MXPA99011971A - Nuevos derivados de 2-(iminometil)amino-fenilo, su preparacion, su uso como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen - Google Patents

Abstract

La invención se refiere los nuevos derivados de la 2-(iminometil)amino-fenilo, a SU producción, a su preparación como medicamentos y alas composiciones que los contienen.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE 2- ( IMINOMETIL) AMINO-FENILO , SU PREPARACIÓN, SU USO COMO MEDICAMENTOS Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉU ICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es los nuevos derivados del 2- ( iminometil ) amino-fenilo los cuales tienen una actividad inhibitoria sobre las enzimas de sintasa de NO que producen monóxido de nitrógeno (NO) y/o una actividad que atrapa las especies de oxigeno reactivo (ROS) . La invención se refiere a los derivados correspondientes a la fórmula general (I) definida más adelante, a sus métodos de preparación, a las composiciones farmacéuticas que las contienen -y a su uso para fines terapéuticos, en particular a su uso como inhibidores de la sintasa de NO y trampas selectivas o no selectivas para especies de oxigeno reactivo . Dado el papel potencial de NO y las ROS en la fisiopatologia, los nuevos derivados descritos correspondientes a la fórmula general (I) pueden producir efectos benéficos o favorables en _ el tratamiento de las patologías donde estas especies químicas están involucradas. En particular: REF.: 32240 ' desordenes cardiovasculares y cerebro-vasculares incluyendo por ejemplo la ateroesclerosis, migraña, hipertensión arterial, choque séptico, isquemias o infartos cardiacos o cerebrales hemorrágicos, y trombosis. desordenes del sistema nervioso central o periférico tales por ejemplo desordenes neurodegenerativos donde pueden ser mencionadas en particular los infartos cerebrales, la hemorragia sub-araquidnoidea, el envejecimiento, las demencias seniles incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, el mal de Parkinson, la enfermedad de Creutzfeld Jacob y enfermedades de Prion, esclerosis lateral amiotrófica, pero también dolor, traumas cerebrales y de la médula ósea, adicción a opiáceos, alcohol y sustancias adictivas, desordenes eréctiles y reproductivos, desordenes cognoscitivos, encefalopatías, encefalopatías de origen viral o tóxico. desordenes del músculo esquelético y de las coyunturas neuromusculares (miopatia, miosis) asi como enfermedades cutáneas. enfermedades proliferativas e inflamatorias tales como por ejemplo, ateroesclerosis, hipertensión pulmonar, insuficiencia respiratoria, glomerulonefritis, hipertensión portal, psoriasis, artrosis y artritis reumatoide, fibrosis, amiloidosis, inflamaciones del sistema gastrointestinal (colitis, enfermedad de Crohn) o del sistema pulmonar y de las vias respiratorias (asma, sinusitis, rinitis) . transplantes de órganos. enfermedades autoinmunes o virales tales como por ejemplo lupus, SIDA, infecciones parasitarias y virales, diabetes, esclerosis múltiples, cáncer . enfermedades neurológicas asociadas con intoxicaciones (envenenamiento por cadmio, inhalación de n-hexano, plaguicidas, herbicidas)', asociadas con tratamientos (radioterapia) o desordenes de origen genético (enfermedad de Wilson) . todas las patologías caracterizadas por una producción excesiva o disfunción de NO y/o ROS.

En todas estas patologías existe evidencia experimental que demuestra el involucramiento de NO o Tos ROS («J. Med . Chem . (1995) 38, 4343-4362; Free Ra di e . Bi ol . Med . (1996) 20, 675-705; Th e Neurosci en ti s t (1997) 3, 327-333) . Además, los inventores han descrito ya los inhibidores de la sintasa de NO, su uso en Patente previas (Patente Norteamericana No. 5,081,148; Patente Norteamericana No. 5,360,925) y más recientemente la contaminación de estos inhibidores con productos que tienen propiedades antioxidantes o antirradiculares (una Solicitud de Patente no publicada) . Un objetivo de la presente invención son los nuevos derivados del 2- ( iminometil ) amino-fenilo, su preparación y su uso terapéutico. Los compuestos de la invención corresponden a la fórmula general (I) : (I) en la cual : A es un átomo de hidrógeno o preferentemente una estructura aromática que corresponde a las estr cturas : en la cual Ri y R2 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a ß átomos de carbono, un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR4, representando R un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o B representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, feniio, piridinilo o un heterociclo con 5 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos de oxigeno, azufre o nitrógeno y más particularmente: tiofeno, furano, pirrol o tiazol, los carbonos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos de un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un halógeno ; X representa -CO-N (R3) -X' -, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace, X' representa -(CH2)n- con n que es un número entero de 0 a 6; Y representa -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y' -CH2-N(R3) -CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, Y'-S-, -Y'-O-Y'-, Y'-N(R3)-Y'- o un enlace, Y'- representa -(CH2)n- con n que es un número entero de 0 a 6; Het representa un heterociclo que contiene de 1 a 5 heteroátomos elegidos de oxigeno, nitrógeno, o azufre, los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes X'-0R3, X'-NR3, X'-S-R3 y tales como por ejemplo: oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolina, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona , oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoina, 1 , 2 , 4-triazol , 1 , 3 , 4-oxadiazol , 1,3,4-tiadiazol, 1 , 1-dioxido-l , 2 , 5-tiadiazolidina , 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, homopiperazinas , 4-aminopiperidina; entendiéndose que cuando A represente un átomo de hidrógeno, Het no representa un radical piperidina, pirrolidina_ o morfolina. Los compuestos de la fórmula general (I) que contienen uno o más centros asimétricos tienen formas isoméricas. Los compuestos racémicos y enantiómerss de estos compuestos son también parte de esta invención. Similarmente, los compuestos de esta invención pueden también existir en el estado de base o sales de adición con ácidos. Más particularmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual : A es un átomo de hidrógeno o preferentemente una estructura aromática correspondiente a la estructura: en la cual : Ri y R2 representan, independientemente un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; B representa un heterociclo con 5 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos de oxigeno", azufre o nitrógeno y más particularmente: tiofeno, furano, pirrol o tiazol, los carbonos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos de un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un halógeno; X representa -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace, X' representa -(CH2)n_ con n que es un número entero de 0 a 6; Y representa -Y'-, -Y'-NH-CO-, -Y'-CO-, -Y'-O, -Y'-O-Y'-, -Y' -N(R3) -Y' - o un enlace,' Y' representa -(CH2)n~ con n que es un número entero de 0 a 6; Het representa un heterociclo que contiene de 1 a 5 heteroátomos elegidos de oxigeno, nitrógeno, o azufre, los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3 y tales como por ejemplo: oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolina, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol', oxazolina, isoxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoina, 1 , 2 , 4-triazol, 1 , 3 , 4-oxadiazol , 1,3,4-tiadiazol, 1 , 1-dióxido-l , 2 , 5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, con __la excepción de ' los siguientes heterociclos: piperazinas, homopiperazinas , 4-aminopiperidina; entendiéndose que cuando A represente un átomo de hidrógeno, Het no representa un radical piperidina, pirrólidina o morfolina.

Muy particularmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual : A es un átomo de hidrógeno o una estructura aromática que corresponde a la estructura: en la cual : Ri y R2 representan, independientemente, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical alcox? lineal o ramificado que tiene de l a ß átomos de. carbono, R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; B representa un anillo de tiofeno, los átomos de carbono del cual están opcionalmente sustituidos con uno más grupos elegidos de alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un halógeno; X representa -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace, X' representa - (CH2)n- con n que es un número entero de 0 a 6; Y representa -Y'-, -Y'-NH-CO-, -Y'-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y'-, -Y' -N(R3) -Y' - o un enlace, Y' representa -_(CH2)n- con n que es un número entero de 0 a 6; Het representa un heterociclo que contiene de 1 a 5 heteroátomos elegidos de oxigeno, nitrógeno, o azufre, los cuales pueden estar sustituidos con .uno o más sustituyentes X'-0R3, X'-NR3, X'-S-R3 y tales como por ejemplo: oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, " imidazol, imidazolina, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolidina, . oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoina, 1 , 2 , 4- triazol , 1 , 3 , 4-oxadiazol , 1,3,4-tiadiazol, 1 , 1-dioxido-l , 2 , 5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, homopipérazinas , 4-aminopiperidina; entendiéndose que cuando A represente un átomo de hidrógeno, Het no representa un radical piperidina, pirrolidina o morfolina. La invención se refiere preferentemente a los siguientes compuestos: yodhidrato de N-[4- ( lH-imidazol-1-il ) fenil]-2-tiofencárboximidamida; - N-[4- (3-tiazolidinilmetil) fenil]-2-t iofencarboximidamida; fumarato de N-[4- ( 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-l-il ) feni l]-2- iofencarboximidamida; clorhidrato de N-[4- ( lH-imidazol- 1-il-metil )) fenil]-2-tiofencarboximidamida; N-[4- (2- (3-tiazolidinil) etil) fenil]-2-t iofencarboximidamida; yodhidrato de N-{ 4-[2- ( lH-imidazol- 1-il ) etil]fenil}-2-tiofencarboximidamida; - fumarato de N- { 4-[2- ( 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-1-il) etiljfenil} -2 -tiofencarboximidamida; N-[4- ( 3-tiazolidinilcarbonilmetil ) fenil]-2-t iofencarboximidamida; fumarato de N-(4-{[2-tiazo1 idini 1]carbonilaminómetil } fenil) -2-tiofencarboximidamida; yodhidrato de N- ( 3 , 5-di- t-butil-4-hidroxifenil ) -5-[4-{imino (2-tienil) -metilamino } fenil]-2-furanearboxamida; clorhidrato de 3- ( 3 , 5-di-t-butil-4-hidroxifenil) -l-[4-{ imino (2-tienil) -metilamino }fenil]-2, 5-imidazolidindiona; - clorhidrato de 2- ( 3 , 5-di-t-butil-4-hidroxi fenil) -3-[4-{ imino (2-tienil) -metilamino } fenil]- 4-tiazolidinona; fumarato de 5-[ ( 3 , 5-di- t-butil- -hidroxifenil) metilen]- 1-met il-3-[4-{ imino (2-tienil ) metilamino } fenil]-2 , 4-imidazolidindiona; clorhidrato de 2- ( S) -4- ( S) -N-[4-hidroxi-3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -fenil]-4-{4-[ (imino (2-tienil ) etil ) amino]fenoxi } -prolinamida ; clorhidrato de 5, 6-dihidro-N- { 4-[ ( imino (2-tienil) metil ) amino]fenil } -1- (2H) -piridincarboxamida; fumarato de N-[4-hidroxi-3 , 5-bis- ( 1 , 1-dimetiletil) fenil]-2-(R,S)-{4-[ (imino (2-tienil) metil) amino]fenil) -4- (R) -tiazol idincarboxamida; yodhidrato ' de N-[4- ( 4-fenil-1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-l-il)fenil]-2-t iofencarboximidamida ; clorhidrato de N-[4-hidroxi-3 , 5-bis ( 1 , 1-dimetil) etilfenil]-2-{4-[ ( imino (2-tienil)metil) amino]fenil } -4-tiazolcarboxamida; o sus. sales o enantiómeros. La invención se refiere particularmente a los siguientes compuestos: - yodhidrato de . N-[4- ( lH-imidazol-1-il ) fenil]-2-tiofencarboximidamida ; fumarato de N-[4- ( 1 , 2, 3, 6-tetrahidropiridin-l-il ) feni l]-2-tiofencarboximidamida; yodhidrato de N- { 4-[2- ( lH-imidazol-1-il ) etil]fenil } -2-tiofencarboximidamida; fumarato de N- { 4-[2- ( 1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-1-il) etiljfenil} -2 -tiofencarboximidamida; N-[4- ( 3-tiazolidincarbonilmetil ) fenil]-2-tiofencarboximidamida ; - clorhidrato de 3- ( 3 , 5-di-t-butil-4-hidroxi fenil) -l-[4- { imino (2-tienil) -metilamino } fenil]-2, 5-imidazolidindiona; clorhidrato de 2- ( 3 , 5-di-t-butil-4-hidroxifenil ) -3-[4-{imino ( 2-tienil ) metilamino } fenil]-4-tiazolidinona; fumarato de 5-[ ( 3 , 5-di-t-butil-4-hidroxi fenil) eti len]-1-metil- 3-[4- { imino (2-tienil ) metilamino } fenil]-2, 4-imidazolidindiona; clorhidrato de 2- ( S ) -4- ( S ) -N-[4-hidroxi-3 , 5-bis- (1, 1-dimetiletil) fenil]-4-{4-[ (imino (2-tienil ) etil ) amino]fenoxi } -prolinamida; clorhidrato de 5, 6-dihidro-N- { 4-[ (imino (2-tienil) metil) amino]fenil } -1- (2H) -piridincarboxamida; clorhidrato de N-[4-hidroxi-3 , 5-bis ( 1 , 1-dimetil ) etilfenil]-2-{4-[ (imino (2-tienil ) metil ) amino]fenil } -4-tiazolcarboxamida; o sus sales o enantiómeros.

Finalmente, la invención se refiere muy particularmente al. fumarato de N-[4- ( 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-1-il) fenil]-2-tiofencarboximidamida o a sus sales . Un objetivo de la invención es también, como medicamentos, los compuestos de la fórmula general (I) descrita previamente o sus sales farmacéuticamente aceptables. Esta se refiere también a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables y al uso de estos compuestos o de sus sales farmacéuticamente aceptables para producir medicamentos encaminados a inhibir la sintasa del NO (NO-sintasa) , para inhibir la peroxidación lipidica o para proporcionar función doble de inhibición de la sintasa de NO e inhibición de la peroxidación lipidica. Por sal farmacéuticamente aceptable se entiende en particular las sales por adición de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato, fosfato, difosfato, bromhidrato, yodhidrato, y nitrato, o de ácidos orgánicos, tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metansulfonato, p-toluensulfonato, pamoato, oxalato y estearato. Las sales formadas a partir, de las bases tales como hidróxido de sodio o potasio caen también dentro del alcance de la presente invención, cuando éstas pueden ser utilizadas. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede hacer referencia a "Pharmaceutical salts", J. Pharm . Sci . 66: 1 (1977) . La composición farmacéutica puede estar en la forma de un sólido, por ejemplo polvos, granulos, tabletas, cápsulas, liposomas o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina y cera. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden también ser presentadas en la forma de un liquido. por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser por ejemplo, agua, solventes orgánicos, tales como glicerol o los glicoles, asi como sus mezclas, en proporciones variantes, en agua. Un medicamento de acuerdo a la invención puede ser administrado mediante la ruta tópica, oral o parenteral, mediante inyección intramuscular, etc. La dosis de administración considerada para el medicamento de acuerdo a la invención está comprendida entre 0.1 mg y 10 mg de acuerdo al tipo de compuesto activo utilizado. La invención ofrece también, como nuevos productos industriales, los intermediarios sintéticos de los productos de la fórmula general (I), a saber los productos de las fórmulas generales (II), (III), (V) , (VI) y (VII) .

(II) (III) (V) (VI) (VII) en las cuales A es una estructura aromática correspondientes a la estructura: en la cual : R?_ y R2 representa, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa un átomo dé hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical -COR4, representando R un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o B representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo o un heterociclo con 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos de oxigeno, azufre o nitrógeno, y más particularmente: tioféno, furano, pirrol o tiazol, los átomos de carbono de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos de un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un halógeno; X representa -CO-N (R3) -X' -, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace, X' representa -(CH2)n- con n que es un número entero de 0 a 6; Y representa -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)Y'~, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3) -CO- , -O-Y'-, -Y'-O, -S-Y'-, -Y'-S-, Y'-O-Y', -Y' -N (R3) -Y' - o un enlace, Y' representa -(CH2)n- con n que es un número entero de 0 a 6; Het representa un heterociclo que contiene de 1 a 5 heteroátomos elegidos de oxigeno, nitrógeno, o azufre, los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3 y tales como por ejemplo: oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolina, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoina, 1, 2, 4-triazol, 1, 3, 4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1 , 1-dióxido-l , 2 , 5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, homopiperazinas , 4-aminopiperidina; Gp representa un grupo protector del grupo funcional amina, preferentemente escindible en un medio ácido anhidro tal como por ejemplo los carbamatos de t-butiio, tricloroetilo o trimetilsililetilo o también el grupo tritilo. Finalmente, la invención ofrece los procesos de preparación para los compuestos de la fórmula general (I) como se describe anteriormente y que consiste de, por ejemplo, la reacción en un alcohol inferior, tal como metanol, etanol, alcohol isopropilico o t-butanol, preferentemente en alcohol isopropilico, a una temperatura entre 20 y 90°C, por ejemplo a 50°C, y por una a 48 horas, preferentemente de __ 15 a 24 horas, opcionalmente en presencia de dimetilformamida, de un compuesto de la fórmula general (III) con un compuesto de la fórmula general (IV) ,el compuesto de la fórmula general (IV) es capaz opcionalmente de ser salificado por un ácido mineral G, teniendo B el significado indicado anteriormente y L que representa un grupo de partida y en. particular un alcoxi, tioalquilo, ácido sulfónico, haluro, alcohol arilico o radical tosilo (otros grupos de .partida bien conocidos por una persona experta en la técnica y que son opcionalmente capaces de ser utilizados por la invención se describen en el siguiente trabajo: Advanced Organic Chemistry, J.

Marzo, 3a. Edición (1985), McGraw-Hill, p. 315) .

Preferentemente G representa HCl, HBr o Hl . Otros procesos de producción pueden ser considerados y son accesibles de la literatura (por ejemplo: The Chemistry of amidines and imidates, Vol. 2, Saúl PATAI y Zvi RAPPOPORT, John Wiley & Sons, 1991) .

Para los procesos anteriores, los compuestos de las fórmulas generales (1)/ (III), (IV), (VI) y (VII) son tales que: A es un átomo de hidrógeno o una estructura aromática correspondiente a las estructuras: en las cuales : R y R2 representan, independientemente un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical alcoxi lineal ? ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical -COR4, representando R4 un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o B representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo o un heterociclo con 5 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos elegidos de oxigeno, azufre o nitrógeno, y más particularmente: tiofeno, furano, pirrol o tiazol, los átomos de carbono de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos de un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un halógeno; X representa -CO-N (R3) -X' -, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace, X' representa -(CH2)n- con n que es un número entero de 0 a 6; Y representa -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO-, -N(R3)-Y', -Y'-N(R3)-, -Y' -CH2-N(R3) -CO-, -O-Y'-. -Y' -O-, -S--Yv « -Y' -S-, Y'-O-Y'-, -Y' -N (R3) -Y' -, o un enlace, Y' representa -(CH2)n- con n que es un número entero de 0 a 6; Het representa un heterociclo que contiene de 1 a 5 heteroátomos elegidos de oxigeno, nitrógeno, o azufre, los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3 y tales como por ejemplo: oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolina, dihidroimidazol-2-ona, dihidroi?rtidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoina, 1 , 2 , 4-triazol , 1 , 3, 4-oxadiazol , 1,3,4-tiadiazol, 1 , 1-dioxido-l , 2 , 5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, homopiperazinas , 4-aminopiperidina; Gp representa un grupo protector del grupo funcional amina, preferentemente escindible en un medio ácido anhidro tal como por ejemplo los carbamatos de t-butilo, tricloroetilo o trimetilsililetilo o también el grupo tritilo.

De acuerdo con la invención los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser preparados mediante el proceso siguiente.

Preparación de los compuestos de la fórmula general (I) : Los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser preparados comenzando a partir de intermediarios de la fórmula general (II), (III) o (V) de acuerdo al diagrama 1.

Diagrama 1 La reducción del grupo funcional nitro de los intermediarios de la fórmula general (II) se lleva a cabo en general mediante hidrogenación catalítica en metanol en presencia de Pd/C, excepto cuando las moléculas contienen una insaturación o un átomo de azufre, siendo éste un contaminante para el Pd/C. En este caso, el grupo nitro es selectivamente1 reducido, por ejemplo, mediante calentamiento del producto en. solución en acetato de etilo con un etanol pequeño en presencia de SnCl2 (J. Het erocycli c Chem . (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Le t t ers (1984), 25, (8), 839-842) o mediante el uso de niquel de Raney con hidrato de hidrazina agregado a éste (Mona tshefte für Chemi e, (1995), 126, 725-732) .

Los derivados de anilina de la fórmula general (III) obtenidos de este modo pueden ser condensados sobre derivados de la* fórmula general (IV), por ejemplo derivados del tipo tioimidato de 0-alquilo o tioimidato de S-alquilo, con el fin de producir los compuestos finales de la fórmula general (I) (ver, diagrama 1) . Por ejemplo, para B =~tiofeno, los derivados de la fórmula general (III) pueden ser condensados sobre yodhidrato de S-metiltiofen-tiocarboxamida, preparados de acuerdo a un método conocido en la literatura ( Ann . Chim . (1962), 7, 303-337) . La condensación se puede llevar a cabo mediante calentamiento en un alcohol (por ejemplo en metanol o isopropanol), opcionalmente en presencia de dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 50 y 100°C por una duración en general comprendida entre unas pocas horas y toda la noche. Las moléculas finales de la fórmula general (I) son también accesibles a través de otra ruta sintética que pasa a través de los intermediarios de la fórmula general (V) los cuales poseen un grupo funcional amina heterociclica protegida por un grupo protector —-Gp", por ejemplo un grupo 2- ( trimetilsilil) etoximetilo (SEM) o por otro grupo protector mencionado en: Pro t ec ti ve groups in organi c syn thesi s , 2a. ed. (John Wiley & Sons Inc., 1991) . Las etapas de reducción y de condensación que conducen a los intermediarios (VI) y (VII) respectivamente se llevan a cabo bajo las mismas condiciones que aquellas descritas previamente. La última etapa de la síntesis consiste en regenerar por ejemplo, en un medio ácido o en presencia de un ion fluoruro, el grupo funcional amina heterociclica protegida . Alternativamente, los intermediarios de la fórmula general (V) se pueden convertir directamente al intermediario de la fórmula general (II) mediante liberación de la amina heterociclica por tratamiento, por ejemplo, en un medio ácido o en presencia de un ion fluoruro.

Preparación de los compuestos de la fórmula general (II) , (III) y (V) : Los intermediarios de la fórmula general (II), (III) y (V) se pueden preparar mediante diferentes rutas sintéticas ilustradas más adelante.

Cuando Het Imidazol , tetrahidropiridina, tiazolidina, dihidroimidazol-2 -ona e Y = -Y' -. Las aminas de la fórmula general (II) , diagrama 2, en las cuales A, X, Y y Het son como se definen anteriormente, se pueden obtener mediante sustitución nucleofilica de los derivados halogenados comerciales de la fórmula general (IX) por amina heterociclica de la fórmula general (VIII) . La reacción se lleva a cabo en acetonitrilo, tetrahidrofurano o 'dimetilformamida en presencia de una base tal como K2C03 a una temperatura que varia de 20 a 110°C. La síntesis de los derivados heterociclicos de la fórmula general '(VIII), los cuales son comercialmente disponibles, se describen más adelante.

Diagrama 2 Cuando Het imidazol, tiazolidina, tetrahidropiridina e Y = -Y' Las aminas heterociclicas de la fórmula general III, diagrama 3, en las cuales'A, X, Y y Het son como se definen anteriormente, se preparan en dos etapas comenzando a partir de las aminas de la fórmula general (VIII) (ver más adelante) . Las mezclas de un derivado bromado de la fórmula general (X) , la síntesis del cual se explica con detalle más adelante, con una amina de la fórmula general (VIII) en un solvente tal como acetonitrilo o dimetilformamida en presencia de una base, conduce a intermediarios de la fórmula general (XI) . La desprotección del grupo funcional amina, en un medio ácido orgánico, permite que sean obtenidos los compuestos de la fórmula general (III) .

Diagrama 3 (III) Cuando : Het •= tiazolidina e Y = -CO-Y'-.

Las - carboxamidas de la fórmula general (III), diagrama 4, en los cuales A, X, Y y Het son como se definen anteriormente, se preparan mediante la condensación de las aminas de la fórmula general (VIII), descritas previamente, con los _ ácidos carboxilicos de la fórmula general (X.2) . Los enlaces carboxamida son formados bajo condiciones estándares de síntesis de péptidos (M. Bodanszky y A.

Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 ( Springer-verlag, 1984)) en tetrahidrofurano, diclorometano o dimetilformamida en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) ( J. Med. Chem . (1992), 35 (23), 4464-4472) o clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDC o WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991) ) . La síntesis de los ácidos carboxilicos de la fórmula general (X.2) se describe más adelante. Los intermediarios de la fórmula general (XII) son luego desprotegidos en un medio ácido utilizando, por ejemplo, ácido trifluoroacético o una solución orgánica de ácido clorhídrico .

Diagrama 4 (III) Cuando : Het = tiazolidina e Y = -CO-NH-Y'- Las carboxamidas de la fórmula general (V) , diagrama 5, en las cuales A, X, Y y Het son como se definen anteriormente, se preparan mediante condensación de los ácidos carboxilicos de la fórmula general (XIII) con las aminas comerciales de la fórmula general (XIV) bajo condiciones estándares para la síntesis de péptidos. La síntesis de los ácidos carboxilicos de la fórmula general (XIII) se describe en seguida.

Diagrama 5 Cuando Het tiazol , furano, pirrol, tetrahidropiridina, pirrolidina y X = -NH-CO-X' - .

Las carboxamidas de la fórmula general (II), diagrama 6, en las cuales A, X, Y y Het son como se definen anteriormente, se preparan mediante condensación de las anilinas de la fórmula general (XV) con los ácidos carboxilicos de la fórmula general (XVI) bajo condiciones estándares para la condensación de péptidos. Las anilinas de la fórmula general (XV) son obtenidas mediante hidrogenación, en presencia de _ una cantidad catalítica de Pd/C, de los derivados de nitrobenceno correspondientes, los mismos sintetizados de acuerdo a un método descrito en la literatura ( J. Org . Che . (1968), 33 (1), 223-226). Los ácidos de la fórmula general (XVI), diagrama 6, los cuales no son comercialmente disponibles, se preparan de acuerdo a los métodos descritos en la literatura. La síntesis de 'pirróles se describe en Chem . Het erocycl . Compd . r 1982, 18, 375. Las prolinas sustituidas son accesibles comenzando a partir de hidroxiprolinas comerciales y se preparan de acuerdo a los métodos descritos en J. Org. Chem . , 1991, 56, 3009. La s'intesis de los derivados de tiazol y de tetrahidropiridina se describe en seguida.

Diagrama 6 Cuando : Het = hidantoina e Y = -Y' - .

La hidantoinas de la fórmula general (II), diagrama 7, en las cuales A, X, Y y Het son como se definen anteriormente, se preparan en 3 etapas comenzando a partir de las anilinas de la fórmula general (XV) previamente descritas. La sustitución de la anilina por. bromoacetato de etilo se lleva a cabo en presencia de acetato de sodio en etanol a una temperatura de aproximadamente 60-70°C. El producto de monosustitución de la fórmula general (XVII) es luego condensando sobre un isocianato de la fórmula general (XVIII) en un solvente orgánico, tal como, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 20°C. La ciclización de la urea (XIX) se lleva a cabo mediante calentamiento, a 50°C, en etanol, de acuerdo a un protocolo experimental descrito en la literatura (J. Heterocyclic Chem. , (1979), 16, 607-608) . Los isocianatos de la fórmula general (XVIII) se sintetizan comenzando a partir de las aminas primarias comerciales, correspondientes, trifosgeno y una amina terciaria (J. Org. Chem. (1994), 59 (7), 1937-1938) .

Diagrama 7 (XV) (XVII) (XIX) (II) Cuando : Het = tiazolidinona e Y = -Y' -.

Las tiazolidinonas de la fórmula general (II), diagrama 8, en las cuales A, X, Y y Het son como se definen anteriormente, se preparan comenzando a partir de las aminas comerciales de la fórmula general (XIV) y aldehidos de la fórmula general (XX) en presencia de ácido mercaptoacético de acuerdo a un protocolo experimental descrito en la literatura (J. Med . Chem . (1992), 35, 2910-2912) .

Diagrama 8 Cuando : Het = hidantoina X = =CH= e Y = -Y' - Las hidantoinas de la fórmula general (II), diagrama 9, en las cuales A, X, Y y Het son como se definen anteriormente, se preparan en dos etapas, comenzando a partir de los isocianatos de la fórmula general (XVIII) descritos previamente. La reacción del éster etílico de la sarcosina, con los isocianatos de la fórmula general (XVIII), se lleva a cabo de acuerdo a un protocolo experimental descrito en la literatura (J. He t erocycli c Ch em . (1979), 16, 607-608), y conduce a la formación del heterociclo de los compuestos de la fórmula general (XXI) . La sustitución de la hidantoina se lleva a cabo en presencia de una base débil, la b-alanina, y un aldehido de la fórmula general (XX) de acuerdo a las condiciones experimentales descritas en J. Med . Chem . r (1994), 37, 322-328.

Diagrama 9 (XVIII) (XXI) (XX) A-CHO (II) Cuando : Het = pirrolidina, tiazolidina X =--NH-C0-X'- e Y = -O-Y' - o -Y'-.

Las carboxamidas de la fórmula general (V) , diagrama 10, en las cuales A, X, Y y Het como se define anteriormente, se preparan mediante condensación de las anilinas de la fórmula general (XV) , descritas previamente, con los ácidos de la fórmula general (XXII) bajo condiciones estándares para la síntesis de péptidos. Las síntesis de los ácidos carboxílicos (XXII), los cuales no son comercialmente disponibles, se describen en seguida.

Diagrama 10 A-NH2 + (V) (XV) (XXII) Cuando : Het = tetrahidropiridina e Y = -CO-NH-Y'-.

Las ureas de la fórmula general (II), diagrama 11, en las cuales A, X, Y y Het son como se definen anteriormente, se preparan mediante la condensación de las aminas heterocíclicas de la fórmula general (VIII), descritas previamente, con los isocianatos de la fórmula general (XVIII) (ver arriba) , en un solvente tal como diclorometano, a 20°C, en presencia de una amina terciaria (por ejemplo, diisopropiletilamina) .

Diagrama 11 Cuando : Het = pirrolidina, tiazol, tiadiazol y X = -CO-NH-X'-.

Las carboxamidas de la fórmula general (II), diagrama 12, en las cuales A, X, Y y Het son como se definen anteriormente, se preparan mediante condensación de los ácidos carboxílicos comerciales de la fórmula general (XXIII) con las aminas de la fórmula general (XXVI) bajo condiciones estándares para la síntesis de péptidos. Las síntesis de la aminas de la fórmula general (XXIV) , las cuales no son comercialmente disponibles, se describen en seguida: Diagrama 12 A—CO,H (II) (XXIII) Cuando : Het = imidazol, oxazol y tiazol e Y = -CH(R3) -N(R3) -CO-Y' -.

Las carboxamidas de la fórmula general (V) , diagrama 13, en las cuales A, X, Y y Het son co o se definen anteriormente, se preparan mediante condensación de las aminas de la fórmula general (XXV) con los ácidos carboxílicos comerciales (o los cloruros de ácido correspondientes) de la fórmula general (XXVI) bajo condiciones estándares para la síntesis de péptidos. La síntesis de los derivados de imidazol de la fórmula general (XXV) se describe en seguida.

Diagrama 13 (V) (XXVI) Cuando : Het = imidazol. e Y = -CH2-N (R3) -Y' - .

Las aminas de la fórmula general (V) , diagrama 14, en las cuales A, X, Y y Het son como se definen anteriormente, se preparan mediante condensación de las aminas de la fórmula general (XXV) (ver. más adelante) con los derivados halogenados de la fórmula general (IX) bajo las condiciones descritas previamente.

Diagrama 14 Cuando : Het = dihidroimidazol-2-ona e Y = -CO-Y'-.

Las aminas de la fórmula general (II) , diagrama 15, en las cuales A, X, Y y Het son como se definen anteriormente, se preparan mediante condensación de las aminas de la fórmula general (VIII) (ver más adelante), con los derivados halogenados comerciales de la fórmula general (XXVII), por ejemplo en una mezcla de acetonitrilo y de tetrahidrofurano y en presencia de una de base tal como carbonato de potasio.

Diagrama 15 ( Cuando : Het = oxazolidinona e y = _?' _o.

Las oxazolidinonas de la fórmula general (II), diagrama 16, se preparan comenzando a partir de los dioles de la fórmula general (XXVII), la síntesis de los cuales se describe en la literatura (Dau as, M. Tetrahedron, 1992, 48(12), 2373). La formación de los carbonatos de la fórmula general (XXVIII), se obtiene, por ejemplo, en presencia de carbonildiimidazol (Kutney, J.P., Synth. Commun. 1975, 5(1), 47) o en presencia de trifosgeno a baja temperatura como se describe en Synth. Commun., 1994, 24(3), 305. La formación de la oxazolidinona ocurre durante el calentamiento de las aminas de la fórmula general (XV) con los carbonatos de la fórmula general (XXVIII) en presencia de un catalizador ácido, tal como ZnCl2, en xileno a reflujo con el fin de eliminar el agua formada durante la reacción (Laas, H., Synthesis, 1981, 958) .

Diagrama 16 (XXVIII) (XXVII) (XV) A-NH2 Cuando : Het = isoxazolina, isoxazol, oxazol, tiazol e Y = -Y' -CO-NH-Y' .

Las carboxamidas de la fórmula general (II), diagrama 17, en las cuales A, X, Y y Het son como se definen anteriormente, se pueden preparar comenzando a partir de las aminas comerciales de la fórmula general (XIV) y de los ácidos carboxílicos de la fórmula general (XXVIII) mediante condensación en presencia de cloroformiato de isobutilo (Org. Prep. Proced. Int. , (1975), 7, 215) . La preparación de los oxazoles de la fórmula general (XXVIII) se lleva a cabo de acuerdo al protocolo experimental descrito en Tetrahedron Lett. 1994, 35 (13), 2039. De manera similar para la síntesis de los tiazoles de la fórmula general (XXVIII); J. Med. Chem., 1983, 26, 884. La preparación de las isoxazolinas se describe en seguida.

Diagrama 17 A—Het—Y'-C02H (XXVIII) Cuando : Het = pirrolidina, piperidina X = -CO-NH- e Y = -O-Y' - .

Las carboxamidas de la fórmula general (II), diagrama 18, en las cuales A, X, Y y Het son co o se definen anteriormente, se pueden preparar mediante condensación de los ácidos carboxilicos comerciales de la fórmula general (XXIII) con las aminas de la fórmula general (XXIX) bajo condiciones estándares para la síntesis de péptidos. Las síntesis de aminas de la fórmula general (XXIX) se describen en seguida.

Diagrama 18 (XXIII) (XXIX) Cuando : Het = isoxazolina, oxazol, tiazol, imidazol e Y = -Y'-O-Y'- o Y' -N (R3) -Y' -.

Los eteróxidos de la fórmula general (II), diagrama 19, en los cuales A, X, Y y Het son como se definen anteriormente, se pueden preparar comenzando a partir de los esteres de la fórmula general (XXVIII.4), diagrama 17.1, mediante reacción con hidruros, por ejemplo, LiAlH4, en un solvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano anhidro. Los alcoholes primarios obtenidos de este modo son luego condensados sobre derivados halogenados de la fórmula general (IX) utilizando una base tal como por ejemplo hidróxido de potasio en un medio orgánico y en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como por ejemplo Aliquat 336. Los alcoholes primarios (XXXI) pueden también ser activados en la forma de derivados de sulfonato, mediante cloruro de tosilo en presencia de piridina, con el fin de producir intermediarios de la fórmula general (XXXII) . La condensación de alcoholes de la fórmula general (XXII.2) se lleva luego a cabo en presencia de una base fuerte, tal como por ejemplo, hidruro de sodio, en un solvente aprótico (tetrahidrofurano o dimetilformamida) a una temperatura comprendida entre 20°C y 80°C, con el fin de obtener el óxido de éter de la fórmula general (II) '.

Similarmente, las aminas de la fórmula general (II), diagrama 19, se obtienen mediante la sustitución del grupo funcional tosilato de los intermediarios de la fórmula seneral (XXXII), obtenidos de una manera estándar comenzando a partir de los alcoholes de la fórmula general (XXXI) y de cloruro de tosilo en presencia de piridina, por aminas comerciales de la fórmula general (XXX) mediante reacción en un solvente tal como, por ejemplo, acetonitrilo o dimetilformamida, en presencia una base (carbonato de potasio) a una temperatura comprendida entre 20 y 85°C.

Diagrama 19 A-Het—Y—C02R3 (XXVIII) A-Het—Y,—CH2—OH —CH2—O-Ts (XXXII) (ID Cuando : Het = azetidina X = -CO-NH- e .Y = -O-Y' - Las carboxámidas de la fórmula general. (III), diagrama 20, en las cuales A, X, Y y Het son como se definen anteriormente, se pueden preparar mediante condensación de los ácidos carboxílicos comerciales de la fórmula general (XXIII) con las aminas de la fórmula general (XXXII) bajo condiciones estándares para la síntesis de péptidos. La síntesis de las aminas de la fórmula general (XXXII) se describe más adelante. La desprotección de la anilina se lleva a cabo con un ácido "fuerte tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético opcionalmente en presencia de trietilsilano .

Di agrama 2 0 (XXIID A-CO,H » « C BÍ0. tBu (xxxpi) (xxxp) Cuando : Het = azetidina X = -NH-CO-X'- e Y = -O-Y'-.

Las ureas de la fórmula general (III), diagrama 21, en las cuales A, X, Y y Het son como se definen anteriormente, se pueden preparar mediante la adición de las aminas de la fórmula general (XXXII) sobre los isocianatos (XXXIV) obtenidos a partir de la reacción de las aminas de la fórmula general (XV) con trifosgeno en presencia de una amina terciaria tal como por ejemplo diisopropilamina en un solvente natural tal como diclorometano (J". Org . Chem . (1994), 59 (7), 1937-1938). Las ureas de la fórmula general (XXXV) obtenidas de este modo son desprotegidas mediante tratamiento en un medio ácido fuerte como se describe previamente. La síntesis de las aminas de la fórmula general (XXXII) se describen más adelante.

Diasrama 21 (m; Cuando : Het = tiazol Las aminas de la fórmula general (11)/ diagrama 22, en las cuales A, X, Y y Het son como se definen anteriormente, se preparan mediante condensación de las aminas de la fórmula general (XXV) (ver - más adelante) con los derivados halogenados comerciales de la fórmula general (IX) bajo las condiciones descritas previamente.

Diasrama 22 Preparación de los diferentes intermediarios de síntesis Síntesis de Intermedi rios (VIII) Las síntesis de los intermediarios de la fórmula general (VIII) se ilustran en los diagramas 2.1 y 2.2. Los intermediarios de la fórmula general (VIII), diagrama 2.1, se pueden preparar, por ejemplo, en 3 etapas comenzando a partir del ácido 4-imidazolcarboxilico . La protección del nitrógeno del heterociclo se lleva a cabo utilizando (Boc)20 en presencia de una base tal como carbonato de potasio en dimetilformamida. La condensación con las aminas de la fórmula general (XV) (ver arriba) se lleva a cabo de una manera estándar bajo las condiciones para la síntesis de péptidos, con el fin de producir los intermediarios de la fórmula general (VIII.3) . La amina del heterociclo es regenerada mediante tratamiento en un medio ácido y en particular con ácido trifluoroacético con el fin de producir los intermediarios de la fórmula (VIII) .

Diagrama 2.1 (VIII.1) (VIII.2) (VIII.3) (VIII) Las dihidroimidazol-2-onas de la fórmula general (VIII), diagrama 2.2, se pueden preparar, por ejemplo, en 2 etapas comenzando a partir de las anilinas de la fórmula general (XV) (ver arriba) las cuales se condensan sobre el isocianato de 2-cloroetilo en dimetilformamida a 20°C con el fin de producir las ureas de la fórmula general (VIII.4) . La ciclización para producir (VIII) se lleva a cabo luego mediante tratamiento en un medio básico utilizando, por ejemplo, t-BuOK en dimetilformamida.

Di agrama 2 . 2 (XV) (vp?_4) tBuOK \ (VIII) Síntesis de los Intermediarios (X) Los intermediarios de la fórmula general (X) , diagrama 3.17 se pueden preparar comenzando a partir de los ácidos carboxílicos comerciales de la fórmula general (X.l) . La protección del grupo funcional amina en la forma de una carbamato es seguida por la reducción selectiva del grupo funcional ácido carboxilico mediante hidruro de aluminio en un solvente tal como tetrahidrofurano, a •20°C. El intermediario (X.3) es luego bromado en presencia de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en un solvente tal como diclorometano .

Di agrama 3 . 1 Síntesis de los Intermediarios (XIII Los intermediarios de la fórmula general (XIII), diagrama 5.1, se pueden preparar comenzando a partir de los derivados (R o S) de ácidos tiazolidincarboxí lieos en presencia de (Boc)20 bajo condiciones estándares.

Diasrama 5.1 (XIII.l) (XIII) Síntesis de los Intermediarios (XVI) Los intermediarios de la fórmula general (XVI) , diagrama 6.1, se pueden preparar comenzando a partir de derivados de carboxamida comerciales de la fórmula general (XVI.1) . Estas carboxamidas son tratadas con un reactivo de Lawesson en un solvente tal como 1,4-dioxano por 2 a 3 horas a una temperatura que varía de 25°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla. Las tiocarboxamidas de la fórmula general (XVI.2) son luego tratadas con bromopiruvato de etilo, a 20°C en dimetilformamida de acuerdo a un protocolo experimental descrito en J. Med . ' Chem . (1983), 26, 884-89, con el fin de producir los tiazoles de la fórmula general (XVI.3) . La saponificación del éster se lleva a cabo en 15 horas mediante potasa acuosa en solución en acetona.

Diagrama 6.1 O.Et (XVI.3) KOH (XVI) Las tetrahidropiridinas de la fórmula general (XVI), diagrama 6.2, se pueden preparar comenzando a partir del ácido tetrahidro-4-piridincarboxí lico comercial. La esterificación se lleva a cabo de una manera estándar en presencia de ácido para-toluensulfónico, en metanol, con el fin de producir el intermediario (XVI.4) el cual es luego condensado sobre un derivado halogenado de la fórmula general (IX) bajo las condiciones descritas previamente. El ácido de la fórmula (XVI) se obtiene mediante saponificación en presencia de, por ejemplo, hidróxido de litio o hidróxido de potasio.

Diagrama 6.2 (XVI.4) Síntesis de los Intermediarios (XXII Las síntesis de los intermediarios de la fórmula general (XXII), se describen en los diagramas 10.1 y 10.2. El grupo funcional tosilato de los derivados de prolina (L o D) de la fórmula general (XXII.1) (Tetrahedron Lett. (1983), 24 (33), 3517-3520), diagrama 10.1, es sustituido por el alcoholato de los derivados de la fórmula general (XXII.2), generados in s? t u por una base tal como hidruro de sodio. La sustitución se lleva a cabo a 20°C en un solvente tal como N-metilpirrolidinona la cual produce la inversión apropiada de la configuración del núcleo de carbono de la reacción (Tetrahedron Lett., (1983), 24(33), 3517-3520) . Los intermediarios de la fórmula general (XXII-3) obtenidos de este modo son luego saponificados de una manera estándar con potasa alcohólica .

Diagrama 10.1 Los intermediarios de la fórmula general (XXII), se pueden preparar (diagrama 10.2), comenzando a partir de la condensación de la cisteína (L o D) sobre un aldehido de la fórmula general (XXII.5) de acuerdo a un protocolo experimental descrito en la literatura ( J. Org . Chem . , (1957), 22, 943-946) . La amina del heterociclo es luego protegida en la forma de un carbamato con el fin de producir intermediarios de la fórmula general (XXII) . Los aldehidos de la fórmula general (XXII.5), los cuales no son comercialmente disponibles, se pueden preparar de acuerdo a ". Chem . Soc . Perkin Trans . I . 1973, 1, 35.

Diagrama 10.2 (Boc)20 Síntesis de los Intermediarios (XXIV) : La síntesis de los intermediarios de la fórmula general (XXIV) se describe en el diagrama 12.1. La condensación de las aminas (R o S) de la fórmula general (XXIV.l), diagrama 12.1, sobre los derivados halogenados de la fórmula general (IX) se lleva a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como dimetilformamida. El producto de condensación (XXIV.2) es luego desprotegido en un medio ácido con el fin de producir los intermediarios de la fórmula general (XXIV) .

Diagrama 12.1 H tBu' - (XXIV) Síntesis de los Intermediarios (XXV¡ Las síntesis de los intermediarios de la fórmula general (XXV) se describen en los diagramas 13.1, 13.2, 13.3 y 13.4. Los imidazoles de la fórmula general (XXV) , diagrama 13.1 se pueden preparar en 4 etapas comenzando a partir de los compuestos comerciales (XXV.1) y (XXV.2) . La condensación entre las bromoacetofenonas de la fórmula general (XXV.l) y los ácidos carboxílicos de la fórmula general (XXV.2) se lleva a cabo en presencia de carbonato de cesio en dimetilformamida. El cetoéster obtenido (XXV.3) se cicliza en presencia de 15 equivalentes de acetato de amonio mediante calentamiento en una mezcla de xilenos y eliminación simultánea del agua formada durante la reacción, con el fin de producir los imidazoles de la fórmula general (XXV.4) . El nitrógeno del heterociclo es luego protegido, por ejemplo utilizando 2- (trimetilsilil ) etoximetilo (SEM) o mediante otro grupo protector mencionado en: Protecti ve groups in organi c syn thesi s, 2a. ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991), con el fin de producir los intermediarios de la fórmula general (XXV.5) . La liberación de la amina a partir de la cadena se puede llevar a cabo mediante hidrogenólisis en presencia de Pd/C. Alternativamente, los intermediarios de la fórmula general (XXV.4) pueden ser alquilados en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, y un reactivo tal como R3-X en un solvente tal como dimetilformamida o acetonitrilo con el fin de producir los imidazoles de la fórmula general (XXV.6) . La desprotección de la cadena lateral, como se describe previamente, permite tener acceso a los intermediarios de la fórmula general (XXV) .

Diagrama 13.1 (XXV.l) (XXV.2) Cs2C03 NH4OAc (XXV.5) (XXV.6) (XXV) (XXV) Los intermediarios de la fórmula general (XXV) que contienen un oxazol, tiazol o un imidazol son también accesibles por medio de otra ruta sintética tal como aquella descrita en Bioorg. and Med. Chem. Lett., 1993, 3, 915 o Tetrahedron Lett, 1993, 34, 1901. Los intermediarios de la fórmula general (XXV.7) obtenidos de este modo pueden ser modificados, diagrama 13.2, mediante saponificación seguida por descarboxilación, por ejemplo, térmica, con el fin de producir heterociclos disustituidos de la fórmula general (XXV.9) . La liberación de la amina a partir de la cadena lateral, como se describe previamente, permite tener acceso a los intermediarios de la fórmula general (XXV) .

Diagrama 13.2 (XXV.7) (XXV) (XXV.8) (XXV.9) (XXV) Alternativamente, el grupo funcional carboxílico de los heterociclos de la fórmula general (XXV.7), puede ser reducido, por ejemplo, mediante NaBH4, con él "fin de producir derivados alcohólicos de la fórmula general (XXV.10) diagrama 13.3, los cuales pueden ser alquilados en presencia de R3-X y una base tal como carbonato de potasio en un solvent-e tal como acetonitrilo o dimetilformamida. La liberación de la amina a partir de la cadena lateral, como se describe previamente, permite tener acceso a los intermediarios de la fórmula general (XXV) .

Diagrama 13.3 (XXV.7) (XXV.10) (XXV.ll) (XXV) Los tiazoles de la fórmula general (XXV) , diagrama 13.4, pueden también ser preparados en 4 etapas comenzando a partir del clorhidrato de sarcosinamida comercial. La amina es primeramente protegida de una manera estándar en la forma de carbamato de tBu y el grupo funcional carboxamida es convertido a la tiocarboxamida en presencia del reactivo de Lawesson. La formación del anillo de tiazol se lleva a cabo mediante la reacción de la tiocarboxamida con el intermediario de la fórmula general (XXV.l), de acuerdo a un protocolo experimental descrito en la literatura (J. Org. Ch em . , (1995), 60, 5638-5642). El grupo funcional amina es regenerado mediante tratamiento con el intermediario de la fórmula general (XXV.12) en un medio ácido fuerte tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético.

Diagrama 13.4 Síntesis de los Intermediarios (XXVIII) Las isoxazolinas e isoxazoles de la fórmula general (XXVIII), diagrama 17.1, se preparan mediante reacción de los aldehidos de la fórmula general (XX) con clorhidrato de hidroxilamina. La oxima de la fórmula general (XXVIII.1) obtenida de este modo, es activada en la forma del cloruro de oxima, de la fórmula general (XXVIII.2), mediante reacción con N-clorosuccinimida en dimetilformamida, antes de reaccionar con los esteres de la fórmula general (XXVIII.3) con el fin de producir los derivados de isoxazolina o con los esteres de la fórmula general (XXVIII.4), con el fin de producir los derivados de isoxazol de acuerdo a un protocolo experimental descrito en la literatura (Tetrahedron Le t t . 1996, 37 (26), 4455; J. Med . Chem . , 1997, 40, 50-60 y 2064-2084) . La saponificación de las isoxazolinas o isoxazoles de la fórmula general (XXVIII.5) se lleva a cabo luego de una manera estándar bajo las condiciones descritas previamente. Los esteres insaturados de la fórmula general (XXVIII.3) y (XXVIII.4), los cuales no son comercialmente disponibles, se pueden preparar -de acuerdo a los métodos descritos en la literatura (J.

Med. Chem., 1987, 30, 193; J. Org. Chem., 1980, 45, 5017) . Diasrama 17.1 T-CO,H (xxvp?.4) ? N (XXV?D Síntesis de los Intermediarios (XXIX) : Las síntesis de los intermediarios de la fórmula general (XXIX) se describen en los diagramas 18.1. 18.2, 18.3 y 18.4. Los intermediarios de la fórmula general (XXIX) se pueden preparar, diagrama 18.1, comenzando a partir de los intermediarios de la fórmula general (XXII.3), descritos previamente, mediante tratamiento en un ácido fuerte para regenerar el grupo funcional amina heterocíclica. La reducción selectiva del grupo funcional carboxílico en presencia de, por ejemplo, borohidruro de sodio en un solvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano anhidro, permite que el intermediario de la fórmula general (XXIX) que posee un grupo funcional alcohol primario sea obtenido sin tocar el grupo nitro (Rao, A.V.R., ". Chem. Soc. Chem. Commun., 1992, 11, 859) .

Diagrama 18.1 Ht red.

(XXIX) Los intermediarios de la fórmula general (XXIX) se pueden preparar también, diagrama 18.2, comenzando a partir de los intermediarios de la fórmula general (XXIX.1) (R o S), la preparación de los cuales es similar a aquellos de los compuestos de la fórmula general (XXII.1) . La condensación de les derivados alcohólicos de la fórmula general (XXII.2) sobre los intermediarios de la fórmula (XXIX.1) se describe también anteriormente. La liberación de la amina heterocíclica se lleva a cabo en presencia de una solución orgánica de un ácido fuerte, por ejemplo, ácido trifluoroacético.

Diasrama 18.2 (XXIX.2) (XXIX.l) (XXIX) Las aminas de la fórmula general (XXIX.) diagrama 18, son también accesibles comenzando a partir de la sustitución de los derivados tosilados •de . la fórmula general (XXIX.1), mediante aminas comerciales de la fórmula general (XXX) . El desacoplamiento del grupo. funcional carbamato a partir de los intermediarios de la fórmula general (XXIX.3) se lleva a cabo como se describe previamente .

Di agrama 1 8 . 3 (XXIX) Los intermediarios de la fórmula general (XXIX) pueden también ser preparados, diagrama 18.4, mediante la reacción de los derivados halogenados de la fórmula general (IX), con un alcohol de la fórmula general (XXIX.4), en presencia de una base tal como por ejemplo tBuO"K+ en un solvente anhidro tal como tetrahidrofurano. El intermediario de la fórmula general (XXIX.5) obtenido de este modo es luego desprotegido en un medio ácido fuerte (HCl o TFA) .

Diagrama 18.4 (IX) (XXIX.4) Síntesis de los Intermediarios (XXXII) Los intermediarios de la fórmula general (XXXII) se pueden preparar , diagrama 20.1, mediante la reacción de los derivados halogenados de la fórmula general (IX), con la 1- (difenilmetil) -3-hidroxiazetidina comercial (XXXII.1) en presencia de una base tal como por ejemplo hidruro de sodio, en un solvente anhidro tal como tetrahidrofurano. En este caso, el grupo nitro del intermediario de la fórmula general (XXXII.2) es reducido en presencia de SnCl , como se describe previamente, con el fin de producir el intermediario de la fórmula general (XXXII.3), la amina del cual es luego protegida en la forma de un carbamato de t-butilo. El desacoplamiento del grupo protector difenilmet ilo es luego llevado a cabo de una manera estándar mediante hidrogenolisis en presencia de Pd(OH)2 con el fin de producir el intermediario de la fórmula general (XXXII) .

Diagrama 20.1 (xxxp.4) A no ser que éstos sean definidos de manera diferente, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que aquel usualmente comprendido por un experto ordinario en el campo al cual pertenece la invención. Similarmente, todas las publicaciones, Solicitudes de Patente, Patentes y otras referencias mencionadas aquí son incorporadas a manera de referencia. Los siguientes ejemplos son presentados para ilustrar los procedimientos anteriores y no deben ser de ningún modo considerados como restrictivos del alcance de la invención.

EJEMPLOS E j emplo 1 : Yodhidrato de N-[4- ( IH-imidazol- l-il ) fenil]-2 -tio f encarboximidamida ( 1 ) : 1.1 1 - (4 -ni trofenil ) -IH-imi da zol 9 g (64.5 mmoles) de carbonato de potasio y 5 g (3.75 ml; 35.2 mmoles) de l-fluoro-4-nitrobenceno se agregan a una solución de 2 g de imídazol (29.4 mmoles) en 14 ml de dímetilformamida . La mezcla de reacción se agita por 1.5 horas a 110°C.

Se agregan 50 ml de acetato de etilo al medio que se lava 3 veces con 50 ml de agua. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Se obtienen de este modo 4.4 g del producto (rendimiento = 80%) en la forma de un aceite claro y se utiliza sin purificación adicional en las siguientes etapas.

RMN 1H (CDC13, 100 Mhz, d) : 6.92 (t, 1H, Arom., H imidazol), 7.16 (s, ÍH, Arom., H imidazol), 7.24-7.32-8.188.27 (4s, 4H, Arom., H) , 7.59 (s, ÍH, Arom., H imidazol ) . 1.2 1 - (4 -aminofeni l ) -IH-i i dazol : El 1- (4-aminofenil) lH-imidazol (4.4 g; 23.5 mmoles) es puesto en solución en metanol anhidro (140 ml) y se agregados paladio sobre carbono (0.44 g) • al medio. El medio de reacción se coloca bajo atmósfera de nitrógeno por 4 horas. El catalizador se filtra y el solvente se evapora hasta sequedad. El producto esperado se obtiene en un estado virtualmente puro con un rendimiento de 89% (3.3 g) .

RMN XH (CDC13, 100 Mhz, d) : 6,61-6.69-6.95-7,05 (4s, 4H, Arom., H) , 6.88 (t, ÍH Arom., H imidazol), 7.07 (s, 1H, Arom., H imidazol), 7.52 (s, 1H, Arom., H imidazol ) . 1.3 yodhídra to de N-[4 - ( IH-imidazol -l -il ) fenilJ-2 -ti of encarboximi damida (1 ) : El 1- ( 4-aminofenil ) -IH-i idazol (0.3 g; 1.7 mmoles) y el yodhidrato de S-metil-2-tiofentiocarboximida (0.5 g; 1.75 mmoles) se ponen en solución en 1 ml de isopropanol y 1 ml de dimetilformamida y la mezcla de reacción se agita por 18 horas a 25°C. El precipitado formado se filtra y se lava con 15 ml de diclorometano y 15 ml de etanol. El producto esperado es obtenido de este modo (0.48 g; 73%) en forma salificada (yodhidrato) . Punto de fusión: 252-253°C (descomposición) RMN 1K (DMSO, 400 Mhz, d) : 7.24 (s, ÍH, Arom., H) , 7.38 (s, 1H, Arom., H) , 7.55-7.57-7.85.7.87 (4s, 4H, Arom., H) , 7.89 (s, ÍH, Arom., H) , 8.10 (m, 2H, Arom. H) , 8.50 (s, ÍH, Arom. H) . IR: VC=N (amidina) : 1585 c "1.

Ejemplo 2: N-[4- ( 3-tiazolidinilmetil ) fenil]-2- tiofencarboximidamida (2) : 2.1 1 -bromometil -4 -ni trobenceno : El alcohol 4-nitrobencí lico (6 g; 39 mmoles) se pone en solución en- 100 ml de diclorometano y se agrega tetrabromuro de carbono (14.9 g, 45 mmoles) . Se agrega trifenilfosfina (11.8 g, 45 mmoles) en porciones al medio a 0°C. Luego la mezcla se agita por 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el producto obtenido se purifica sobre gel de sílice en una mezcla de acetato de etilo/heptano (1/2) . Este es obtenido en la forma de cristales blancos en forma de agujas (7.2 g; 85%) . Punto d-e fusión: 97-98°C RMN 1U (CDC13, 100 Mhz, d) : 4.53 (s, 2H, CH2), 7.53-7.61-8.18-8.27 (4s, 4H, Arom., H) 2.2 3- (4 -ni trobencil ) - ti azoli dina : Una mezcla de tiazolidina (0.9 g, 10 moles) y carbonato de potasio (2.5 g, 18 mmoles) en acet?nitrilo (10 ml) se calienta a 70°C. Se agrega gota a gota l-bromometil-4-ni trobenceno (2 g, 9.2 mmoles) en solución en acetonitrilo (25 ml) y la reacción se mantiene bajo reflujo por 2 horas. El precipitado formado se filtra, los licores madres se evaporan y el residuo se recoge en 50 ml de diclorometano y se lava 3 veces con 50 ml de agua. Las fases orgánicas se secan, se evaporan y se purifican sobre gel de sílice en una mezcla de , acetato de etilo/heptano (1/2) . El producto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (1.5 g, 72%) .

RMN 2H (CDC13, 100 Mhz, d) : 3.05 (m, 4H, 2CH2), 3.68 (s, 2H, CH2-S), 4.04 (s, 2H, CH*) 7 7.53-7.62-7.8.17- 8.26 '(4s, 4H, Arom., H) 2.3 3- (4 -aminobencil ) ti azoli dina 3- ( 4-nitrobencil ) -tiazolidina (1.1 g, 5 mmoles) se pone en solución en 10 ml de ácido clorhídrico concentrado a 0°C. Se agrega en porciones cloruro de estaño dihidratado (7.7 g, 34 mmoles), la mezcla se calienta por 2 horas bajo reflujo y el ácido se evapora bajo presión reducida. El residuo es luego recogido en 20 ml de agua y neutralizado con una solución de sosa 2N (aproximadamente 100 ml) . Se agregan 100 ml de diclorometano al medio y la totalidad se filtra sobre celite con el fin de eliminar las sales en suspensión. La fase orgánica se extrae, se lava 3 veces con 50 ml de agua, se seca, se filtra y se evapora hasta sequedad bajo presión reducida. .El producto esperado se purifica sobre gel de sílice en una mezcla de diclorometano/metanol (98/2) y se obtiene en la forma de un polvo beige (0.6 g, 63%) . Punto de fusión: 73-74°C RMN XH (CDC13, 100 Mhz, d): 3.02 (m, 4H, 2CH2), 3.44 (S, 2H, CH2) , 3.66 (s amplio, 2H, NH2) , 4.07 (s, 2H, CH2) , 6.62-6.71-7.10-7.27 (4 s, 4H, Arom. H) . 2.4 [4 - (3 -tiazolidinilmetil ) fenilJ-2-ti of encarboximi dami da (2): La 3- ( 4-aminobencil) -tiazolidina (0.6 g, 3 mmoles) y el yodhidrato de S-metil-2-tiofentiocarboximida (1.14 g, 4 mmoles) se ponen en solución en 7 ml de una mezcla de isopropanol/dimetilformamida ' (2/5). El medio de reacción se agita por 18 horas a temperatura ambiente. Luego se agregan 10 ml de acetato de etilo al medio y el producto de reacción se extrae 3 veces con 10 ml de agua. La fase acuosa se recolecta y se alcaliniza con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, luego el producto se extrae 3 veces con 10 ml de acetato de etilo. Este se purifica sobre gel -de sílice en una mezcla de diclorometano/metanol (95/5) y se obtiene en la forma de un polvo blanco (0.6 g, 65%) . Punto de fusión: 161.5-163.5°C.

RMN XE (CDC13, 400 MHz, d) : 2.98 (t, 2H, CH2), 3.14 (t, 2H, CH2J , 3.54 (s, 2H, CH2), 4.10 (s, 2H, CH2), 4.85 (s amplio, 2H, NH2), 6.98 (s, 1H, arom. H) , 7.00 (s, ÍH, arom. H) , 7.10 (t, ÍH, tiofeno), 7.34 (s, 1H, arom. H) , 7.36 (s, 1H, arom., ÍH) , 7.42 (t, ÍH, tiofeno), 7.45 (m, ÍH, tiofeno) . IR: VC=N (amidina) : 1593 cm"1.

E j emplo 3 : fumarato de N-{4- ( 1 , 2 , 3, 6-tetrahidropiridin-1-il ) feni l]-2-tiofencarboximidamida (3) : 3.1 1 - (4 -ni tro fenil ) -1 , 2 , 3 , 6 -tetrahi dropiri dina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 1.1. La 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina reemplaza al imidazol. Aceite incoloro.

RMN XH (CDC13, 100 Mhz, d.) : 2.33 ( , 2H, CH2), 3.59 (t, 2H, "CH2) , 3.90 (m, 2H, CH2 ) , 5.90 ( , 2H, CH=CH), 6.75-6.82-8.07-8.18 (m, 4H, arom. H) . 3.2 1 - (4 -aminofenil.) -1 , 2, 3, 6-tetr'ahi dropiri dina El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 2.3. La 1- ( 4-nitrofenil ) - 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina reemplaza la 3- ( 4-ni trobencil.) -tiazolidina . Aceite incoloro .

RMN *H (CDC13 100 Mhz, 6) : 2.31 (m, 2H, CH2), 3.21 (t, 2H, CH2) , 3.43 (m, 2H, NH2 ) , 3.56 (m, 2H, CH2), 5.84 ( , 2H, CH=CH) , 6.75 (m, 4H, arom. H) . 3.3 fumara to de N-[4 - (1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropi ridin -1 -il ) fenilJ-2-ti of encarboximidamida (3) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 1.3. La 1- ( 4-aminofenil ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina reemplaza al 1- ( 4-aminofenil ) -lH-imidazol . Polvo beige. Punto de fusión: 193-194°C.

RMN aH (DMSO, 400 MHz, d) : 2.23 (m, 2H, CH2), 3.29 (m, 2H, CH2), 3.61 (m, 2H, CH2), 5.84 (m, 2H, CH=CH)", 6.56 (s, ÍH, ácido fumárico), 6.89 (m, 4H, arom. H) , 7.13 (m, ÍH, arom. H) , 767 (m, ÍH, arom. H) , 7.77 (m, ÍH, arom. H) . IR: vc«N (amidina) : 1560 cm"1.

E j emplo 4 : clorhidrato de N-[4 - lH- imidazol- 1- i l-meti l ) feni l]-2 -tio f encarboximidamida ( 4 ) : 4.1 1 - (4 -ni trobencil ) -ÍH- imi dazol El protocolo experimental utilizado es el mismo, que aquel descrito para el intermediario 1.1. El l-bromometil-4-nitrobenceno reemplaza al 1-fluoro-4-nitrobenceno . Aceite incoloro.

RMN XH (CDC13, 100 MHz, d) : 5.26 (m, 2H, CH2), 6.92 (m, ÍH, H imidazol), 7.16 (m, ÍH, H imidazol), 7.59 (m, ÍH, H imidazol), 7.24-7.32-8.18-8.27 (4s, 4H, arom. H) . 4.2 1 - (4 -aminobencil ) -lH-imidazol El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 1.2. El 1- ( 4-nitrobencil ) -lH-imidazol reemplaza al 3- (4-aminofenil) -iH-imidazol . Polvo amarillo pálido.

Punto de fusión: 121-122°C.

RMN 1E (CDC13, 100 Mhz, d) : 2.87 (s amplio, 2H, NH2), 4.98' (s, 2H, CH2), 6.88 (m, ÍH, H imidazol), 7.06 (m, ÍH, H imidazol), 7.52 (m, ÍH, H imidazol), 6.60-6.69-6.55-7.05 (4s, 4H, arom. H) . .3 clorhidrato de N-f4- (IH-imidazol-l-il-metil) fenil]-2- tiofencarboximidamida (4) El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 2.4. El 1- ( 4-aminobencil ) -lH-imidazol reemplaza a la 3- (4-aminobencil ) -tiazolidina . Después de la salificación por una solución molar de HCl en éter dietílico anhidro, se obtiene un polvo beige. Punto de fusión: 261-263°C .

RMN 1E (DMSO, 400 Mhz, d) : 5.12 (s, 2H, CH2), 6.46 ("s amplio, 2H, NH2 ) , 6.83-6.85-7.22-7.24 (4s, 4H, arom.

H) , 6.90 (s, ÍH, arom. H) , 7.09 (t, ÍH, arom. H) , 7.20 (s, ÍH, arom. H) , 7.60 (d, 1H, arom. H) , 7.74 ( s, 2H, arom. H) , IR; VC=N (amidina) : 1599 cm"1 , Ejemplo 5: N-[4-{2-(3-tiazolidinil)etil}fenil]-2- tiofencarboximidamida (5) : .1 áci do 4 - (t -butoxi carbonilamino) -bencenacéti co : El ácido para-aminofenilacético (3 g, 20 mmoles) se disuelve en 60 ml de una mezcla tetrahidrofurano/H20 (2/1) . Se agregan 11 ml de sosa al 10% y luego 6 g de dicarbonato de di-t-butilo (28 mmoles) en solución en 50 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/H20 (2/1) . La agitación se lleva a cabo por 18 horas a temperatura ambiente. Luego el THF se evapora bajo presión reducida. El medio se acidificó luego (pH = 2) con una solución al 10% de sulfato ácido de potasio (aproximadamente 45 ml ) y e-l producto de reacción se extrae con 3 lavados con acetato de etilo (50 ml 3 veces) . Las fases orgánicas se secan y se evaporan con el fin de producir 4.32 g (87%) de ácido 4-(t-butoxicarbonilamino ) bencenacético puro en la forma de un polvo beige. Punto de fusión: 149-150°C.

RMN 1E (CDC13, 100 Mhz, d) : 1.52 (s, 9H, tBu), 3.60 (s, 2H, CH2), 4.12 (s amplio, ÍH, COOH), 6.55 (s, ÍH, NH),'7.21 (m, 4H, arom.H). .2 (t -b t oxi carboni l ami no) -benc ene t anol El ácido 4- ( t-butoxicarbonilamino ) -bencenacético (2.9 g, 11.4 mmoles) se disuelve en.10 ml de tetrahidrofurano anhidro a 0°C y se agrega a una suspensión de LÍA1H (0.52 g, 13.6 mmoles) en 30 ml de THF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1.5 horas. Se agregan luego 50 ml de acetato de etilo y luego 20 ml de sosa 2N al medio. El producto esperado se extrae a partir de la fase orgánica, la cual se lava con 3 porciones de 15 ml de agua. La fase orgánica se seca y el solvente se evapora bajo presión reducida. Luego el producto de reacción se purifica sobre gel de sílice en una mezcla de diclorometano/metanol (95/5) . Se obtien-e de este modo 1.1 g (40%) en la forma de un aceite incoloro .

RMN XH (CDC13, 100 Mhz, d) : 1.53 (s, 9H, tBu), 2.82 (t, 2H, CH2), 3.83 (q, 2H, CH2-OH), 6.47_ (s, 1H, NH) , 7.23 (m, 4H, arom. H) . .3 (2-bromoetil -4 -t -bu toxi carbonil amino) benceno : El 4- ( t-butoxicarbonilamino) -bencenetanol (0.75 g, 3.1 mmoles) y tetrabromuro de carbono (1.2 g, 3,6 mmoles) se disuelven en 20 ml de diclorometano a 0°C. Se agrega trifenilfosfina (0.94 g, 3.6 mmoles) en porciones, y la totalidad se agita por 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evapora bajo presión reducida y el producto obtenido se purifica sobre gel de sílice en una mezcla de acetato de etilo/heptano (1/2), se obtiene el 1- ( 2-bromoetil-4-t-butoxicarbonilamino ) benceno en la forma de un polvo blanco (0.8 g, 84%) . Punto de fusión: 129-130°C.

RMN E (CDC13, 100 Mhz, d): 1.52 (s, 9H, tBu), 3.11 (t, 2H, CH2) , 3.54 (t, 2H, CH2Br), 6.45 (s, ÍH, NH) , 7.22 (m, 4H, arom. H) . .4 3-{2-[4- (t-butoxicarbonilamino) feniljetil } tiazolidina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 2.2. El ( 2 -brometil-4-t-butoxicarboni lamino ) benceno reemplaza al 1-bromometil-4-nitrobenceno . Aceite incoloro .

RMN 1E (CDC13, 100 Mhz, d): 1.52 (s, 9H, tBu), 2.90 (m, 8H, 4CH2) , 4.10 (s, 2H, N-CH2-S), 6.46 (s, ÍH, NH) , 7.25 (m, 4H, árom. H) .5 3- {2 -[4 -amino fenil Je til } tiazolidina ' 2.3 g (20 mmoles) de ácido trifluoroacético se agrega a un matraz de 100 ml que contiene una solución de 616 mg (2 mmoles) del intermediario 5.4 en 10 ml de diclorometano. Después de la agitación por una. hora a 20°C, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad a vacío. El residuo se diluye con una mezcla de 20 ml de diclorometano y 20 ml de sosa 4N. Después de la decantación, la fase orgánica se lava sucesivamente con 3 porciones de 20 ml de agua, seguido por 20 ml de agua con sal. La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida con el fin de obtener un aceite incoloro con un rendimiento de 72%.

RMN E (CDC13/ 100 Mhz, d) : 2.85 (m, 8H, 4CH2) , 4.15 (s, 2H, N-CH2-S) , 7.25 (m, 4H, arom. H) . .6 [4-{2- (3-tiazolidinil) etil } fenil]- 2-tiof encarboximidamida (5) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 2.4. La 3- { 2-[4-aminofenil ) etil } tiazolidina reemplaza a la 3- ( 4-aminobencil ) -tiazolidina . Polvo beige. Punto de fusión: 60.6-61.5°C.

RMN 1E (DMSO, 400 MHz, d) : 2.65 (t, 2H, CH2), 2.82 (t, 2H, CH2) , 2.91 (t, 2H, CH2 ) , 3.13 (t, 2H, CH2 ) , 4.13 (s, 2H, N-CH2-S), 6,93-6.95-19-7.21 (4s, 4H, arom. H) , 7.09 (t, ÍH, H tiofeno), 7.44 (m, 2H, H tiofeno ) . IR: VC=N (amidina) : 1591 cm"1.

Ejemplo 6: yodhidrato de N- { 4-[2- ( lH-imidazol-l-il ) etil]fenil } -2-tiofencarboximidamida (6) : 6.1 1 - { 2-[4- (t -butoxi carbonilamino) feniljetil } -lH-imi dazol : 2.5 g (18 mmoles) de carbonato de potasio se mezclan conjuntamente en un matraz de 100 ml con 680 mg (10 mmoles) de imidazol diluido en 10 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calienta a 70°C antes de la adición gota a gota de una solución de 2 g (9.2 mmoles) de l-bromometil-4-nitrobenceno en solución en 25 ml de acetonitrilo. Después de la agitación por 2 horas a esta temperatura, la mezcla de reacción se enfría y se filtra con el fin de eliminar la parte insoluble. El filtrado se concentra a vacío y el residuo se diluye en 50 ml de diclorometano. La solución orgánica se lava sucesivamente con 3 porciones de 50 ml de agua y con 50 ml de agua con sal. Después de secar sobre sulfato de sodio, y filtración, la fase orgánica se concentra a vacío y el residuo se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 95/5) . Aceite café.

RMN XH (CDCI3/ 100 Mhz, d) : 1.50 (s, 9H, tBu), 2.90 (t, 2H, CH2), 4.10 (t, 2H, CH2), 6.50 (s, ÍH, NH) , 7.05 ( , 4H, arom. H) , 6.85 (m, ÍH, H imidazol), 7.03 (s, ÍH, H imidazol), 7.32 (m, ÍH, H imidazol) . 6.2 1 -[2- (4 -aminofenil) et i 1J-1H- imidazol El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 5.5. El 1- {2-[4- (t-butoxicarbonilamino) fenil]etil } -1H-imidazol reemplaza a la 3-{2~[4-t-butoxicarbonilamino ) feniljetil } tiazolidina . Aceite incoloro .

RMN 1H (CDC13, 100 Mhz, d) : 2.90 (t, 2H, CH2), 3.35 (¡3 amplio, 2H, NH2 ) , 4.10 (t, 2H, CH2), 6.70 ( , 4H, arom. H) , 6.85 (m, ÍH, H imidazol), 7.03 (s, 1H, H imidazol) , 7.32 (m, ÍH, H imidazol) . 6.3 yodhidrato de N- { 4-[2- (lH-imidazol-1-il) etil]f enil } -2-tiof encarboximidamida (6) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 1.3. El l-[2- (4-aminofenil) etil]-lH-imidazol reemplaza al 1- ( 4-aminofenil ) -lH-imidazol . Polvo beige. Punto de fusión: 214-215°C.

RMN 1E (DMSO, 400 MHz, d) : 3.11 (t, 2H, CH2), 4.33 (t, 2H, CH2), 7.29 ( , 6H, arom. H) , 7.99 ( , ÍH, arom. H) , 8.70 (s amplio, 2H, NH2 ) Ejemplo 7: fumarato de N- { 4-[2- ( 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-1-il ) etil]fenil}-2-tiofencarboximidamida (7) : 7.1 l-{2-[4-( t-butoxicarbonilamino ) feniljetil}-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina: El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 6.1. La 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina reemplaza a la tiazolidina. Aceite incoloro.

RMN XE (CDC13, 100 MHz, d) : 1.57 (s, 9H, tBu), 2.10 (m, 2H, CH2) , 2.70 (m, 6H, 3CH2), 3.00 (m, 2H, CH2), .72 (m, 2H, CH=CH) , 6.48 (s, ÍH, NH) , 7.10 (m, 4H, arom. H) . 7.2 l-[2- (4-aminofenil) etilj-l ,2,3, 6-tetrahidropiridina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 5.5.

La l-{2-[4- (t-butoxicarbonilamino) feniljetil}- 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina reemplaza a la 3-{2-[4-aminofenil]etil } tiazolidina . Aceite incoloro.

RMN 1E (CDCI3, 100 MHz, d) : 3.20 (m, 2H, CH2), 3.80 (m, 6H, 3CH2), 4.10 (m, 2H, CH2), 4.57 (s amplio, 2H, NH2) , 6.90 ( , 2H, CH=CH), 8.00 (m, 4H, arom.H) . 7.3 fumarato de N- { 4-[2- ( 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-l il ) etiljf enil } -2-tiof encarboximidamida (7) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 1.3. La l-[2- ( 4 -amino fenil ) etil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina reemplaza al 1- ( 4-aminofenil ) -IH-imidazol . Polvo blanco. Punto de fusión: 128-129°C.

RMN aH (DMSO, 100 MHz, d) : 2.19 (m, 2H, CH2), 2.83 (m, 6H, 3CH2), 3.25 (m, 2H, CH2), 5.72 (m, 2H, CH=CH) , 6.58 (s, 3H, ácido fumárico), 6.81-6.83-7.18- 7.20 (4s, 4H, arom. H) , 7.10 (t, ÍH, H tiofeno) , 7.63 (m, ÍH, H tiofeno) , 7.75 (m, ÍH, H tiofeno) . IR: VC=N (amidina) : 16020 cm"1.

Ejemplo 8: N-[4- (3-tiazolidinilcarbonilmetil ) -fenilJ-2-tiof encarboximidamida (8) : 8.1 3-[{4- (t-butoxicarbonilamino) fenil } metil -carbonil} tiazolidina: El ácido 4-(t-butoxicarbonilamino ) bencenacético (1.4 g, 5.6 mmoles), el intermediario 5.1 _y carbonildiimidazol (0.9 g, 5.6 mmoles) se disuelven en 15 ml de tetrahidrofurano. La reacción se mantiene -a temperatura ambiente por 1 hora. Luego se agrega al medio tiazolidina (0.5 g, 5.6 mmoles), en solución en tetrahidrofurano (15 ml ) . La totalidad se agita nuevamente por 2 horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan bajo presión reducida. Luego el residuo se recoge en 25 ml de diclorometano y se lava 3 veces con 15 ml de agua. La' fase orgánica se seca y se concentra bajo presión reducida. La 3-[{4- (t-butoxicarbonilamino) fenil }metil-carbonil]tiazolidina se obtiene en la forma de un polvo blanco (1.43 g, 79%) y será utilizada sin purificación adicional en las siguientes etapas. Punto de fusión: 223-224°C.

RMN tE (CDC13, 100 MHz, d) : 1.51 (s, 9H, tBu), 3.00 ( , 2H, CH2-S), 3.67 (s, 2H, N-CH2-S), 3.88 (m, 2H, CH2-N) , 4.52 (d, J = 16Hz, 2H, CH2-CO), 6.52 (s amplio, ÍH, NH) , 7.26 (m, 4H, arom. H) . 2 3-f (4 -aminofenil ) me t il carboniljt i azoli dina : La 3-[ ( 4 -aminofenil ) meti Icarbonil]tiazolidina se obtiene en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 44% siguiendo el método de operación descrito para el intermediario 5.5.

RMN 1E (CDC13, 100 MHz, d): 1.62 (s amplio, 2H, NH2 ) , 2.98 (m, 2H, CH2-S), 3.61 (s, 2H, N-CH2-S), 3.80 (m, 2H, CH2-N) , 4.52 (d, J = 16 Hz, 2H, CH2-C0) , 6.61-6.69-7.01-7.09 (4 s, 4H, arom.H) . 8.3 [4 - ( 3 -ti azoli dinil carboni lme til ) fenil -2 -ti o f encarboximi dami da (8) : El método de operación utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 2.4. La 3-[ ( 4-aminofenil ) met ilcarbonil]tiazolidina reemplaza a la 3- (4-aminobencil) -tiazolidina . La base libre se obtiene con un rendimiento del 64%. Punto de fusión: 163.0-163.5°C.

RMN 1E (CDC13, 100 MHz, d) : 3.01 ( , 2H, CH2-S), 3.69 (d, J = 6 Hz, 2H, N-CH2-S) , 3.75-3.88 (2 t, 2H, CH2-N) , 4.55 (d, 2H, CH2-CO) , 4.87 (s, 2H, NH2 ) , 6.95-6.97-7.22-7.24 (4 s, 4H, arom. H) , 7.08 (t, ÍH, tiofeno) , 7.43 (m, 2H, tiofeno) . IR: (amidina) : 1577 cm"1. — Ej emplo 9 : fumarato de N- (4-{[2-tiazol idinil]carboni laminómetil } fenil) -2-t iofencarboximidamida (9) : 9.1 áci do 3 (t -butoxi carbonil ) ti azoli din -2-carboxíli co : El ácido tiazolidin-2-carboxí lico (2 g, • 15 mmoles) se agita en presencia de dicarbonato de di-t-butilo de acuerdo al método de operación descrito para 'el intermediario 5.1. El ácido 3-(t-butoxicarbonil ) tiazolidin-2-carboxílico se obtiene en la forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 97% (3.4 g). y será utilizado como tal en las siguientes etapas.

RMN 1H (CDC13, 100 MHz, d) : 1.46 (s, 9H, tBu), 3.10 (m, 3H, CH2-S, CH-S) , 3.85 (m, 2H, CH2-N) 9.2 (4 -ni trobencil ) -3- (t -butoxi carbonil) tiazolidin -2-carboxami da : El ácido 3- ( t-butoxicarbonil ) tiazolidin-2-carboxílico (1 g, 4.3 mmoles) y carbonildiimidazol (0.7 g, 4.3 mmoles) se disuelven en 10 ml de tetrahidrofurano, la mezcla se agita por 1 hora -a temperatura ambiente. Se agregan 4-nitrobencilamina (0.81 g, 4.3 mmoles) y trietilamina (0.6 ml , 0.43 g, 4.3 mmoles) en suspensión en 10 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y dimetilformamida (1/1) a la solución precedente y la totalidad se calienta a reflujo por ___ 5 horas. Los solventes son luego evaporados bajo presión reducida. El residuo se recoge en 25 ml de acetato de etilo y se lava 3 veces con 15 ml de agua. La fase orgánica se seca y el solvente se evapora bajo presión reducida. El producto obtenido se purifica sobre gel de sílice en una mezcla de diclorometano/metanol (95/5) . Se obtiene la N- (4-nitrobencil) -3- ( t-butoxicarbonil ) tiazolidin-2-carboxamida en la forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 80% (1.25 g) .

RMN ?E (CDC13, 100 MHz, d) : 1.45 (s, 9H, tBu), 3.09 (m, 3H, CH2-S, CH-S) , 3.86 (m, 2H, CH2-CH2-N) , 4.57 (m, 2H, CH-2-ÑH) ," 6.6"0 (s amplio/ ÍH, NH) , 7.41-7.50- 8.14-8.23 (4s, 4H, arom. H) . 9.3 (4 -amin obenci l ) -3 - (t -bu t oxi carboni l ) t i a zol i din -2-carboxamida : Una cantidad de níquel de Raney, equivalente a la punta de una espátula, se agrega a una solución de 1.25 g (3.4 mmoles) de N- ( 4-nitrobencil ) -3- ( t-butoxicarbonil ) tiazolidin-2-carboxamida en 2.5 mol de metanol. La totalidad se lleva hasta reflujo y se agrega al medio hidrato de hidrazina (1.75 ml) gota a gota . La reacción se mantiene por 1 hora bajo reflujo, luego se regresa a la temperatura ambiente. El catalizador se filtra y se enjuaga abundantemente con metanol. El solvente se evapora bajo presión reducida.' Luego el residuo se recoge en 20 ml de diclorometano y se lava 3 veces con 15 ml de agua. La fase orgánica se seca y el solvente se evapora bajo presión reducida. Se obtiene la N-(4-aminobencil) -3- (t-butoxicarbonil) tiazolidin-2-carboxamida en la forma de un sólido amarillo inerte (0.815 g, 71%); éste será utilizado en las siguientes etapas en purificación adicional.

RMN E (CDC13, 100 MHz, d) : 1.43 (s, 9H, tBu), 3.08 (m, 2H, CH2-S) , 3.67 (m, 3H, CH2-CH2-N, CH-S), 4.36 (m, 2H, CH2-NH) , 6..05 (s amplio, 1H, NH), 6.60-6.69- 7.04-7.12 (4 s, 4H, arom.H) . 9.4 _ [4 - { (3 - (t -butoxi carbonil ) -2-ti azolidinilJ-carbonil aminometil } f eni l]-2-t i of encarboximidami da : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 2.4. La N- ( 4-aminobencil ) -3- ( t-butoxicarbonil ) tiazolidin-2-carboxamida reemplaza a la 3- ( 4-aminobencil ) -tiazolidina. Se obtiene el compuesto esperado con un rendimiento de 77%.

RMN XH (CDC13, 100 MHz, d) : 1.45 (s, 9H, tBu), 3.14 (m, 3H, CH2-S, CH-S), 3.84 (m, 2H, CH2-CH2-N) , 4.46 (m, 2H, CH2-NH) , 4.83 (s amplio, 2H, NH2 ) , 6.27 ( s amplio, 1H, NH) , 7.22 (m, 7H, H). 9.5 fumara to de N- (4 - {f2-ti a zolidinil]carbonil aminometil} fenil ) -2 -ti o f encarboximi dami da (9) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 5.5, La [4- {[3-butoxicarbonil ) -2-tiazolidinil]carboni laminómet il } feni l]-2- tiofencarboximidamida reemplaza a la 3-{2-[4-aminofenil]etil } tiazolidina . Se obtiene el compuesto esperado en la forma de una base libre con un rendimiento 34%. Este se salifica con un equivalente de ácido fumárico con etanol bajo reflujo. Punto de fusión: 167-1.68 °C.

RMN XH "(DMSO/ 400 MHz, d) :' 2.78 (t, 2H, CH2-S), 3.06 (m, 2H, CH2-CH2-N) , 3.28 (s amplio, ÍH, CH-S), 4.26 ( , 2H, CH2-NH) , 4.86 (s amplio, ÍH, NH) , 6.45 (s amplio, 2H, NH2 ) , 6.81-6.83-7.19-7.21 (4 s, 4H, arom.

H) , 7.10 (t, ÍH, tiofeno), 7.61 (d, ÍH, tiofeno), 7.74 (m, ÍH, tiofeno), 8.53 (t, ÍH, NH-CO) . IR: (amidina) 1584 cm"1.

Ej emplo 10 : yodhidrato de N- ( 3 , 5-di-t-butil-4-hidroxifenil) -5-[4-{ imino (2-tienil) etilamino } fenil-2-furancarboxamida (10); .1 2 , 6 -di -t -but il -4 -ni tro fenol Se disuelve 2 , 6-di-t-butilfenol (8 g, 39 mmoles) en 25 ml de ciciohexano a 10°C. Se agrega gota a gota al medio de reacción una mezcla (1/1) de ácido nítrico/ácido acético (5 ml) mantenida a esta temperatura. La agitación se lleva a cabo luego por 15 minutos a temperatura ambiente. Luego el precipitado formado se filtra, se enjuaga con agua y con pentano. El 2 , 6-di-t-butil-4-nitrofenol obtenido (6.34 g, 65%) se seca en un horno y será utilizado sin purificación adicional en las siguientes etapas. Polvo amarillo pálido. Punto de Fusión: 167-168°C.

RMN XE (CDC13, 100 MHz, d) : 1.48 (s, 18H, 2tBu), 5.93 (s, ÍH, OH), 8.13 (s, 2H, arom. H) . ~ -10.2 2 , 6 -di -t -butil -4 -aminofenol El 2, 6-di-t-butil-4-nitrofenol (6.3 g, 25 mmoles) se disuelve en 100 ml de metanol, se agregan 0.6 g de paladio sobre carbono (10%) y el medio de reacción se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno bajo 2 barias de presión. El catalizador se filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se recoge en heptano y se filtra. De esta manera se obtiene el 2 , 6-di-t-but il-4-aminofenol (2.7 g, 48%) el cual será utilizado sin purificación adicional en las siguientes etapas. Polvo rosado. Punto de fusión: 123-124°C.

RMN XH (CDC13, 100 MHz, d) : 6.6?' (s, 2H, Ph) , 4.65 Cs amplio, ÍH, OH), 3.15 (s amplio, 2H, NH2 ) , 1.42 (s, 18H, 2 tBu) . .3 N- (3 , 5 -di - t -buti l -4 -hi dr oxi fenil ) -5- (4 -ni tro feni l ) -2-furancarboxami da : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 8.1. El 2, 6-di-t-butil-4-aminofenol y el ácido 5- (4-nitrofenil ) -2-furancarboxí lico reemplaza a la tiazolidina y al ácido 4-(t-butoxicarbonilamino) bencenacético, respectivamente . Se obtiene el compuesto esperado en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 56% RMN 1E (DMSO, 100 MHz, d) : 1.41 (s, 18H, 2tBu) , 6.91 (s, ÍH, OH), 7.42 (m,- 4H, arom. H), 7.54 (s, 2H, arom. H) , 8.30 (m, 4H, arom. H) , 10.11 (s, ÍH, NH) . .4 N- (3, 5-di -t -butil -4 -hi droxifenil) -5- (4 -amino fenil ) -2 -furancarboxamida : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 1.2. La N- (3, 5-di-t-butil-4-hidroxifenil) -5- ( 4-nitrofenil ) -2-furancarboxamida reemplaza al l-(4-nitrofenil ) -lH-imidazol . El compuesto esperado es obtenido en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 59%.

RMN XH (DMSO, 100 MHz, d):' 1.41 (s, 18H, "2tBu), 4.70 (s amplio, 2H, NH2 ) , 6.91 (S, ÍH, OH), 7.50 (m, 4H, arom. H) , 7.54 (s, 2H, arom. H) , 8.20 (m, 4H, arom. H) . .5 yodhídrato de N- (3 , 5-di-t-butil-4 -hidroxi fenil ) -5- (4- { imino (2-tienil ) -metilamino} fenil) -2-furancarboxamida : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 1.3. La " N- (3, 5-di-t-butil-4-hidroxifenil) -5- (4-aminofenil ) -2-furancarboxamida reemplaza al l-(4-amino-fenil ) -lH-imidazol . El compuesto esperado es obtenido en la forma salificada con un rendimiento del 27%. Punto de fusión: 273-274°C.

RMN 1H (DMSO, 100 MHz, d) : 1.40 (s, 18H, 2tBu), 6.90 (s, ÍH, OH), 7.45 (m, 5H, arom. H) , 7.54 (s, 2H, arom. H) , 8.15 (m, 4H, arom. H) , 9.05-9.90 (2s'*s amplio, 2H, NH2 ) , 10.01 (s, ÍH, NH-CO) , 11.57 (s, ÍH, Hl) . IR; VOH 3423-3242 cm"1; vc=o (amida) : 1646 cm"1; VC=N (amidina) : 1554 cm"1.

Ej emplo 11 : clorhidrato de 3- ( 3 , 5-di-t-butil-4-hidroxifenil ) -l-[4-{imino (2-tienil) -metilamino} fenil]-2 , 5-imidazolidindiona (11) : 11.1 (3 , 5-di -t -butil -4 -hidroxi fenil ) aminoaceta to de etil o : 1 g (4.5 mmoles) de 2 , 6-di-t-butil-4-aminofenol (intermediario 10.2) y 0.65 g de acetato de sodio (7.9 mmoles) se ponen en suspensión en 1 ml de etanol. Luego se agrega acetato de bromoetilo (0.94 g, 5.65 mmoles) al medio y el medio de reacción se calienta a 65°C por 2 horas. La mezcla de reacción se vacía en 20 ml de agua enfriada con hielo y el producto de reacción se extrae co-n diclorometano (3 veces con 15 ml ) . Las fases orgánicas se secan y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se hace pasar sobre gel de sílice en diclorometano. Se obtiene un aceite _. incoloro constituido con una mezcla de 2 compuestos: el producto de mono- y di-sustitución. La mezcla de estos 2 compuestos es utilizada sin purificación adicional en la siguiente etapa. 11.2 ( 3 , 5 -di -t -but il -4 -hi dr oxi fenil ) - (4 - -ni tro fenil carbamoil ) aminoaceta to de etil o : 1.13 g (4.2 mmoles) del intermediario 11,1 y 0.69 g (4.23 mmoles) de 4-nitrofenilisocianato se disolvieron _en 9 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita por 2.5 horas a temperatura ambiente. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se hace pasar sobre gel de sílice en diclorometano. De esta manera se obtiene 0.66 g del acetato de ( 3 , 5-di-t-butil-4-hidroxifenil )-( 4-nitrofenilcarbamoil ) aminoetilo en la forma de un aceite incoloro. (Rendimiento en 2 etapas : 31%)- RMN E (CDC13, 100 MHz, d): 1.30 (t, 3H, CH3), 1.46 (s, 18H, 2tBu) , 4.23 (q, 2H, CH2-CH3) , 4.38 (s, 2H, CH2-C0) , 5.50 (s, ÍH, OH), 6.75 (s amplio, ÍH, NH) , 7.28 (s, 2H, arom. H) , 7.40-7.50-8.10-8.20 (4 s, 4H, arom. H) . 11 . 3 (3 , 5 -di -t -but il -4 -hi dr oxi fenil ) -1 - (4 -ni tro fenil ) -2 , 5 -imi da zol i di ndi ona : 0.66 g (1.4 mmol) del intermediario 11.2 se disuelven en 10 ml de etanol a 50°C y la totalidad se calienta a esta temperatura por 2 horas. El precipitado formado se filtra y se lava con etanol frío. El compuesto obtenido se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

RMN XH (CDC13/ 100 MHz, d): 1.47 (s, 18H, 2tBu) , 4.51 (s, 2H, N-CH2-CO) , 5.27 (s, ÍH, OH), 7.33 (s, 2H, arom. H) , 7.77-7.86-8.32-8.41 (4s, 4H, "arom. H) . 11.4 (3 , 5-dí -t -butil -4 -hidroxifenil ) -1 - (4 aminofenil ) -2 , 5 -imi da zol i di ndi ona : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 1.2. La 3- (3, 5-di-t-butil-4-hidroxifenil ) -1- (4-nitrofenil ) -2 , 5-imidazolindindiona reemplaza al l-(4-nitrofenil ) -lH-imidazol . El compuesto esperado es obtenido en la forma de un precipitado blanco con un rendimiento del 87%. Este es utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa.

RMN XH (CDC13, 100 MHz, d) : 1.47 (s, 18H, 2tBu), 4.45 (s, 2H, N-CH2-CO) , 5.18 (s, ÍH, OH), 6.70-6.80-7.16-7.23 (4 s, 4H, arom. H) , 7.39 (s, 2H, arom. H) . 11.5 clorhidrato de 3- (3 , 5-di -t-butil-4-hi droxi fenil) -1 -f4-{ imino (2-tienil) -metilamino } fenil -2 , 5-imidazolidindiona (11) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 2.4.

La 3- (3, 5-di-t-butil-4-hidroxifenil) -1- (4-amino } fenil ) -2 , 5-imidazolidindiona reemplaza a la 3- ( 4-aminobencil ) -tiazolidina . La base libre es salificada mediante tratamiento en una solución ÍN de éter clorhídrico. El clorhidrato es obtenido co-n un rendimiento del 53%. Punto de fusión: 258-265°C.

RMN XH (DMSO, 400 MHz, d) : 1.40 (s, 18H, 2tBu), 4.65 (s, 2H, CH2), 7.08 (s, ÍH, OH), 7.40 (m, 3H, arom. H) , 7.61 (s, 4H, "arom. H) , 8.21 (m, 2H, arom. H) , 9.20-9.95 (2s's amplios, 2H, NH2 ) , 11.75 (s, 1H, HCl) . IR: v0H: 3637-3437 cm"1; vc=o ( imidazolidindiona) : 1712 cm"1; vc=o (amidina) : 1598 cm"1.

Ejemplo 12: clorhidrato de 2- ( 3 , 5-di-t-butil-4-hidroxi fenil ) -3-[4-{imino (2-tienil) metilamino } fenil]-4-tiazolidinona : 12.1 2 - (3 , 5 -di -t -butil -4 -hidroxi fenil ) -3- (4 -ni trofenil) -4 -tiazolidinona : g de 3 , 5-di-t-butil-4-hidroxibenzaldehído (21 mmoles) y 2.95 g de para-nitroanilina (21 mmoles) se disuelven en 50 ml de tolueno anhidro. Se agregan 0.5 ml de ácido acético glacial y el conjunto es llevado hasta reflujo por 24 horas. Luego se agregan 1.96 g de ácido mercaptoacético (21 moles) al medio, y el reflujo se continúa por otras 24 horas. Después de que la mezcla de reacción ha regresado hasta la temperatura ambiente, ésta se lava con 3 porciones de ml de agua. Después de la decantación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica sobre gel de sílice en una mezcla de acetato de etilo/heptano (1/4) y se obtiene 1.33 g de la 2- (3, 5-di-t-butil-4-hidroxifenil ) -3- (4-nitrofenil) -4-tiazolidinona pura en la forma de un ( aceite incoloro (15%) .

RMN XH (CDCI3, 100 MHz, d) : 1.36 (s, 18H, 2tBu), 3.91 (s, 2H, CH-S), 5.28 (s, ÍH, CH-S), 6.20 (s, ÍH, OH), 7.03 (s, 2H, arom. H) , 7.38-7.48-8.11-8.20 (4 s, 4H, arom. H) . 1-2.2 2- (3 , 5-di - t -but il -4 -hidr oxi fenil ) -3- (4 -amino fenil ) -4 -ti azolidinona : 1.3 g de 2- ( 3 , 5-di-t-but il-4-hidroxifenil ) -3- ( 4-nitrofenil ) -4-tiazolidinona (3 mmoles) y 3.4 g (15 mmoles) de cloruro de estaño dihidratado se disuelven en 25 ml de acetato de etilo. La reacción se mantiene por 2 horas a 70°C. Posteriormente de que la mezcla ha regresado hasta la temperatura ambiente, ésta es vaciada en una solución saturada de carbonato ácido de sodio. El producto esperado es extraído luego a partir de la fase orgánica y luego es lavada con 3 porciones de 10 ml de agua. La 2- (3, 5-di-t-butil-4-hidroxifenil ) -3- ( 4-aminofenil ) -4-tiazolidinona se purifica sobre gel de sílice en una mezcla de acetato de etilo/heptano (1/1) y se obtiene en la forma "de un aceite beige con un rendimiento de 69% (0.82 g) .

RMN 1E (CDC13/ 100 MHz, d) : 1.37 (s, 18H, 2tBu) , 3.64 (s amplio, 2H, NH2 ) , 3.89 (S, 2H, CH2-S), 5.22 (s, ÍH, CH-S), 5.91 (s, ÍH, OH), 6.51-6.59-6.89-6.86 (4 s, 4H, arom. H) , 7.04 (s, 2H, arom. H) 12.3 cl orhidra to de 2- (3 , 5-di -t -butil -4 -hi droxi fenil ) -3-[4 - { imino (2-ti enil ) -me til amino } fenil]-4 - ti azoli dinona (12) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 2.4. La 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-aminofenil ) -4-tiazolidinona reemplaza a la 3- (4-aminobencil ) -tiazolidina . El compuesto esperado es obtenido en' a forma salificada (clorhidrato) mediante tratamiento de la base libre con una solución 1N de éter clorhídrico con un rendimiento del 43%. Punto de fusión: 58-61°C.

RMN XH (DMSO, 100 MHz, d) : 1.32 (s, 18H, 2tBu), 3.93 (m, 2H, CH-S), 6.57 (s, 1H) CH-S), 7.08 (s, 2H, arom.

H) , 7.41 (m, 5H, arom. H) , 8.15 (m, 2H, arom. H) , 9.10-9.90 (2s's amplio, 2H, NH2 ) , 11.45 (s amplio, ÍH, HCl) .

IR ; VQH 3 624 - 342 3 cm" vc= ( tiazolidinona) : 1679-1651 (amidina] 1568 cm" Ejemplo 13: fumarato de 4-[ ( 3 , 5-di- t-butil-4-hidroxi fenil) metilen]-1-met il-3-[4- {imino (2-tienil ) metilamino } fenil ) -2 , 4-imidazolidindiona (13) : 13.1 l -me ti l -3 - (4 -ni tro fenil ) -2 , 4 -imi da zol i di ndi ona : 0.47 g (3 mmoles) del clorhidrato del éster etílico de la sarcosina se disuelve en 5 ml de diclorometano y se agregan 0.42 ml (3 mmoles) de trietilamina. Se agregan 0.5 g de 4-nitrofenilisocianato (3 mmoles) en solución en 5 ml de diclorometano, gota a gota, en la mezcla precedente y la mezcla de reacción se mantiene por 30 minutos a temperatura ambiente. La solución orgánica se lava luego con agua (3 veces 10 ml ) luego se seca y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se recoge en 10 ml de etanol y el medio de reacción se calienta a reflujo por 2 horas. Después de que el medio de reacción ha regresado hasta la temperatura ambiente, el precipitado formado se filtra. De esta manera se obtiene la l-metil-3- ( 4-nitrofenil ) -2 , 4-imidazolidindiona con un rendimiento de 72% (0.5 g) y será utilizada sin purificación adicional en la siguiente etapa.

RMN XH (CDC13, 100 MHz, d) : 3.11 (s, 3H, CH3), 4.09 (s, 2H, CH2) , 7.70-7.79-8.27-8.37 (4 s, 4H, arom. H) . 13.2 5- (3 , 5 -di - t -bu t i l -4 -hi droxi fenil ) me til enj-l -me til -3- (4 -ni trof eni l ) -2 , 4 -imi dazoli dindi ona : El intermediario 13.1 (0.5 g, 2.13 mmoles), 3 , 5-di-t-butil-4-hidroxibenzaldehído (0.5 g, 12.3 mmoles) y b-alanina (0.123 g, 1.4 mmoles) se disuelven en 10 ml de ácido acé'tico. La reacción s-e mantiene bajo reflujo por 24 horas. Después de que el medio de reacción ha regresado a la temperatura ambiente, se agregan 40 ml de agua al medio y el conjunto es agitado por 1 hora. El precipitado formado se filtra y se lava con agua. El filtrado se concentra a vacío y el residuo de evaporación se purifica sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 4/1) . Las fracciones puras se recolectan y se concentran hasta sequedad con el fin de producir el producto esperado con un rendimiento de 32% (0.3 g) .

RMN 1E (CDC13. 100 MHz, d) : 1.49 (s, 18H, 2tBu), 3.35 (s, 3H, CH3) , 5.59 (s, ÍH, OH), 6.40 (s, ÍH, CH=C), 7.75-7.84-8.31-8.40 (4 s, 4H, arom. H) , 7.92 (s amplio, arom. H) . 13.3 5 -f (3 , 5 -di - t -butil -4 -hi droxi fenil ) me til en]-! -metil -3- (4 -amino fenil ) -2 , 4 -ími dazoli dindi ona : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 12.2, la 5[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil ) metilen) -l-metil-3- (4-nitrofenil ) -2 , -imidazolidindiona reemplaza a la 2— (3, 5-di- t-buti1-4-hidroxi fenil) -3- (4-nitrofenil)-4-tiazolidinona . El compuesto esperado es obtenido con un rendimiento del 45%.

RMN 1H (CDCI3, 100 MHz, d) : 1.47 (s, 18H, 2tBu), 3.30 (s, 3H, CH3) , 5.51 (s, ÍH, OH), 6.28 (s, ÍH, CH=C), 6.69-6.78-7.12-7.21 (4 s, 4H, arom. H) , 7.91 (s, 2H, arom. H) . " 13.4 fumara to de 5-f (3 , 5-di -t -butil -4 -hi droxi fenil ) metil enj-l -metil -3 -f 4 {imino (2-ti enil ) metilamino } fenil ) -2 , 4 -imidazolidindi ona (13) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 2.4, la . 5-[ ( 3 , 5-di-t-butil-4-hidroxifenil ) metilen) -1-metil-3- ( 4-aminofenil ) -2, 4-imidazolidindiona reemplaza a la 3- ( 4-aminobencil ) -tiazolidina . El compuesto esperado es obtenido en la forma salificada (fumarato) mediante tratamiento de la base libre con un equivalente de ácido fumárico en etanol mientras está caliente, con un rendimiento del 35%. Punto de fusión: 54.5-57.5°C.

RMN XH (DMSO, 100 MHz, d) : 1.40 (s, 18H, 2tBu), 3.22 (s, 3H, CH3) , 6.59 (s, ÍH, CH=C), 6.61 (s, ácido fumárico), 6.97-6.99-7.30-7.32 (4 s, 4H, arom. H) , 7.11 (t, ÍH, tiofeno), 7.64 (d, ÍH, tiofeno), 7.79 (m, ÍH, tiofeno), 7.96 (s, 2H, arom H) . IR; VOH 3618-3433 cm"1; vc=o ( imidazolidindiona) : 1711 c "1; VC=N (amidina) : 1585 cm-1.

Ejemplo 14: clorhidrato de 2- ( S ) -4- ( S ) -N-[4-hidroxi-3, 5-bis- (1, 1, -dimetiletil )-fenil]-4-{4-[( imino ( 2-tienil ) metil ) amino]fenoxi } -prolinamida (14) 14.1 Es ter metíli co de l a 2 (S) -4 - (S) -1 -f (1 , 1 dime til etoxi ) carbonil]-4 - (4 -ni tro fenoxi ) -prolina : Una solución de 4.37 g (30.7 mmoles) de 4-nitrofenol en 30 ml de N-metil-2-pirrolidinona anhidra se agrega lentamente a una suspensión, enfriada a 0°C, de 1.23 g (30.7. mmoles) de hidruro de sodio al 60% en suspensión en 30 ml de' N-metil-2-pirrolidinona anhidra, bajo una atmósfera inerte. Después de la agitación por una hora a 0°C, se agrega el derivado de prolina (6 g, 15 mmoles) de una sola vez. La mezcla de reacción se agita a 20°C por 15 horas seguido por calentamiento a 80°C por 2 horas, con el fin de completar la reacción. Después de que la mezcla de reacción ha regresado a 20°C, se agregan al medio 200 ml de acetato de etilo y 100 ml de sosa ÍN. Después de la decantación, la fase orgánica se lava sucesivamente con soluciones diluidas de sosa ÍN hasta la extracción completa del derivado fenólico sin reaccionar, 2 x 100 ml de agua y 100 ml de agua con sal. La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida, con el fin de producir un aceite amarillo claro el cual cristaliza espontáneamente en el agua. Los cristales se recolectan y se lavan con 3 porciones de 50 ml de éter etílico. Después del secado, se obtienen cristales incoloros con un rendimiento del 63%. Punto de fusión: 155-157°C.

RMN ^H .(DMSO, 400 MHz, d) : 1.34-1.40 (2s, 9H, tBu), 2.45 ( , 2H, CH2) , 3.60 (m, 2H, CH2-N) , 3.58-3.63 (2 s, 3H, 0-CH3) , 4.40 (m, ÍH, CH-C02), 5.52 (m, 1H, . HC-O) ; 7.63 ( , 4H, Ph) . 14.2 2- (S) -4 (S) -l -f(l , l -dime til e toxi ) carbonil]-4 - (4 -ni tro fenoxi ) -prolina : 730 mg (aproximadamente 16 mmoles) de potasa diluida en 5 ml de agua se agrega a 20°C a un matraz de 100 ml que contiene 2.87 g (7.84 mmoles) del compuesto 14.1 en 40 ml de etanol. Después de la agitación por 15 horas, la mezcla de reacción__se diluye con 100 ml de acetato de etilo, se acidifica a 0°C con una solución 12N de HCl y se decanta. La fase' orgánica se lava con 50 ml de agua seguido por 50 ml de agua con sal. Después del secado sobre sulfato de sodio, la solución orgánica se filtra y se concentra hasta sequedad a vacío. Se obtienen 2.67 g de un" polvo blanco el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

RMN aH (CDC13, 100 MHz, d) : 1.50 (s, 9H, tBu) , 2.60 (m, 2H, CH2) , 3.80 (m, 2H, CH2-N) , 4.60 ( , 1H, CH- C02) , 5.07 (m, ÍH, HC-O) , 7.58 (m, 4H, Ph) ; 8.95 (s amplio, ÍH, C02H) . 14.3 2- (S) -4- (S) -l-f(l,l-dimetiletoxi) carbonil]-N-f 4 -hidr oxi -3, 5 -bis- (1,1, -dimetiletil) f nil]-4- (4-nitrof enoxi) -prolinamida: 1.28 g (6.20 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida se agrega a 0°C a una solución de 1.99 g (5.64 mmoles) del intermediario 14.2, 1.25 g (5.64 mmoles) del intermediario 10.2 y 845 mg (6.20 mmoles) de hidroxibenzotriazol en 25 ml de dimetilformamida. Después de la agitación por 24 horas a 20°C, la mezcla de reacción se filtra y el precipitado se lava con acetato de etilo. El filtrado se diluye con 100 ml de acetato de etilo y se lava sucesivamente con 2 porciones de 40 ml de sosa ÍN, 2 porciones de 40 ml de agua y 40 ml de agua con sal. Después del secado sobre sulfato de sodio, la solución orgánica se filtra y se concentra hasta sequedad a vacío con el fin de producir un aceite café que se purifica sobre una columna de sílice (eluyente heptano/acetato de etilo: 1/1) . Las fracciones puras son recolectadas y después de la concentración a vacío, se obtiene 1.35 g (43%) de un polvo beige. Punto de fusión: 117-120°C.

RMN *H (CDC13, 100 MHz, d) : 1.20-1.70 (m, 27H, 3 x tBu), 2.68 (m, 2H, CH2); 3.80 (m, 2H, CH2-N) , 4.58 (m, ÍH, CH-CO2) , 5.10 (m, 2H, OH, HC-O), 7.25-7.28 (2 s, 2H, Ph-OH) , 7.51 ( , 4H, Ph-N02), 8.00 (s amplio, ÍH, NHCO) . 14.4 2- (S) -4- (S) -lf(l ,1-dimetiletoxi) carbonil]-N-f4 -hidroxi -3 ,5 -bis- (1,1 -dimetiletil ) fenil]-4- (4-amino fenoxi) -prolinamida: 1.35 g (2.4 mmoles) del intermediario 14.3 en 30 ml de etanol se disolvieron en un autoclave equipado con un agitador magnético en presencia de una cantidad de Pd/C al 10% equivalente a espátula. La mezcla de reacción se agitó bajo 1.5 barias de hidrógeno por 3 horas. Después de la filtración sobre celite, el filtrado se concentró a vacío. El residuo se recogió en una mezcla de éter etí lico/heptano 1/1 y después de la cristalización, éste se filtró y se enjuago utilizando heptano. Se obtuvo un polvo beige con un rendimiento de 60%. Punto de fusión: 112-113°C.

RMN E (CDC13, 100 Mhz, d) : 1.20-1.70 (m, 27H, 3 x tBu), 2.55 (m, 2H, CH2), 3.50 (s amplio, 2H, NH2 ) , 3.75 (m, 2H, CH2-N) , 4.48 (m, 1H, CH-C02), 4.80 (m, ÍH, HC-0) , 5.10 (s, ÍH, OH), 6.65 ( . 4H, Ph-NH2) ; 7.28 (m, 2H, Ph-OH); 8.00 (s amplio, ÍH, NHCO) . 14.5 clorhidrato de 2 - (S) -4- (S) -N-[4-hidroxi-3 , 5-bis- (1 ,1 -dimetiletil) fenil]- 4- { 4-f (imino (2-tienil ) metil) amino) fenoxi } -prolinamida (14) Una "mezcla de 694 mg (1.32 mmoles) del intermediario 14.4 se calienta a 50°C por 48 horas en presencia de 376 mg (1.32 mmoles) de yodhidrato de S-metil-2-tiofentiocarboximida en solución en 15 ml de isopropanol. _ La mezcla de reacción se concentra luego hasta sequedad a vacío y el residuo de evaporación se suspende en 50 ml de acetato de etilo.

Después de la adición de 50 ml de una solución saturada de carbonato de sodio la fase orgánica se decanta y se lava sucesivamente con 25 ml de una solución saturada de carbonato de sodio, 50 ml de agua y 50 ml de agua con sal. Después del secado sobre sulfato de sodio, la solución orgánica se filtra y se concentra hasta sequedad a vacío con.el fin de producir un polvo amarillo el cual se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) . Las fracciones puras se recolectan y después de la concentración a vacío, se obtienen 686 mg (82%) de un polvo beige el cual es inmediatamente disuelto en 5 ml de una solución 4M de HCl en 1,4-dioxano . Después de la agitación por 15 horas a 20°C, se agregan 20 ml de éter etílico anhidro a la mezcla de reacción. El precipitado que aparece es luego filtrado, enjuagado con 2 porciones de 25 ml de éter etílico anhidro y se seca en un horno con el fin de producir 270 ml de un polvo beige. Punto de fusión: 233.5-235°C.

RMN XH (DMSO, 100 MHz, d) : 1.37 (s, 18H, 2 x tBu), 2.61 (m, 2H, CH2); 3.60 (m, 2H, CH2-N) , 4.56 (m, ÍH, CH-C02) , 5.25 (m, 1H, HC-O), 6.92 (s, ÍH, OH); 7.21 (m, 4H, Ph-N) ; 7.38 (m, ÍH, tiofeno); 7.45 (s, 2H, Ph-OH) ; 8.18 (m, 2H, tiofeno); 8.78 (s amplio, ÍH, NH7) ; 9.09 (s amplio, ÍH, NH+) ; 9.80 (s amplio, ÍH, NH+) ; 10.68 (c, ÍH, CONH); 11.42 (s amplio, ÍH, NH+) ..

IR; vOH; 3624-3420 cm" vc=0 (amida) 1653 cm" VC=N (amidina) : 1610 cm"1.

Ejemplo 15: clorhidrato de 5 , 6-dihidro-N- { 4-[ (imino (2-tienil) metil ) amino]fenil } -1- ( 2H) -piridincarboxamida (15) : .1 5 , 6-dihi dro-N- (4 -ni tro fenil ) -1 - (2H) — piri dincarboxami da : 900 mg (5 mmoles) de 4-nitrofenilisocianato se disuelven, bajo una atmósfera de argón, en un matraz de tres bocas de 100 ml en 17 ml de dimetilformamida anhidra. Se agregan a esa solución 0.45 ml (5 mmoles) de 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina de una sola vez, y la agitación se mantiene por 15 horas. La mezcla de reacción se concentra luego hasta sequedad a vacío y el residuo de evaporación se coloca sobre una columna de gel de sílice. Después de la elución con mezcla de heptano/acetato de etilo: 4/6, las fracciones puras se recolectan y se concentran bajo presión reducida con el fin de producir 860 mg (70%) de un polvo amarillo brillante. Punto de fusión: 169-170°C.

RMN XH (DMSO, 100 MHz, d) : 2.29 (m, 2H, =CH-CH2), 3.69 (m, 2H, CH2-N) , 4.10 (m, 2H, =CH-CH2-N), 5.91 (m, "2H, CH=CH) , 8.09 (m, 4H, Ph); 9.32 (s amplio, ÍH, NHCO) . . 2 N- (4 -aminofenil ) -5 , 6-dihidro -l - (2H) -piri dincarboxami da : : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 12.2, la 5, 6-dihidro-N- (4-nitro fenil) -1- (2H) -piridincarboxamida que reemplaza a la" 2- ( 3 , 5-di-t-butil-4-hidroxi fenil) -3- (4 -nitro fenil) -4-tiazolidinona . Un aceite café es obtenido con- un rendimiento de 36%.

RMN 1E (CDC13 + D20, 400 MHz, d) : 2.20 (m, 2H, =CH-CH2), 3.59 (m, 2H,' CH2-N) , 3.95 ( , 2H, =CH-CH2-N) , 5.84 (m, 2H, CH=CH) , 6.90 (m, 4H, Ph); 9.32 (s amplio, ÍH, NHCO) . .3 cl orhi dra to de 5 , 6-dihidro-N- {4 -f (imino (2-t i enil ) metil ) aminojfenil } -1 - (2H) -piridincarboxamida (15) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 14.5, la N- (4-aminofenil) -5, 6-dihidro-l- (2H) -piridincarboxamida reemplaza a la 2- ( S) -4- ( S) -1-[ ( 1 , 1-dimetiletoxi) carbonil ) -N-[4 -hidroxi -3 , 5-bis - ( 1 , 1-dimetiletil ) fenil) -4- ( 4-aminofenoxi ) prolinamida . Después de la salificación y el uso de una solución de HCl ÍM en éter etílico, se obtiene un polvo amarillo pálido con un rendimiento del 55%. Punto de fusión: 230-231°C.

RMN XH (DMSO, 400 MHz, d): 2.16 (m, 2H, =CH-CH2); 3.59 (m, 2H, CH2-N) ; 3.98 (m, 2H, =CH-CH2-N) ; 5.80 (m, 2H, CH=CH) ; 7.52 (m, 4H, Ph); 7.38 (s, ÍH, tiofeno); 8.16 (m, 2H, tiofeno); 8.78 (s amplio, ÍH, NH+) ; 8.81 (s, ÍH, CONH); 9.73 (s amplio, ÍH, NH+) ; 11.41 (s amplio, ÍH, NH+) . IR; vc=o (urea) : 1637 cm"1; vc=N (amidina) : 1583 c "1.

Ejemplo 16: fumarato de N-[4-hidroxi-3 , 5-bis- ( 1 , 1-dimetiletil) fenil) -2- (R, S) -{4-[ (imino (2-tienil ) metil ) amino]fenil } -4- (R) -tiazolidincarboxamida (16) : 16.1 áci do 2- (R, S) -4 - (ni trofenil ) -4 - (R) ti a zoli dincarboxí li co : 3 g (17.08 mmoles) de clorhidrato de L-cisteina y 2.18 (22.2 mmoles) de acetato de sodio se disuelven en 75 ml de agua. La solución se agita vigorosamente durante la adición, en porciones, de 3.10g (20.5 mmoles) de 4-nitrobenzaldehído en solución en 80 ml de etanol al 95%. Aparece rápidamente un precipitado blanco en ' esta solución amarillo pálido, el cual se forma abundantemente. La agitación se mantiene por una hora, la mezcla de reacción es luego enfriada hasta 0°C y filtrada. El precipitado es sucesivamente enjuagado con 20 ml de agua, con 100 ml de etanol frío y 100 ml éter etílico. Después del secado se obtiene un polvo blanco con un rendimiento de 87%. Punto de fusión: 120-121°C.

RMN XH (Acetona D6, 100 MHz, d) : 3.50 (m, 2H, CH2-S), 4.25 (m, ÍH, CH-CO), 4.75 (joroba, 2H, C02H + NH), 5.86 (s, ÍH, N-CH-S) , 8.20 (m, 4H, Ph) . 16.2 ácido 3-f (1 , 1 , -dimetiletoxi) carbonil]-2- (R,S) -4 -ni trof enil) -4- (R) -tiazolidincarboxílico: El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 5.1, el ácido 2- (R, S) - (4-nitrofenil) -4- (R) -tiazolidincarboxílico reemplaza al ácido 4- (t-butoxicarbonilamino ) -bencenacético . Se obtiene un polvo amarillo pálido con un rendimiento de 59%. Punto de fusión: 145-146°C.

RMN XH (CDC13 , 100 MHz, d) : 1.35 (m, 9H, tBu), 3.40 (m, 2H, CH2-S), 4.95 (m, ÍH, CH-CO), 6.10 (m, 1H, N-CH-S), 8.00 (m, 4H, Ph); 10.00 (s amplio, ÍH, C02H) 16.3 3-f (1 , 1 , -dimetiletoxi) carbonil]-N-f4 -hidroxi - 3 , 5-bis- (1 ,1 ,-dimetiletil) fenil]-2- (R,S) - (4 ni trof enil) -4- (R) -tiazolidíncarboxamida : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 14.3, el • ácido 3-[ (1, 1-dimet iletoxi ) carbonil]-2- (R, S) - (4-nitrofenil ) -4- (R) -tiazolidincarboxílico reemplaza a la 2-(S)-4-(S)-l-[(l, 1 -dimeti letoxi ) carbonil]- 4 -[4-nitrofenoxi ) -prolina . Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento del 41%. Punto de fusión: 226-227°C.

RMN ?E (CDC13, 100 MHz, d): 1.45 (m, 27H, 3 x tBu), 3.52 (m, 2H, CH2-S), 5.00 (m, ÍH, CH-CO), 5.15 (s, ÍH, OH), 6.10 (s amplio, ÍH, N-CH-S); 7.30 (s, 2H, Ph-OH) ; 7.92 (m, 4H, Ph-N02); 8.60 (s amplio, ÍH, CONH) . 16.4 3 -f (1 , 1 -dimetil etoxi ) carbonil]-N-f 4 -hi droxi -3 , 5-bi s - (1 , 1 -dimeti l etil ) fenil]-2 - (R, S) - (4 -a ino fenil ) -4 - (R) -t.i azolzLdincarboxami da : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 12.2, la 3-[ ( 1 , 1-dimetiletoxi ) carbonil ) -N- (4-hidroxi-3, 5-bis - (1, 1-dimetiletil) fenil]-2- (R, S) - ( 4 -nitro fenil ) -4- (R) -tiazolidincarboxamida reemplaza al 2- ( 3 , 5-di-t-butil- 4-hidroxifenil) -3- (4-nitrofenil) -4-tiazolidinona. El producto esperado es obtenido en la forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento del 21%. Punto de fusión: 196-198°C.

RMN 1E (CDCI3, 100 MHz, d) : 1.40 (m, 27H, 3 x tBu); 3.50 (m, 4H, CH2-S + NH2 ) ; 5.00 (m, ÍH, CH-CO); 5.10 (s, ÍH, OH); 6.01 (s amplio, ÍH, N-CH-S); 6.98 (m, 4H, Ph-NH2) ; 7.25 (s, 2H, Ph-OH) ; 8.50 (s amplio, ÍH, CONH) . 16.5 fumarato de N-f4-hidroxi-3 , 5-bis- (1 , 1 -dimetiletil) fenil]- 2- (R,S) -{4-f (imino (2-tienil ) metil ) amino]fenil } -4- (R) -ti a?olidincar box amida (16) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 14.5, el intermediario 16.4 reemplaza a la 2- ( S) -4- ( S) -1-[ ( 1 , 1-dimetiletil ) carboni1]-N-[4 -hidroxi-3 , 5-bis- (1, 1-dimetiletil) fenil]-4- ( 4-aminofenoxi ) -prolinamida. El compuesto 16.5 obtenido en la forma de la base libre es luego salificado en presencia de ácido fumárico bajo reflujo de etanol por 30 minutos. Se obtiene un polvo amarillo con un rendimiento total del 30%. Punto de fusión: 201-204°C.

RMN E (DMSO, 400 MHz, d) : 1.37 (s, 18H, 2 x ,tBu); 3.17 (m, 2H, CH2-S); 3.29 (s amplio, ÍH, NH tiazolidina); 3.91 (m, _H, CH-CO); 4.31 (m, _H, CH-CO); 5.59 (s, _H, N-CH-S) ; 5.67 (s, _H, N-CH-S); 6.61 (s,'2H, fum.); 6.74 (m, 2H, NH amidina); 7.11 (m, ÍH, tiofeno); 7.19 (m, 4H, Ph-N) ; 7.42 (s, 2H, Ph-OH) ; 7.62 (m, 1H, tiofeno); 7.73 (s amplio, ÍH, tiofeno); 9.69 (s, _H, CONH); 9.95 (s, _H, CONH) . IR; v0H : 3625-3421 cm"1; vc=o (amida) : 1652 cm"1; VC=N (amidina) ; 1604 cm"1 .

Ejemplo 17: yodhidrato de _ N-[3 , 5-bis ( 1 , 1-dimet iletil ) -4-hidroxifenil) -2-{4-[ ( imino ( 2-tienil ) metil ) amino]fenil } -4-t iazolcarboxamida (17) : 1 7 . 1 4 -ni trobencen -carboti oamida Se agregan 6.06 g (15 mmoles) del reactivo de Lawesson a una solución de 4.15 g (25 mmoles) de 4-nitrobenzamida en 100 ml de 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se calienta bajo reflujo por dos horas. Después de que la solución ha regresado hasta - la temperatura ambiente, ésta se vacía en 150 ml de agua y se extrae con 5 porciones de 100 ml de acetato de etilo. La solución orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío con el fin de producir un aceite amarillo el cual se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1/1) . Las fracciones puras se recolectan y se concentran a vacío. Se obtienen 3.26 g de un polvo amarillo con un rendimiento del 72%. Punto de fusión: 165-167°C. 1 7. 2 2- (4 -nitro fenil) -4-tiazolcarboxilato de etilo : 3.26 g (17.9 mmoles) del intermediario 17.1 y 2.26 ml (18 mmoles) de bromopiruvato de etilo se introducen sucesivamen e dentro de un matraz que contiene 100 ml de dimetilformamida. Después de agitar la mezcla de reacción a 23°C, por 1 hora, la solución se concentra a vacío. El residuo de evaporación se disuelve en 150 ml de diclorometano y se lava sucesivamente con 100 ml de agua y 100 ml de agua con sal. Después de secar sobre sulfato de magnesio y filtración, la solución orgánica se concentra a vacío. El polvo obtenido es luego agitado en presencia de 100 ml de una mezcla (3/1) de tolueno y etanol, se filtra y se enjuaga con 25 ml de la misma mezcla de solventes. Se obtienen 3.2 g (60%) de un polvo beige. Punto de fusión: 156-158°C. 1 7 . 3 áci do 2 - (4 -ni tro fenil ) -4 -ti azol carboxíli co Una solución de 0.82 g (14.5 mmoles) de hidróxido de potasio en 5 ml de agua se agrega gota a gota a 23°C a una solución del intermediario 17.2 (2.15 g, 7.25 mmoles) en 100 ml de acetona. Después de agitar toda la noche, el precipitado formado se filtra y se enjuaga con 10 ml de acetona. Este precipitado se recoge en una mezcla de 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de una solución ÍM de HCl. Después de la decantación, la fase acuosa se vuelve a extraer en 25 ml de acetato etilo. La fase orgánica se recolecta y se lava sucesivamente con 25 ml de agua y 50 ml de agua con sal. La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío con el fin de producir un polvo amarillo con un rendimiento de 93%. Punto de fusión: 250-252°C. 17.4 N-f3, 5-bis (1 , 1-dimetiletil ) -4-hidroxifenil]- 2- (4 -ni trof enil ) -4 -tiazolcarboxamida : "El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 14.3, el intermediario 17.3 reemplaza al intermediario 14.2. El compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo amarillo con un rendimiento del 51%. Punto de fusión: 262-264°C. RMN 2H (acetona d6, 100 MHz, d) : 1.60 (s, 18H, 2 tBu), 6.12 (s, ÍH, OH), 8.21 (m, 2H, arom. H) , 8.50 (s, 4H, arom. H) , 8.60 (s, ÍH, tiazol); 9.93 (s amplio, ÍH, CO-NH) . 17.5 N-f 3 , 5-bis (1 , 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]- 2- (4 -amino enil ) -4 -tiazol carboxamida : 3.59 g (16 mmoles) de SnCl2.2H20 se introducen dentro de una solución del intermediario 17.4 (1.50 g, 3.18 mmoles) en 50 ml de una mezcla de acetato de etilo/etanol/acetona (2/1/2) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo por 5 horas y finalmente después del enfriamiento, se lleva a cabo la concentración hasta la mitad, a vacío. El residuo de evaporación se vacía luego en 50 ml "de agua fría, el precipitado que se forma se diluye con 100 ml de acetato de etilo y 25 ml de una solución saturada de NaHC03. La mezcla turbia se filtra sobre celite y el filtrado se decanta. La fase orgánica se lava sucesivamente con 50 ml de agua y 50 ml de agua con sal. Después del secado sobre sulfato de magnesio y filtración, la solución orgánica se concentra a vacío con el fin de producir un polvo amarillo brillante que se purifica mediante lavado con una mezcla de éter diet i lico/heptano (90/10) . El compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento del 55%. Punto de fusión: 267-268°C. RMN 2H (CDCl3, 100 MHz, d) : 1.49 (s, " 18H, 2 tBu), 4.00 (s amplio, 2H, NH2 ) , 5.11 (s, ÍH, OH), 7.60 (s, 2H, arom. H) , 7.81 (m, 2H, arom. H) , 8.05 (s, ÍH, tiazol), 9.10 (s amplio, ÍH, CO-NH)- 1 7. 6 " yodhidrato de N-f3 , 5-bi s (1 , 1 -dimetil etil ) -4 -hidroxifenil]-2- {4 -[ (imino (2-ti eni l ) metil ) aminoj enil} -4 - ti azol carboxami da (17) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 1.3, el intermediario 17.5 reemplaza al intermediario 1.2. Se obtiene un polvo amarillo con un rendimiento del 27%.' Punto de fusión: 270-272°C. RMN XH (DMSO d6, 400 MHz, d) : 1.40 (s, 18H, 2 tBu), 6.89 (s, ÍH, OH), 7.41 (m, 1H, arom. H) , 7.63- (m, 4H, arom. H) , 8.11 (m, ÍH, arom. H) , 8.20 (m, ÍH, arom. H), 8.36 (m, 2H, arom. H) ; 8.48 (s, ÍH, arom. H) , 9.19 (s amplio, ÍH, NH+) , 9.90 (s amplio, ÍH, NH+) , 10.02 (s, ÍH, CONH) , 11.50 (s, 1H, NH+) Ej emplo 18 : diclorhidrato de N-[3 , 5-bis ( 1 , 1-dimetiletil ) -4-hidroxifenil]-4- (S) - { 4-[ ( imino (2-tienil ) metil ) amino]fenoxi}-pirrolidin-2- (R) -carboxamida (18) 18. 1 4 - (S) - (4 -ni trofenoxi ) -1 , 2 - (R) -pirroli dindi carboxil a t o de 1 - (1 , 1 , -dimetil etil o) y de 2 -meti l o 4.38 g (31.5 mmoles) de 4-nitrofenol en solución en 40 ml de N-met il-2-pirrolidinona anhidra se agregan gota a gota a una suspensión de 1.26 g (31.5 mmoles) de hidruro de sodio al 60% en 60 ml de N-metil-2-pirrolidinona anhidra en un matraz de tres bocas enfriado hasta 0°C, bajo una atmósfera inerte. La "reacción es acompañada por una liberación significativa de hidrógeno. Después de agitar por una hora a 0°C, se agregan 6 g (15 mmoles) de 4- (R) -{[ (4 -metilfenil) sulfoni l]oxi } -1 , 2- (R) -pirrolidindicarboxilato de 1- ( 1 , 1-dimetilet ilo ) y de 2-metilo de una sola ve z , la agitación se mantiene por otras 15 horas a 23°C y la reacción se completa por 5 horas de reflujo. Después la mezcla de reacción devuelta a 23°C, ésta se diluye con 150 ml de acetato de etilo y se agregan 100 ml de una solución ÍM de sosa. Después de la decantación, la fase acuosa se vuelve extraer dos veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se recolectan _y se lavan sucesivamente con sosa 1M (hasta que el exceso de 4-nitrofenol de la fase orgánica desaparece) , con agua hasta que se logra la neutralidad y finalmente con 100 ml de agua con sal. Después del secado sobre sulfato de magnesio -y filtración, la solución orgánica se concentra a vacío con el fin de producir un residuo café aceitoso el cual se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 8/2) . Las fracciones puras se recolectan y se concentran a vacío ( con el fin de producir un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 83%. RMN E (CDC13, 100 MHz, d) : 1.41 (s, 9H, tBu), 2.40 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 5H, CH3 + CH2) ; 4.50 (m, 1H, CH-N); 5.03 (m, ÍH, CH-O) ; 6.95 (m, 2H, arom. H) ; 8.22 (m, 2H, arom. H) . 18. 2 2 - (R) -carboxi -4 - (S) - ( 4 -ni tro fenoxi ) -1 pirroli dincarboxil a to de 1 , 1 -dimetil etil o Una solución de 2.14 g (38 mmoles) de hidróxido de potasio en 15 ml de agua se agrega gota a gota a 0°C a una solución de 7 g (19 mmoles) del intermediario 18.1 en 100 ml de metanol. La mezcla de reacción se agita a 23°C por 15 horas y finalmente se concentra hasta la mitad, a vacío. Después de la dilución con 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de sosa ÍN, la mezcla se decanta. La fase orgánica se elimina y la fase acuosa se acidifica en frió con HCl 1 M, el producto se extrae luego con 100 ml de acetato de etilo. La solución orgánica se lava luego con 50 ml de agua y 50 ml de agua con sal. Después de secar sobre sulfato de magnesio y filtración, la solución se concentra a vacío. Se obtiene un aceite amarillo pálido con uri rendimiento del 66%. RMN -"-H (CDC13, 100 MHz, d) : 1.45 (s, 9H, tBu), 2.52 (m, 2H, CH2), 3.80 (m, ÍH, CH2), 4.48 (m, ÍH, CH-N), 5.03 (m, ÍH, CH-O); 5.92 (s amplio, C02H) ; 6.92 (m, 2H, arom. H) ; 8.20 (m, 2H, arom. H) . 18.3 2- (R) -{[[3 , 5-bis (1 , 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]amino]carbonil} -4- (S) - (4-ni tro fenoxi ) pirrolidin-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletil o El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 14.3, el intermediario 18.2 reemplaza al intermediario 14.2. Se obtiene un polvo beige con un rendimiento del 43%. Punto de fusión: 140-142°C. RMN 1E (CDC13, 100 MHz7 d) : 1.45 (s, 18H, 3 tBu), 1.50 (s, 9H, tBu), 2.30 ( , ÍH, . % CH2) , 2.95 (m, ÍH, CH2), 3.75 (m, 2H, CH2), 4.65 (m, ÍH, CH-N); 5.10 (m, 2H, CH-O + OH), 6.98 (m, 2H, arom. H), 7.31 (s, 2H, arom. H) ; 8.22 (m, 2H, arom. H) ; 9.10 (s amplio, ÍH, CO-NH) . 18.4 2- (R) -fff3 , 5-bis ( 1 , 1 -dimetiletil ) -4-hidroxifenil]amino]carbonil}-4- (S) - (4-aminof enoxi ) -pirrolidin-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 14.4, el intermediario 18.3 reemplaza al intermediario 14.3. Después de la purificación sobre una columna de gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 1/1) y concentración de las fracciones puras, se obtiene el compuesto esperado en forma de un polvo beige con un rendimiento del 70%. Punto de fusión: 104-106°C. RMN XH (CDC13, 100 MHz, d): 1.45 (s, 18H, 2 tBu), 1.50 (s, 9H, tBu), 1.60 (s, 2H, NH2 ) , 2.10 (m, ÍH, *á CH2), 2.80 (m, ÍH, CH2), 3.60 (m, 2H, CH2) ; 4.60 (m, ÍH, CH-N), 4.85 (m, 1 H, CH-O), 5.04 (s, ÍH, OH), 6.70 (m, 4H, arom. H) , 7.34 (s, 2H, arom. H) , 9.10 (s amplio, ÍH, CO-NH) . 18. 5 di cl orhi dra t o N-f3 , 5 -bi s (1 , 1 -dimetil fenil ) - (4) -hi droxi enilJ-4 - (S) -{4 -f (imino (2-ti enil ) metil ) aminojf enoxi} -pirroli din -2 - (R) -carboxami da (18) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que _ aquel descrito para el intermediario 2.4, el intermediario 18 reemplaza a la 3- ( 4-aminobencil ) -tiazolidina. La base libre, obtenida en la forma de un polvo amarillo claro es directamente desprotegida en presencia de 10 equivalentes de una solución 4M de HCl anhidro en 1,4-dioxano. Después de la agitación por 15 horas, el precipitado formado se filtra, los cristales se lavan con acetona seguido por éter etílico. El producto esperado se obtiene en forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento del 53%. Punto de fusión: 245-247°C. RMN ?E (DMSO d6, 400 MHz, d) : 1.36 (s, 18H, 2 tBu), 2.29 (m, ÍH, % CH2), 2.71 (m, ÍH, ü CH2) , 3.42 (m, ÍH, % CH2), 3.77 (m, ÍH, ií CH2), 4.57 (m, ÍH, CH-N), 5.26' (m, ÍH, CH-O), 6.93 (s, ÍH, OH), 7.17 ( , 2H, arom. H) , 7.37 (m, ÍH, "arom. H) , 7.42 (m, 2H, arom. H), 7.48 (s, 2H, arom. H) , 8.17 (m, 2H, arom. H) , 8.81 (s amplio, ÍH, NH+) ; 9.03 (s amplio, ÍH, NH+) ; 9.78 (s amplio, ÍH, NH+) ; 10.70 (s, 1H, CO-NH); 10.84 (s amplio, ÍH, NH+) ; 11.50 (s amplio, ÍH, NH+) . IR: vc=o "(amida) : 1681 c "1; VC=N (amidina) : 1652 cm"1.

Ejemplo 19: clorhidrato del l-[ ( 3 , 4-dihidro-6-hidroxi-2 , 5, 7 , 8-tetrametil-2-H-[l]-benzopiran-2-il ) carbonil]-4- ( S ) - { 4-[ ( imino (2 -tienil) metil ) amino]-fenoxi } -pirrolidin-2- ( S) -carboxilato de metilo 19. 1 4 - (S) - (4 -ni trof enoxi ) -1 , 2- (S) -pirroli dindi carboxil a t o de 1 - (1 , 1 -dimetil e til o) y 2-metil o El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 18.1, el derivado de 4- ( S )-{[( 4-metil fenil ) sul fonil]oxi } -1 , 2- (R) -pirrolidincarboxilato de 1- ( 1 , 1-dimetilet ilo ) y 2-metilo es utilizado en vez del derivado de 4- (R) -{[ ( 4 -metil fenil ) sulfonil]oxi}-l, 2- (R) -pirrolidindicarboxilato de 1- ( 1 , 1-dimetiletilo ) y 2-metilo. El producto esperado es obtenido en la forma de un polvo blanco con un rendimiento del 63%. Punto de fusión: 155-157°C. RMN XH (DMSO d6, 400 MHz, d) : 1.37 (2 s, 9H, tBu), 2.22 (m, ÍH > CH2), 2.62 (m, 1H, CH2), 3.45 (m, ÍH, *_. CH2), 3.62 (2 s, 3H, 0CH3) ; 3.78 (m, ÍH, CH2); 4.42 (m, 1H, CH-N); 5.20 (m, 1H, CH-O), 7.07 (m, 2H, arom. H) , 8.20 (m, 2H, arom. H) . 19. 2 4 - (S) - (4 -ni tro noxi ) -pir rol idin - 2 - (S) -carboxil a to de me til o : ml (94 mmoles) de ácido trifluoroacético diluido con 10 ml de diclorometano se agrega a 0°C a una solución de 3.45 g (9.4 mmoles) del intermediario 19.1 en 15 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita luego por 2 horas a 23°C y finalmente ésta se concentra a vacío. El residuo de evaporación es diluido con 100 ml de diclorometano y la solución orgánica se lava sucesivamente 3 veces con 20 ml de una solución saturada de carbonato de sodio, dos veces con 20 ml de agua y finalmente con 20 ml de agua con sal. Después del secado sobre sulfato de magnesio y filtración, la solución orgánica se concentra a vacío con el fin de producir un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 78%. 19.3 1-f (3 ,4 -dihidro -6 -hidroxi -2 ,5 , 7,8-tetrametil-2-H-fl]-benzopiran-2-il) carbonil]-4- (S) - (4-nitro fenoxi) pirrolidin-2- (S) -carboxilato de metilo: Se agregan 1.3 g (8.06 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazol " a una solución de 1.83 g (7.33 mmoles) de Trolox en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. Después de la agitación por una hora a 23°C, se agrega gota a gota una solución de 1.95 g (7.33 mmoles) del intermediario 19.2 diluido en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla de reacción se agita a 23°C por 15 horas y finalmente se concentra hasta sequedad a vacío.' El residuo se diluye con 100 ml de acetato de etilo y la solución orgánica se lava dos veces con 50 ml de agua y.50 ml de agua con sal. Después del secado sobre sulfato de magnesio y filtración, la solución orgánica se concentra a vacío. El residuo de evaporación se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 6/4) . Las fracciones puras se recolectan y se evaporan a vacío con el fin de producir un polvo amarillo con un rendimiento del 61%. Punto de fusión: 103-105°C. RMN 1E (CDCI3, 400 MHz, d) : 1.55-2.50 (m, 16H, Trolox), 2.63 (m, 2H, CH2), 3.60-3.71 (2 s, 3H, OCH3) , 3.85 (m, 2H, CH2), 4.70-4.88 (2 m, ÍH, CH-N); 5.02 (m, ÍH, CH-O); 6.82 (m, 2H, arom. H) ; 8.20 (m, 2H, arom." H) . 19.4 l-f(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil -2-H-fl]-benzopiran-2-il ) carbonil]-4- (S) - (4-amino fenoxi) -pirrolidin-2- (S) -carboxilato de metilo: El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 14.4, el intermediario 19.3 reemplaza al intermediario 14.3. El producto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco con un rendimiento del 95%. Punto de fusión: 110-112°C. 19.5 clorhidrato de 1-f ( 3 , 4-dihidro-6-hidroxi- 2,5, 7 , 8 -tetrametil -2H-fl]-benzopiran-2-il) carbonil]-4- (S) -{4-f (imino (2 -tienil) metil) amino] fenoxi} -pirrolidin-2- (S) -carboxilato de metilo El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 2.3, el intermediario 19.4 reemplaza al intermediario 2.3. La reacción de condensación se lleva a cabo en 2-propanol únicamente. Después de la salificación, el producto esperado se obtiene en la forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento del 75%. Punto de fusión: 203-206°C. RMN 2H (DMSO, d6, 400 MHz, d) : 1.55-2.50 (m, 16H, Trolox), 2.45 (m, 2H, CH2), 3.45-3.60 (2 s, 3H, OCH3), 3.70 (m, 2H, CH2), 4.51 (m, IR, CH-N); 5.02 (m, ÍH, CH-O); 7.00 (m, 2H, arom. H); 7.39 (m, 3H, arom. H) , 8.16 (m, 2H, arom. H) , 8.80 (s amplio, ÍH, NH+) , 9.75 (s amplio, ÍH, NH+) , 11.36 (s amplio, ÍH, NH+) . IR: vc=o (amida) : 1650 cm"1; VC=N (amidina); 1611 cm"1.

Ej emplo 20 : clorhidrato de l-[ ( 3 , 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H-[l ) -benzopiran-2-il) carbonil]- 3- (S) - {4-[ (imino (2-tienil ) metil ) amino]fenoxi } -pirrolidina (20) : . 1 3 - (R) -{[ (4 -metil fenil ) sulfonil]oxi} -l pirroli dincarboxil a to de 1 , 1 -dimetil etil o : 21.6 g (114 mmoles) de cloruro p-toluensulfonilo se agregan a una solución de 10 g (57 mmoles) de (R) -N-Boc-3-pirrolidinol (preparado de una manera estándar comenzando a partir del (R) -3-prirrolidinol comercial) y de 13.7 ml (171 mmoles) de piridina en 150 ml de diclorometano. Después de la agitación por 24 horas a 23°C, la mezcla de reacció-n se lava con 3 porciones de 50 ml de una solución ÍM de HCl. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con 50 ml de agua, seguida por 50 ml de agua con sal, y finalmente se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El residuo de evaporación se purifica rápidamente sobre una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 8/2) con el fin de producir un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 67%. . 2 3 - (S) - (4 -ni trof enoxi ) -1 -pirroli dincarboxil a to de 1 , 1 -dimetil e til o , El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 18.1, el intermediario 20.1 reemplaza al derivado de 4-(R)-{[ ( 4-metil fenil) sulfonil]oxi } -1 , 2- (R) -pirrolidindicarboxilato de 1- ( 1 , 1-dimetiletilo ) y de 2-metilo. El producto esperado se obtiene en la forma de un polvo amarillo claro con un rendimiento del 77%. Punto de fusión: 112-114°C. RMN 1E (CDC13, 100 MHz, d) : 1.45 (s, 9H, tBu), 2.20 (m, 2H, CH2), 3.60 (m, 4H, CH2-CH2), 5.00 (m, ÍH, CH-O), 6.94 (m, 2H, arom, H) ; 8.20 (m, 2H, arom. H) . . 3 3- (S) - ( 4 -ni tro fenoxi ) pirrolidina El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 19.2, el intermediario 20.2 reemplaza al intermediario 19.1. Se obtiene un aceite café con un rendimiento cuantitativo. .4 l-f(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5, 7,8-tetrametil-2H-fl]-benzopiran-2-il) carbonil]-3- (S) - (4-ni tro enoxi ) pirrolidina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 19.3, el intermediario 20.3 reemplaza al intermediario 19.2 El producto esperado se obtiene después de la cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 7/3) . Las fracciones puras, después de la evaporación, producen un polvo beige con un rendimiento de 23%. Punto de fusión: 176-178°C. RMN XH (CDC13, 400 MHz, d) : 1.52-2.60 (m, 16 H, Trolox), 2.62 (m, 2H, CH2 ) , 3.50-4.40 (m, 4H, CH2-CH2), 4.80 (m, ÍH, CH-O), 6.89 (m, 2H, arom. H)-; 8.20 (m, 2H, arom. H) . .5 1-f (3, 4 -dihidro- 6 -hidroxi -2 ,5 , 7,8-tetrametil -2H-fl]-benzopiran-2-il ) carbonil]-3- (S) - (4-amino fenoxi) pirrolidina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 14.4, el intermediario 20.4 reemplaza al intermediario 14.3. Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento del 78%. Punto de fusión: 98-100°C. .6 clorhidrato de 1-f (3 , 4-dihidro-6-hidroxi- 2,5, 7 , 8 -tetrametil -2H-fl]-benzopiran-2-il ) carbonil]-3- (S) -{4-f (imino (2 -tienil) metil) ami no] fenoxi} -pirrolidina (20) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 2.4, el intermediario 20.5 reemplaza al intermediario 2.3.

La reacción de condensación se lleva a cabo en 2-propanol únicamente. Después de la salificación, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento del 85%. Punto de fusión: 195-197°C. RMN XE (piridina d5, 400 MHz, d) : 1.52-2.48 (m, 16H, Trolox), 2.60-3.05 (m, 2H, CH2 ) , 3.58-4.42 (m, 4H, CH2-CH2), 4.59-4.90 (m, 1 H, CH-O), 6.65 (m, ÍH, arom. H) , 6.89 (m, 2H, arom. H) , 7.01 (m, ÍH, arom. H), 7.15 ( , ÍH, arom. H), 7.30 (m„ 1H, NH+) , 7.41 (m, ÍH, NH+) , 7.74 (m, 2H, arom.

H) , 8.95 (m, ÍH, NH+) . IR: Vc_o (amida); 1650 cm"1; VC=N (amidina) : 1610 cía"1.

Ejemplo 21: 3-{[ (3, 4-dihidro- 6-hidroxi-2 , 5,7,8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il ) -carbonil]amino}-l-{4-[ ( imino (2-tienil) metil ) amino]fenil }pi rrolidina (21) : 21.1 3-{f (1 ,1 -dimetiletoxi) carboni l]amino}-l - (4-ni tro fenil ) pirrolidina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 1.1, la 3- ( ter-butoxicarbonilamino ) irrolidina reemplaza al imidazol. RMN XH (CDC13, 100 MHz, d) : 1.45 (s, 9H, tBu), 2.20 ( , 2H, CH2), 3.50 ( , 4H, 2 x CH2-N) , 4.35 (m, ÍH, CH-N), 4.75 (m, 1H, NH) ; 6.45 ( , 2H, arom. H) ; 8.10 (m, 2H, arom. H) 21.2 3-amino-l - (4-nitro enil)pirrolidina El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 19.2, el intermediario 21.1 reemplaza al intermediario 19.1. RMN 1E (CDC13, 100 MHz, d): 1.50 (s amplio, 2H, NH2), 2.10 (m, 2H, CH2), 3.10 (m, 1H, CH) , 3.50 (m, 4H, 2 x CH2) , 6.40 (m, 2H, arom. H) , 8.10 (m, 2H, arom. H) . 21.3 3-{f(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5, 7,8-tetrametil -2H-fl]-benzopiran-2-il ) carboni Ijamino} -1 (4 -ni trof enil ) pirrolidina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 19.3, el intermediario 21.2 reemplaza al intermediario 19.2. Se obtiene un sólido amarillo el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

RMN ?E (CDC13, 100 MHz, d) : 1.50-2.20 ( , 18H, Trolox + CH2) , 3.45 (m, 4H x CH2 ) , 4.40 (m, 1H, CH), 4.50 (s amplio, ÍH, NH) , 8.15 (m, 2H, arom. H) , 8.35 (m, 2H, arom. H) . 21.4 3-{f(3, 4 -dihidro- 6 -hidr oxi -2 ,5 , 7,8-tetrametil -2H-fl]~benzopiran-2-il ) carboni l]amino}-l - ( 4 -aminofenil) pirrolidina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 14.4, el intermediario 21.3 reemplaza al intermediario 14.3. RMN 1E (CDCI3, 100 MHz, d) : 1.50-2.50 (m, 18H-, Trolox + CH2), 3.15 (m, 4H, 2 x CH2 ) , 4.50 (m, 2H, CH + NH) , 6.40 (m, 4H, arom. H) . 21.5 3-{f(3, 4 -dihidro- 6 -hidr oxi -2 ,5 , 7,8-tetrametil -2H-fl]-benzopiran-2-il ) carb onil] ami no} -1 -{4-f (imino (2 -tienil ) metil) aminojfenil } pir rol idin a (21) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 2.4, el intermediario 21.4 reemplaza al intermediario 2.3.

El producto esperado es obtenido en la forma de un polvo amarillo (base libre) con un rendimiento del 81%. Punto de fusión: 135-138°C. RMN XH (DMSO d6, 400 MHz, d) : 1.39-2.50 (m, 18H, Trolox + CH2), 2.85- 3.43 (m, 4H, 2 x CH2), 4.37 (m, ÍH, CH), 6.23 (s amplio, 2H, NH2 ) , 6.46 (m, 2H, arom. H) , 6.73 (m, 2H, arom. H) , 7.07 ( , ÍH, arom. H) , 7.17 (d, H, % CONH, J =7.6. Hz), 7.34 (d, H H, % CONH, J = 7.6 Hz), 7.56 (m ÍH, arom. H) , 7.68 (m, ÍH, arom. H) . IR: vc=o (amida) : 1657 cm"1; vc=N (amidina) : 1626 cm"1. - Ejemplo 22: clorhidrato de 4-[3 , 5-bis- ( 1 , 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]-N-{4-[ (imino (2-tienil ) metil ) amino]benzoil}-N-metil-lH-"i idazol-2-metanamina (22) : 22.1 N-metil-N-f (fenilmetoxi ) carboniljglicínato de {f (3 , 5-bis- (1 ,1-dimetiletil) -4-hidroxi fenil ]carbonil}met ilo Este intermediario se obtiene de una manera estándar comenzando a partir de la Cbz-Sarcosina y de la l-[3,5-bis(l, 1-dimetiletil ) -4-hidroxifenil]-2-bromo-etanona en presencia de carbonato de cesio en dimetilformamida. RMN ?E (CDC13, 100 MHz, d) : 1.46 (s, 18H, 2 tBu), 3.00 (s, 3H, N-CH3), 4.20 (m, 2H, 0-CH2-Ph) , 5.10-5.40 ( , 4H, CH2-N (CH3) + CO-CHg.-0-CO) , 5.80 (s, 1H, OH), 7.30 (m, 5H, arom. H) , 7.70 (s, 2H, arom. H) . 22.2 4-f3 , 5-bis- (1 ,1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]- N-metil-N-f (fenilmetoxi) -carbonil ) -lH-imidazol-2-metanamina: Este intermediario es obtenido, comenzando a partir del intermediario 22.1, utilizando el mismo protocolo experimental que aquel descrito en Te trahedron Le t t . , 1993, 34. 1901. Se obtiene un polvo verde pálido con un rendimiento del 81%. Punto de fusión: 200-207°C. RMN tE (CDC13, 400 MHz, d) : 1.40 (s, 18H, 2 tBu), 3.00 (s, 3H, N-CH3), 4.50 (m, 2H, 0-CH2-Ph) , 5.10 (s, 2H, CH2-N-C00) , 5.20 (s, ÍH, OH), 7.00 (s, ÍH, imidazol), 7.20-7.50 (m, 7H, arom. H) , 9.90 (s, ÍH, NH) . 22. 3 4 -f3 , 5-bi s - (1 , 1 -dime til etil ) -4 -hi droxifenil]- N-metil -N-f (fenilmetoxi ) -carbonil ) -1 -{f2 - ( trimetil silil ) e toxijmetil} -IH-imidazol -2 -metanamina : 7.1 g (51.2 mmoles) de carbonato de potasio se agregan en porciones a una mezcla de 9.96 ml (56. -3 mmoles) de cloruro de 2- ( trimetilsilil ) etoximetilo y 23 g (51.2 ml ) del intermediario 22.2 en 200 ml de dimetilformamida. Cuando se termina la adición, la mezcla de reacción se agita por 3 horas a 50°C. El solvente se elimina luego a vacío y el residuo se diluye con 200 ml de acetato de etilo. La solución orgánica se lava dos veces con 100 ml de agua salada, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El residuo de evaporación se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente heptano/acetato de etilo: 1/1) . Las fracciones puras se evaporan con el fin de producir una aceite verde con un rendimiento del 53%. RMN E (CDC13, 400 MHz, d) : 00 (s, 9H, Si(CH3)3), 0.9 (m, 2H, CH2-Si), 1.50 (s, 18H, 2 tBu); 3.00 (s, 3H, N-CH3); 3.30-3.50 (m, 2H, Q-CH2-CH2-Si) , 4.70 (s, 2H, CH2-N-C00) , 5.10 (s, 2H, 0-CH2-Ph) , 5.20 (S, 2H, imidazol-CH2-0SEM) , 5.30 (s, 1H, OH), 7.20 (s, 1H, imidazol), 7.35 (m, 5H, arom. H), 7.60 (s, 2H, arom. H) . 22. 4 4 -f3 , 5-bi s- (1 , 1 -dimetil etil ) -4 -hidroxi enil ) -N-metil -1 - { [2 - (trimetil silil ) etoxi ) -metil } -ÍH- imidazol -2 -metanamina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 14.4, el intermediario 22.3 reemplaza al intermediario 14.3. Se obtiene un aceite café con un rendimiento del 98%. RMN XH (CDC13, 100 MHz, d): 0.0 (s, 9H, Si(CH3)3), 0.9 ( , 2H, CH2-Si), 1.50 (s, 18H, 2 tBu), 2.50 (s, 3H, N-CH3) , 3.50 (m, 2H, 0-CH2-CH2-Si ) , 4.00 (s, 2H, N-CH2-imidazol) , 5.20 (s, ÍH, OH), 5.40 (s, 2H, imidazol-CH2-OSEM) , 7.10 (s, ÍH, imidazol), 7.50 ( s, 2H, arom. H) . 22. 5 ' 4 -f3, 5-bi s - (1 , 1 -dimetil etil ) -4 -hi droxifenil]- N-metil -N- (4 -ni trobenzoil ) -l - {f2 - ( trime til silil ) etoxi]metil} -lH- imi dazol -2 -metanamina : Una" solución de 2.67 g (14.4 mmoles) del cloruro del ácido 4-nitrobenzoico en 50 ml de THF anhidro se agregan gota a gota A una solución de 5.34 g (11.9 mmoles) del intermediario 22.4 y 2 ml (14.4 mmoles) de trietilamina en 50 ml de diclorometano. Después de la agitación por 2 horas a 23°C, la mezcla se diluye con 100 ml de diclorometano y la solución orgánica se lava con dos porciones de 100 ml de agua con sal. Después del secado sobre sulfato de magnesio, la fase orgánica se filtra y se concentra a vacío con el fin de producir un aceite amarillo, el cual se utiliza como tal en la siguiente etapa. RMN E (CDC13, 400 MHz, d) : 0.00 (s, 9H, Si(CH3)3). 0.9 (m, 2H, CH2Si), 1.50 (s, 18H, 2 tBu), 3.15 (s, 3H, N-CH3) , 3.50 (m, 2H, 0-CH2-OSEM) , 4.80 (S, 2H, N-CH*- imidazol ) , 5.20 (s, 2H, imidazol-CH2-OSEM) , 5.30 (s, ÍH, OH), 6.90 (m, 2H," arom. H) , 7.15 (s, 1 H, imidazol), 7.60 (s, 2H, arom. H) , 8.10 (m, 2H, arom. H) . 22. 6 4 -[3 , 5-bi s- (1 , 1 -dimetil etil ) -4 -hi droxifenil]- N-metil -N- (4 -ni trobenzoil ) -lH-imi dazol -2 -metanamina : El intermediario 22.5 (7.42 g, 12.5 mmoles) se disuelve en 62.4 ml (62.4 mmoles) de una solución ÍM de fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de 1.12 g (18.7 mmoles) de etilendiamina. La mezcla de reacción se calienta a reflujo por 5 horas y finalmente se vacía directamente en 200 ml de agua con sal y se diluye con 200 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava con 100 ml de agua con sal y finalmente se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El residuo de evaporación se 'purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano 4- 5% de etanol) . El producto esperado se obtiene en la forma de una espuma roja con un rendimiento del 37%. RMN XH (CDC13, 400 MHz, d) : 1.50 (s, 18H, 2 tBu), 3.00 (s, 3H, N-CH3) , 4.70 (s, 2H, N-CH2-imidazol ) , 5.20 (s, 1H, OH), 7.10 (s, ÍH, imidazol), 7.40-7.60 ( , 4H, arom. H) , 8.30 (m, 2H, arom. TH) , 10.10 (s amplio, ÍH, NH) . 22.7 4-[3 , 5-bis- (1 , 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]- N-metil -N- (4-aminobenzoil) -ÍH- imidazol -2 -metanamina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 4.4, el intermediario 22.6 reemplaza al intermediario 14.3. Se obtiene un sólido anaranjado con un rendimiento del 52%. Punto de fusión: 129-131°C. RMN XH (CDC13, 400 MHz, d) : 1.50 (s, 18H, 2 tBu), 3.10 (s, 3H, N-CH3) 3.90 (s, 2H, N-CH2-imidazol ) , 4.70 (s, 2H, NH2), 5.20 (s, 1 H, OH), 6.60 (m, 2H, arom. H) , 7.10 (s, ÍH, imidazol), 7.30-7.60 (m, 4H, arom. H) , 10.30 (s amplio, ÍH, NH) . 22.8 clorhidrato de 4 -f3 , 5-bis- (1 , 1 -dimetiletil )- 4-hidroxifenil) -N-{ 4-f (imino (2-t i enil ) metil ) aminojbenzoil} -N-metil -1H- imi dazol -2-metanamina (22) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 4.3, el intermediario 22.7 reemplaza al intermediario 4.2. Se obtiene un sólido beige claro con un rendimiento del 54%. Punto de fusión: 250-260°C. RMN 1E (DMSO d6, '400 MHz, d) : 1.50 (s, 18H, 2 tBu), 3.20 (s, 3H, N-CH3) , 5.00 (s, 2H, N-CH2-imidazol ) ,_ 7.30 (s, ÍH, OH), 7.35 (m, 1H, tiofeno), 7.50 (m, 4H, arom. H) , 7.70 (s, 2H, a.H), 8.00 (s, ÍH, imidazol), 8.20 ( , 2H, tiofeno), 9.20 (s, 1H, NH+) , 10.00 (s, ÍH, NH+) , 11.8 (s, ÍH, NH+) , 14.8 (s, ÍH, NH+) , 15.2. (s, ÍH, NH+) . IR: vc=o (amida) : 1635 cm"1; VC=N (amidina); 1601 cm"1.

Ejemplo 23: yodhidrato de N-[3 , 5-bis- ( 1 , 1-dimetiletil) -4 -hidroxi fenil]- 1-{ 4-[ (imino (2-tienil)metil) amino]fenil}- lH-pirrol-2-carboxamida (23) : 23 . 1 1 - (4 -ni trof enil) -lH-pirrol -2 -carboxil a to de e til o : 0.9 g (7.2 mmoles) de éster metílico del ácido pirrol-2-carboxílico (preparado de una manera estándar mediante esterificación del ácido pirrol-2-carboxílico comercial) diluido con 10 ml de dimetilformamida anhidra se agrega gota a. gota a 0°C, bajo una atmósfera inerte, a una suspensión de 0.3 g (7.4 mmoles) de hidruro de sodio al 60% en 15 ml de dimetilformamida anhidra. Después de la agitación por una hora a 23°C, se agrega gota a gota una solución de 1.01 g (7.2 mmoles) de 4-fluoronitrobenceno en 10 ml de dimetilformamida anhidra. La mezcla de reacción se hace luego reaccionar por 3 horas a 80°C. Después de que el medio de reacción ha regresado a 23°C, éste se vacía en 100 ml de una mezcla de hielo + agua y finalmente se diluye con' 200 ml de acetato de etilo. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con 3 porciones de 100 ml de agua, seguido por 100 ml de agua con sal. La solución orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El residuo de evaporación se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 9/1) . Las fracciones puras se recolectan y se evaporan a vacío con el fin de producir un polvo amarillo pálido con un rendimiento del 49%. 23. 2 ácido 1 - (4 -ni tro fenil ) -IH-pirrol -2-carboxíli co : Una solución de 0.5 g (7.1 mmoles) de hidróxido de potasio en 5 ml de agua se agrega a un matraz que contiene una solución de 0.87 g (3.5 mmoles) del intermediario 23.1 en 20 ml de tetráhidrbfurano enfriado hasta 0°C. La mezcla de reacción se agita por 24 horas a 23°C y finalmente se diluye con 100 ml de acetato de etilo. Después de la decantación, la fase orgánica se elimina y la fase acuosa se enfría utilizando un baño de hielo antes de la acidificación con una solución de HCl concentrada. El precipitado formado se filtra luego y se lava dos veces con 20 ml de agua. Después del secado, el producto esperado se obtiene con un rendimiento del 66%. 23. 3 N-f3 , 5-bi s - (1 , 1 -dimetil etil ) -4 -hi droxifenil]- 1 - (4 -ni trofeníl ) -IH-pi rrol -2 -carboxami da : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 14.3", el intermediario 23.2 reemplaza al intermediario 14.2. El compuesto esperado es obtenido en la forma de un polvo verdoso con un rendimiento crudo del 25%. El producto se utiliza como tal en la siguiente "etapa. 23.4 N-[3 , 5-bis- (1 , 1-dimetiletil) -4-hidroxifenilJ- 1 - (4 -aminofenil) -lH-pirrol -2 -carboxamida : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 14.4, el intermediario 23.3 reemplaza al intermediario 14.3. La reacción se lleva a cabo en una mezcla de diclorometano/etanol (1/1) . Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento del 61%. Punto de fusión: 218-219°C 23.5 yodhidrato de N-f3 , 5-bis- (1 , 1-dimetiletil ) 4-hidroxifenil]-l -{4-f (imino (2-t i enil ) metil) ami no] fenil} -IH-pirrol -2 -carboxamida (23) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 1.3, el intermediario 23.4 reemplaza al intermediario 1.2. Se obtiene un polvo amarillo pálido con un rendimiento del 73%. Punto de fusión: 271-272°C. RMN XH (DMSO d6, 400 MHz, d) : 1.35 (s, 18H, 2 tBu), 6.36 (s, ÍH, OH), 6.78 (s, ÍH, arom. H) , 7.01 (s, ÍH, arom. H) , 7.16 (s, ÍH, arom. H) , 7.45 (m, 7H, arom. H) , 8.10 (m, ÍH, arom. H) , 8.19 (m, ÍH, arom.

H) , 9.16 (s amplio, ÍH, NH+) , 9.89 (s amplio, 2H, CONH + NH+) , 11.39 (s amplio, ÍH, NH+) . IR: vc=o (amida) : 1633 cm"1; vc=N (amidina) : 1609 cm"1.

Ej emplo 24 ysdhidrato de l-[3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxif enil]-3-{[4-[[imino (2-t i enil ) met il]amino]f eni l]carbonil} -2 -imida zol idinona (24) 24.1 N-f3, 5-bis (1 ,1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]- N' - (2-cloroetil) urea : Se agregan 0.17 ml (2 mmoles) de cloroetilisocianato a un matraz que contiene una solución de 0.5 g (2 mmoles) del intermediario 10.-2 en 5 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita por 2 horas a 23°C y finalmente se diluye con 100 ml de acetato de etilo y 25 ml de agua. Después de la decantación, la solución orgánica se lava con agua, dos veces con 25 ml de agua con sal y finalmente se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y evaporación, el residuo se recoge en isopentano con el fin de producir finalmente el producto esperado, en la forma de un sólido rosado, con un rendimiento del 83%. Punto de fusión: 169-171°C. RMN ?E (DMSO d6, 400 MHz, d) : 1.30 (s, 18H, 2 tBu), 3.35 (t, 2H, CH2-NH, J = 6.0 Hz), 3.60 (t, 2H, CH2-C1, J = 6.0 Hz), 6.20 (t, ÍH, NH-CH2, J = 5.6 Hz), 6.60 (s, ÍH, OH), 7.10 (s, 2H, arom. H) , 8.30 (s, 1H, NH-Ph) . 24 . 2 l -f3 , 5-bi s (1 , 1 -dimetil etil ) -4 -hi droxifenil]- 2 -imi da zol i di nona : Una solución de 0.22 g (1.93 mmoles) de tBuO"K+ en 2 ml dimetilformamida anhidra se agrega a una solución de 0.56 g (1.93 mmoles) del intermediario 24.1 en 10 ml de DMF anhidra. Después de agitar por 3 horas a 23°C, la mezcla de reacción se diluye con 50 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava sucesivamente con 50 ml de agua y 50 ml de agua con sal, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y finalmente se concentra a vacío. El aceite café obtenido de este modo se recoge en éter isopropílico con el fin de producir un polvo blanco con un rendimiento de 51%. Punto de fusión: 205-207°C. RMN 2H (DMSO d6, 100 MHz, d) : 1.40 (s, 18H, 2 tBu), 4.60 (m, 2H, CH2), 4.90 (m, 2H, CH2), 4.90 (s amplio, ÍH, NH),"5.00 (s, ÍH, OH), 7.15 (s, 2H, arom. H) . 24 . 3 l -f3 , 5-bi s (1 , 1 -dime til e til ) -4 -hi droxí fenil ) - 3-f (4 -ni tro fenil ) carbonil ) -2 -imi da zol i dinona : 1.28 g (6.9 mmoles) del cloruro del ácido 4-nitrobenzoico se agrega en porciones a una solución de 1.0 g (3.45 mmoles) del intermediario 24.2 en una mezcla de 20 ml de - acetonitrilo y 10 ml de tetrahidrofurano, seguido por 0.71 g (5.15 mmoles) de carbonato de potasio. Después de la agitación por 3 horas a 23°C, la mezcla de reacción se diluye con 100 ml de diclorometano y 50 ml de agua con sal. La fase orgánica, después de la decantación, se lava con 50 ml de agua con sal, y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y la concentración a vacío, el residuo de evaporación .s-e recoge en éter isopropílico con el fin de producir _un sólido amarillo con un rendimiento del 83% después del secado. Punto de fusión >2-60°C. RMN 2H (CDC13, 400 MHz, d) : 1.40 (s, 18H, 2 tBu), 3.95-4.20 (m, 4H, 2 CH2) , 5.20 (s, ÍH, OH), 7.20 (s, 2H, arom. H), 7.80 (m, 2H, arom. H) , 8.25 (m, 2H, arom. H) . 24.4 l-[3,5-bis(l, 1-dimetiletil) -4-hidroxifénil]-3-[ ( 4 -amino fenil ) carbonil]-2 -imidazol idinona : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 14.4, el intermediario 24.3 reemplaza al intermediario 4.3. El producto esperado es obtenido en la forma de un polvo blanco con un rendimiento del 45%. Punto de fusión: >260°C. RMN aH (CDC13, 400 MHz, d) : 1.40 (s, 18H, 2 tBu), 3.90-4.00(m, 4H, 2 CH2), 5.15 (s, ÍH, OH), 6.60 (m, 2H, arom. H), ' 7.13 (s, 2H, arom. H) , 7.60 (m, 2H, arom. H) . 24 . 5 yodhidra to de l -f3 , 5-bis (1 , 1 -dimetil etil ) -4 -hi droxif enil ) -3 - {f4 -ffimino (2 -ti enil ) me ti Ijamino] f eni ljcarbonil} -2 -imi da zol i di nona (24) .

El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 1.3, el intermediario 24.4 reemplaza al intermediario 1.2. El producto esperado es obtenido en la forma de un sólido beige claro con un rendimiento del 79%. Punto de fusión: 220-260°C. RMN XE (DMSO d6, 100 MHz, d) : 1.30' (s, 18H, 2 tBu), 4.00 (m, 4H, 2 CH2 ) , 6.95 (s, ÍH, OH), 7.20 (s, 2H, arom. H) , 7.40 (m, ÍH tiofeno), 7.50 (m, 2H, arom. H) , 7.70 ( , 2H, arom. H) , 8.20 (m, 2H, tiofeno), 9.20 (s amplio, ÍH, NH+) , 9.90 (s amplio, ÍH, NH+) , 11.60 (s amplio, ÍH, NH+) . IR: vc=o (urea) : 1735 cm"1; vc=o (amida) : 1649 cm-1; VC=N (amidina) : 1595 cm"1.

Ej emplo 25 : yodhidrato de 3-[3 , 5-bis ( 1 , 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]-4 , 5-dihidro-N-{4-[ ( imino (2-tienil) metil ) amino]fenil}-5-isoxazolacetamida (25) : . 1 carboxima de 3 , 5 -bi s ( 1 , 1 -dime ti l e ti l ) -N, 4 -dihi droxi -benc eno : Este intermediario se prepara de acuerdo a un protocolo experimental descrito en J. Med . Chem . 1997, 40, 50-60, comenzando a partir del 3,5-di-ter-butil-4 -hidroxibenzaldehído comercial. Se obtiene una espuma roja con un rendimiento cuantitativo. .2 cloruro de 3 , 5-bis- (1 , 1-dimetiletil ) -N, 4-dihidroxi -benceno arboximi do i 1 o : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito en Tetrahedron Lett. , 1996, 37 (26), 4455 comenzando a partir del intermediario 25.1. Se obtiene un sólido beige con un rendimiento crudo del 77%. El producto se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. .3 3-f3 , 5-bis (1 ,1-dimetiletil) -4 -hidroxi fehil]-4 , 5-dihidro-5-isoxazolacetato de metilo: La reacción del intermediario 25.2 con el éster metílico del ácido 3-butenoico se lleva a cabo bajo las mismas condiciones que aquellas descritas en Tetrahedron Lett. 1996, 37 (26), 4455. El compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite café con un rendimiento del 49%. RMN 1E (CDC13, 400 MHz, d) : 1.50 (s, 18H, 2 tBu), 2.60 (dd, ÍH, CH2-C=N, J = 16.0 Hz y J = 7.8 Hz), 2.90 (dd, ÍH, CH2-C=N, J = 16.0 Hz y J = 5.8 Hz), 3.10 (dd, ÍH, *á CH2-C=0, J = 16.6 Hz y J = 6.9 Hz), 3.60 (dd, ÍH, *= CH2-C=0, J = 16.6 Hz y J = 10.2 Hz), 5.10 (m, ÍH, CH) , 5.50 (s, ÍH, ÓH) , 7.50 (s, 2H, arom. H) . .4 ácido de 3-f3 , 5-bis (1 ,1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]-4,5-dihidro-5-isoxazolacético: El intermediario se obtiene mediante la saponificación del intermediario 25.3 de acuerdo a un protocolo experimental descrito en J. Med. Chem. 1997, 40. 50-60. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 74%. Punto de fusión: 229-231°C. RMN XE (CDC13, 400 MHz, d) : 2.90 (dd, ÍH, % CH2-C=0, J = 16.3 Hz y J = 6.0 Hz), 3.10 (dd, 1H, i=-CH2-C=0, J = 16.6 Hz y J = 6.09 Hz), 3.50 (dd, 1H, CH2-C=0, J = 16.6 Hz y J = 10.2 Hz), 5.05 (m, ÍH, CH) , 5.50 (s, ÍH, OH), 7.45 (s, 2H, arom. H) . .5 3-f3 , 5-bis (1 , 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]- 4 , 5 -dihi dro -N- (4 -ni tro fenil) -5 -isoxazol acetami da : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito en Org. Prep. Proced. Int. (1975) 7.215, comenzando a partir del intermediario 25.4 y la 4-nitroanilina . Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 45%. Punto de fusión: 149-151°C. RMN tE (CDC13, 400 MHz, d) : 1.50 (s, 18H, 2 tBu), 2.70 (m, ÍH % CH2-C=N) , 2.85 (dd, ÍH, CH2-C=N, ' J = 15.1 Hz y J = 7.5 Hz), 3.20 (dd, ÍH, CH2-C=0, J = 16.7 Hz y J = 7.0 Hz), 3.70 (dd, ÍH, CH2-C=0, J = 16.7 Hz y J = 10.1 Hz), 5.05 (m, ÍH, CH) , 5.50 (s, ÍH, OH), 7.45 (s, 2H, arom. H) , 7.70 (m, 2H, arom. H) , 8.20 (m, 2H, arom. H) , 8.50 (s, ÍH, NH-CO) . . 6 3 -[3 , 5-bi s (1 , 1 -dimetil eti l ) -4 -hi droxi fenil J- 4 , 5-dihi dro -N- ( 4 -amino fenil ) -5-i soxazol acetami da : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito por el intermediario 17.5, el intermediario 25.5 reemplaza al intermediario 17.4. Se obtiene un aceite incoloro con un rendimiento del 80%. RMN XE (CDC13, 400 MHz, d) : 1.40 (s, 18H, 2 tBu), 2.60 (dd, ÍH % CH2-C=N, J -15.0 Hz y J = 5.7 Hz), 2.80 (dd, 1H, % CH2-C=N, J = 15.0 Hz y J = 6.7 Hz), 3.15 (dd, 1H, CH2-C=0, J = 16.7 Hz y J = 7.2 Hz), 3.50 (dd, ÍH, CH2-C=0, J = 16.7 Hz y J = 10.1 Hz), 3.70 (2H, NH2), 5.10 (m, ÍH, CH) , 5.60 (s, ÍH, OH), 6.60 (m, 2H, arom. H) , 7.20 (m, 2H, arom. H) , 7.5 (m, 2H, arom. H) , 8.10 (s, ÍH, NH-CO) . .7 yodhidrato de 3-f3 , 5 -bis (1 , 1-dimetiletil) -4 hidroxi fenil]-4 , 5-dihidro-N-{4-f (imino (2-tienil) metil) aminojf enil} -5-isoxazolacetamida (25) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito por el intermediario 1.3, el intermediario 25.6 reemplaza al intermediario 1.2. El producto esperado es obtenido en la forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento del 72%. Punto de fusión >260°C. RMN E (DMSO d6, 400 MHz, d) : 1.40 (s, 18H, 2 tBu), 2.70 (m, 2H, CH2-C=N) , 3.20 (dd, ÍH % CH2-C=N, J = 1.68 Hz y J = 6.8 Hz), 3.60 (dd, ÍH, % CH2-C=N, J = 16.8 Hz y J = 10.2 Hz), 5.00 (m, ÍH, CH) , 7.35 (m, 6H, arom. H + OH), 7.80 (m, 2H, arom. H) , 8.20 (m, 2H, tiofeno), 8.70 (s amplio 1H-, NH+) , 9.70 (s amplio, ÍH, NH+) , 10.30 (s, ÍH, NH-CO), 11.20 (s amplio, 1H, NH+) IR: vc=o (amida) : 1650 cm"1; VC=N (amidina); 1603 cm"1.

E emplo 26 clorhidrato de 4-[3, 5-bis (1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]-N-{4-[ (imino (2-ti enil) metil ) amino] fenil }-N-meti 1-2- tiazo lmetanamina (26): 26. 1 2- {f (1 , 1 -dime til e toxi ) carbo niljme til }ami no -etanoti o amida : El protocolo experimental utilizado es idéntico a aquel descrito para el intermediario 17.1, la N-Boc-sarcosinamida (obtenida de una manera estándar comenzando a partir de la sarcosinamida comercial y BocOBoc) se utiliza como el producto inicial en lugar de la 4-nitrobenzamida . Se obtiene una pasta blanca la cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. 26. 2 4 -f3, 5-bi s ( 1 , 1 -dime til e til ) -4 -hi droxi feni l]- N-f (1 , 1 -dimetiletoxi ) ca r boni 1J -N-me til -2-ti a?olmet anamina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito en J. Org . Chem . (1995), 60, 5638-5642, comenzando a partir del intermediario 26.1' y de la l-[3 , 5-bis ( 1 , 1-dimetiletil ) -4-hidroxifenil]-2-bromoetanona . Se obtiene un aceite café. RMN XH (CDC13, 400 MHz, d) : 1.50 (m, 27H, 3 tBu), 3.00 (s, 3H N-CH3) , 4.70 (s, 2H, CH2), 5.30 (s, ÍH, OH), 7.25 (s, ÍH, tiazol), 7.70 (s, 2H, arom. H) . 26. 3 4 -f 3 , 5-bi s (1 , 1 -dimetil e til ) -4 -hi droxi feni l J- N-metil -2- tia olmetanamina : 2.3 ml (29 mmoles) de ácido trifluoroacético se agregan gota a gota a 0°C a una solución de 2.5 g (5.8 mmoles) del intermediario 26.2 y 2 ml (1.6 mmoles) de trietilsilano en 50 ml de diclorometano.

Después de la agitación por una hora, la mezcla de reacción se con.centra a vacío y el residuo se diluye con 100 ml de acetato de etilo y 50 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio. Después de la agitación y decantación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El residuo se recoge en heptano con el fin de producir un sólido blanco, después del secado con un rendimiento del 73%. Punto de fusión : 136°C. RMN 1H (CDC13, 400 MHz, d) : 1.50 (s, 18H, 2 tBu), 2.60 (s, 3H, N-CH3), 4.20 (s, 2H, CH2) , 5.30 (s, ÍH, OH), 7.20 (s, ÍH, tiazol), 7.70 (s, 2H, arom. H) 26. 4 4 -[3 , 5-bi s (1 , 1 -dimetil etil) -4 -hidroxi feni l J-N-metil -N- (4 -ni trof enil) -2 -tiazolmet anamina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito por el intermediario 1.1, el intermediario 26.3 reemplaza al imidazol. Se obtiene un sólido amarillo con un rendimiento del 23%. Punto de fusión: 199-201°C. RMN ?E (DMSO dß, 400 MHz, d) : 1.40 (s, 18H, 2 tBu), 3.25 (s, 3H N- CH3) , 5.10 (s, 2H, CH2) , 6.95 (m, 2H, arom. H) , 7.10 (s, ÍH, OH), 7.60 (s, 2H, arom. H)~, 7.80 (s, ÍH, tiazol), 8.05 (m, 2H, arom. H) . 26. 5 4 -[3, 5-bi s (1 , 1 -dimetil etil ) -4 -hidroxifenilJ- N-metil -N- (4 -amino fenil ) -2- tiazolmetanamina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito por el intermediario 17.5, el intermediario 26.4 reemplaza al intermediario 17.4. El producto esperado es obtenido en la forma de una espuma beige con un rendimiento del 71%. RMN XH (DMSO d6, 400 MHz, d): 1.40 (s, 18H, 2 tBu), 2.90 (s, 3H, -N-CH3) , 4.50 (s amplio, 2H, NH2), 4.60 (s, 2H, CH2), 6.50 (m, 2H, arom. H) , 6.60 (m, 2H, arom. H) , 7.10 (s, 1H, OH), 7.60 (s, 2H, arom. H) , 7.70 ( s, ÍH, tiazol ) . 26. 6 cl orhi dra to de 4 - f3 , 5-bi s (1 , 1 -dimetil etil ) - 4 -hidroxifenil]-N-{4 -f (imino (2-t i enil ) me til ) ami no] f 'enil} -N-me til -2 -ti azolme tanamina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 4.3, el intermediario 26.5 reemplaza al intermediario 4.2. Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento del 67%. Punto de fusión: 157-160 °C RMN XE (DMSO d6, 400 MHz, d) : 1.50 (s, 18H, 2 tBu), 3.15 (s, 3ff, N-CH3) , 5.00 (s, .2H, CH2) , 6.95 (m, 2H, arom. H) , 7.15 (s, 1H, OH), 7.20 ( , 2H, arom. H) , 7.40 (m, ÍH, tiofeno), 7.65 (s, 2H, aróm. H) , 7.75 (s, 1H, tiazol), 8.15 (m, 2H, tiofeno), 8.70 (s amplio, ÍH, NH+) , 9.70 (s amplio, 1H, NH+) , 11.30 (s amplio, 1 H, NH+) IR: vc=o (amida) 1648 cm -1. V =N (amidina) 1611 cm" ?j emplo 27 : clorhidrato de 4-[3, 5-bis ( 1 , 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil) -N-{4-[ ( imino ( 2-tienil ) metil ) amino] fenil }-N-metil- ÍH- imidazol-2-metanamina (27) : 27.1 4 -[3, 5-bis (1 ,1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]-N-metil-N- (4 -nitro fenil) -l-{[2- ( trime til silil ) etoxi]metil}-lH-imidazol -2 -metanamina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 1.1, el intermediario 22.4 reemplaza al imidazol. Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento del 53%. Punto de fusión: 149-151°C. RMN 1H (CDC13, 400 MHz, d) : 0.0 (s, 9H, Si(CH3)3), 0.9 (t, 2H, CH2-Si, J •= 8.4 Hz), 1.50 (s, 18H, 2 tBu), 3.15 (s, 3H, N-CH3), 3.50 (t, 2H, 0-CH2-CH2-Si, J = 8.4 Hz), 4.80 (s, 2H, N-CH2- imidazol ) , 5.20 (s, 2H, imidazol-CH2-OSEM) , 5.25 (s, ÍH, OH), 6.90 (m, 2H, arom. H) , 7.10 (s, ÍH, imidazol), 7.60 (s, 2H, arom. H) , 8.15 (m, 2H, arom. H) . 27.2 4-f3 , 5-bis (1,1- dimetiletil) -4 -hidroxi feni 1]- N-metíl-N- (4 -ni trof enil) -1H- imida zol -2 -met anamina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 22.6, el intermediario 27.1 reemplaza al intermediario 22.5.. Se obtiene un sólido amarillo con un rendimiento del 44%. Punto de fusión: 209-211°C. RMN 1H (CDC1-3, 400 MHz, d) : 1.40 (s, 18H, 2 tBu), 3.20 (s, 2H, N-CH3) , 4.70 (s, 2H, CH2), 6.80-7.10 (m, 3H, arom. H) , " 7.20-7.60 (m, 3H, arom. H + OH), 8.10 (m, 2H, arom. H), 12.00 ( s ,' ÍH, NH) . 2 .3 4- 3 , 5-bis ( 1 , 1 -dimetiletil) -4 -hidroxi feni 1]- N-metil-N- (4-amino fenil ) -lH-imidazol-2-metanamina: El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 14.4, el intermediario 27.2 reemplaza al intermediario 14.3. Se obtiene una espuma beige con un rendimiento del 67%. RMN XH TCDC13, 400 MHz, d) : 1.40 (s, 18H, 2 tBu), 2.80 (s, 3H, N-CH3), 4.20 (s, 2H, CH2), 4.30-4.70 (m, 3H, NH2 + NH imidazol), 5.00 (s, ÍH, OH), 6.50 (m, 2H, arom. H), 6.70 (m, 2H, arom. H) , 6.80 (s, ÍH, imidazol), 7.40 (s, 2H, arom. H) . 27.4 clorhidrato de 4- f3 , 5-bis (1 , 1-dimetiletil) 4-hidroxif níl]-N-{4-f (imino (2-t i enil ) metil) amino] fenil} -N-metil -ÍH- imidazol -2-metanamina (27) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 4.3, el intermediario 27.3 reemplaza al intermediario 4.2. Se obtiene un polvo amarillo con un rendimiento del 86%. Punto de fusión: 195-200°C.

RMN XH (DMSO d6, 400 MHz, d) : 1.50 (s, 18H, 2 tBu), 3.20 (s, 3H, N-CH3) , 5.00 (s, 2H, CHa), 7.00 (m, 2H, arom. H) , 7.20 (m, 2H, arom. H) , 7.40 (m, 2H, tiofeno + OH), 7.60 (s, 2H, arom. H), 7.90 (s, ÍH, imidazol), 8.20 (m, 2H, tiofeno), 8.70 (s amplio, ÍH, NH+) , 9.70 (s amplio, ÍH, NH+) , 11.40 (s amplio, ÍH, NH+) , 14.60 (s amplio, ÍH, NH+) , 15.60 (s amplio, ÍH, NH+) . IR: vc=o (amida) : 1646 cm~x; VC=N (amidina) : 1612 c "1.

Ejemplo 28: 3-[3 , 5-bis (1 , 1-dimetiletil) -4 hidroxif enil) -4 , 5-dihidro-5 -{2-{4 -f (imino ) (2-tienil ) metil ) amino] fenoxi}etil}isoxazol (28) : 28.1 3-f3 , 5-bis (1 ,1-dimetiletil) -4 -hidroxi fenil ) 4 , 5 -dihi dro- 5 -i soxazoletanol : 0.09 g (2.4 mmoles) de LiAlH4 se agregan en pequeñas porciones a una solución de 0.69 g (2.1 mmoles) del intermediario 25.3 en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro, enfriado - hasta 0°C. Después de la agitación por una hora a 23°C, la mezcla de reacción se enfría utilizando un baño de hielo y el hidruro en exceso se destruye por _ la adición de 5 .ml de agua. El producto se extra-e utilizando dos porciones de 25 ml de éter .etílico. La fase orgánica se lava dos veces con 10 ml de agua con sal, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El residuo se purifica sobre sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 1/1) . Se obtiene una espuma blanca con un rendimiento del 58%. RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, d): 1.40 (s, 18H, 2 tBu), 1-60-1.80 (m, 2H, CH2-CH2-Q) , 3.05 (m, ÍH, H CH2 isoxazolina), 3.40 (m, ÍH, % CH2 isoxazolina), 3.50 (m, 2H, CH2-CH2-0), 4.60 (s, ÍH, OH), 4.70 (m, 1H, CH isoxazolina), 7.40 (s amplio, 2 H, arom. H + OH) . 28. 2 3-f 3 , 5-bi s (1 , 1 -dime til e til ) -4 -hi droxi feni 1J- 4 , 5 -dihidro-5 -f2- (4 -ni tro fenoxi ) e ti l]i soxazol : Una mezcla compuesta de 0.37 g (1.58 mmoles) del intermediario 28.1, 0.5 ml de Aliquat 336, 0.18 g (1.27 mmoles) de 4- fluoronitrobenceno y 0.071 g (1.27 mmoles) de KOH en 2 ml de tolueno se calienta a 80°C por 2 horas.' Después de que la mezcla de reacción ha regresado hasta 23°C, ésta se divide entre 50 ml de diclorometano y 20 ml de agua. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con 20 ml de agua seguido por 20 ml de agua COTÍ sal. La solución orgánica se seca luego sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El residuo de evaporación se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: gradiente 10/0 hasta 0/10) . Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento del 60%. Punto de fusión: 151-153°C. RMN XH (CDC13, 400 MHz, d) : 1.50 (s, 18H, 2 tBu), 2.15 ( , 2H, CH2-CH2-Q) , 3.10 (dd, ÍH, CH2 isoxazolina, J = 1.63 Hz y J = 6.65 Hz), ••-2-5 3.50' (dd, ÍH, CH2 isoxazolina. J = 1.63 Hz y J = 10.4 Hz), 4.10-4.30 (m, 2H, CH2-CH2-Q) , 5.50 (s, 1H, OH), 6.90 (m, 2H, arom. H), 7.50 (s, 2H, arom. H), 8.20 (m, 2H, arom. H) . 28. 3 3-[3 , 5-bi s ( 1 , 1 -dime til e til ) -4 -hidroxi feni l]- 4 , 5-dihidro-5-f2- (4 -aminofendxi ) etilji soxazol : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 17.5, el intermediario 28.2 reemplaza al intermediario 17.4. Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento del 60%. Punto de fusión: 129-131°C. RMN ?E (DMSO d6, 400 MHz, d) : 1.35 (s, 18H, 2 tBu), 2.00 (m, 2H, CH2-CH2-Q) , 3.15 (dd, _ ÍH, z CH2 isoxazolina, J = 16.7 Hz y J = 7.5 Hz), 3.40 (dd, ÍH, CH2 isoxazolina, -J = 16.7 Hz y J =. 10.5 Hz), 3.90 (m, 2H, CH2-CH2-Q) , 4.60 (s, 2H, NH2) , 4.70 (m, ÍH, CH isoxazolina), 6.50 (m, 2H, arom. H) , 6.70 (m, 2H, arom. H) , 7.40 (s, 3H, arom. H + OH) . 28. 4 3-f3 , 5-bi s (1 , 1 -dimetil etil ) -4 -hidroxi fenil J- 4 , 5-dihi dro-5- {2- {4 -f (imino (2 -ti enil ) me til ) amino] enoxi}etil}i soxazol (28) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito por el intermediario 4.3, el intermediario 28.3 reemplaza al intermediario 4.2. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 32%. Punto de fusión: 240-245°C. RMN XH (DMSO d6, 400 MHz, d) : 1.40 (s, 18H, 2 tBu), 2.15 (m, 2H, CH2-CH2-Q) , 3.20 (dd, ÍH, % CH2 isoxazolina, J = 16.65 Hz y J = 7.35 Hz), 3.50 (dd, ÍH, *_. CH2 isoxazolina, J = 16.65 Hz y J = 10.3 Hz), 4.20 (s amplio, 2H, CH2-CH2-Q) , 4.90 (m, 1H, CH isoxazolina), 7.20 (m, 2H, arom. H) , 7.40 (m, 6H, arom. -H + OH)-, 8.20 (m, 2H, tiofeno), 8.80 (s amplio, ÍH, NH+) , 9.80 (s amplio, ÍH, NH+) , 11.40 (s amplio, 1H, NH+) . IR: vc=o (amida) : 1655 cm"1 ; VC=N (amidina) : 1618 cm"1.

Ejemplo 29: clorhidrato de 1 {[3 , 5-bis ( 1 , 1-dimetiletil ) -4 -hidroxifeni 1]amino}-carbonil}- 3- {4-[( imino ( 2- tienil ) etil ) amino]fenoxi}azetidina (29) : 29. 1 1 - (difeni lme til ) -3- (4 -ni tro fenoxi ) a ze ti dina 0.5 g (2 mmoles) de 1- (difenilmet il ) -3-hidroxiazetidina se agregan bajo una atmósfera de argón a una suspensión de 0.06 g (2.3 mmoles) de hidruro de sodio en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. Después de agitar por una hora a 23°C, se agrega gota a gota una solución de 0.29 g (2.1 mmoles) de 4-fluoroni trobenceno en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro, a la mezcla de reacción. La agitación se mantiene por otras 2 horas, a 23°C -y el conjunto se vacía finalmente en 25 ml de agua. El producto se extrae dos veces con 25 ml de acetato de etilo, la fase orgánica se lava luego dos veces con 25 ml de agua con sal, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacio. El producto se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: 12% de acetato de etilo en heptano) . Las fracciones puras se evaporan con el fin de producir un aceite incoloro con un rendimiento del 40%. RMN ?E (CDC13, 400 MHz, d) : 3.20 (m, 2H, azetidina), 4.50 (s, ÍH, CH-(Ph)2), 4.80 (m, 2H, azetidina), 4.90 (m, ÍH, CH-O), 6.80 ( , 2H, arom. H), 7.20-7.50 (m, 10H, arom. H) , 8.20 ( , 2H, arom.'H) 29. 2 1 - (di ni lmetil ) -3- (4 -amino fenoxi ) a zeti dina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 17.5, el intermediario 29.1 reemplaza al intermediario 17.4. Se obtiene un aceite incoloro con un rendimiento del 75%. . RMN XH (CDCls, 400 MHz, d): 3.10 (m, 2H, azetidina), 3.40 (s amplio, 2H, NH2), 4.40 (s, 1H, CH-(Ph)2), 4.70 (m, 2H, azetidina), 4.75 ( , ÍH, CH-O), 6.60 (s, 4H, arom. H) , 7.10-7.40 (m, 10H, arom. H) . . 29. 3 1 - (difenilme til ) -3- {4 -f (l , 1 -dím til e toxi ) carboni l]ami no enoxi} aze tidina : La protección de la amina se lleva a cabo de una manera estándar con BocOBoc en presencia de trietilamina en diclorometano. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 77%. Punto de fusión: 149-151°C. RMN ?E (DMSO d6, 400 MHz, d) : 1.40 (s, 9H, 'tBu), 2.90 (s amplio, 2H, azetidina), 3.60 (s amplio, 2H, azetidina), 4.50 (2, ÍH, CH-(Ph)2), 4.70 (m, 1H, CH-O), 6.70 (m, 2H, arom. H) , 7.10-7.60 (m, 12H, arom. H), 9.10 (s, 1H, NH). 29.4 3-{4-f(l , 1-dimetiletoxi) carbonilj- amino fenoxi }azet idi na : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 14.4, excepto que. el catalizador de hidrogenación que es reemplazado por Pd(OH)2. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 78%. Punto de fusión: 184-186°C. RMN XH (DMSO d6, 400 MHz, 6): 1.50 (s, 9H, tBu), 3.50 (m, 2H, azetidina), 3.70 (m, 2H, azetidina), 4.90 (m, 1 H, CH-O), 6.70 (m, 2H, arom. H) , 7.30 ( , 2H, arom. H) , 9.10 (s, ÍH, NH) . 29.5 l-{f3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi fenil Jamino}carbonil}-3- {4-f (1 , 1 -dimetiletoxi ) carboni 1] ami no fenoxi} azetidina : Una solución de 0.6 g (2.7 mmoles) del intermediario 10.2 en 10 ml de diclorometano se agrega gota a gota, en un periodo de una hora, a una solución de 0.27 g (0.9 mmoles) de trifosgeno en 6 ml de diclorometano. Después de la agitación por 5 minutos a 23°C, se agrega de una sola vez una solución de 0.72 g (2.7 mmoles) del intermediario 29.4 y 0.52 ml (3 mmoles) de diisopropiletilamina en 6 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita por 2 horas a 23°C y finalmente se evapora hasta sequedad a vacío. El residuo se diluye en 50 ml de acetato de etilo y esta solución orgánica se lava dos veces con 25 ml de agua seguida con 25 ml de agua con sal. Después del secado sobre sulfato de magnesio y filtración, la solución orgánica se concentra a vacío. El residuo se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 7/3) . Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 61%. Punto de fusión: 224-226°C. RMN 1H"(DMSO d6, .400 MHz, d) : 1.35 (s, 18H, 2 tBu), 1.45 (s, 9H, tBu), 3.80 ( , 2H, azetidina), 4.30 (m, 2H, azetidina), 4.90 (m, ÍH, CH-O), 6.60 (s, ÍH, OH), 6.70 (m, 2H, arom. H), 7.20 (s, 2H, arom. H), 7.35 ( , 2H, arom. H) , 8.20 (s, ÍH, NH urea), 9.10 (s, ÍH, NH) . 29.6 l-{f3, 5-bis (1 , 1-dimetiletil) -4-hidroxifenilJ-amino}carbonil}-3- (4 -ami ono f noxi ) azetidina: El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 26.3, el intermediario 29.5 reemplaza al intermediario 26.2. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 93%. Punto de fusión: 225-227°C. RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, d) : 1.30 (s, 18H, 2 tBu), 2.80 (m, 2H, azetidina), 4.30 (m, 2H, azetidina), 4.70 (s amplio, 2H, NH2), 4.85 ( , ÍH, CH-O), 6.40-6.70 (m, 5H, H + OH), 7.25 (s, 2H, arom. H), 8.20 (s, 1H, NH urea) . 29.7 clorhidrato de l-{f3 , 5-bis (1 , 1-dimetiletil )•- 4-hidroxi fenil Jamino}carbonil}-3-{4 -f (imino (2 -tienil ) metil ) amino] enxoi}azetidina (29) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 4.3, el intermediario 29.6 reemplaza al intermediario 4.2. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 16%. Punto de fusión: 235-240°C. RMN XH (DMSO d6, 400 MHz, d) : 1.30 (s, 18H, tBu), 3.90 ( , 2H, azetidina), 4.40 (m, 2H, azetidina), 5.10 (m, 1H, CH-O), 6 . 60 (s, 1H, OH), 6.90-7.50 (m, 7H, arom. H) , 8.20 ( , 2H, tiofeno), 8.30 (s, ÍH, NH urea), 8.80 (s, ÍH, NH+) , 9.80 (s, ÍH, NH+) , 11.50 (s, ÍH, NH+) , IR: vc=o (urea) : 1660 cm"1; vc=N (amidina) : 1640 cm"1.

Ejemplo 30: clorhidrato de 1 (2-hidroxi-5-metoxibenzoil ) -3-{4-[ ( imino (2-tienil ) metil ) amino]fenoxi}aze tidina (30) . 1 1 - (2-hidroxi -5-metoxibenzoi l ) -3- {4 -f (l , 1 -dímetíl etoxi ) carbonil]- amino fenoxi }a zet idina : La condensación del ácido 2-hidroxi-5-metoxibenzoico y del intermediario 29.4 se lleva a cabo bajo las mismas condiciones experimentales de aquéllas descritas para el intermediario 8.1. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 62%. Punto de fusión: 152-153°C. RMN XH (DMSO d6, 400 MHz, d) : 1.50 (s, 9H, tBu), 3.70 (s, 3H, OCH3) , 4.00-4.80 (m, 4H, azetidina), 5.00 (m, 1H, CH-O), 6.70-6.90 (m, 5H, arom. H) , 7.30 (m, 2H, arom. H) , 9.1 (s, ÍH, OH), 10.65 (s, 1H, NH) . . 2 1 - (2-hi droxi -5 -me toxi benzoi l ) -3-amino fenoxi -aze ti dina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 26.3, el intermediario 30.1 reemplaza al intermediario 26.2. Se obtiene un aceite amarillo con un rendimiento del 90%. RMN XH (DMSO d6, 400 MHz, d): 3.25 (s amplio, 2H, NH2), 3.80 (s, 3H, 0CH3), 4.20-4.90 (m, 4H, azetidina), 4.95 (m, ÍH, CH-O), 6.60-7.00 (m, 7H, arom. H) , 11.35 (s amplio, 1H, OH) . . 3 cl orhi dra to 1 - (2 -hi droxi -5 -metoxibenzoi l ) -3 — {4 -f (imino (2-ti enil ) metil ) -amino]fenoxi}azetidina (30) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 4.3, el intermediario 30.2 reemplaza al intermediario 4.2. Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento del 44%. Punto de fusión: 165-166°C. RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, d) : 3.70 (s, 3H, 0CH3), 4.00-4.80 ( , 4H, azetidina), 5.15 (m, ÍH, CH-O), 6.80-7.10 (m, 5H, arom. H) , 7.40 ( , 3H, arom. H), 8.20 (m, 2H, tioféno) , 8.75 (s amplio, ÍH, NH+) , 9.80 (s amplio , ÍH, NH+) , 10.60 (s, 1H, OH), 11.50 (s amplio, ÍH, NH+) IR: vc-_o (amida) : 1655 c "1; vc_.N (amidina) : 1612 cm -i Ej emplo 31 : clorhidrato de l-[ (3 , 4-dihidro- 6-hidroxi-2, 5, 7, 8- tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il) carbónil]-4-[4-[ (imino (2 -tienil ) metil ) amino]fenoxi]-piperidina (31) : 31.1 4- ( 4-nitrofenoxi) -1-piperidincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo Una solución de 2.01 g (10 mmoles) de N-Boc-4-hidroxipiperidina (preparado de una manera estándar .comenzando a partir de la 4— hidroxipiperidina comercial) en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro se agrega gota a gota a una solución de 1.23 g (11 inmoles) de tBuO~K+ en 10 ml de THF anhidro en un matraz de tres bocas, bajo una atmósfera inerte, enfriado por un baño de hielo. Después de la agitación por 30 ' minutos a 0°C, se agrega gota a gota una solución de 1.06 ml (10 mmoles) de 4-fluoronitrobenceno en 10 ml de THF anhidro. La mezcla de reacción se agita por 5 horas a 23°C y finalmente se vacía en 25 ml de una mezcla de agua con hielo. El producto se extrae utilizando 50 ml de acetato de etilo. Después de la decantación, la fase orgánica se lava dos veces con 25 ml de agua y 25 ml dé agua con sal. La solución orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, seguido por la filtración y concentración del filtrado a vacío para producir un residuo que se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 8/2) . Las fracciones puras se recolectan y se evaporan a vacío. El producto esperado se obtiene en la forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento del 47%. Punto de fusión: 97-98°C. 31 . 2 4 - (4 -ni tro fenoxi ) piperi dina El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 19.2, el intermediario 31.1 reemplaza al intermediario 19.1. Se obtiene un aceite amarillo con un rendimiento del 87%. RMN XH (CDC13, 100 MHz, d) : 1.58 (s, ÍH, NH) , 1.59-2.19 (m, 4H, CH2-CH2), 2.65-3.30 (m, 4H, CH2-CH2), 4.51 (m, ÍH, CH-O), 6.98 ( , 2H, arom. H) , 8.21 (m, 2H, arom. H) . 31.3 l-f(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5, 7,8-tetrametil-2H-fl]-benzopiran-2-il) carbonil]-4- (4 ni trof enil) piperidina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 19.3, el intermediario 31.2 reemplaza al intermediario 19.2. Se obtiene un polvo amarillo pálido con un rendimiento crudo del 83%. El producto es suficientemente puro para ser utilizado directamente en la siguiente etapa. 31.4 1-f (3 , 4 -dihidro- 6 -hidroxi -2 ,5 , 7,8-tetrametil -2H-fl]-benzopiran-2-il) carbonil]-4- (4-amino fenil ) piperidina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 14.4, el intermediario 31-3 reemplaza al intermediario 14.3. La reacción se lleva a cabo en una mezcla de diclorometano/etanol (1/1) . Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento del 77%. Punto de fusión: 153-154°C. RMN 1H (CDC13 + D20, 400 MHz, d) : 1.60-2.18 (m, 18H, CH2 + Trolox), 2.52-2.81 (m, 2H, CH2), 3.41-4.28 (m, 5H, 2 x CH2 + CH-O), 6.63 ( , 2H, arom, H) , 6.74 (m, 2H, arom. H) . 31.5 clorhidrato de 1-f (3 , 4-dihidro-6-hidroxi 2,5, 7 , 8-tetrametil-2H-fl]-benzopiran-2-il) carbonil]-4-f4-f (imino (2 - tienil ) metil ) amino] enoxi }piper i dina (31) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 2.4, el intermediario 31.3 reemplaza al intermediario 2.3. La reacción de condensación se lleva a cabo en 2-propanol únicamente. Después de la salificación, el producto esperado se obtiene en la forma de un polvo amarillo con un rendimiento del 25%. Punto de fusión: descomposición a partir de 170°C. RMN XH (DMSO d6, 400 MHz, d) : 1.50-2.10 (m, 18H, CH2 + Trolox), 2.40-2.65 (m, 2H, CH2), 3.13-4.37 (m, 4H, 2 x CH2) , 4.64 (m, 1H, CH-O), 7.11 (m, .2H, arom. H) , 7.35 (m, 2H, arom. H) , 7.57 (s, 1 H, arom. H) , 8.17 (m, 2H, arom. H), 8.74 (s amplio, ÍH, NH+) , 9.76 (s amplio, ÍH, NH+) , 11.42 (s amplio, 1H, NH+) .. IR: VC=N (amidina) : 1611 cm"1.

Ejemplo 32: clorhidrato de l-[ ( 3 , 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il) carbonil]-3-{4-[ (imino (2-tienil) metil ) amino]-fenoxi}azetidina (32) : 32.1 1-f (3 ,4 -dihidro -6 -hidr oxi -2,5 , ,8-tetrametil -2H-fl]-benzopiran-2-il) carbonil]-3-{4-f (ímino (2-tienil ) metil ) amino]- fenoxi } azetidina : La condensación de Trolox y del intermediario 29.4 se lleva a cabo bajo las mismas condiciones experimentales que aquéllas descritas, para el intermediario 8.1. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 98%. Punto de fusión: 182-183°C. RMN XH (CDC13, 400 MHz, d) : 1.50 (s, 9H-, tBu), 1.60-2.60 (m, 16H, Trolox), 3.90-4.90 (m, 5H, azetidina), 6.40 (s, ÍH, OH), 6.65^ (m, 2H, arom. H) , 7.20-7.30 ( , 3H, arom. H + NH) . 32.2 l-f(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-fl]-benzopiran-2-il ) carbonil ) -3-amino fenoxi -azetidina : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 26.3, el intermediario 32.1 reemplaza al intermediario 26.2. Se obtiene una espuma blanca con un rendimiento del 43%. RMN E (CDC13, 400 MHz, d) : 1.60-2.60 (m, 16H, Trolox), 3.50 (s amplio, 2H, NH2 ) , 3.90-4.90 (m, 5H, azetidina), 6.50-6.70 (m, 4H, arom. H) . 32. 3 cl orhi dra to de 1 -f (3 , 4 -dihi dro-.6-hi droxi 2 , 5, 7 8 -t e trame til -2H-fl]-benzopi an-2-il ) carbonilJ-3-{4 -f (imino (2-ti enil ) me til ) amin'o] fenoxi }azet i dina (32) : El protocolo experimental utilizado es el mismo que aquel descrito para el intermediario 4.3, el intermediario 32.2 reemplaza al intermediario 4.2. Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento del 56%. Punto de fusión: 190-195°C. RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, d) : 1.60-2.50 (m, 16H, Trolox), 3.60-5.00 (m, 5H, azetidina), 6.90 (m, 2H, arom. H), 7.30 (m, 3H, arom. H) , 8.15 (m, 2H, tiofeno), 8.80 (s amplio, ÍH, NH+) , 9.80 (s amplio, 1H, NH+) , 11.50 (s amplio, ÍH, NH) . IR: vc=o (amida) : 1647 cm"1; VC=N (amidina) : 1611 cm"1.

Estudio farmacológico de los productos de la invención Estudio de los efectos sobre la NO-sintasa constitutiva neuronal de cerebelo de rata La. actividad inhibitoria de los productos de la invención es determinada mediante la medición de sus efectos sobre la conversión por la NO-sintasa de la [3H]L-arginina en [3H]L-ci trulina de acuerdo al método modificado de Bredt y Snyder ( Proc . Na ti . Acad . Sci . EUA, (1990) 87: 682-685) . Los cerebelos de ratas Sprague-Dawley (de 300 g - Charles River) son rápidamente removidos, disectados a 4°C y homogeneizados en un volumen de amortiguador -de extracción (HEPES 50 mM, EDTA mM, pH 7.4, pepstatina A 10 mg/ml, . leupeptina 10 mg/ml) . Los homogeneizados son luego centrifugados a 21,000 g por 15 minutos a 4°C. La dosificación se lleva a cabo en tubos de ensayo de vidrio en los cuales se agregan 100 µl de amortiguador de incubación que contiene 100 mM de HEPES (pH 7.4), 2 mM de EDTA, 2.5 mM de CaCl2, 2 mM de ditiotreitol, 2 mM de NADPH. reducido y 10 µg/ml de calmodulina. se agregan 25 µl de una solución que contiene 100 mM de [3H]L-arginina (Actividad específica: 56.4 Ci (mmoles, Amersham) y 40 µM de L-arginina no radioactiva. La reacción se inicia mediante la adición de 50 µl de homogeneizado, el volumen final es de 200 µl (los 25 µl faltantes son ya sea agua o el producto probado) . Después de 15 minutos, la reacción se detiene con 2 ml de amortiguador de detención (20 mM de HEPES, pH 5.5, 2 mM de EDTA) . Después de la colocación de las muestras en una columna de 1 ml de resina DOWEX, la radioactividad se cuantifica m.ediante un espectrómetro de cintilación. Los compuestos de los Ejemplos 1, 6, 7 y 8 descritos anteriormente muestran una IC50 menor de 3.5 µ . Como para el compuesto del Ejemplo 3, éste muestra una IC50 menor de 5 µM .

Estudios de los efectos sobre la peroxidaci?n lipídica de la corteza cerebral de rata La actividad inhibitoria de los productos de la invención se determina mediante la medición de sus efectos sobre el grado de la peroxidación lipídica, determinada por la concentración de malondialdehído (MDA) . El MDA producido mediante peroxidación de los ácidos grasos insaturados es una buena indicación de la peroxidación lipídica (H Esterbauer y KH Cheeseman, Me th . Enzymol . (1990) 186: 407-421) . Ratas macho Sprague Dawley de 200 a 250 g (Charles River) se sacrificaron mediante decapitación. La corteza cerebral se removió, luego se homogeneizó utilizando un recipiente tipo Thomas en un amortiguador Tris-HCl 20 mM, pH = 7.4. El homogeneizado se centrifugó dos veces a 50,000 g por 10 minutos a 4°C. El concentrado o botón se mantuvo a -80°C. En el día del experimento, el botón se volvió a suspender a una concentración de 1 g/15 ml y se centrifugó a 515 g por 10 minutos a 4°C. El sobrenadante se utilizó inmediatamente para determinar la peroxidación lipídica. El homogeneizado de la corteza cerebral de rata (50-0 µl) se incubó a 37°C por 15 minutos en presencia de los compuestos a ser probados o 10 µl del solvente. La reacción de peroxidación lipídica es iniciada mediante la adición de 50 µl de FeCl2 a 1 mM, EDTA a 1 mM y ácido ascórbico a 4 mM . Después de 30 minutos de incubación a 37°C, la reacción se detiene mediante la adición de 50 µl de una solución de di-ter-butil-tolueno hidroxilado (BHT, 0.2%) . El MDA se cuantifica utilizando una prueba colorimétrica, mediante la reacción de un reactivo cromogénico (R) ,N-metil-2-fenilindol (650 µl ) con 200 µl del homogeneizado por 1 hora, a 45°C. La condensación de una molécula de MDA con dos moléculas del reactivo produce un cromóforo estable, la longitud de onda de absorbencia máxima del cual es igual a 586 nm. (Caldwell y colaboradores, European J. Pharma col . (1995) 285, 203-206) . Los compuestos de los Ejemplos 3, 11, 12, 13, 14 y 15 descritos anteriormente muestran todos una IC50 menor de 30 µM .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un producto, caracterizado porque responde a la fórmula general (I) : (I) en la cual A es una porción aromática que corresponde a la estructura : en la cual Ri y R2 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR4, representando R4 un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, B representa un radical alquilo lineal ? ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo o un heterociclo con 5 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos de oxígeno, azufre o nitrógeno y más particularmente: tiofeno, furano, pirrol o tiazol, los carbonos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos de un radical alquilo, lineal o_ ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un halógeno; X representa -CO-N(R3) -X' -, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- O un enlace, X' representa -(CH2)n- con n que es un número entero de 0 a 6; Y representa -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Y' -NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y' -CH2-N (R3) -CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, Y'-S-, -Y'-O-Y'-, Y'-N(R3)-Y' un enlace, Y' representa -(CH2)n- con n que es un número entero de 0 a 6; Het representa un heterociclo que contiene de 1 a 5 heteroátomos elegidos de oxígeno, nitrógeno, o azufre, los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes X' -0R3, X' -NR3 X'-S-R3 y tales como por ejemplo: oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrot iofeno, sulfolano, imidazol, imidazolina, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoina, 1 , 2 , 4-triazol, 1, 3 , 4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1 , 1-dioxido- 1 , 2 , 5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, ho opiperazinas, 4-aminopiperidina; entendiéndose que cuando A represente un átomo de hidrógeno, Het no representa un radical piperidina, pirrolidina o morfolina.

2. El producto de conformidad - con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es una porción aromática que corresponde a las estructuras : en la cual: Ri y R2 representan, independientemente un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos, de carbono; B representa un heterociclo con 5 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos de oxígeno, azufre o nitrógeno y más particularmente: tiofeno, furano, pirrol o tiazol, los carbonos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos de un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un halógeno ; X representa -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace , X' representa -(CH2)n- con n que es un número entero de 0 a 6; Y representa -Y'-, -Y'-NH-CO-, -Y'-CO-, -Y'-O, -Y'-O-Y'-, -Y' -N(R3) -Y' - o un enlace, Y' representa -(CH2)n- con n que es un número entero de 0 a 6; Het representa un heterociclo que contiene de 1 a 5 heteroátomos elegidos de oxígeno, nitrógeno, o azufre, los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes X'-0R3, X' -NR3, X'-S-R3 y tales como por ejemplo: oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrot iofeno, sulfolano, imidazol, imidazolina, dihidroimidazol-2 -ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoina, 1 , 2 , 4- triazol, 1 , 3 , 4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1 , 1-dioxido-l , 2 , 5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, homopiperazinas , 4-aminopiperidina; entendiéndose que cuando A represente un átomo de hidrógeno, Het no representa un radical piperidina, pirrolidina o morfolina.

3. El producto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque B representa un anillo de tiofeno, los átomos de carbono del cual están opcionalmente sustituidos con uno más grupos elegidos de alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un halógeno;

4. El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 3, caracterizado porque se trata uno de los siguientes compuestos : yodhidrato de N-[4- ( lH-imidazol-1-il ) fenil]-2-tiofenearboximida ida; N-[4- (3-tiazolidinilmetil ) fenil]-2-tiofencarboximidamida; - fumarato de N-[4- ( 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-l-il ) fenil]-2-tiofencarboximidamida ; clorhidrato de N-[4- ( lH-imidazol-1-il-metil) ) fenil]-2-tiofencarboximidamida; N-[4- (2- ( 3-tiazol idini1) etil) fenil]-2-tiofencarboximidaiaina; yodhidrato de N-{4-[2- ( IH-imidazol-l-il ) etil]fenil}-2- tiofencarboximidamida; fumarato de N-{4-[2- ( 1 , 2 , 3 , 6- te trahidropiridin-1-il) etil]fenil }-2- tiofencarboximidamida; - N-[4- (3-tiazolidinilcarbonilmetil ) fenil]-2-tiofencarboximidamida; fumarato de N-(4-{[2-tiazol idini l]carboni laminometil } fenil) -2-tiofencarboximidamida ; - yodhidrato de N- ( 3 , 5-di-t-but il-4-hidroxifenil ) -5-[4- { imino (2-tienil) -metilamino } fenil]-2-furancarboxa ida; clorhidrato de 3- ( 3 , 5-di-t-butil-4-hidroxi fenil ) -l-[4- { imino (2-tienil) -metiiamino } fenil]-2, 5- imidazol idindiona ; clorhidrato de 2- ( 3 , 5-di-t-butil-4-hhidroxifenil) -3-[4- { imino (2-tienil) -metilamino } fenil]-4-tiazolidinona; fumarato de 5-[ (3 , 5-di-t-butil-4-hidroxifenil) metilen]-l-metil-3-[4-{imino (2-t-ienil ) metilamino } fenil]-2, 4- imidazolidindiona ; clorhidrato de 2- (S )'-4- (S ) -N-[4-hdiroxi-3 , 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -fenil]-4- {4-[ (imino (2-tienil ) metil ) amino]feno i } -prolinamida; - clorhidrato de 5, 6-dihidro-N- { 4-[ ( imino (2-tienil) metil) amino]fenil } -1- (2H) -piridincarboxamida; fumarato . de N-[4-hidroxi-3 , 5-bis- ( 1 , 1-dimetiletil ) fenil]-2- (R, S) -{4-[ (imino (2-tienil ) metil ) amino]fenil) -4- (R) -tiazolidincarboxamida; - yodhidrato de N-[3 , 5-bis ( 1 , 1-dimetiletil ) -4' hidroxifenil]-2-{4-[ (imino (2-tienil ) metil ) amino]fenil } -4-tiazolcarboxamida diclorhidrato de N-[3 , 5-bis ( 1 , 1-dimetiletil ) -4-hidroxi fenil]-4- (S) - {4-[ (imino (2-tienil) metil ) amino]fenoxi }-pirrolidin-2- (R) -carboxamida clorhidrato de l-[ (3, 4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7, 8-tetrametil-2-H-[l]-benzopiran-2-il) carbonil]-4- (S) - { 4-[ (imino (2-tienil) etil ) amino]-fenoxi } -pirrólidin-2- (S ) -carboxilato de metilo clorhidrato de l-[ ( 3 , 4-dihidro- 6-hidroxi-2,5,7, 8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il) carbonil]-3- (S ) - { 4-[ (imino (2-tienil) metil ) amino]fenoxi } -pirrolidina - 3- {[ (3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil- 2H-[l]-benzopiran-2-il ) -cabonil]amino } -1- (4-[ (imino (2-tienil ) metil ) amino]fenil } -pirrolidina clorhidrato de 4-[3, 5-bis ( 1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]-N- ( 4-[ (imino (2-tienil) metil ) amino]benzoil ) -N-metil- lH-imidazol-2-metanamina yodhidrato de N-[3 , 5-bis ( 1 , 1-dimeti letil ) -4-hidroxifenil]-l-{4-[ (imino (2-tienil) metil) amino]fenil} -lH-pirrol-2-carboxamida - yodhidrato de l-[3, 5-bis ( 1 , 1-dimetiletil ) -4-hidroxi fenil]-3- í[4-[í (imino (2-tienil ) metil]amino]fenil]carbonil } -2-imidazoldinona yodhidrato de 3-[3 , 5-bis ( 1 , 1-dimeti letil ) -4-hidroxifenil]-4, 5-dihidro-N-[4-[ (imino (2-tienil ) metil ) amino]fenil } -5-isoxazolacetamida clorhidrato de 4-[3 , 5-bis ( 1 , 1-dimet iletil ) -4-hidroxifenil]-N-{4-[ (imino (2-tienil ) metil ) amino]fenil } -N-meti 1-2 -tiazolmetanamina clorhidrato de 4-[3 , 5-bis ( 1 , 1-dimetiletil ) -4-hidroxifenil]-N- {4-[ (imino (2-tienil) metil ) amino]fenil } -N-metil- lH-imidazol-2-metanamina 3-[3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) -4 -hidroxi fenil]- 4 , 5-dihidro-5- {2- {4-[ (imino (2-tienil) metil) amino]fenoxi } etil} isoxazol - clorhidrato de 1- {[3, 5-bis (1 , 1-dimetiletil ) -4-hidroxifenil]amino } -carbonil }-3-{4-[(imino (2-tienil ) metil ) amino]fenoxi } azetidina - clorhidrato de 1- ( 2-hidroxi-5-metoxibenzoil ) -3-{4-[ (imino (2-tienil ) metil ) amino]fenoxi } azetidina clorhidrato de 1- ([3 , 4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7, 8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il ) carbonil]-4-[4-[ (imino (2- tienil) metil ) amino]fenoxi } -piperidina clorhidrato de l-[ (3 , 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H-[l]-benzopiran-2-il ) carboni l]-3--{4-[ (imino (2-tienil) metil ) amino]fenoxi}azetidina o una de sus sales o enantiómeros .

5. El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 4, caracterizado porque se trata de uno de los siguientes compuestos: yodhidrato de N-[4- (lH-imidazol-1-il ) fenil]-2-tiofencarboximidamida ; fumarato de N-[4- ( 1 , 2, 3, 6-tetrahidropiridin-l-il ) feni l]-2-tiofencarboximidamida; yodhidrato de N- { 4-[2- ( lH-imidazol-1-il) etil]fenil} -2-tiofencarbo imidamida; - fumarato de N- { 4-[2- ( 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-1-il) etil]fenil} -2-tiofenearboximidamida ; N-[4- (3-tiazolidincarbonilmetil ) fenil]-2-tiofenca o imidamida ; clorhidrato de 3- ( 3 , 5-di-t-but il-4-hidroxifenil)-l-[4-{ imino (2-tienil ) -metilamino }fenil]-2, 5- imidazol idindiona; clorhidrato de 2- (3, 5-di-t-butil-4-hidroxi fenil) -3-[4- { imino (2-tienil) metilamino }fenil]-4- tiazol idinona; - fumarato de 5-[ (3 , 5-di- t-butil-4-hidroxi fenil) metilen]-! -metil-3-[4- { imino (2-ti enil ) metilamino } fenil]-2 , 4- imidazol idindiona; clorhidrato de 2- (S ) -4- (S ) -N-[4-hidroxi-3 , 5-bis- (1, 1-dimetiletil) fenil]-4- { 4-[ (imino (2-tienil) metil ) amino]fenoxi } -prolinamida ; clorhidrato de 5, 6-dihidro-N- { 4-[ ( imino (2-tienil) metil) amino]fenil}-l- (2H) -piridincarboxamida; clorhidrato de N-[4-hidroxi-3 , 5-bis (1 , 1-dimetil ) etilfenil]-2-{4-[ (imino (2-tien l ) metil ) amino]fenil } -4-tiazolcarboxamida; o sus sales o enantiómeros.

6. El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5, caracterizado porque se trata del fumarato de N-[4- (1,2,3, 6-tetra idropiridin-l-il) fenil]-2-tiofencarboximidamida o de una de sus sales.

7. A manera de productos industriales novedosos, los compuestos de la fórmula general (II), (III), (V), (VI) y (VII) A-X-Het—Y A-X-Het— - J NO, NH, (II) (III) (V) (VI) (VII) caracterizados porque A es una estructura aromática correspondientes a la estructura: en la cuali Ri y R2 representa, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical -COR4, representando R4 un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; B representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo o un heterociclo con 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos de oxígeno, azufre o nitrógeno, y más particularmente: tiofeno, furano, pirrol o tiazol, los átomos de carbono de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos de un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un halógeno; X representa -CO-N(R3) -X' -, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace, X' representa -(CH2)n- con n que es un número entero de 0 a 6; Y representa -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Y' -NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)Y'-, -Y'-N(R3)-, Y' -CH2-N(R3) -CO-, -O-Y'-, -Y'-O, -S-Y*-, -Y'-S-, Y'-O-Y', -Y' -N(R3) -Y' - o un enlace, Y' representa -(CH2)n- con n que es un número entero de 0 a 6; Het representa un heterociclo que contiene de 1 a 5 heteroátomos elegidos de oxígeno, nitrógeno, o azufre, los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes X'-0R3, X'-NR3, X'-S-R3 y tales como por ejemplo: oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolina, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoina, 1 , 2 , 4-triazol, 1 , 3 , 4-oxadiazol , 1,3,4--tiadiazol, 1 , 1-dioxido-l , 2 , 5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, homopiperazinas , 4-aminopiperidina; Gp representa un grupo protector del grupo funcional amina, preferentemente escindible en un medio ácido anhidro tal como por ejemplo los carbamatos de t-butilo, tricoloroetilo o tri etilsililetilo o también el grupo tritilo.

8. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque consiste de la condensación, de preferencia en una mezcla de isop?ropanol y de dimetilformamida y a temperatura ambiente, de derivados de anilina de la fórmula general (III) . (III) sus derivados tioimidato de S-alquilo de la fórmula general ( IV) : (IV) para conducir a los compuestos finales de la fórmula general ( I ) : los compuestos de la fórmula general (I), (III) y (IV) "son tales que A es un átomo de hidrógeno o una estructura aromática correspondiente a las estructuras: en las cuales : Ri y R2 representan, independientemente un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa un átomo de hidrógeno, UTI radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical -COR4, representando R4 un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o B representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo o un heterociclo con 5 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos elegidos de oxígeno, azufre o nitrógeno, y más particularmente: tiofeno, furano, pirrol o tiazol, los átomos de carbono de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos de un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un halógeno; X representa -CO-N(R3) -X' -, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace, X' representa -(CH2)n- con n que es un número entero de 0 a 6; Y representa -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Y' -NH-CO-, -CO-Y'-, Y'-CO, -N(R3)-Y', -Y'-N(R3)-, -Y'-CH2-N(R3) -CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, ?'-o-Y'-, -Y'-N(R3) -Y' -, o un enlace, Y' representa - (CH2)n- con n que es un número entero de 0 a 6; Het representa un heterociclo que contiene de 1 a 5 heteroátomos elegidos de oxígeno, nitrógeno, o azufre, los cuales pueden estar sustituidos con uno o • más sustituyentes X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3 y tales como por ejemplo: oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolina, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazplina, isoxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoina, i, 2, 4-triazol, 1 , 3 , 4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1, 1-dioxido-l, 2, 5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, homopiperazinas , 4-aminopiperidina .

9. El procedimiento de preparación de lo_s compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1, donde el heterociclo Het comprende al menos un átomo de nitrógeno, caracterizado porque comprende las dos siguientes etapas : la condensación, de preferencia en una mezcla de isopropanol y de dimetilformamida y a temperatura ambiente, de un compuesto de la fórmula general (VI) . (VI) con un compuesto de la fórmula general (IV) (IV) para dar un compuesto de la fórmula general (IV) (VII) la escisión del grupo protector Gp del compuesto de la fórmula general -(VII) definido anteriormente para obtener el compuesto de la fórmula general (I), los compuestos de la fórmula general (I), (IV), (VI) y (VII) son tales que: A es una estructura aromática correspondientes a la estructura: en la cual : R-i y R? representa, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical -COR4, representando R4 un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; B representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo o un heterociclo con 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos de oxígeno, azufre o nitrógeno, y más particularmente: tiofeno, furano, pirrol o tiazol, los átomos de carbono de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos de un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de" carbono; un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un halógeno; X representa -CO-N (R3) -X' -, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- O un enlace, X' representa -(CH2)n- con n que es un número entero de 0 a 6; Y representa -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Y' -NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)Yf-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3) -CO-, -O-Y'-, -Y'-O, -S-Y'-, -Y'-S-, Y'-O-Y', -Y' -N (R3) -Y' - o un enlace, Y' representa -(CHj>)n~ con n que es un número entero de 0 a 6; Het representa un heterociclo que contiene de 1 a 5 " heteroátomos elegidos de oxígeno-, nitrógeno, o azufre, los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3 y tales como por ejemplo: oxetano, pirrol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolina, dihidroimidazol-2-ona,- dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoina, 1 , 2 , 4-triazol, 1 , 3, 4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1 , 1-dioxido-l , 2, 5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, homopiperazinas, 4-aminopiperidina; Gp representa un grupo protector del grupo funcional amina, preferentemente escindible en un medio ácido anhidro tal como por ejemplo los carbamatos de t-butilo, tricoloroetilo o trimetilsililetilo O también el grupo tritilo.

10. A manera de medicamento, un producto de la fórmula general (1), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a ,1a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de este producto.

11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene como principio activo al menos un producto de conformidad con la reivindicación 10.

12. El uso de un producto de la fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de este producto, para fabricar un medicamento destinado a inhibir la NO sintasa .

13. El uso de un producto de la fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de este producto, para fabricar un medicamento destinado a inhibir la peroxidación lipídca.

14. El uso de un producto de la fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de este producto, para fabricar un medicamento que tiene a la vez una actividad de inhibición de la NO sintasa e inhibición de la peroxidación lipídica.