MXPA99011665A - Composiciones farmaceuticas que comprenden alcanoil l-carnitina en combinacion con una estatina para tratar patologias causadas por un metabolismo alterado del lipido - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a uso coordinado de una alcanoil L-carnitina (por ejemplo, propionil L-carnitina) y una estatina (por ejemplo, simvastatina) se describe para tratar las patologías causadas por un metabolismo alterado del lípido, donde se propone por el uso coordinado tanto de la co-administración substancialmente contemporánea de los dos ingredientes activos como de la administración de una composición combinada que comprende una mezcla de los dos ingredientes activos.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden alcanoil L- carnitina en combinación con una estatina para tratar patologias causadas por un metabolismo alterado del lipido Descripción de la invención La presente invención se refiere a la composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares causadas por el metabolismo anormal del lípido. Las enfermedades cardiovasculares que se refieren al metabolismo anormal del lípido son muy frecuentes en los países industrializados. En Italia/ por ejemplo, cuentan con más del 40% de la mortalidad total (Capocaccia R., Farchi G., Prati S. et ai.: La mortalitá in Italia nell'anno 1989. Rapporto ISTISAN 1992/22). El conocimiento de las relaciones entre el colesterol y la enfermedad coronaria del corazón se originan de estudios epidemiológicos conducidos hace pocos años. Las conclusiones alcanzadas en estos estudios indican que el desarrollo de la aterosclerosis severa coronaria y la enfermedad coronaria del corazón están estrechamente correlacionadas con los niveles de colesterol del suero (McGill H.C. Jr. et al . : The International Atherosclerosis REF.: 32302 Project. Lab. Invest. 18: 463-653, 1968; Keys A.: Seven Countries: Death and Coronary Heart Disease. Harvard University Press, Cambridge, 1980) . La corrección de los hábitos de comer a través de la dieta apropiada es invariablemente la primera medida adoptada en los casos de hiperlipidemia. Sin embargo, por causa de la intolerancia extensa de una disciplina de dieta estricta, a la severidad de la hipercolesterolemia, o a la resistencia de tipo genético, los resultados satisfactorios no siempre se alcanzan.

Para alcanzar los resultados deseados en estos pacientes, i.e. la normalización de los niveles de sangre de triglicéridos y colesterol, se recurre al tratamiento farmacológico. Los fármacos hipolipémicos caen en dos categorías: aquellos que sobre todo reducen el colesterrl y aquellos que principalmente reducen los triglicéridos. El grupo formador de los fármacos incluye las estatinas, probucol y resinas, mientras que el último grupo incluye los fibratos, ácido nicotínico y ácidos grasos pertenecientes a las series omega-3. Las estatinas (lovastatina, simvastatina, provastatina, fluvastatina, y las similares) son inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Para la inhibición de esta enzima, reducen la síntesis hepática del colesterol (Lancet 1994; 334: 1383-1389) . Para compensar por la reducción del colesterol intracelular, la célula viviente produce varios receptores para las lipoproteínas LDL y VLDL, las cuales de este modo se remueven de la corriente sanguínea. Las estatinas también dan origen a la absorción intestinal reducida del colesterol de origen dietético y a un rendimiento reducido de la apoproteína B presente en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) . Las estatinas son fármacos los cuales son mejor tolerados que los otros agentes anticolesterolémicos, pero no sin inconvenientes, los efectos secundarios más comúnmente inducidos por estos fármacos son enfermedades gastrointestinales, erupciones en la piel y dolor de cabeza. Un número de pacientes ha reportado también desordenes en el sueño (EJ Schaffer, N Engl J Med, 319; 1222, 1988; Lancet, 339:547, 29 Febrero 1992), mientras que en 1-2% de los pacientes que toman altas dosis de estatinas, al menos 3 veces incrementa la actividad en el plasma de la aminotransferasa se ha notado comparado a los valores de la línea de base, los cuales pueden aún requerir de la descontinuación del tratamiento. Además, se ha reportado que aunque las estatinas inducen a una reducción en el número de muertes debido a la enfermedad coronaria del corazón, un incremento se ha observado, en los pacientes tratados, de muertes causadas por otros eventos como tumores o trauma (Davey-Smith G., Song F., Sheldon T.A. : Cholesterol lo ering and mortality: the importance of considering initial level at risk. BMJ, 1993; 306: 1367-1373; Ravnshov U. : Cholesterol lowering triáis in coronary heart disease: frequency of citation and outcome. BMJ 1992; 305: 15-19) . Los resultados de los experimentos en animales y humanos han sugerido que, para reducir los niveles de colesterol, el tratamiento farmacológico con estatinas debería ser dada solo a pacientes con alto riesgo de enfermedad coronaria en un tiempo corto (JAMA, 1996; 275: 55-60). Igualmente bien conocido es el efecto antitrigliceridémico y anticolesterolémico de un número de alcanoil carnitinas, particularmente acetil L-carnitina. La Patente U.S. 4,268,524 describe un método terapéutico para incrementar los niveles de la lipoproteína de alta densidad (HDL) para reducir selectivamente la relación HDL: (LDL+VLDL) en el plasma de los pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular, en la cual esta relación anormal es alta; el método comprende la administración de 5-50 mg/kg/día de alcanoil carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables. Se ha encontrado ahora, inesperadamente, que el uso coordinado -este término se define precisamente aquí abajo-de una alcanoil L-carnitina en la cual, el alcanoilo lineal o ramificado tiene 2-6 átomos de carbono, o una de sus sales farmacológicamente aceptables, y una estatina permite un efecto mejorado en la acción anticolesterolémica y antitrigliceridémica a ser logrado como se compara a la administración por separado e independiente de los dos ingredientes activos. Esto permite los mismos resultados terapéuticos a ser logrados, utilizando dosis inferiores de estatinas, haciéndolo para una reducción marcada en su toxicidad y efectos secundarios. La bien conocida deficiencia de toxicidad y efectos secundarios de las alcanoil L-carnitinas y el uso de dosis inferiores de estatinas como se compara a las dosis de rutina (10-40 mg/día) hace del uso coordinado, que por la invención, particularmente útil y segura, tanto para el tratamiento de pacientes hipercolesterolémicos y/o hipertrigliceridémicos a un alto riesgo de enfermedad cardiovascular en el corto, mediano o largo tiempo y para el tratamiento de tales enfermedades. Como resultado del efecto sinergético arriba mencionado, se ha encontrado, de hecho, que la dosis de estatina se puede reducir a 5-20 mg/día, mientras que la dosis de alcanoil L-carnitina se puede reducir a 2-30 mg/kg/día. De acuerdo a la presente invención, lo que se entiende por "uso coordinado" de los compuestos antes mencionados es, ya sea su co-administración, i.e. la administración substancíalmente simultánea de una de las alcanoil L-carnitinas antes mencionadas, o una de sus sales farmacológicamente aceptables, y de una estatina, o, indiferentemente, la administración de una composición que comprende una combinación o mezcla de los ingredientes activos antes mencionados, opcionalmente además de excipientes adecuados. El alcance de la presente invención abarca por consiguiente, tanto la co-administración de una de las alcanoil L-carnitinas antes mencionadas, o una de sus sales farmacológicamente aceptables, juntas con una estatina, y composiciones farmacéuticas administrables oral o parenteralmente, que comprenden una mezcla de los dos ingredientes activos. Preferentemente, la estatina se selecciona a partir de un grupo que comprende lovastatina, simvastatina, provastatina y fluvastatina, mientras que la alcanoil L-carnitina se selecciona a partir del grupo que comprende acetilo, propionilo, butirilo, valerilo e isovaleril L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables.

Aún más preferentemente, la estatina es simvastatina y la alcanoil L-carnitina, propionil L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables. Lo que se define por sal farmacológicamente aceptable de una alcanoil L-carnitina es cualquier sal de las últimas con un ácido que no da lugar a efectos coletéales o toxicidad no deseables . Estos ácidos son bien conocidos por farmacólogos y expertos en farmacia. Ejemplos no limitados de sales farmacológicamente aceptables de las alcanoil L-carnitinas son cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, lactato, maleato y maleato ácido, oxalato ácido, sulfato ácido, glucosa fosfato, tartrato y tartrato ácido.

Una composición preferida, en forma de dosificación unitaria, es una composición que comprende estatina 5-10 mg y alcanoil L-carnitina 100-1000 mg. El efecto mejorado de alcanoil L-carnitina y estatina se ha confirmado, por ejemplo, por los resultados de un estudio clínico los cuales se muestran aquí abajo.

Estudio clínico Ocho pacientes hipertrigliceridémicos (3 hombres y 5 mujeres) se reclutaron para el estudio, con una edad media de 65 años (rango: 52-70), que presentan valores medios de trigliceridemia de 213.0 ± 21.18 %mg y valores medios de colesterolemia de 158.1 ± 25.90 %mg, quienes se pusieron en un régimen de dieta que consiste de.40 Kcal/kg, 1.2 g/kg de proteínas y 1.4 g/kg de lípidos diariamente. Después de las determinaciones de líneas de base de colesterolemia, trigliceridemia, bilirubimenia, fosfatasa alcalina, protidemia, GOT y GPT, todos los sujetos tomaron 2 g/día os por 60 días de propionil L-carnitina, la cual se discontinúo en el día 61 por un periodo de 30 días de descanso. Simvastatina se administró entonces a dosis de 10 mg/día os en las tardes por 30 días, seguido todavía de un periodo de descanso de 30 días y luego, otro periodo de 30 días durante el cual se administró simultáneamente 1.5 g/día os de propionil L-carnitina y 5 mg/día os de simvastatina. Las pruebas químicas de sangre se desarrollaron antes y después de cada curso del tratamiento del fármaco y al final de cada periodo de descanso. Los datos obtenidos se sujetaron a análisis estadísticos que utilizaron la prueba de t-student para pares de datos (Tabla 1) .

TABLA 1.- Protocolo experimental/ estudio de línea de base Tratamiento con Descanso Tratamiento con Descanso Tratamiento con 2 g/dia os de 10 mg/dia os de 1.5 g/dia os de propionil L- simvastatina propionil L-carnitina carnitina + 5 mg/dia os de simvastatina 60 dias 30 días 30 dias 30 días 30 días Pruebas Pruebas Pruebas Pruebas Pruebas químicas de químicas químicas de químicas químicas de sangre de sangre sangre de sangre sangre Tabla 2. - Análisis estadístico de los resultados Colesterolemia Tiempo Propionil Simvastatina Propionil L-carnitina L-carnitina + simvastatin días p < 0.4795 p < 0.0585 P < 0. 0389 60 dias p < 0. 0198 Trigliceridemia días p < 0.3671 p < 0.0247 p < 0.0015 60 días p < 0.0272 Resultados Debido a la dosis baja de simvastatina y la substancial no toxicidad de la propionil L-carnitina, no se detectaron efectos secundarios atribuibles a los fármacos utilizados durante el tiempo de estudio. Todos los pacientes completaron el estudio de acuerdo a los procedimientos descritos. En cuanto a la trigliceridemia durante el periodo de tratamiento con propionil L-carnitina, solo una reducción ligera, estadísticamente no significante (p < 0.3671) se registró después de 30 días en comparación con los valores de la línea de base, y esta reducción demostró ser estadísticamente significante (p<0.0272) sólo después de 60 días de tratamiento con propionil L-carnitina. Durante el periodo de descanso, se registró el valor medio de la trigliceridemia de 202.5 ± 9.71 %mg, donde el valor medio de la línea de base es 213.0 ± 21.11 %mg (Tabla 2) . Después del tratamiento con simvastatina se registró una reducción estadísticamente significante en triglicéridos como se compara a los valores básales (p < 0.024), con un valor medio del post-tratamiento de triglicérido de 193.8 ± 22.63 %mg (Tabla 2). Al final del periodo de descanso seguido del tratamiento de simvastatina, el valor medio del triglicérido fue 205.37 ± 13.98 %mg. Al final del tratamiento con propionil L-carnitina y simvastatina, administradas simultáneamente, el valor medio del triglicérido fue 146.62 ± 27.93 %mg y presentó una reducción estadísticamente significante como se compara con las condiciones de la línea de base (p < 0,0001). Se comparan estadísticamente los valores de trigliceridemia registrados después del tratamiento con propionil L-carnitina y simvastatina, respectivamente, administradas por separado, con aquellos registrados después del tratamiento con la combinación, se encontraron los siguientes valores significantes: p < 0.167 (propionil L-carnitina vs simvastatina); p < 0.00031 (propionil L-carnitina vs propionil L-carnitina + simvastatina); p < 0.0004 (simvastatina vs propionil L-carnitina + simvastatina) (Tabla 2) . En cuanto a los valores de colesterolemia, los cuales estuvieron dentro de los límites normales en las condiciones de la línea de base (media 158.12 ± 25.90 %mg) , reducciones estadísticamente significantes se registraron en la comparación en medio de los valores registrados al final del primer periodo de descanso (158.37 ± 25.90 %mg), después del tratamiento con simvastatina (156.75 ± 22.82 %mg) y en la comparación entre los valores de la línea de base (158.12 ± 25.90 %mg) y aquellos obtenidos después del perido del tratamiento con la combinación de propionil L-carnitina y simvastatina (135.51 ± 15.2 %mg) (p<0.0038) (Tabla 2) . Los resultados de este estudio clínico proveen evidencia significante a favor de los efectos mejorados de la alcanoil L-carnitina y la estatina, los cuales constituyen la base de la presente invención. Los datos obtenidos, de hecho, demuestran sin duda que la combinación farmacológica de la propionil L-carnitina y la simvastatina presenta un superior efecto de colesterolemia inferior y trigliceridemia inferior como se compara con la administración de la propionil L-carnitina y la simvastatina separada e independientemente. Esto permite una reducción drástica en la dosis diaria de simvastatina (a partir de 10 mg/día a 5 mg/día), la cual, de este modo, cae debajo del umbral al cual la toxicidad no deseada antes mencionada y los efectos secundarios usualmente se manifiestan a sí mismos.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
3. Una composición farmacéutica oral o parenteralmente administrable la cual comprende una alcanoil L- carnitina, caracterizada porque el grupo alcanoilo lineal o ramificado tiene 2-6 átomos de carbono, o una de sus sales farmacológicamente aceptables, y una estatina. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque la alcanoil L-carnitina se selecciona a partir del grupo que comprende acetil L-carnitina, propionil
4. L-carnitina, butiril L-carnitina, valeril L-carnitina e isovaleril L-carnitina. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque la estatina se selecciona a partir del grupo que comprende lovastatina, simvastatina, provastatina y fluvastatina. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque la sal farmacológicamente aceptable de la alcanoil L-carnitina se selecciona a partir del grupo que comprende cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, lactato, maleato y maleato ácido, oxalato ácido, sulfato ácido, glucosa fosfato, tartrato y tartrato ácido. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque la estatina es simvastatina y la alcanoil L-carnitina es propionil L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes con una acción de colesterolemia inferior y de trigliceridemia inferior para el tratamiento de enfermedades causadas por el metabolismo anormal del lípido. La composición de la reivindicación 6 para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, trombóticas, ateroscleróticas y de enfermedades vasculares periféricas. La composición de la reivindicación 1, en forma de dosificación unitaria, caracterizada porque comprende
5. 5-10 mg de estatina y 100-1000 mg de alcanoil L-carnitina. Uso coordinado de una alcanoil L-carnitina, caracterizado porque el grupo alcanoilo lineal o ramificado tiene 2-6 átomos de carbono, o una de sus sales farmacológicamente aceptables, y una estatina, para la prevención y tratamiento de enfermedades causadas por el metabolismo anormal del lípido. Uso de una alcanoil L-carnitina, caracterizado porque el grupo alcanoilo lineal o ramificado tiene 2-6 átomos de carbono, o una de sus sales farmacológicamente aceptables, y una estatina, para producir un medicamento para la prevención y el tratamiento de las enfermedades causadas por el metabolismo anormal del lípido. El uso de las reivindicaciones 9 o 10, caracterizado porque la estatina se selecciona a partir del grupo que comprende lovastatina, simvastatina, provastatina y fluvastatina, y la alcanoil L-carnitina se selecciona a partir de entre el grupo que comprende acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, butiril L-carnitina, valeril L-carnitina e isovaleril L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables.