuban a su temperatura óptima habiendo sido expuestos a un agente anti-infectivo. Fuentes de las referencias: Singleton, Sainsbury, Dictionary of Microbiology, Wiley & Sons.
Reactivos usados Reactivos Estado Solvente Concentración caldo
Ácido láurico polvo a g u a 0.25-5% p/v destilada Sal de sodio de ácido desecado a g u a 0.25-5% p/v láurico destilada Sal de sodio metil polvo a g u a 0.1-5% p/v parabeno destilada Sal de sodio propil polvo a g u a 0.1-5% p/v parabeno destilada
RESULTADOS El efecto de la sal de sodio de ácido láurico sobre Staphylococcus aureus resistente a la meticilina Los efectos de eliminación de células de la sal de sodio de ácido láurico sobre Staphylococcus aureus resistente a la meticilina se estudió y los resultados se muestran en las Figuras la y lb. Como se puede ver los efectos de la sal de sodio de ácido láurico son bastante profundos con respecto al aislado S13, 0.50% de sal de sodio de ácido láurico es capaz de reducir una población de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina en agua mantenida a 37°C por 99.8% durante dos horas. Sin embargo, esto parece ser anómalo en la concentración más alta de la sal de sodio de ácido láurico (1.75%) no fue tan eficiente en este efecto de eliminación >99.0% eliminado durante el mismo período de tiempo. Esto parecería implicar que la disponibilidad de agua juega un papel esencial en el efecto de eliminación experimentado por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. Este experimento se repitió y los resultados mostrados en las Figuras 2a y 2b. De la Figura lb se puede ver que 1.75% (peso/volumen) de sal de sodio de ácido láurico actúa más rápidamente que 0.50% pero sus efectos parecerían desnivelarse rápidamente como si hubiera solamente una subpoblación que fuera sensible a esta concentración, mientras que su efecto de eliminación es seguido cercanamente por la de 0.50% de sal de sodio de ácido láurico que de nuevo es capaz de eliminar un mayor número de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, eliminando 99.6% después de 30 minutos. Los resultados mostrados en la Figuras 1 y 2 difieren debido a la evaporación del vehículo de alcohol necesario para mantener la concentración más alta de ácido láurico en solución. En cuanto se evapora la actividad se detendría y como si no estuviera disponible más ácido láurico habiéndose precipitado al exterior. Papel del metil y propil parabeno Se estudiaron los efectos tanto de las sales de sodio de metil como de propil parabeno en bacterias gram negativas cuando se añadieron individualmente y los resultados se dan en la Figura 3. Esto se probó usando la técnica de buena difusión. Nótese que hay una diferencia en la sensibilidad de E. coli y Ps . aeruginosa a los diferentes derivados de parabeno. Nótese también que sus concentraciones son de 1 a 5% (peso/volumen) . ?Los efectos tanto de las sales de sodio de metil como de propil parabeno combinadas en una proporción 1:1 en bacterias gram negativas se muestran en las Figuras 4. Nótese que la concentración requerida para dar una zona de aclaración significativa se ha reducido extraordinariamente presumiblemente debido al efecto sinérgico obtenido por la combinación de los dos parabenos . De la Figura 5a más b se determinó «que el modo de acción de los parabenos fue principalmente bactericida con respecto a las bacterias gram negativas y al aislado S13 de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. Los resultados mostrados en la Figura 6a y b indican que la sal de sodio de ácido láurico en combinación con los parabenos actúan como bactericida ya «que el número inicial de organismos de 108 bajó a 106 en 30 segundos. No se detectaron supervivientes después de 35 minutos. Esta acción presumiblemente se debe al efecto sinérgico ya que ninguno de los componentes aislados es capaz de matar E. coli con esa eficiencia.
Como se muestra en las Figuras 7a y b los parabenos tienen poco o ningún efecto en el aislado de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. Esto se habría esperado ya que esta cepa se eligió por su resistencia a la mezcla de parabenos. El ácido láurico sí produce efecto eliminador, pero de nuevo la combinación de los parabenos y de la sal de sodio de ácido láurico parece que actúa sinérgicamente y más eficientemente . Las Figuras 8a y b muestran que la sal de sodio de ácido láurico no es efectiva contra la Ps . aeruginosa gram negativa aunque sí elimina algo. Hay ligera eliminación debido a los parabenos pero la combinación de sal de sodio de ácido láurico y los parabenos demuestra otra vez dar como resultado un efecto sinérgico. Eficacia antibacteriana de la sal de sodio de ácido láurico en comparación con los parabenos Los resultados mostrados en las Figuras 9a y b demuestran que los parabenos no tienen efecto contra los enterococos en comparación con la sal de sodio de ácido láurico y la combinación de sal de sodio de ácido láurico y los parabenos . La sal de sodio de ácido láurico sola o en combinación con los parabenos es bactericida y mata los enterococos resistentes a la vancomicina instantáneamente ya que no se encontraron sobrevivientes presentes cuando las muestras se plaquearon después de 5 minutos. La muestra de control que se incubó a la misma temperatura pudo permanecer a los mismos niveles que cuando se inoculó inicialmente: 4.63 x 10 cfu/ml (cfu = unidades que forman colonia) fue la cuenta Tg. Esto indica que se experimentó una tasa de 100% de eliminación. Uso de 0.50% de sal de sodio de ácido láurico Estos resultados dan fuerte evidencia para endosar el uso del 0.50% de sal de sodio de ácido láurico en oposición a una concentración más alta ya que se logra aún una tasa más alta de eliminación usando la dosis más baja. Sin embargo, se puede tomar un poco de más tiempo para lograr usando 0.50% de sal de sodio de ácido láurico pero este tiempo de eliminación es relativamente rápido y por lo tanto el nivel más bajo podría usarse en vez de mayor de 1% de sal de sodio de ácido láurico . Estudios en vivo Una encuesta en diciembre de 1990 de usuarios potenciales entre el personal médico mostró «que la transmisión por manos de Staphylococcus aureus era de 19.1% (MRSA 5.35) . Este fue en el tiempo cuando se había usado rutinariamente un lavado de manos previamente conocido como desinfectante de las manos. Se llevó a cabo un ensayo clínico ciego en 21 voluntarios usando la crema de la invención después de lavarse las manos con jabón ordinario, no antiséptico y se los comparó con 26 que se habían abstenido de lavarse las manos con el lavado de manos previamente conocido pero que usaron jabón ordinario, no antiséptico, solamente durante 3 días. Ninguno de los individuos que se aplicó la crema de barrera evidenció S. aureus en sus manos. En cambio, 5 de los 26 voluntarios (19.2%) que usaron solamente jabón no antiséptico tuvieron S. aureus en sus manos . Un estudio de seguimiento mostró que la tasa de transmisión por manos de S. aureus entre el personal médico era del 3% (1% MRSA) . No encontramos portadores de S. aureus en las manos del personal que por rutina usaba la crema de barrera. Todos estos estudios en vivo se realizaron a ciegas, es decir los usuarios no estaban conscientes de la composición o de los efectos esperados de la crema. Los componentes de la crema son muy eficientes para inhibir organismos gram negativos y gram positivos tales como: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) Neumococos Enterococos (especialmente enterococos resistentes a la Vancomicina) Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa La crema de barrera tiene gran potencial para reducir la infección cruzada por contacto con las manos con los organismos antes mencionados . No hay evidencia de ningún efecto no deseado (por ejemplo irritación de la piel) en las manos después de uso prolongado.
Las pruebas llevadas a cabo indicaron excelente cooperación del personal ya que la crema es popular debido a que tiene una sensación natural no grasosa y ya que la condición de la piel en las manos mejora. Ejemplo de crema barrera - formulación Composición de crema % p/v de la comparación total g Crema base cera emulsificante (Lanette 9.0 Sx) gel de petróleo blanco 15.0 parafina líquida 6.0 ingrediente activo sal de sodio de ácido láurico 0.5 preservativo sales de sodio de metil 0.25 parabeno y propil parabeno (1:1) antioxidante alfa tocoferol 0.5 barrera dimeticón 350 5.0 fragancia camelia 0.35 el resto agua 63.40 El metil parabeno se vende bajo la marca registrada NIPAGIN M. El propil parabeno se vende bajo la marca registrada NIPASOL (disponible de Ñipa Laboratories Ltd., Glamorgan, R.U.).
Sumario de los resultados de la investigación in vitro El porcentaje de células eliminadas después de 5 minutos de exposición a varios ingredientes activos:
Bacteria 0.5% sal Na de 0.25% sal Na Sales Na ácido láurico parabenos de LA y parabenos
E. coli >90 0 >99 Ps . aeruginosa >13 0 >99 MRSA (S13) >97 >65 >99
Enterococos resistentes a la Vancomicina 100 33 100
Todas las bacterias probadas fueron sensibles a los efectos del ácido láurico en un grado mayor o menor. Los entercocos resistentes a la vancomicina fueron totalmente destruidos por el ácido láurico solo. La Pseudomonas aeruginosa mostraron solamente el 13% de destrucción con ácido láurico solo, ningún efecto con los Parabenos solos pero casi total destrucción con la combinación. Esto demuestra un efecto sinérgico entre el ácido láurico y los parabenos contra Pseudomonas . El efecto sobre Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (S13) también se incrementó por la inclusión de los parabenos, sin embargo el ácido láurico solo fuer responsable de más del 97% de destrucción después de 5 minutos. Los efectos de la sal de sodio de ácido láurico sobre los enterococos resistentes a la vancomicina (FPL050) también se probaron. Esta cepa parece ser extremadamente sensible al ácido láurico ya que no se encontraron supervivientes presentes cuando las muestras se plaquearon después de 5 minutos . Referencias Aly, R. y Maibach, H.I. (1976), Effect of antimicrobial soap containing chlorhexidine on the microbial flora of skin, Appl . Environ . Microbiol . 31_, 931-5. Aly, R. y Maibach, H.I. (1979) Comparative study on the antimicrobial effect of 0.5% chlorhexidine gluconate and 70% isopropyl alcohol on the normal flora on hands, Appl . Environ . Microbiol . 37 855-7. Boddie, R.L. and Nickerson, S.C. (1992), Evaluation of post-milking teat germicides containing Lauricidin, saturated fatty acids, and lactic acid, J. Dairy Sci . 75, 1725-30. Dance, D.A., Pearson, A.D. Seal, D.V. and owes, J.A. (1987) , A hospital outbreak caused by a chlorhexidine and antibiotic-resistant + Proteus mirabilis, J. Hosp . Infect . 10, 10-6. Kabara, J:J: (1980), Nutr i t ion Reviews, 38, 235-7. Kabara, J.J. (1983) Médium Chain Fatty Acids and Esters, in Antimicrobiais in Foods. Editado por A.L. Branen & P.M. Davison, Nueva York, Marcel Dekker, 109-139. Kapral, F.A., Smith, S. and Lal, D. (1992), The esterification of fatty acids by Staphylococcus aureus fatty acid modifying enzyme (FAME) and its inhibition by glycerides, J. Med. Microbiol . , 37, 235-7. Knudsen, B.B. and Avnstorp, C. (1991), Chlorhexidine gluconate and acétate in patch testing, Contact Dermati tis 24, 45-49. Ojajarvi, J. (1978) , Aspects of infection cosntrol, Hands as Vectors of disease, Imperial Chemical Industries Limited, Pharmaceutical División, Alderley Park Macclesfield, Cheshire, Inglaterra. Reynolds. N.J. y Harman, R.R. (1990), Allergic contact dermatitis from chlorhexidine diacetate in a skin swab, Contact Dermati tis 22, 103-4.
Claims (9)
1. Una composición protectora para inhibir el crecimiento bacteriano en la piel que comprende: (i) un portador o base fisiológicamente aceptable, (ii) un conservador, (iii) un ingrediente activo para proteger la piel, (iv) un protector de la piel; caracterizada porque el ingrediente activo se selecciona de un ácido graso con de 8 a 20 átomos de carbono uno o más parabenos o una combinación de los mismos .
2. Una composición protectora como se reclama en la reivindicación 1 en donde el ácido graso es ácido láurico o una sal de ácido láurico, preferiblemente una sal de sodio.
3. Una composición protectora de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde el ácido graso con de 8 a 20 átomos de carbono está presente en una cantidad de 0.05% a 5% p/v y preferiblemente en una cantidad de 0.2 a 1% p/v, más preferiblemente 0.5% p/v.
4. Una composición protectora de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde el protector de la piel comprende Simethicone.
5. Una composición protectora como se reclama en la reivindicación 4 en donde el Simethicone está presente en una cantidad del 3 al 10% p/v, preferiblemente del 4 al 6% p/v, más preferiblemente 5% p/v.
6. Una composición protectora de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en donde el parabeno es metil y/o propil parabeno, más preferiblemente metil y propil parabeno .
7. Una composición protectora de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ácido láurico o una sal del mismo y de 0.2 a 1% p/v de cuando menos un parabeno .
8. Una composición protectora de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de una crema para las manos, loción corporal, crema o loción para aplicación tópica a la piel, jabón líquido, barra de jabón champú o enjuague bucal . . El uso de una combinación sinérgica de un ácido graso con de 8 a 20 átomos de carbono o una sal del mismo junto con cuando menos un parabeno en la fabricación de una composición para inhibir el crecimiento de bacterias, hongos y virus . 10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la bacteria se selecciona de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) , enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) y cepas resistentes de coliformes y seudomonas . 11. Una composición protectora de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde la crema base comprende uno o más de : una cera emulsificante, gel de petróleo blanco o parafina líquida. 12. Una composición protectora de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que incluye una fragancia, preferiblemente camelia. 13. El uso de un ácido graso de 8 a 20 átomos de carbono, preferiblemente ácido láurico o sal de ácido láurico en la fabricación de una composición protectora para inhibir el crecimiento de bacterias, particularmente -i-Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) , enterococo resistente a la Vancomicina y organismos gram negativos, particularmente coliformes y seudomonas, así como hongos y virus. 14. El uso como se reclama en la reivindicación 13 que además comprende el uso de uno o más parabenos, preferiblemente metil y/o propil parabeno en la fabricación de la composición protectora. 15. El uso como se reclama en la reivindicación 13 ó 14 caracterizado porque la sal de ácido láurico es una sal de sodio de ácido láurico. 16. El uso de un ácido graso de 8 a 20 átomos de carbono, particularmente ácido láurico o una sal de ácido láurico en la inhibición de crecimiento bacteriano, micótico y viral, particularmente el crecimiento de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) y organismos gram negativos particularmente coliformes y seudomonas. 17. ?l uso como se reclama en la reivindicación 16 que además comprende el uso de uno o más parabenos, preferiblemente metil y/o propil parabeno. 18. Una composición protectora como se reclama en la reivindicación 1, y sustancialmente como se describe en la presente cuando se formula y presenta como una crema para las manos, loción corporal, o como una crema o loción para aplicación tópica en la piel, o en un jabón líquido, barra de j abón o champú . 1
9. Una composición protectora sustancialmente como se describe en la presente con referencia a los Ejemplos y/o a los dibujos acompañantes. 20. El uso de un ácido graso con de 8 a 20 átomos de carbono sustancialmente como se describe en la presente con referencia a los Ejemplos y/o a los dibujos acompañantes. 21. Una composición que comprende ácido láurico o una sal del mismo de 0.2 a 1% p/v de cuando menos un parabeno. 22. El uso de una combinación sinérgica de un ácido graso con de 8 a 20 átomos de carbono o una sal del mismo junto con cuando menos un parabeno como un componente activo en una composición bactericida. 23. El uso de una combinación sinérgica de un ácido graso con de 8 a 20 átomos de carbono o sal del mismo junto con cuando menos un parabeno en la preparación de una composición para la inhibición del crecimiento de bacterias, particularmente Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) , enterococos resistentes a la vancomicina y organismos gram negativos, particularmente coliformes y seudomonas así como hongos y virus . 24. El uso de un parabeno para aumentar la actividad bactericida de una composición «que comprende un ácido graso con de 8 a 20 átomos de carbono. 25. El uso de acuerdo con cualguiera de las reivindicaciones 21 a 24 en donde el ácido graso con de 8 a 20 átomos de carbono es ácido láurico.
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