MXPA99011408A - Inhibidores de la farnesil protein transferasa - Google Patents

Abstract

Derivados de quinolina y benzazepina son descubiertos que inhiben farnesil protein transferasa (Ftasa) y la farnesilación de la proteína oncogénica Ras. De esta manera, los compuestos sonútiles agentes anti-cancerosos. Los compuestos también sonútiles para el tratamiento de otras enfermedades diferentes al cáncer.

Description

INHIBIDORES DE LA FARNESIL PROTEIN TRANSFERASA Campo de la Invención Esta invención se relaciona a compuestos que inhiben la farnesil protein transferasa y la farnesilación de la proteina ras, de ahi haciéndolos útiles como agentes anti-cáncer. Los compuestos también son útiles en el tratamiento de enfermedades, diferentes al cáncer, asociadas con vias de transducción de señales que operan a través de ras y aquellas asociadas con proteinas diferentes a ras que contienen CAAX ' que también son modificadas post-traduccionalmente por la enzima farnesil protein transferasa. Los compuestos también actúan como inhibidores de otras prenil transferasas, y por eso son efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras modificaciones prenil de proteinas.

Antecedentes de la Invención La familia del gen ras de mamíferos comprende tres genes: H-ras, K-ras y N-ras. Las proteínas ras son una familia de proteínas hidrolizantes y unidas a GTP que regulan el crecimiento y diferenciación de la célula. La sobreproducción .de proteínas ras normales o mutaciones que inhiben su actividad GTPasa pueden conducir a división celular incontrolada. .-c.: 32175 La actividad transformadora de ras es dependiente de la localización de la proteína a las membranas plasmáticas. Esta unión membranal ocurre vía una serie de modificaciones post-traduccionales de las proteínas ras citosólicas. El primer y obligado paso en ésta secuencia de eventos es la farnesilación de estas proteínas. La reacción es catalizada por la enzima farnesil protein transferasa (FPT) , y el farnesil pirofosfato (FPP) sirve como el grupo donador de farnesil en esta reacción. El ras C-terminal contiene una secuencia motivo llamada una caja "Cys-Aaa?-Aaa2-Xaa" (caja CAAX) , donde Cys es cisteina, Aaa es un aminoácido alifático, y Xaa es una serina o metionina. La farnesilación ocurre en el residuo de cisteína de la caja CAAX (Cys-186) , y por eso se adhiere el grupo prenil a la proteína vía una unión tio-éter.

Breve Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, un compuesto de las fórmulas I, II, II sus enantiómeros y diastereómeros, y sales farmacéuticamente aceptables, las profármacos y los solvatos del mismo inhiben la S-farnesil protein transferasa la cual es una enzima involucrada en la función oncógena de ras. En las fórmulas I y II y a lo largo de esta especificación, a menos que se especifique de otra manera, los símbolos se definen como sigue: 1, m, r, s y t son 0 o 1; n es 0, 1 o 2; Y está seleccionada del grupo consistente de CHR12, S02, S03, CO, C02,0, NR13, S02NR14, CONR15, C (NCN) , C (NCN) NR16, NR17CO, NR18S02, CONR19NR20, S02NR21NR22, S(0) (NR23}, S(NR ,2¿44,) (NR .253), o sin Y; Z está seleccionada del grupo consistente de CR 12 , S, SO, S02, S03, CO, C02, O, NR13, S02NR14, CONR15, NR26NR27, ONR' 28 NR290, NR30S02NR31, NR32S02, NR33C (NCN) , NR34C (NCN) NR35, NR36CO, NR37CONR38, NR39C02, OCONR40, S (O) (NR41) , S (NR42) (NR43) o CHR12; o sin Z; R7, R8 están seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, halo, nitro, ciano y U-R44; U está seleccionado del grupo consistente de S, O, NR45, CO, SO, S02, C02, NR 6C02, NR47CONR48, NR49S02, NR50SO2NR51, S02NR52, NR53C0, CONR54, P02R55, y PO3R56 o sin U; 9 10 12 p13 pl4 R15 pld R17 R18 -19 R 20 R21, R22, R23, R24, R25, R2d, R27, R28 R36, R37, ^38 ^39 p 0 j^41 R42 R43 R45 R46 R47 R 8 R49 R50, R51, R52, R53, R54, R 5°5°, R ^,5°6°, R.5°7', ,R.,5°8°, -y_ R>5093 están seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, alquilo más bajo, aril, heterociclo, alquilo o aril substituido o heterociclo substituido; R11 y R44 están seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, aralquilo, cicloalquilo, aril, aril substituido, heterociclo, heterociclo substituido; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 están seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, aralquilo, cicloalquilo, aril, aril substituido, heterociclo, heterociclo substituido, ciano, carboxi, carbamilo (e.g. C0NH2) , carbamilo substituido (donde el nitrógeno puede ser substituido por grupos seleccionados . del hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, aril o aralquilo, aril substituido, heterociclo, heterociclo substituido) , alcoxicarbonilo; dos cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se pueden unir para formar un grupo cicloalquilo; dos cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 juntos pueden ser oxo, excepto cuando el átomo de carbono portador del substituyente es parte de un doble enlace; R, S y T están seleccionados del grupo consistente de CH2, CO y CH(CH2)PQ donde Q es NR57R58, OR59, o CN; y p es 0, 1 o 2; A, B, y C son carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; D es carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno o sin D.

Con las condiciones de que 1. Cuando tanto 1 y m son 0, n no es 0. 2. R11 puede ser hidrógeno excepto cuando Z es SO, o cuando Z es O, NR13 o S y el carbono al cual está unido es parte de un doble enlace o cuando Y es S02, C02, NR18S02, S(0)(NR23), o S (NR24) (NR25) . R 44 puede ser hidrógeno excepto cuando U es SO, S02, NR46C02 o NR49S02.

Descripción Detallada de la Invención Definición de los Términos Enlistadas abajo están las definiciones de varios términos utilizados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos como están utilizados a lo largo de esta especificación, a menos que se limiten de otra manera en instancias específicas, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.

El término "alquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos de una cadena lineal o ramificada no substituida de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 7 átomos de carbono .

La expresión "alquilo más bajo" se refiere a grupos alquilo no substituidos de 1 a 4 átomos de carbono.

El término "alquilo substituido" se refiere a un grupo alquilo substituido por, por ejemplo, uno a cuatro substituyentes, tales como, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, oxo, -alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquílamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, aminas disubstituidas en las cuales los 2 substituyentes amino están seleccionados del alquilo, aril o aralquilo, alcanoilamino, aroila ino, aralcanoilami.no, alcanoilamino substituido, arilamino substituido, aralcanoilamino substituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, ariltíono, aralquiltiono, alquílosulfonilo, ariisulfonilo, aralquilosulfonilo, sulfonamido (e.g. S02NH2) , sulfsnamido substituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo (e.g. CONH2) , carbamilo substituido (e.g. CONH alquilo, CONH aril, CO?H aralquilo o casos donde hay dos substituyentes en el nitrógeno seleccionado del alquilo, aril o aralquilo) , alcoxicarbonils, aril, aril substituido, guanidino y heterociclos, tales como, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. Donde está notado arriba donde el substituyente es más adelante substituido será con alquilo, alcoxi, aril, aralquilo _o halógeno.

El término "halógeno' 'halo' se refiere al flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "aril" se refiere a grupos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicícl cos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como el fenilo, naftilo, bifeniol, y grupos difenilo, cada uno de los cuales puede ser substituido.

El término "aralquilo" se refiere a un grupo aril unido directamente a través de un grupo alquilo, como el benzilo.

El término "aril substituido" se refiere a un grupo aril substituido por, por ejemplo, uno a cuatro substituyentes tales .como alquilo, alquilo substituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ciclbalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilosulfonilo, sulfonamido, ariloxi y similares. El substituyente puede ser más adelante substituido por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, aril, aril substituido, alquilo substituido o aralquilo. El término "alquenilo" se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 15 átomos de carbono, y más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tienen de uno a cuatro dobles enlaces. El término "alquenilo substituido" se refiere a un grupo alquenilo substituido por, por ejemplo, uno a dos substituyentes, tales como, halo, hidroxi, .alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilosulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo substituido, guanidino, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares.

El término "alquinilo" se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 15 átomos de carbono, y más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, que -tienen de uno a cuatro triples enlaces.

El término "alquinilo substituido" se refiere a un grupo alquinilo substituido por, por ejemplo, un substituyente, tales como, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilosulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo substituido, guanidino y heterociclo, e.g. imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidiolo y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a unos sistemas de anillos de hidrocarburos cíclicos saturados, opcionalmente substituidos, que preferentemente contengan de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 carbonos por anillo el cual puede fusionarse más adelante con un anillo carbocíclico C3-C7 insaturado. Grupos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ociclododeciol, y adamantilo -Substituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos alquilo como se describe arriba, o uno o más grupos descritos arriba como los substituyentes alquilo.

Los términos "hetersciclo", "heterocíclico" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, opcionalmente substituido, por ejemplo, el cual es un sistema de anillos de 4 a 7 miembros monocíclicos, de 7 a 11 miembros bicíclicos, o de 10 a 15 miembros tricíclicos, el cual tiene por lo menos un heteroátomo en por lo menos un anillo que contenga átomos de carbono.

Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden también ser opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden también ser opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono.

Los grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolídinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinil, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranil sulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil sulfóxido, tiomorfolinil sulfona, 1, 3-dioxolano y tetrahidro-1, 1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, y triazolilo, y similares.

Los grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridílo, furopiridinilo (tales como furo [2, 3-c] piridinilo, furo [3, 1-b] piridinilo o furo [2, 3-b]piridinilo) , dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tales como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo) , benzisotiazolilo, benzisoxazolil, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil sulfona, dihidrobenzopiranilo., indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y similares. Substituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos alquilo como- están descritos arriba o uno o más grupos descritos arriba como los substituyentes alquilo. También incluidos están los heterociclos .más pequeños, tales como, epóxidos y aziridinas.

El término "heteroátomos" debe incluir al oxígeno, azufre y nitrógeno.

El anillo fusionado "ABCD" puede ser monocíclico o bicíclico, e.g. naptil o quinolil en la naturaleza.

Los compuestos de las fórmulas I-II forman sales las cuales también están dentro del alcance de esta invención. Las sales farmacéuticamente aceptables (i.e. no tóxicas, fisiológicamente aceptables) son preferidas, a pesar de que otras sales también son útiles, e.g., en el aislamiento o purificación de los compuestos de esta invención.

Los compuestos de las fórmulas I-II pueden formar sales con metales alcalinos tales como el sodio, potasio y el litio, con metales alcalinotérreos como el calcio y el magnesio, con bases orgánicas como la diciciohexilamina, tributilamina, piridina y aminoácidos como la arginina, lisina y similares. Tales sales pueden ser obtenidas, por ejemplo, mediante el intercambio de los protones del ácido carboxílico, si contienen un ácido carboxílico, en los compuestos de las fórmulas I-II con el ion deseado en un medio en el cual la sal se precipite o en un medio acuoso seguido de evaporación. Otras sales pueden ser formadas como es conocido por aquellos expertos en el arte. Los compuestos para las fórmulas I-11 forman sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos.. Tales sales incluyen a aquellas formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maléico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y varios otros (e.g., nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos, y similares) . Tales sales pueden _estar formadas por compuestos reactivos de las fórmulas I-II en una cantidad equivalente del ácido en un medio- en el cual la sal se precipite o en un medio acuoso seguido de evaporación.

Además, pueden formarse z itterions ("sales internas") .

Los compuestos de las fórmulas I-II también pueden tener formas de profármacos. Cualquier compuesto que será convertido in vivo para proporcionar el agente bioactivo (i.e., el compuesto para las" fórmulas I-II) es un profármaco dentro del ámbito y espíritu de la invención.

Por ejemplo los esteres del carboxilato, los cuales están convenientemente formados mediante la esterificación de cualquiera de las funcionalidades del ácido carboxílico encontradas en la estructura (s) revelada del anillo.

Varias formas de profármacos son bien conocidas en el arte. Para ejemplos de los derivados de tales profármacos, ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, editado por K. idder, et al. (Academic Press, 1985) ; b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs," por H.

Bundgaard, p. 113-191 (1991); H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8 , 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y e) N. Ka eya, et al., Chem Phar Bull, 32, 692 (1984).

Debería ser comprendido más adelante que los solvatos (e.g., hidratos) de los compuestos de las fórmulas I-11 también están dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el arte.

Porciones Preferidas Para los compuestos de la presente invención, las siguientes porciones son preferidas: En los compuestos de las Fórmulas I y II, n es 1 o 2.

Más preferidos son los compuestos de las Fórmulas I y II donde n es 1 o 2 y "ABCD" es un anillo carbocíclico, e.g. benzo.

Uso y Utilidad Los compuestos de las fórmulas I-II son inhibidores de la S-farnesil protein transferasa. Ellos son así útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres, incluyendo (pero no se limita a) los siguientes; • carcinoma, incluyendo aquel de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides y la piel; incluyendo carcinoma de las células escamosas; • tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkiniano, linfoma de células vellosas y linfoma de Burketts; • tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica; • tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; • otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, tetratocarcinoma, neuroblastoma y glioma; • tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y schawnnomas ; • tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, y osteosarcoma; y • otros tumores, incluyendo melanoma, xenoderma pigmentosum, queratoactantoma, seminoma, cáncer folicular tiroideo y teratocarcinoma.

Los compuestos de las fórmulas I-II son especialmente útiles en el tratamiento de tumores que tienen una alta incidencia en la involucración de ras, tales como tumores del colon, pulmón, y pancreáticos. Mediante la administración de una composición que tiene uno (o una combinación) de los Compuestos de esta invención, el desarrollo de los tumores en un huésped mamífero es reducido.

Los compuestos de las fórmulas I-II también son útiles en el tratamiento de enfermedades diferentes al cáncer que están asociadas con vías de transducción de señales que operan a través de ras, e.g., neuro-fibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomérulonefritis, restenosis seguida de angioplastía o cirugía vascular, formación hipertrófica de cicatriz y shock endotóxico.

Los compuestos de las fórmulas I-II también son útiles como agentes anti fúngales.

Los compuestos de las fórmulas I-II también son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con substratos de la farnesil transferasa diferentes al ras (e.g., láminas nucleares y transducina) que también son modificados post-traduccionalmente por la enzima farnesil protein transferasa.

Los compuestos de las fórmulas I-II también actúan como inhibidores de otras prenil transferasas (e.g., geranilgeranil transferasa I y II), y por lo tanto pueden ser efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras modificaciones prenil (e.g., geranilgeranilación) de proteínas (e.g. los productos del gen rap, rab, rae y rho y similares) . Por ejemplo, ellos pueden encontrar uso como medicamentos contra infecciones del virus delta de la Hepatitis (HDV) , como es sugerido por el descubrimiento reciente de que ' la geranilgeranilación de la isoforma mayor del antígeno delta del HDV es un requerimiento para la infección viral productiva [J.S. Glen, et al., Science, 256, 1331 (1992) ] .

Los compuestos de las fórmulas I-11 también inducen o inhiben la apoptosis, un proceso de muerte celular fisiológica crítica para el desarrollo normal y la homeostasis. Las alteraciones de las vías apoptóticas contribuyen a la patogénesis de una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de las fórmulas I-II, como moduladores de apoptosis, serán útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas con aberraciones en la apoptosis incluyendo el cáncer (particularmente, pero no limitadas a linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones p53, tumores dependientes de hormonas de la mama, próstata y ovario, y lesiones precancerosas como la poliposis adenomatosa familial) , infecciones virales (incluyendo pero no limitadas a herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus) , enfermedades autoinmunes (incluyendo pero no limitadas a lupus eritematoso sistémico, glomérulonefritis mediada inmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino y diabetes mellitus autoinmune) , desórdenes neurodegenerativos (incluyendo pero no limitados a enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada al SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa,. atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar) , SIDA, síndromes mielodisplásticos, anemia aplástica, lesión isquémica asociada a infartos miocárdicos, ataque y lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades del hígado inducidas por toxinas o inducidas por el alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo pero no limitadas a anemia crónica y anemia aplástica) , enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo pero no limitadas a osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a aspirinas, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñon, y dolor canceroso.

Los compuestos de esta invención también son útiles en combinación con agentes conocidos anticáncer y citotóxicos, i.e. inhibidores de la Topoisomerasa I y II, antimetabolitos, agentes que afectan a los microtúbulos, intercaladores y ligadores de ADN, agentes que interfieren con la angiogénesis, agentes alquilatadores de ADN, agentes hormonales, . inhibidores de la protein cinasa, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores de la respiración mitocondrial, agentes que afectan al aparato de Golgi, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la prenil transferasa, agentes interactivos con la membrana celular, y tratamientos, incluyendo radiación. Si es formulada como una dosis fija, tal combinación de productos emplea los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descrito debajo y el otro agente activo farmacéuticamente dentro de su rango de dosificación aprobado.

Los compuestos de las fórmulas I-II pueden ser utilizados secuencialmente con agentes citotóxicos o anticáncer conocidos y tratamiento, incluyendo radiación cuando una formulación de combinación es inapropiada.

Los ensayos de la farnesil transferasa fueron llevados a cabo como se describe en V. Manne et al., Drug Development Research, 34, 121-137, (1995) . Los compuestos de los ejemplos 1-13 inhibieron a la farnesil transferasa con valores IC 50 entre 1 nM y 100 uM.

Los compuestos de esta invención pueden ser formulados con un diluyente o vehículo farmacéutico para administración oral, intravenosa o subcutánea. La composición farmacéutica puede ser formulada de una manera clásica usando vehículos sólidos o líquidos, diluyentes -y aditivos apropiados para el modo de administración deseado. Oralmente, los compuestos pueden ser administrados en forma de tabletas, cápsulas, granulos, polvos y similares. Los compuestos son administrados en un rango de dosificación cerca de 0.05 a 200 mg/kg/día, preferentemente menos de 100 mg/kg/día, en una dosis sencilla o en dosis divididas de 2 a 4.

Proceso de la Preparación Los compuestos de las fórmulas I o II son preparados mediante los esquemas siguientes. Esquema 1 2 Paso 1 En el esquema 1, un compuesto 1 es convenientemente protegido por, por ejemplo, un grupo terbutiloxicarbonilo o un alquilosulfonilo. La reacción es llevada a cabo en un solvente " orgánico inerte e.g. THF de -78°C a cerca de temperatura ambiente en la presencia de una base e.g. hexametildisilazida de sodio.

Paso 2 El compuesto 2 es reducido vía hidrogenación en la presencia de un catalizador e.g. óxido de platino. La reacción es llevada a cabo en la presencia de un alcohol e.g. etanol cerca de temperatura ambiente.

El compuesto 3 en el cual Ri es un halógeno, e.g. bromo, puede ser preparado del compuesto 3 en el cual Ri = H mediante su reacción con un agente halogenizante, e.g. tribromuro de tetrabutilamonio, en un solvente inerte como el cloroformo cerca de temperatura ambiente.

Paso 3 Después los varios productos pueden. atravesar por alquilación _reductiva en la presencia de un ácido e.g. ácido acético, un agente reductor e.g. NaBH(OAc)3 en un solvente orgánico inerte e.g. dicloroetano de cerca de temperatura ambiente a 60°C. La alquilación reductiva también puede ser llevada a cabo usando hidrógeno y un catalizador como el Pd sobre carbono en un solvente como el etanol en la presencia de un ácido como el ácido acético a temperatura ambiente.

Paso 4 En el paso 4" del Esquema 1, el grupo amino protector es eliminado (e.g., Boc mediante un ácido como el TFA en un solvente orgánico como el cloruro de metileno) .

Paso 5 En el paso 5 del Esquema 1, el compuesto resultante es reaccionado bajo condiciones estándar con una variedad de agentes acilantes o sulfonilantes activos (tales como ácidos bajo condiciones carbodiimida o cloruros ácidos para formar amidas; cloruros de sulfonilo para formar sulfonamidas) para formar el reivindicado compuesto 7 donde R3 = H. Alternativamente,- el compuesto 5 es reaccionado bajo condiciones de aminación reductiva estándar con aldehidos como es descrito en el Paso 3 del Esquema 1- para formar el compuesto 6 donde R3 . H. El compuesto resultante es reaccionado bajo condiciones estándar con una variedad de agentes acilantes o sulfonilantes activos como se describe arriba para formar el reivindicado compuesto 7 Esquema 2 Un compuesto 1 del esquema 2 podría ser obtenido mediante el procedimiento descrito para el compuesto 3 del esquema 1. El grupo amino protector es eliminado (e.g., Boc mediante un ácido como el TFA en un solvente orgánico como el cloruro de metileno) . El compuesto 2 resultante es reaccionado bajo condiciones estándar con una variedad de agentes acilantes o sulfonilantes activos como se describe en el paso 5 del esquema 1 para formar un compuesto 3. Si el compuesto 2 es tratado con un grupo acil activo ópticamente como el ácido mandélico, los diastereómeros resultantes podrían ser separados mediante métodos estándar de purificación como la cromatografía de gel de sílice. La eliminación del grupo acilante bajo condiciones estándar como el tratamiento con ácido sulfúrico podría proporcionar el compuesto 2 homoquiral. Si P.G. en el compuesto 1 es Z-R2, entonces el compuesto 4 podría ser obtenido directamente del compuesto 1. Más tarde, podría ser reaccionado bajo condiciones de aminación reductiva estándar como se describe en el paso 3 del esquema 1. El imidazol de un compuesto 4 es opcionalmente protegido y el compuesto resultante puede ser reaccionado con R4-L en un solvente inerte como el DMF, THF o cloruro de metileno en la presencia de una base como el hidruro de sodio de 0°C a 100°C, donde L es un grupo saliente como el cloruro, bromuro, mesilato, tosilato o triflato y R4 es un grupo alquilo substituido, un grupo aril substituido o un grupo heterocíclico substituido. Alternativamente, el compuesto 4 protegido puede ser tratado con un alcohol bajo condiciones "Mitsunobu" e.g. en la presencia de trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato. Más tarde, el producto es desprotegido e.g. en la presencia de ácido trifluoroacético para obtener el reivindicado compuesto 5.

Esquema 3 El compuesto 1 del Esquema 3 en el cual Ri es CN puede ser preparado del compuesto 3 del esquema 2 en el cual Ri = halógeno mediante desplazamiento con CuCN en un solvente inerte como el NMP a temperatura elevada o con Zn(CN)2 en la presencia de un catalizador como el tetrakistrifenilfosfina de Paladio. Un compuesto 1 del esquema 3 puede ser alquilado como se describe en el paso 3 del Esquema 2. Después es reaccionado bajo condiciones de aminación reductiva estándar como se describe en el paso 3 del esquema 1 para obtener -el compuesto reivindicado . Esquema 4 scfca O H +H3N-. ,--- MN cr Ra ^?° Paso 1 El primer paso es realizado mediante la combinación de un cloruro de sulfonilo con la sal hidroclorada de un éster de aminoácido en un solvente orgánico en la presencia de una base como una amina terciaria a temperatura ambiente para dar el compuesto 2.

Paso 2 El compuesto 2 es reaccionado con un compuesto 3 como el benzil alcohol bajo condiciones Mitsunobu estándar (trifenilfosfina, diisopropilazodicarboxilato, THF como solvente) a temperatura ambiente para dar el compuesto 4.

Un compuesto" 3 donde Ri es aril puede ser preparado de un compuesto 3 donde Ri es bromo, yodo o trifluorometanosulfonilo, mediante acoplamiento de un aril o heteroaril metaloide derivativo como el ácido fenilborónico usando un catalizador como el acetato de paladio o tetrakis (trifenilfosfina) de paladio en un solvente mezclado como el agua/acetona en la presencia de una base como el carbonato de sodio de temperatura ambiente a 90°C.

Paso 3 Más tarde, el producto es saponificado bajo condiciones básicas como el hidróxido de litio en un solvente como el agua/THF para dar un compuesto 5.

Paso 4 Más tarde, el compuesto 5 es convertido al clorhidrato ácido mediante el tratamiento con cloruro de tionilo en un solvente orgánico como el cloruro de metileno en la presencia de una cantidad catalítica de piridina a 35°C, El clorhidrato ácido resultante es ciclizado para dar el compuesto 6 vía un método de ciclización tipo Friedel-Crafts en la presencia de un ácido Lewis como el tricloruro de aluminio en un solvente orgánico como el cloruro de metileno.

Paso 5 Más tarde, el compuesto 6 es reducido al compuesto 7 mediante tratamiento con un agente reductor como el borohidruro de sodio a temperatura ambiente en un solvente prótico como el etanol.

Paso 6 Más tarde, el compuesto 7 es convertido al compuesto 8 mediante tratamiento con un compuesto azida como la difenilfosforilazida en la presencia de una base como el DBU en un solvente orgánico como el tolueno a 0°C.

Paso 7 Más tarde, el compuesto 8 es convertido al compuesto 9 mediante tratamiento con un agente reductor como el hidruro de aluminio litio en un solvente orgánico como el THF.

Paso 8 Más tarde, los varios productos pueden sufrir alquilación reductiva en la presencia de un ácido como el ácido acético, un agente reductor como el triacetoxiborohidruro de sodio y un aldehido como el formilimidazol en un solvente orgánico inerte como el diclorometano de temperatura ambiente a 50°C para dar el compuesto 10.

Esquema 5 ABtyfO Z = CO, S02, S02NRsR6 etc. El Beta-amino éster 1, obtenido de los alfa-amino esteres mediante métodos conocidos en el arte, podría ser reducido a alcohol (X = OH) mediante un agente reductor como el borohidruro de litio. El grupo alcohol podría entonces ser convertido a un halógeno como el bromo mediante métodos conocidos en el arte como el tetrabromuro de carbono en la presencia de trifenil fosfina. El grupo protector P.G. podría entonces ser eliminado si se desea e.g. el grupo Boc podría ser eliminado mediante tratamiento con HCl en dioxano. La amina libre podría ser convertida a sulfonamida (Z = S02) mediante tratamiento con varios cloruros de sulfonilo como el cloruro de bencenosulfonilo. Más tarde, el compuesto 3 podría ser convertido a ilida de fosfonio mediante tratamiento con triaril o trialquilfosfinas como la trifenilfosfina. Más tarde, la ilida 4 podría ser-tratada con aldehidos imidazol variadamente substituidos como el l-tritil-4-formilimidazol en la presencia de una base fuerte como la hexametildisilazan de litio para obtener el compuesto 5 que contiene un doble enlace cis o trans. Más tarde, el compuesto 5 podría ser alquilado a nitrógeno mediante tratamiento con varios 2-bromotoluenos variadamente substituidos que contengan un grupo saliente en el grupo metilo, como el 4-Bromo-3- (bromometil) benzonitrilo en la presencia de una base como la hexametildisilazan de potasio para producir los compuestos de tipo 6. Más tarde, un compuesto 6 podría ser ciclizado en la presencia de un catalizador como el acetato de paladio en la presencia de una base como la trietilamina para obtener el compuesto 7. Si un grupo R3 protector como el trifenilmetano es utilizado, podría ser eliminado mediante tratamiento con un ácido como el ácido trifluoroacético .

Los grupos protectores como son utilizados aquí pueden ser utilizados en los procesos de arriba con aminas que tengan funcionalidades reactivas, como el hidroxilo, carboxilo, amino, mercapto, guanidino, imidazolilo, indolilo y similares. Los grupos protectores particulares utilizados para cualquiera de los residuos de aminoácidos dependen de los otros grupos a ser protegidos y son generalmente conocidos en el arte. Los grupos protectores ejemplares incluyen acetilo, benzoilo, benzilo, t-butilo y similares para hidroxilo; ciciohexilo, benzilo, metilo, etilo, t-butilo y similares para carboxilo; benzilo, 4-metilbenzilo, 4-metoxibenzilo, acetilo, acetamidometilo, trifenilmetilo (tritilo) y similares para mercapta; t-butoxicarbonilo (Boc), benziloxilcarbonilo (Cbz), N-[(9H- Fluoren-9-ilmetoxi) carbonilo] (Fmoc), ftaloilo (Pht) , p-toluenosulfonilo (Tos), trifluoroacetilo, 2- (trimetilsilíl) etoxicarbonilo (Teoc) y similares para amino; 2, 4-dinitrofenilo, benziloximetílo, Tos, Boc, tritilo y similares para imidazolilo; formilo, Cbz, Teoc, 2,2,2-tricloroetil carbamato (TROC) y similares para indolilo; y tosilo, nitro, bis (1-adamantiloxicarbonilo) y similares para guanidino.

Los grupos protectores pueden ser eliminados, si se desea, mediante, por ejemplo, tratamiento con uno o más agentes no protectores en un solvente inerte o en una mezcla de solventes. Para ejemplos de grupos protectores y agentes no protectores apropiados, ver M. Bodansky y A. Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Inc. (1984); y T, W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edición, John Wiley & Sons, New York, 1991. Los ejemplos y preparaciones siguientes describen la manera y el-, proceso de hacer y usar las modalidades preferidas de la invención y son ilustrativas más que limitantes. Debería de ser entendido que puede haber otras modalidades que caigan dentro del espíritu y alcance de la invención como es definido por las reivindicaciones anexadas aquí.

Ejemplo 1 Sal de 2 HCl Dislorohidrato de N- [6-Bromo-1,2 ,3,4-tetrahidro-l- (1H- imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil3 -1-naftalenosulfonamida El compuesto titular fue preparado como sigue.

A) Ácido 3-quinolinilcarbámico, 1, 1-dimetiletil éster A una solución de 3-aminsquinolina (1.44 g, 10 mmol) en tetrahidrofuranoo (30 mL) bajo argón se le añadió hexametildisilazida de sodio (1 M en tetrahidrofuranoo, 21 mL, 21 mmol) . A la mezcla café obscura resultante se le añadió anhídrido Boc (2.4 g, 11 mmol) . Después de 1 hora, se le añadió a la mezcla agua (10 mL) y 1 N de HCl (15 mL) . La capa acuosa fue separada, y extraída con acetato de etilo (25 mL) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (15 mL) , secada (MgS0 ) , y concentrada para producir un compuesto A prácticamente puro (2.5 g, 100%). MS; (M+H)+= 245.

B) Ácido (l,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil) carbámico, 1,1-dimetiletil éster A una solución del compuesto A (1.0 g, 4.1 mmol) en metanol (25 mL) se le añadió ácido acético (3 mL) y óxido de platino (100 mg) . La mezcla estuvo sujeta a hidrogenación bajo 45 psi de presión. Después de 18 horas, la mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado al vacío. El residuo fue disuelto en cloroformo (30 mL) y lavado con una solución NaHC03 acuosa saturada (30 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , y concentrada. La purificación mediante cromatografía en una columna de gel de sílice instantánea eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexanos produjo el compuesto B (460 mg, 46 %) como un sólido amarillo pálido. MS; (M-H)- = 247.

C) Ácido (6-bromo-l,2,3,4-t trahidro-3-quinolinil) carbámico, 1,1-dimetiletxl éster A una solución del compuesto B (90 mg, 0.37 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se le añadió por goteo una solución de tribromuro de piridinio (128 mg, 0.41 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) . Después de 15 minutos, se le añadió agua y éter (5 mL cada uno) . La capa orgánica fue separada y lavada con agua (10 mL) . La capa acuosa combinada fue extraída con acetato de etilo (10 mL) . Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas (MgS0 ), y concentradas. La purificación mediante cromatografía en una columna instantánea de gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexanos produjo el compuesto C (90 mg, 75 %) como un sólido. MS; (M+H) + = 327 patrón 1 Br.

D) Ácido [6-bromo-l,2,3,4-tetrahidro-l-(lH-imida-ol-4- xlme il> -3-quinolinil ] carbámico, 1 f 1-dimetiletil éster A una solución del compuesto C (200 mg, 0.61 mmol) en diclorometano (3 mL) se le añadió 4-formilimidazol (96 mg, 1 mmol), ácido acético (0.5 mL) y cribas 3A. Después de 15 minutos, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (212 mg, 1 mmol) y la mezcla fue agitada vigorosamente. Después de 3 horas, la mezcla fue filtrada a través de celita y el filtrado fue tratado con una solución acuosa de amonio (10 N, 20 mL) y cloroformo (15 mL) . Después de 1 hora, la capa orgánica fue separada, secada (MgS04) , y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en una columna instantánea de gel de sílice eluyendo con 0.5 % de metanol en cloroformo para producir el compuesto D (208 mg, 93 %) como un sólido. MS; (M+H)+ = 407,409, patrón 1 Br.

E) Triclorohidrato de 6-Bromo-l ,2,3,4-tetrahidro-l- (1H- imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinamina A una solución del compuesto D (200 mg, 0.49 mmol) en cloroformo (3 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (1.5 mL) . Después de 2 horas, la mezcla fue concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en cloroformo (20 mL) y lavado con 0.5 N de NaOH (10 mL) . La capa orgánica fue separada, secada y concentrada para obtener el producto deseado (35 mg) . La capa acuosa fue concentrada al vacío y el residuo fue triturado con metanol (2 x 10 mL) . Los extractos de metanol fueron combinados con el producto previamente obtenido y la mezcla fue concentrada para producir un sólido (600 mg) el cual fue disuelto en metanol (5 mL) y tratado con 1 N de HCl en éter (20 mL) . El éter fue eliminado en el evaporador rotatorio y la solución remanente fue filtrada. El filtrado fue concentrado para producir el compuesto E (190 mg, 93 %) como un polvo amarillo. MS; (M+H) + = 307+, 309+, patrón 1 Br.

F) Diclorohidrato de N- [6-Bromo-l ,2,3 ,4-tetrahidro-l- (1H- imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil3 -1- naftalenosulfonamida A una suspensión del compuesto E (50 mg, 0.12 mmol) en diclorometano (3 L) se le añadió diisopropiletil amina (0.5 mL) y cloruro de 1-naftalenosulfonilo (58 mg, 0.26 mmol) . Después de 18 horas, el cloroformo y la solución NaHC03 acuosa saturada (10 L cada uno) fueron añadidos a la mezcla. La capa orgánica fue separada, secada y concentrada. La purificación mediante cromatografía en una columna instantánea de gel de sílice eluyendo con 10% de metanol en cloroformo produjo un producto bis-sulfonilado el cual fue disuelto en metanol (0.5 mL) y 1 N de NaOH (0.3 L) fue añadido. Después de 1 hora, se añadió agua (2 mL) y la mezcla fue extraída con cloroformo (5 L) . La capa orgánica fue secada (K2C03) y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en una columna instantánea de gel de sílice eluyendo con 0.5 % de metanol en cloroformo para producir la base libre del compuesto titular (28 mg, 47 %) . A éste sólido se añadió 1 N de HCl en éter (2 mL) y la mezcla fue secada al vacío para producir el compuesto titular (30 mg) . MS; (M+H)+ = 497, 499. Rf 0.33 (10 % de metanol en cloroformo).

Ejemplo 2 Sal de 2 HCl Diclorohidrato de N-[ß-Bromo-l,2,3,4-tßtrahidro-l-~(lH- imidazol- -ilmetil) -3-quinolinil3 -1-naftalenocarboxamida A una solución de 6-Bromo-l,2, 3, -tetrahidro-l- (1H-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinamina (30 mg, 0.072 mmol) en dimetil formamida (1 mL) se le añadió secuencialmente 1-hidroxiazabenzotriazol (19 mg, 0.15 mmol), 1-ácido naftoico (25 mg, 0.15 mmol), diisopropiletil amina (0.7 mL, 0.4 mmol) e clorhidrato 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (28 mg, 0.15 mmol). Después de 18 horas, la mezcla fue diluida con cloroformo (10 mL) y lavada con una solución NaHC03 saturada (10 mL) . La capa orgánica fue separada, secada y concentrada. La purificación mediante cromatografía en una columna instantánea de gel de sílice eluyendo con 50 % de acetato de etilo en hexanos seguida de 1:9 de metanol en cloroformo produjo dos fracciones. La fracción 2 más polar (14 mg) fue el producto deseado y la fracción 1 menos polar (35 mg) fue el producto diacilatado. La fracción 1 fue disuelta en metanol (1 L) y tratada con una solución de NaOH (1 N, 0.2 mL) . Después de 30 minutos, la mezcla fue concentrada y mezclada con la fracción 2 obtenida arriba. La mezcla resultante fue disuelta en cloroformo (10 mL) y lavada con agua (10 L) . La capa orgánica fue secada (MgS04), concentrada y purificada mediante una columna instantánea de gel de sílice eluyendo con 5 % de metanol en cloroformo para producir la base libre del compuesto titular (20 mg, 60 %) . El sólido fue disuelto en cloroformo y el gas HCl fue burbujeado por 30 segundos. La mezcla fue entonces concentrada al vacío para producir el compuesto titular (23 mg) . MS : (M+H) + = 461,463 (relación 1:1), patrón 1 Br. IR: 1638, 1499 cm"1 Ejemplo 3 Sal de 2 HCl Diclorohidrato de N- [6-Bromo-l,2,3,4-tetrahidro-l- (1H- imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil3 -N- ( enilmetil)metanosulfonamida El compuesto titular fue preparado como sigue.

A) 6-Bromo-l,2,3,4-tetrahidro-l-(lH-imidazol-4-ilm il) N- (fenilme il) -3-quinolinamina A una solución de 6-Bromo-l,2, 3, 4-tetrahidro-l- (1H-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinamina (184 mg, 0.45 mmol) en metanol (2 mL) y cloroformo (2 mL) a temperatura ambiente se les añadió benzaldehído (0.45 mL, 0.45 mmol), ácido acético (0.5 mL) y MgS04 anhidro (1 g) . Después de 15 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (110 mg, 0.5 mmol). Después de períodos de 1 hora y 5 horas, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (215 mg y 110 mg respectivamente) . Después de 6 horas, la mezcla fue filtrada y concentrada. El residuo fue diluido con cloroformo (20 mL) y agitado vigorosamente con hidróxido de amonio (20 L) . Después de 1 hora, la capa acuosa fue separada y extraída con cloroformo (15 mL) . La capa orgánica combinada fue secada (K2C03) y concentrada al vacío para producir el compuesto A (120 mg, 67 %) como un aceite. MS: (M+H)+ = 397.

B) Dislorohidrato de N-[6-Bromo-l,2,3,4-te rahidro-l- (1H- imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil3 -N- (fenilmeti1) etanosulfonamida El compuesto A (40 mg, 0.1 mmol) fue convertido al compuesto B de una manera similar al procedimiento descrito en el paso F del Ejemplo 1 excepto que, el residuo obtenido de trabajar la mezcla de reacción fue tratado con 50 % de ácido trifluoroacético en diclorometano (1 L) . Después de 2 horas, la mezcla fue concentrada y fue purificada mediante RP HPLC eluyendo con 40-90 % de metanol acuoso que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacétíco. Las fracciones apropiadas fueron recogidas, concentradas y tratadas con 4 N de HCl en dioxano (1 L) y concentradas al vacío. El último procedimiento fue repetido dos veces y finalmente el residuo fue disuelto en agua y liofilizado para producir el compuesto titular (10 mg, 18 %) . MS; (M+H) + = 475, patrón 1 Br.

Ejemplo 4 Sal de 1 HCl Diclorohidrato de N- [6-Bromo-l ,2,3,4-tetrahidro-l- (1H- imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil]bencenosul onamida El compuesto titular fue preparado de una manera similar al paso F del Ejemplo 1. Así, 6-Bromo-l, 2,3, 4-tetrahidro-1- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinamina (42 mg, 0.1 mmol) en dimetilformamida (0.2 mL) fue tratado con trietilamina (0.3 mL, 2.1 mmol), dimetílaminopiridina (10 mg) y cloruro de bencensulfonilo (0.014 mL, 0.11 mmol) para producir un sólido (17 mg, 32 %) . MS; (M+H)+ = 447, patrón 1 Br.

Ejemplo 5 Sal de 2 HCl Diclorohidrato de N- [6-Bromo-l ,2,3,4-tetrahidro-1- (1H-imidazol-4-ilmetil) -3-quipolini -N- (fenilmetil) acetamida A una solución del compuesto A Ejemplo 3 (50 mg, 0.12 mmol) en piridina (0.4 mL) a temperatura ambiente se les añadió dimetilaminopiridina (10 mg) y anhidrido acético (0.3 mL) . Después de 18 horas, a la mezcla se le añadió cloroformo (15 mL) y una solución de fosfato amortiguadora a pH 4 (10 mL) . La capa orgánica fue separada, lavada con agua (10 L) , secada (K2C0) y concentrada al vacio. El residuo fue purificado mediante fase inversa (RP) HPLC eluyendo con 40-90 % de metanol acuoso que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético. Las fracciones apropiadas fueron recogidas, concentradas y tratadas con 1 N de HCl y metanol (1 mL cada uno) y entonces concentradas al vacío. El último procedimiento fue repetido dos veces y finalmente el residuo fue disuelto en agua y liofilizado para producir el compuesto titular (10 mg, 20 %). MS; (M+H)+ = 439, 441, patrón 1 Br.

Ejemplo 6 Diclorohidrato de N- [6-Bromo-l,2,3,4-tetrahidro-1- (1H- imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- (4- etoxi nil)metil]metanosulfonamida El compuesto titular fue preparado como sigue.

A) 6-Bromo-l ,2,3,4-tetrahidro-3-quin?linamina A una solución de ácido (6-Bromo-l, 2,3, 4-tetrahidrc:-3-quinolinil) carbámico, 1, 1-dimetiletil éster (652 mg, 2 mmol) en diclorometano a RT bajo argón se le añadió ácido trifluoroacético (1 mL) . Después de 3 horas,, la mezcla fue concentrada. Se le añadió cloroformo (10 mL) y se le concentró otra vez al vacío para producir el compuesto titular (1 g) , un aceite, el cual fue utilizado sin purificación posterior. MS; (M+H) + = 227.

B) N- (6-Bromo-l ,2 ,3,4-tetrahidro-3-quinolinil)metano- sulfonamida El compuesto titular (400 mg, 66 % después de dos pasos) fue obtenido del Compuesto A (2 mmol crudo) como un sólido sin color de una manera similar al paso B del Ejemplo 3. MS; (M+H) + = 305, 307, patrón 1 Br.

C) N- [6-Bromo-l ,2 ,3,4-tetrahid o-l- (lH-imidazol-4- ilmetil) -3-quinolinil3metanosul onamida El compuesto titular fue preparado de una manera similar al paso D del Ejemplo 1 para producir un sólido (320 mg, 69 %) . MS; (M+H)+ = 385, 387, patrón 1 Br.

D) N- [6-Bromo-l ,2,3 , 4-tetrahidro-l- [ £1- (trifenilmetil) - lH-imidazol-4-il metil3 -3-quinolinil3m tanosulfonamida A una solución de compuesto C (280 mg, 0.78 mmol) en acetonitrilo (4 mL) a temperatura ambiente bajo argón se le añadió diisopropiletil amina (0.18 mL, 1 mmol) y cloruro de tritil (223 mg, 0.8 mmol). Después de agitar durante la noche (16 horas) , la mezcla fue concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en cloroformo (20 mL) y lavado con bicarbonato de sodio saturado (20 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS0) , y concentrada para producir el compuesto D crudo (500 mg, 105 %) el cual fue utilizado sin purificación posterior. MS: (M+H)+ = 627; (M-H)" = 625.

E) Monoclorohidrato de N-[6-Bromo-l,2,3,4-tetrahidro-l- (IH-i idazol- -ilmetil) -3-quinolinil3 -N- (4- metoxifenil) etil3 -metanosul onamida A una solución del compuesto D (63 g, 0.1 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se les añadió trifenilfosfina (52 mg, 0.2 mmol), diisopropilazodicarboxilato (26µL, 0.13 mmol), y 4-metoxibencenometanol (18 mg, 0.13 mmol). Después de 18 horas, otro equivalente de trifenilfosfina, diisopropilazodicarboxilato y el 4-metoxibencenometanol fueron añadidos. Después de 5 horas, la mezcla fue concentrada al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía en una columna instantánea de gel de sílice eluyendo con 50 % de etilacetato en hexanos para producir el producto impuro. El producto impuro fue disuelto en diclorometano (2 mL) y tratado con ácido trifluoroacético (1 mL) . Después de 2 horas, la mezcla fue concentrada y el residuo fue purificado mediante RP HPLC eluyendo con 35 % a 90 % de metanol acuoso que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético. Las fracciones apropiadas fueron recogidas, concentradas y el residuo fue disuelto en 1 N de HCl y la mezcla fue concentrada otra vez. Después de repetir el último paso dos veces el residuo así obtenido fue disuelto en agua y liofilizado para producir el compuesto titular (14 mg, 26 %) . MS; (M+H)+ = 505, 507 en relación 1:1.

Ejemplo 7 Monoclorohidrato de N-[6-Bromo-l,2,3,4-tetrahidro-l- (1H- imidazol- -ilmetil) -3-quinolinil3 -N- [ (4- m ilf nil)metil etanosulfonamida El compuesto titular fue preparado como sigue.

A N- [6-Bromo-l ,2 ,3,4-tetrahidro-l- [ [1- (trifenilme il) - lH-ip_.dazol-4-il3metil -3-quinolinil3 -N- [ (4- metilfenil) -meti13metanosulfonamida Hidruro de sodio (60 % de dispersión en aceite, 7 mg, 0.17 mmol) fue añadido a una solución agitada de compuesto D del Ejemplo 6 (0.1 g, 0.16 mmol) en dimetilformamida (1 mL) , bajo argón. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió 4-metilbenzilbromuro (0.035 g, 0.191 mmol), y se agitó durante la noche. Después de 16 horas, la mezcla fue diluida con agua (5 mL) y acetato de etilo (20 L) . Las capas fueron separadas. La capa acuosa fue reextraída con acetato de etilo (2 x 20 mL) . El extracto orgánico combinado fue lavado con agua (2 x 5 mL) , secado (MgS0 ) , filtrado y concentrado. El aceite café fue purificado en una columna instantánea de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y las fracciones apropiadas fueron concentradas para producir el compuesto titular (60 mg, 52 %) como una espuma blanca.

HPLC:Rt. 4.41 min, 10-90 % de metanol acuoso con 0.2 % amortiguador de H3P04, 4 minutos de gradiente, 4 ml/min, 220 nm, columna YMC S5 ODS.

B) Monoclorohidrato de N- [6-Bromo-l ,2,3,4-tetrahidro-1- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil -N- [ (4- metilfenil)metil]metanosulfonamida Ácido trifluoroacético (0.5 mL) fue añadido a una solución del compuesto A (60 mg, 0.081 mmol) en cloruro de metileno seco (0.5 L) bajo argón. Después de 3 horas, la reacción fue concentrada, se añadió cloroformo (3 mL) y se concentró otra vez. El residuo fue purificado en una columna instantánea de gel de sílice eluyendo con 19/1 de cloroformo y metanol. Las fracciones apropiadas fueron concentradas, el residuo fue tratado con 1 N de HCl acuoso y metanol y concentrado. Este proceso fue repetido dos veces. El residuo final fue disuelto en agua y liofilizado para producir el compuesto titular (17 mg, 43%) como un sólido ligeramente tostado. MS: [M+H]+ = 489.

Ejemplo 8 Monoclorohidrato de N- [6-Ciano-l,2,3,4-tetrahidro-l-(1H- imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil3 -N-[ (3- m i1feni1) eti1 bencenosulfonamida El compuesto titular fue preparado como sigue.

A) N- (6-Bromo-l ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil)bencenosulfonamida El compuesto titular (680 mg, 56 %, sólido blanco) fue preparado del 6-Bromo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-3-quinolinamina de una manera similar al paso B del Ejemplo 3. MS: (M+H)+ = 366, 368 (relación 1:1).

Alternativamente, el Compuesto A podría ser preparado del N- (1, 2,3, 4-Tetrahidro-3-Quinolinil)bencenosulfonamida usando el procedimiento descrito en este paso. N- (1,2,3,4-Tetrahidro-3-Quinolinil)bencenosulfonamida es preparado como se describe debajo en los pasos C y D.

B) N- (6-Ciano-l,2,3,4- etrahidro-3-quinolinil)benceno- sulfonamida El argón fue burbujeado a través de una solución de compuesto A (443 mg, 1.2 mmol) en dimetilformamida (4 ML) durante 4 minutos. Se añadió cianuro de zinc (135 mg, 1.15 mmol) y la mezcla fue desoxigenada. Se le añadió tetrakistrifenilfosfina de paladio (105 mg, 0.09 mmol) y la solución fue desoxigenada. La mezcla fue entonces calentada a 90 °C durante 4 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, y se le añadió agua y acetato de etilo (20 mL cada uno) . La capa acuosa fue separada y extraída con acetato de etilo (20 mL) . La capa orgánica combinada fue secada (MgS0 ), filtrada y concentrada al vacío. Se le añadió diclorometano (4 L) al residuo y sobre el compuesto B levantado (300 mg, 81 %) se precipitó como un sólido cristalino blanco. MS; (M+H)+ = 314.

C) N- (3-Quinolini1)bencenosulfonamida A una solución de 3-aminoquinolina (7.2 g, 50 mmol) en acetonitrilo (150 mL) se le añadió piridina (25 mL) y la mezcla resultante fue enfriada a 0 °C. Una solución de cloruro de bencenosulfonilo (7 mL, 55 mmol) en acetonitrilo (20 mL) fue añadida por goteo durante 30 minutos. A la mezcla se le permitió calentarse a temperatura ambiente y agitarse por 18 horas. La mezcla fue diluida con acetato de etilo (100 mL) y lavada sucesivamente c 1N de HCl, salmuera y CuS0 saturado, secada (MgS04) , y concentrada al vacío para producir un aceite. La purificación mediante cromatografía en una columna de gel de sílice instantánea eluyendo con 30 % de acetato de etilo en hexanos produjo el compuesto C (13 g, 95 %) como un sólido blanco. MS; (M+H)+ - 285.

D) N- (1 ,2 ,3 , -T trahidro-3-Quinolinil)bensenosulfonamida A una solución del compuesto C (13.6 g, 4.78 mmol) en una mezcla de metanol y acetato de etilo (6 y 18 mL respectivamente) se le añadió 20 % de hidróxido de paladio en carbono (1.2 g) y la mezcla estuvo sujeta a hidrogenación a presión atmosférica. Después de 24 horas, la mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado al vacío para producir el compuesto B (13.6 g, 99.8 %) como un sólido blanco. MS; (M+H)+ = 289.

E) N-(6-Ciano-l,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil) -N-[ (3- metilf nil)metil3bencenosulfonamida El compuesto B (65 mg, 0.26 mmol) fue convertido al compuesto titular (34 mg, 32 %) como un aceite claro de una manera similar a la preparación del compuesto A del Ejemplo 7 excepto que, usando bromuro 3-metilbenzil (0.041 mL, 0.31 mmol). HPLC: Rt. 4.3 min, 10-90 % de metanol acuoso con 0.2 % de amortiguador H3P04, 4 minutos de gradiente, 4 ml/minutos, 220 nm, columna YMC S5 ODS.

F) Monoslorohidrato d N-tß-Ciano-l,2,3,4-tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil -N- { (3- tilfenil) etil3bencenosulfonamida Una mezcla del compuesto F (34 mg, 0.081 mmol) y 4-formilimidazol (0.31 g, 0.325 mmol) y cribas moleculares 3A en dicloroetano y ácido acético (0.5 L cada uno) bajo argón fue calentada a 50 °C. Después de 2 horas, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.017 g, 0.479 mmol) . Un equivalente del triacetoxiborohidruro de sodio fue añadido dos veces a intervalos de 1 hora. Entonces la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y agitada durante la noche. Se añadió más borohidruro y aldehido y se calentó a 50 °C. Después de 24 horas la mezcla de la reacción fue diluida con NH4OH (2 mL) y cloroformo (5 mL) , y después de agitar por 20 minutos, las capas fueron separadas. La capa acuosa fue reextraída con cloroformo (2 x 10 mL) . La capa orgánica combinada fue lavada con NaHC03 (1 x 5 mL) , secada (MgS0) , filtrada y concentrada. El residuo fue purificado en una columna instantánea de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo seguida de 19/1 de cloroformo/metanol . Las fracciones apropiadas fueron concentradas, tratadas con 1 N de HCl/metanol acuoso y entonces concentradas. Este proceso fue repetido dos veces, el residuo fue disuelto en agua y liofilizado para producir el compuesto titular (18 mg, 45 %) como un sólido ligeramente amarillo. MS: [M+H]+ = 498.

Ejemplo 9 Monoclorohidrato de N- [6-Ciano-l ,2 ,3,4-tetrahidro-l- (1H- imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil3 -N- [ (2- me ilfenil)metil3bencenosulfonamida El compuesto titular fue preparado de N- (6-Ciano-l, 2, 3, 4-tetrahidro-3-quinolinil) bencenosulfonamida usando los procedimientos descritos en los pasos F y G para la preparación del Ejemplo 8, para producir un sólido ligeramente amarillo (39 mg, 66 %) . MS: [M+H]+ = 498.

Ejemplo 10 Sal de HCl Monoclorohidrato de N- [6-Ciano-l ,2,3,4-tetrahidro-l- (1H- imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil3 -N- (f niletil)bencenosulfonamida El compuesto titular fue preparado como sigue.

A) N- (6-Ciano-l ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil) -N- (fenileti1)bencenosulfonamida Una solución de N- (6-Ciano-l, 2, 3, 4-tetrahidro-3-quinolinil) bencenosulfonamida (50 mg, 0.2 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mL) fue agitada bajo argón. Trifenilfosfina (0.156 g, 0.596 mmol), fenetil alcohol (0.023 mL, 0.2 mmol) y dietilazodicarboxilato (0.077 mL, 0.5 mmol) fueron añadidos secuencialmente. Después de 16 horas, otro equivalente de feniletil alcohol fue adicionado. Después de 48 horas, la reacción fue concentrada. El producto crudo de otra reacción (obtenido de la reacción de 0.24 mmol de compuesto B del Ejemplo 8) fue mezclado con éste y purificado en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1,2/1,1/1). Las fracciones apropiadas fueron concentradas para producir el compuesto A impuro (0.1 g, 25 %, solo 50 % puro) . MS: [M-H]"= 416" LC/MS: [M+H] + = 418.

B) Monoslorohidrato de N- [6-Ciano-l ,2,3, -tetrahidro-1- (lH-imidazol-4-ilme il) -3-quinolinil3 -N- (feniletil)bencenosulfonamida Una mezcla de compuesto A (50 mg, 0.119 mmol), 4-formilimidazol (37 mg, 0.4 mmol) y trietilsilano (0.35 mL, 2.19 mmol) en ácido trifluoroacético y cloruro de metileno (cada uno 0.7 mL) fue agitado bajo argón. Después de 2 horas, la mezcla fue concentrada. El residuo fue purificado en una columna instantánea de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo seguido de 19/1 de cloroformo/metanol. Las fracciones apropiadas fueron concentradas. El residuo fue tratado con 1 N de HCl/metanol acuoso y entonces concentrado. Este proceso fue repetido dos veces. Finalmente el residuo fue disuelto en agua y liofilizado para producir el compuesto titular (12 mg, 20 %) como un sólido ligeramente amarillo. MS; [M+H] + = 498.

Ejemplo 11 Dislorohidrato de 2,3,4,5-Tetrahidro-5-[ (lH-imidazol-4- ilmetil)amino -2- (1-naftilsulfonil) -8-metoxi-lH-2- benzazepina El compuesto titular fue preparado como sigue.

A) N-(l-naftilsulfonil) -ß-alanina metil éster A una suspensión agitada de sal de HCl de beta-alanina metil éster (6.0 g, 43 mmol) en cloruro de metileno anhidro (30 mL) se le añadió trietilamina (6 mL) seguida de cloruro 1-naftalenosulfonilo (10 g, 44 mmol) . Después de 3 horas, la solución fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado seguido de 1 M de bisulfato de potasio acuoso y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgS0) , y concentrada al vacío para dar el compuesto A ('6.3 g, 86 %) como un sólido blanco. MS; (M+H)+ = 294.

B) 3-N- (3-metoxibenzil) -N- (1-naftilsulfonil) -ß-alanina metil éster En el tetrahidrofurano seco (10 L) fueron combinados, alcohol m-metoxibenzilo (422 mg, 3.1 mmol), el compuesto A (0.9 g, 3.1 mmol) y trifenilfosfina (0.8 g, 3.1 mmol). La solución fue agitada bajo nitrógeno mientras diisopropilasodicarboxilato (620 mg, 3.1 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se añadió por goteo durante 1 minuto . La solución fue agitada por 2 horas seguida por concentración. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea eluyendo con acetato ' de etilo:hexanos (1:10-10:0). Las fracciones apropiadas fueron recogidas y concentradas para dar el compuesto B (1.2g, 94%) como un sólido blanco. MS: (M+NH)+ = 431.

C) Ácido 3-N- (1-naf tilenilsul onil) -3-N- (3- metoxibenzil ) aptinopropi ónico El compuesto B (1.1 g, 2.4 mmol) fue combinado con metanol (20 mL) y LiOH acuoso (6 mL, 1 M) . Después de 16 horas, la solución fue concentrada al vacío. Se le añadió al residuo agua (30 mL) y éter etil (30 mL) y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue lavada con éter etil/hexanos. La capa acuosa fue acidificada a pH 2 con 5 N de HCl (aq) y el producto fue extraído dentro de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue secada (MgS0) y concentrada para dar al compuesto C (960 mg, 99%) como un sólido blanco. MS : (M+NH4)+= 417.

D) 2,3,4 ,5-tetrahidro-8-metoxi-2- (1-naftilsulfonil -2- benzazepin-5-ona A una solución de compuesto C (600 mg, 1.5 mmol) en cloruro de metileno (5 L) se le añadió cloruro de tionilo (0.3 mL, 4 mmol) y piridina (0.001 mL) la solución fue agitada a 35°C por una hora. La solución fue concentrada y el residuo fue disuelto en cloruro de metileno (10 mL) . Después de enfriar la mezcla a 0°C, se le añadió tricloruro de aluminio (220 mg, 1.7 mmol). Después de 15 minutos, la mezcla fue vaciada en 2 N de HCl acuoso/hielo (80 mL) junto con cloruro de metileno (30 mL) . La capa orgánica fue separada, concentrada, disuelta en acetato de etilo (60 mL) , lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado, secada (MgS04) , filtrada y concentrada al alto vacio para dar el compuesto D (530 mg, 92%) como cristales blanquecinos. MS: (M+NH4)+ = 417.

E) 2 ,3,4 ,5-tetrahidro-8-metoxi-2- (1-naftilsulfonil) -1H-2- benzazepin-5-ol A una solución del compuesto D (225 mg, 0.59 mmol) en etanol (15 mL) se le añadió lentamente borohidruro de sodio (111 mg-3 mmol) . Después de 1 hora, se le añadió acetato de etilo (60 mL) y agua (60 mL) y las capas fueron separadas . La capa acuosa fue lavada con acetato de etilo, las capas orgánicas fueron combinadas secadas (MgS04) , filtradas y concentradas para dar el compuesto E (228 mg, 99%) como un cristal. MS: (M+H)+ = 384.

F) 2,3,4 ,5-tetrahidro-8-metoxi-2- (1-naftilsul onil) -1H-2- benzazepin-5-azida A una solución fría (0°C) de compuesto E (200 mg, 0.52 mmol) y difenilfosforilazida (0.14 mL, 0.62 mmol) en tolueno seco (ImL) se le añadió DBU (0.93 mL, 0.63 mmol). La solución fue agitada por 2 horas a 0°C y a temperatura ambiente por 16 horas. Se le añadió agua (20 mL) , 1 N de HCl acuoso (5 mL) y acetato de etilo (20 mL) y las capas fueron separadas» La capa orgánica fue secada (Na2S04) , filtrada y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo:hexanos (1:3 a 1:1). Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y concentradas para dar el compuesto F (150 mg, 70%) como un sólido blanco. MS (M+H) 409.

G) 2,3,4 ,5-tetrahidro-8-metoxi-2- (1-naftilsulfonil) -1H-2- benzazepin-5-amina El compuesto F (50 g, 0.12 mmol) fue combinado con hidruro de aluminio litio (1 M en tetrahidrofurano, 1 mL, 1 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) . Después de 0.5 horas, se le añadió agua (20 mL) , 1 N de NaOH acuoso (10 L) , y éter etílico (30 mL) . La capa orgánica fue separada. La capa acuosa fue extraída con éter etílico y la capa orgánica combinada fue secada (MgS0) , filtrada y concentrada para dar el compuesto G (40 mg, 85%) como un cristal. MS: (M+H) + = 383.

H) Diclorohidrato de 2,3,4,5-Tetrahidro-5- [ (lH-imidazol- 4-ilmetil)amino3 -2- (1-naftilsulfonil) -8-metoxi-lH-2- benzazep na Una solución del compuesto G (30 mg, 0.78 mmol), 4-formilimidazol (7.5 mg, 0.78 mmol), 1, 2-dicloroetano (5 mL) y ácido acético (5 mL) fueron agitados a temperatura ambiente por 30 minutos seguidos de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (16 mg, 0.78 mmol). Después de 18 horas, la mezcla fue diluida con acetato de etilo (20 mL) e hidróxido de amonio (5 ml) , y agitada por unos 30 minutos adicionales. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (2 x 25 mL) , y los extractos orgánicos combinados fueron lavados con bicarbonato de sodio acuoso (25 ml) , seguido de cloruro de amonio acuoso (25 mL) , secados (Na2S0 ) , y concentrados al vacío a un semisólido. Este material fue purificado usando la fase inversa HPLC. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y concentradas hasta secarse. El residuo fue disuelto en 2 N de HCl acuoso y concentrado hasta secarse para producir el compuesto titular (8 mg) como un sólido blanco. MS: (M+H)+ = 463.

Ejemplo 12 Diclorohidrato de 2,3,4 ,5-Tetrahidro-5-[ (lH-imidazol-4- ilmetil)aminoj -2- (1-naftilsulfonil) -8-fenil-lH-2- benzazepina El compuesto titular fue preparado como sigue.

A) alcohol m-fenilben cíe!ico A una solución de alcohol m-bromobenzilo (5.0 g, 27 mmol), ácido fenilborónico (3.3 g, 27 mmol) y carbonato de potasio (9.2 g, 67 mmol) en una mezcla de acetona desgasificada (50 mL) y agua desgasificada (45 L) bajo nitrógeno se le añadió acetato de paladio (12 mg) , 0.53 mmol) en acetona desgasificada (14 mL) . La solución fue calentada a 65°C durante 16 horas bajo nitrógeno. En enfriamiento, se le añadió éter etílico (120 mL) y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue lavada con éter etílico. La capa de éter combinada fue lavada con salmuera, secada (MgS04) , filtrada y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo:hexanos; 1:10-1:1. Las fracciones que contiene el producto fueron combinadas y concentradas para dar el compuesto A (4.9 g) , como un sólido blanco. MS: (M+H)+ =185.

B) 3- (m-fenilbenzil) -N- (1-naftilsulfonil) ß-alanma metil éster El compuesto titular (267 mg, 65%) fue preparado por reacción del compuesto A con N- (1-naftalenosulfonil) -ß-alanina metil éster de una manera similar a la preparación del compuesto B del Ejemplo 11. MS: (M+H) + = 428.

C) Preparación de Diclorhidrato de 2 f 3 ,4 ,5 , -tetrahidro- 5-[ (lH-_midazol-4-ilmetil)amino3-2-(l- naftilsulfonil) -8-fenil-lH-2-benzazepina El compuesto titular (10 mg, sólido blanco) fue preparado del compuesto B usando la misma secuencia sintética descrita en la preparación del Ejemplo 11. MS: (M+H)+ = 50?.

Ejemplo 13 Diclorohidrato de 2,3,4,5,-tetrahidro-5- [ (lH-imidazol-2- ilmetil)amino3-2-(l-na tilsul onil) -8-fenil-lH-2- benzazepina El compuesto titular (4 mg, sólido blanco) fue preparado de un intermediario, 2,3,4,5, -tetrahidro-8-fenil-2- (1-naftilsulfonil-2-benzazepin-5-amino, en la síntesis del Ejemplo 12 usando el procedimiento descrito en el paso H del Ejemplo 11 excepto que 2 -formilimidazol fue usado en lugar de 4-formilimidazol. MS; (M+H)+ = 509.

Ejemplo 14 Monoclorohidrato de N- [6-Ciano-l,2,3,4-tetrahidro-l-(lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil -N- [ (2-etoxifenil)metil3 bencenosul onamida El compuesto titular fue preparado como sigue.

A) Enlace Polimériso de N- [6-Ciano-l,2 3,4-tetrahidro-1- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil3benceno- sulfonamida A una solución de Compuesto F del Ejemplo 8 (250 mg, 0.64 mmol) en DMF (3mL) se le añadió diisopropiletilamina (0.17 mL, 1 mmol) y resina de cloruro de 2-clorstritilo (0.2 g, red 100-200, 1% DVB, cargando 1 mmol/g) y la mezcla fue agitada por 24 horas. El solvente fue removido al vacío y el residuo fue lavado con 10% de trietilamina en diclormetano . Después del secado al vacío, la resina cargada (360 mg) fue obtenida.

B) Mbnoclorohidrato de N-[6-Ciano-l,2,3,4-tetrahidro-l- (lH-imidazol- -ilmetil) -3-quinoli i13 -N- [ (2- etoxifeniP etil3 -bencenosulfonamida A una suspensión del compuesto A (30 mg, 0.03 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 L) se le añadió trifenilfosfina (0.26 g, 0.1 mmol), alcohol o-etoxibenzilo (0.014 mL, 0.1 mmol) y diisopropilazodicarboxilato (0.015 mL, 0.1 mmol) y la mezcla fue agitada. Después de 62 hrs, el solvente fue retirado. Tetrahidrofurano (lmL) y otro equivalente de los tres reactivos fueron añadidos. Después de 24 horas, el solvente fue removido y la resina fue lavada con diclorometano. La resina fue después agitada con mezcla 1:1 de dihidroclorometano y ácido trifluoroacéico y trietil silano (lmL) . El producto crudo de otra reacción (obtenido de la reacción en la misma escala y usando Diamida en vez de diisopropilazodicarboxilato) fue mezclado con este y purificado por RP HPLC eluyendo con metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA. Las fracciones apropiadas fueron concentradas para producir el compuesto A (6 mg, 15%) . LC/MS: [M+H]+ = 528.

Ejemplo 15 Monoclorohidrato de N-[6-Ciano-l ,2,3,4-tetrahidro-1- (1H- imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil3-N- (fenilmetil)bensenosulfonamida El compuesto titular fue preparado como sigue, A) N-[6-Ciano-l,2,3f4-tetrahidro-l-[ [l-(trxfenilmetil) lH-imidazol-4-il3 etil3-3-quinolinil3 bencenosulfonamida El compuesto titular (2.5 g, 75%) fue obtenido del compuesto N- [6-Ciano-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l-) lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- (fenilmetil) bencenosul onamida (2.68 g, 5.3 mmol) de manera similar que la preparación de N- [6-Bromo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l- [ [1- (trifenilmetil) -lH-imidazol-4-il3metil] -3-quinolinil]metanosulfonamida excepto que la dimetilformamida fue empleada en vez de acetonitrilo como el solvente. El sólido blanco fue usado sin purificación posterior.

B) Monoclorohidrato de N- [6-Ciano-l ,2,3,4-tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil -N- [fenilmetil3 bencenosulfonamida El compuesto titular fue preparado de manera similar que el Compuesto E del Ejemplo 6 excepto que la mezcla de reacción en la primera parte fue reflujada durante 6 horas. Un liofilato blanco (39 mg, 83%) fue obtenido. MS; (M+H)+ = 484 Los siguientes ejemplos fueron preparados de N-[6-Ciano-1 ,2 ,3,4-tetrahidro-l- [ [1- (trifenilmetil) -lH-imidazol-4-il etil3 -3-quinolinil3bencenosulfona ida de manera similar que la preparación del Ejemplo 15.

Ejemplo 16 Monoclorohidrato de N-[6-Ciano-l,2 ,3,4-tetrahidro-l- (1H- imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil 3 -N- [(2,3- dimetoxif nil)metil 3bencenosulfonamida Ejemplo 17 Monoclorohidrato de N-[6-Ciano-l,2,3,4-tetrahidro-l- (1H- imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil3 -N- [ (3,5- di etilfenil)metil3bencenosulfonamida Ejemplo 18 Monoclorohidrato de N- [6-Ciano-l ,2,3,4-tetrahidro-1- (1H- imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil3 -N- [ (1- naftalenil) etil3bencenosul onamida Ejemplo 19 Monoclorohidrato de N- f6-Ciano-l ,2,3,4-tetrahidro-l- (1H- imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil3 -N*-[ (2- tiofeno)metil 3bencenosulfonamida Ejemplo 20 Monoclorohidrato de N- [6-Ciano-l ,2,3,4-tetrahidro-l- (1H- i idazol-4-ilmetil) -3-quinolinil3 -N- [ (2,5- dim ti1 eni1)meti13bencenosulfonamida Ejemplo 21 Monoclorohidrato de N-[6-Ciano-l,2,3f4-tetrahidro-l- (1H- imidazol- -ilmetil) -3-quinolinil3 -N- [ (3- tiofeno)metil3bencenosulfonamida Ejemplo 22 Monoclorohidrato de N- [6-Ciano-l,2,3,4-tetrahidro-l- (1H- imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil3 -N- [ (3- clorofenil)metil3bencenosulfonamida Ejemplo 23 Monoclorohidrato de N- [6-Ciano-l ,2 ,3, -tetrahidro-1- (1H- imidazol -4 -ilmetil) -3-quinolinil -N- [ (2- fluorofenil)metil3bencenosulfonamida Ejemplo 24 Monoclorohidrato de N- [6-Ciano-l,2,3,4-tetrahidro-1- (1H- imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil -N- [ (3- piridil)metil3bencenosulfonamida Ejemplo 25 Monoclorohidrato de N-[6-Ciano-l,2,3,4-tetrahidro-l- [ [1- (metil) -lH-imidazol-5-il3metil3 -3-quinolinil3 -N- (fenilmetil)bencenosulfonainida El compuesto titular fue preparado como sigue.

A) N- [ß-Ciano-1,2,3, -tetrahidro-l- [ [1- (trifenilmetil) - lH-imidazol-5-il3metxl3 -3-quinolinil3 -N- (fenilmetil) - bencenosulfonamida El Ejemplo 15 fue convertido al compuesto titular de manera similar que el compuesto A del Ejemplo 15.

B) Monoclorohidrato de N- [6-Ciano-l ,2,3,4-tetrahidro-l- [ [1- (metil) -lH-imidazol-5-il3m til3-3-quinolinil3-N- (f nilmetil) encenosulfonamida El compuesto A (362 mg, 0.05 mmol) fue disuelto en THF (5 mL) y enfriado a -78°C. A esta solución se le añadió metil triflato (90.2 mg, 0.55 mmol). La mezcla fue agitada a -78 °C por 0.5 horas a 0°C por 2 horas. Agua (1 mL) y ácido acético (1 mL) fueron adicionados y la solución fue refluj da por 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y neutralizada con solución 1 N de NaOH. El producto fue extraído con diclorometano (3 x 20 mL) y la solución de extracto combinado fue secada (Na2S04) y concentrada. El residuo fue triturado con hexanos (2x10 L) y purificada por columna instantánea en gel de sílice eluyendo con CH2CL2:MeOH:NH4OH/95:5:0.1 para obtener el producto deseado. Este material fue disuelto en solución 1 N de HCl (1 mL) y agua (10 mL) y liofilizado para producir el compuesto titular (210 mg, 79%) como un liofilato incoloro. MS: (M+H)+ = 498.

Ejemplo 26 Me Monoclorohidrato de N- [6-Ciano-l,2,3,4-tetrahidro-l- [ [1- (metil) lH-imidazol-5-il3 etil3 -3-quinolinil3 -N- [ (3- tiofenometil3bencenosulfonamida El compuesto titular fue preparado del Ejemplo 21 usando la misma secuencia sintética como fue descrito para la preparación del Ejemplo 25.

Ejemplo 27 Monoclorohidrato de N-[6-Ciano-l,2,3,4-tetrahidro-l- (1H- midazol- -ilmetil) -3-quinolinxl3 -N- (fenilmetil) metanosulfonamida El compuesto titular fue preparado como sigue A) N- (6-Bromo-l ,2 ,3,4-tetrahidro-3-quinolinil) metanosulfonamida El compuesto titular fue preparado de 3-aminiquinolina usando la secuencia sintética del paso C al paso E del Ejemplo 8. MS; (M+H)+ = 305 B) N- (6-Bromo-l,2,3, -tetrahidro-3-quinolinil) -N- (fenilmetil)metanosulfonamida El compuesto titular fue preparado mediante la utilización del procedimiento descrito para el paso A del Ejemplo 7. Produciendo (600 mg, 76%), un sólido blanco. MS; (M+H)+ = 396 C) N- [6-Ciano-l ,2,3,4-t trahidro-3-quinolinil] -N- (fenilmetil) metanosulfonamida El compuesto titular fue preparado mediante la utilización del procedimiento descrito por el paso B del Ejemplo 8. Produciendo (430 mg, 66%), un sólido blanco. MS; (M+H)+ = 342 D) Monoclorohidrato de N-[ß-Ciano-l ,2,3,4-tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil3 -N- (fenilmetil) m tanosulfonamida El compuesto titular fue preparado mediante la utilización del procedimiento descrito para el paso B del Ejemplo 10. Produciendo (30 mg, 66%). MS; (M+H) + = 422 Ejemplo 28 Monoslorohidrato de N- [6-Ciano-l ,2,3,4-tetrahidro-1- [ [1- (metil) -lH-imidazol-5-il3metil3-3-quinolinil3-N- (fenilmetil)metanosulfonamida El compuesto titular fue preparado del Ejemplo 27 de manera similar al procedimiento dado en el paso G del Ejemplo 29. Produciendo (35 mg, 80%). MS (M+H) + = 436 Ejemplo 29 Monoclorohidrato de (R) -N-[6-Ciano-l,2,3,4-tetrahidro-1- [ [1- (metil) -lH-imidazol-5-il3metil3 -3-quinolinil -N- (f nilmetil)bencenosulfonamida A) Acido (ß-Ciano-1 ,2,3,4-tetrahxdro-3-quinolini ) carbámico, 1,1- dimetiletil éster El compuesto titular fue preparado de ácido ( 6-Bromo-1,2,3, 4-tetrahidro-3-quinolinil) carbámico, 1, 1 dimetiletil éster mediante la utilización del procedimiento descrito para el paso B del Ejemplo 8. Produciendo (140 mg, 67%). MS; (M+H)+ = 273 B) Clorohidrato de 6-Ciano-l ,2,3,4-tetrahidro-3- quinolinamina A una ' solución del compuesto A (546 mg, 2 mmol) en cloruro de metileno (5mL) a temperatura ambiente se le añadió HCl en dioxano (4M, 2 mL, 8 mmol) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla fue concentrada y el residuo fue triturado con éter dietílico (20 mL) . El sólido fue recogido, lavado con éter dietílico y secado para producir el compuesto B (420 mg, 100%) como un sólido. LC/MS; (M+H)+ = 174 C) N- (ß-Cxano-l,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil) - - hidroxibencenoacetamida Una mezcla del compuesto B (209 mg, 1 mmol) y N-metilmorfilina (0.5 mL) en DMF (5 mL) fue agitada ~a temperatura ambiente. 10 minutos después (S) -(+) -ácido mandélico (185 mg, 1.2 mmol), HOBt (153 mg, 1 mmol) y EDAC»HC1 (230 mg, 1.2 mmol) fueron agregados secuencialmente. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, diluida con acetato de etilo (20 mL) y fue lavada con agua (2x20 mL) .La capa orgánica fue secada (Na2S0) y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en una columna instantánea (Si02;EtOAc: Hexanos/2 : 1) para producir un isómero de movimiento más rápido 1 (120 mg, 39 %) como espuma e isómero de movimiento más lento 2 (100 mg, 33 %) como un sólido. El isómero 2 fue recristalizado en acetona y analizado por análisis de cristal único de rayos-X y la estructura fue determinada como configuración (S,S).

Isómero 1; [S- (R*, R*) ] -N- (6-Ciano-l, 2, 3, 4-tetrahidro-3-quinolinil) -a-hidroxibencenoacetamida [a]D=+54° (0=1.70, MeOH) XH NMR (CD3OD) 7.23 (m, 2 H) , 7.14 (m, 3 H) , 7.03 (m, 2 H) , 6.37 (d, 1 H, J=7.6 Hz) , 4.83 (s, 1H) , 4.04 (m, 1 H) , 3.19 (m, 1 H) , 3.04 (m, 1H) , 2.74 (m, 1 H) , 2.64 (m, 1 H) .

Isómero 2; [S- (R*,R*) ] -N- (6-Ciano-l, 2, 3, 4-tetrahídro-3-quinolinil ) -a-hidroxibencenoacetamida [c.]D=+99° (c=1.70,MeOH) ; mp 151-157°C _í NMR (CD3OD) 7.29 (m, 7 H) , 6.57 (d, 1 H, J=7.6 Hz) , 4.98 (s, 1 H) , 4.12 (m, 1H) , 3.43 (m, 1 H) , 3.28 (m, 1 H) , 2.94 (m. 1 H), 2.80 (m, 1 H) .

D) (R) -6-Cxano-l ,2,3, 4 - tetrahidro-3-quinolinamina Una solución del isómero A (120 mg, 0.39 mmol) en etanol (lmL) y 15% de ácido sulfúrico (lmL) fue agitada a temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y los volátiles fueron removidos al vacío. Fue agregada agua (2 mL) y la solución fue lavada con cloruro de metileno una vez. La solución acuosa fue alcalinizada con 4 N de NaOH a pH de 10 y extraída con cloruro de metileno (3 x 5 mL) . Los extractos fueron combinados, secados (Na2S0 ) y concentrados para producir compuesto D como un sólido (48 mg, 72%) . LC/MS; (M+H)+ = 174 E) (R) -6-Ciano-l ,2,3,4-tetrahidro-N- (fenilmetil) -3- uinolinamina Una mezcla del compuesto D (48 mg, 0.28 mmol) y benzaldehído (29 mg, 0.28 mmol) en ácido acético fue agitado a temperatura ambiente por 15 minutos . y NaBH(OAc)3 (58 mg, 0.28 mmol) fue agregada. Las mismas cantidades de benzaldehído y NaBH(OAc)3 fueron adicionadas después de 0.5 horas . La tercera porción de la misma cantidad de benzaldehído (29 mg) y NaBH(0Ac)3 (58 mg) fue adicionada después de otras 0.5 horas. La mezcla de reacción fue neutralizada con solución 1 N de NaOH y extraída con cloruro de metileno (3' x 10 mL) . La solución extraída combinada fue secada (Na2S0 ) y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna (Si02; Acetato de etilo) para producir el compuesto titular (55 mg, 75%) como un gel. LC/MS; (M+H)+ = 264 F) (R) -N- (6-Ciano-l f2 ,3, 4-tetrahidro-3-quinolinil) -N- (fenilmetil)bencenosulfonamida Una mezcla del compuesto E (55 mg, 0.21 mmol), cloruro de bencenosulfonilo (55 mg, 0.33 mmol), trietilamina (50 mg, 0.5 mmol) y DMAP (20 mg) en cloruro de metileno (1 mL) fue agitada a temperatura ambiente por 3 horas y después diluida con cloruro de metileno (10 mL) . La mezcla resultante fue lavada con agua, secada (MgS04) y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía de columna instantánea (Si02; EtOAc:hexanos/l:2) para producir el compuesto titular (61 mg, 72%) como una espuma. LC/MS; (M+H)+ = 404 G) Monoclorhxdrato de (R) -N- [6-Ciano-l,2,3,4-tetrahidro- l-[ [1- (metil) -lH-imxdazol-5-il3metil3 -3-qruinolinil3- N- (fenilmetil)bencenosulfonamida Una mezcla del compuesto F (58 mg, 0.14 mmol) y 1-metil-5-formilimidazol (20 mg, 0.18 mmol) en 1,2-dicloroetano (0.5 L) y TFA (0.2 mL) fue agitada a temperatura ambiente por 5 minutos y trietilsilano (0.05 mL) fue agregado. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 2 horas y concentrada. El residuo fue purificado por HPLC fase inversa (columna: YMC S5 ODS 20 x 100 mm; El gradiente linear de 10-90% MeOH en agua conteniendo 0.1% de TFA en 15 minutos a 20 ml/min; UV 220 nm) . Las fracciones que contienen el producto deseado fueron mezcladas, concentradas. El residuo fue disuelto en solución 1 N de HCl (0.5 mL) y agua (1 mL) y liofilizado para producir el compuesto titular (42 mg, 79%) como un liofilato incoloro. MS; (M+H) + = 498. [a]D= +33.2° (c = 0.83, MeOH) .

Ejemplo 30 Monoclorohidrato de (R,E) -8-Ciano-2,3,4 ,5-tetrahidro-3- (fenilmetil) -2- (fenilsulfonil) -5- [ [lH-imidazol-4- il3 etileno3 -lH-2-benzazepina El compuesto titular fue preparado como sigue, A) Ácido (R) -[3-Hidroxi-l-(fenilmetil)propil3 carbámico 1,1- dimetiletil éster Para una solución ácido (R) -ß- [ [ (1, 1-Dimetiletoxi) carbonil] amino] -bencenobutanoico metil éster (1.5 g, 5.1 mmol, J. Med. Chem. 1985, 28, 434) en THF (10 mL) , fue adicionado borohidruro de litio (2.18 mg, 10 mmol) seguido por goteo de etanol (10 mL) . Después se agitó a temperatura ambiente por 18 hrs, y fue adicionado borohidruro de litio adicional (218 mg, 10 mmol) y se continuó la agitación por 6 horas . La mezcla de reacción fue enfriada en hielo y ajustada a pH 4 por la adición de un 10% de solución de ácido cítrico. Los solventes orgánicos fueron removidos y la solución acuosa turbia resultante fue extraída con diclorometano. Los extractos fueron combinados, secados (MgS04) y concentrados al vacío para producir un residuo oleoso incoloro claro el cual fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexanos para formar (1.2 g, 89%) del compuesto titular como un aceite claro incoloro. MS; (M+H)+ = 266 B) Ácido (R) - [3-Bromo-l- ( enilmetil)propil3 carbámico 1,1- dimetiletil éster A una solución del compuesto A (1.4 g, 4.8 mmol) y tetrabromuro de carbono (7.9 g, 9.24 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) se le añadió en porciones a una solución de trifenilfosfina (2.5 g, 9.6 mmols) durante 0.5 horas. La mezcla fue concentrada al vacío y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice. La elución con 10% de acetato de etilo en hexano proporcionó (1.3 g, 83%) del compuesto titular como un sólido blanco. MS; (M+H)+ = 328 C) (R) -N- [3-Bromo-l- (fenilmetil)propil3 - bencenosulfonamida Una solución del compuesto B (1.3 g, 4 mmol) en 4 N de HCl en dioxano (30 mL) fue agitada por 3 horas. Un precipitado blanco fue obtenido. La mezcla fue evaporada a sequedad y el residuo fue lavado con éter y secada al vacío para producir 1.0 g de sólido blanco. A una solución de este sólido y trietilamina (1.7 mL, 12 mmol) en cloruro de metileno (30 mL) fue agregado por goteo cloruro de bencenpsulfonilo (0.56 mL, 4.4 mmol). Tres horas después, la solución fue sometida a cromatografía instantánea en gel de sílice. La elución con 3% de acetato de etilo en cloroformo proporcionó (1.33 g, 90%) del compuesto titular como un aceite incoloro. MS; (M+H)+ = 367, patrón 1 Br.

D) Bromuro de (R) -Trifenil [4-fenil-3- [ (fenilsulfonil) amxno3butil -fosfonio Una solución del compuesto C (1.0 g, 2.7 mmol) y trifenilfosfina (0.78 g, 3 mmol) en acetonitrilo (10 mL) fue calentada en un reactor de presión a 125°C. 20 horas después, la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y se le añadió por goteo a 250 mL de éter vigorosamente agitado. Un precipitado blanco fue obtenido. La filtración bajo una atmósfera de nitrógeno proporcionó (1.4 g, 82%) del compuesto titular como un polvo blanco.

E) (R) -N- [1- (fenilmetil) -4- [1-trif nilmetil) -1H- imidazol-4-il3 -3-butenil bencenosul onamida Una solución del compuesto D (400 mg, 0.63 mmol) y 1-tritil-4-formilimidazol (320 mg, 0.94 mmol) en cloruro de metileno fue secada sobre MgS0. Los sólidos fueron filtrados y el filtrado evaporado a sequedad. El residuo de espuma blanca fue diluido con THF (24 mL) y se le añadió cribas moleculares 3A. Después de 1 hora, una solución de litio bis (trimetilsilil) amida (1.4 mL, 1 M) en THF fue agregado por goteo. Después de 1 hora, la mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado al vacío. El residuo fue diluido con acetato de etilo y la solución lavada con salmuera, secada (MgS04) y concentrada. El residuo resultante fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice. La elución con acetato de etilo al 40% en hexano proporcionó (108 mg) del compuesto titular, y (149 mg) del isomero-Z (Combinado produciendo 67%). MS; (M+H)+ = 610 F) 4-Bromo-3- (bromóm til)benzonitrilo A una solución de 4-bromo-3-metilbenzonitrilo (1.0 g, 5.0 mmol) en tetracloruro de carbono (7.5 mL) , se le añadió N-bromosuccinimida (1.0 g, 5.6 mmol) seguido por benzoilperóxido (50 mg, 0.2 mmol) y la mezcla fue refl jada. Después de 10 horas, La reacción fue enfriada a temperatura ambiente, . filtrada, y el filtrado fue lavado con 10% de NaHS03 (5 mL) seguido por agua (5mL) . La capa orgánica fue secada (Na2S04) , filtrada, los volátiles removidos, y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice. La elución con 10% de acetato de etilo en hexanos dio el compuesto titular (0.5 g, 36%) como un sólido blanco. -í NMR (270 MHz CDC13) d 4.55 (s, 2H) , 7.38-7.42 (m, 1H) , 7.65-7.77 (m, 2H) .

G) (R,E) -N- [ (2-Bromo-5-cianofenil)metil3 -N- [1- (fenilptetil) -4- [1- (trifenilmetil) -lH-imidazol-4-il - 3-butenil3 encenosulfonamida A una solución del compuesto E (270 mg, 0.45 mmol) en el THF (4 mL) , a temperatura ambiente y bajo argón, fue agregada por goteo de una solución de bis (trimetisilil) amida de potasio 0.5 M (lmL) en tolueno. Después se agitó por 15 minutos, una solución del compuesto F (151 mg, 0,55 mmol) en THF (lmL) fue agregada. Después de 18 horas, la mezcla fue diluida con acetato de etilo, lavada 2 veces con salmuera, secada (MgS0 ), filtrada y concentrada. El residuo fue sometido a cromatografía instantánea en gel de sílice. La elución con 10% de acetato de etilo en hexano proporcionó el compuesto titular (185 mg, 51%) como una espuma blanca. El compuesto F (118 mg, 43%) fue recuperado. MS; (M+H)+ =803 H) (R,E) -8-Ciano-2,3,4 ,5-tetrahidro-3- (fenilmetil) -2- (fenilsulfonil) -5- [ [1- (trifenilmetil) -lH-imidazol-4- il3metilen0 -lH-2-benzazepina Una solución del compuesto G (30 mg, 0.37 mmol), acetato de Pd(II) (0.4 mg, 0.002 mmol), trifenil fosfina (2mg, 0.008 mmol) y trietilamina (11 µl) en acetonitrilo (0.5 mL) fue calentada a 80°C por 6 horas. Una cantidad adicional de acetato de Pd(II) (lmg) y trifenil fosfina (4 mg) fue entonces agregada. Después de 18 horas los volátiles fueron removidos y el residuo sometido a cromatografía instantánea en gel de sílice. La elución con acetato de etilo 35% en hexano proporcionó el compuesto titular (20 mg, 75%) como una espuma amarilla pálida.

) Monoclorohidrato de (R,E) -8-Ciano-2,3,4 ,5-tetrahidro- 3- (fenilmetil) -2- (fenilsulfonil) -5- [ [lH-imidazol-4- il metileno3 -lH-2-benzazepina A una solución del compuesto H (20 mg, 0.027 mmol) en diclorometano (0.5 mL) fue agregado trietilsilano (0.25 mL) y ácido trifluoroacético (0.1 mL) . Después de 3 horas a temperatura ambiente, los volátiles fueron removidos al vacío. El residuo sólido blanco fue diluido con acetato de etilo, una pequeña cantidad de NaHC03 saturada fue agregada y la mezcla fue agitada vigorosamente. La mezcla fue secada (MgS04) y concentrada para producir un residuo gomoso. Este material fue sometido a cromatografía instantánea en gel de sílice. La elución con metanol 3% en cloroformo proporcionó la base libre del compuesto deseado como un sólido blanco el cual fue disuelto en acetato de etilo y 1 M de HCl en éter (30 µl) fue agregado. El precipitado resultante fue filtrado y secado al vacío para producir el compuesto titular (6.5 mg, 47%) como un sólido blanco. MS; (M+H)+ =481 Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (18)

Reivindicaciones

1. Un compuesto de la fórmula I o II 11 Caracterizado porque: 1, m, r, s y t son 0 o 1; n es 0, 1 o 2; Y es seleccionada del grupo consistente de CHR12, S02, S03, CO, C02, O, NR13, S02NR14, CONR15, C (NCN) , C(NCN)NR16, NR17CO, NR18S02, CONR?qNR20, S02NR21NR22, S(O) (NR23) , S(NR24) (NR25) o sin Y; Z fue seleccionada de un grupo consistente de CR12, S, SO, S02, S03, CO, C02, O, NR 13 S02NR ? CONR15, NR26NR27( ON 28 NR290, NR30S02NR31, NR32S02, NR33C(NCN) , NR34C (NCN) NR35, NR36C0, NR37CONR38, NR39C02, OCONR40, S (O) (NR41) , S (NR42) (NR43) o CHR12; o sin Z; R7, R8 son seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, halo, nitro, ciano y U-R44; U está seleccionado del grupo consistente de S, 0, NR45, CO, SO, S02, C02, NR 6C02, NR 7C0NR E NR49S02, NR50SO2NR51, SONR52, NR53CO, CONR54, P02R55 Y PO3R56 o sin U; p9 plO pl2 pl3 pl4 pl5 p16 p17 p18 pl9 p20 21 p22 \ , \ , J?. , J . , Í?. , Í . , X\ , Í . , J . , ir- , Í . , GV , X\ , R 23 0 >31 R24, R25,- R26, 28 R27, R' R' 29 R 3 R 32 33 R R 34 R 35 R ,3OSO -QO p 3-^8o -D >39^ t?y? D^J- p ,4^2^ p ,4^ 3 R 45 R46 R46 , R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R ,5577, R58 y R59, están seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, alquilo más bajo, aril, heterociclo, alquil o aril sustituido: R11 y R44 están selccionados del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, , alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, aralquilo, cicloalquilo, aril, aril sustituido, heterociclo, heterociclo sustituto; R1, R2, R3, R4, R5 y R5 están seleccionados de un grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, aralquilo, cicloalquilo, aril, aril sustituido, heterociclo, heterociclo sustituto, ciano, alcoxicarbonilo, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido donde los sustituyentes en el nitrógeno del carbamilo sustituido son seleccionados hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, aril, o aralquilo, aril sustituto, heterociclo, heterociclo sustituido; dos cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se pueden unir para formar un grupo cicloalquilo; cualquiera de dos de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 juntos pueden ser oxo, excepto cuando el átomo de carbono portador del sustituyente es parte de un doble enlace; R, S y T están seleccionados del grupo consistente de CH2, CO y CH(CH2)PQ donde Q es NR57R58, OR59, o CN; Donde p es O, l o 2; y A, B y C son carbono, oxígeno, sulfuro o nitrógeno; D es carbono, oxígeno, sulfuro o nitrógeno o sin D; sus enantiómeros, diasterómeros, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y solvatos de ellos, con las condiciones de que: cuando 1 y m son ambos 0, n no es 0; R11 puede ser hidrógeno excepto cuando Z es SO, o cuando Z es O, NR13 o S y el carbono al cual está unido es parte de un doble enlace o cuando Y es S02, C02, NR18S02, S (O) (NR23) o S(NR24) (NR25) ; y R44 puede ser hidrógeno excepto cuando U es SO, S02, NR46C02 O NR49S02.

2. El compuesto de la Reivindicación 1, caracterizado porque, 1, m, r, s y t son 0 ó l; n es l ó 2; Y es CHR12, S02, S03, CO, C02, S02NR1!, CONR15 o sin Y; Z es CR12, S02, S03, CO, C02, NR13, S02NR14 , CONR15, NR30SO2NR31, NR32S02, NR36CO, NR37CORN38, NR39C02 o sin Z .

3. El compuesto de la Reivindicación 2, de la fórmula I, caracterizado porque 1, r, s y t es 0; m es 1; n es 1 o 2; Y es CHR12, S02, CO, S02NR14, o CONR15 o sin Y; Y Z es CR12, S02, S03, CO, C02, S02NR14 ; CONR15, NR30SO2NR31 , NR32S02, NR36C0, NR37C0NR38, NR39C02 O sin Z ;

4. El compuesto de la Reivindicación 2, de la fórmula II, caracterizado porque r, s, m, t es 0; 1 es 1; n es 1 o 2; Y es CHR12, S02, CO, C02, S02NR14, CONR15 o sin Y; y Z es CR12, NR13, S02NR14, CONR15, NR39C02 o sin Z;

5. El compuesto de las Reivindicaciones 3 y 4, caracterizado porque R7, R8, es halógeno, nitro, ciano o U-R44 donde U es S, O, NR45C02, NR7CONR48, R44 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, aralquilo, cicloalquilo, aril, aril sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, R4d y R47 es hidrógeno, alquilo más bajo, aril sustituido, alquilo o aril y A, B, C, D, es carbono o nitrógeno.

6. El compuesto de la Reivindicación 1, caracterizado porque la sal es de un ácido orgánico o inorgánico.

7. El compuesto de la Reivindicación 6, caracterizado porque la sal es de cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maléico, ácido bencenosulfónico, ácido tolueno sulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido tartánico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido ascórbico o ácido salicíclico.

8. El compuesto de la Reivindicación 1, caracterizado porque es: Diclorohidrato de N-6[Bromo-l,2,3,4-tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3--quinolinil] -1-naftalenosulfonamida; Diclorohidrato de N-6 [Bromo-1, 2, 3, -tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil)-3--quinolinil] -1-naftalenocarboxamida; Diclorohidrato de N-6 [Bromo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3--quinolinil] -N- (fenilmetil) metanosulfonamida; Diclorohidrato de N-6 [Bromo-1, 2, 3, -tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3--quinolinil] bencenosulfonamida; Diclorohidrato de N-6 [Bromo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil) -N- (fenilmetil) acetamida; Monoclorohidrato de N-6 [Bromo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- (4-metoxifenil)metil] metanosulfonamida; Monoclorohidrato de N-6 [Bromo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- [ (4-metilfenil)metil] metanosulfonamida; Monoclorohidrato de N-6 [Bromo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- [ (3-metilfenil) metil] bencenosulfonamida; Monoclorohidrato de N-6 [Bromo-1, 2,3, 4-tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- [ (2-metilfenil)metil] bencenosulfonamida; Monoclorohidrato de N-6 [Bromo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- (feniletil) bencenosulfonamida; Diclorohidrato de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-5- [ (1H-imidazol-4-ilmetil) amino] -2- (l-naftilsulfonil-8-metoxi-lH-2-benzazepina; Diclorohidrato de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-5- [ (1H-imidazol-4-ilmetil) amino] -2- (1-naftilsulfonil sulfonil) -8-fenil-lH-2-benzazepina; Diclorohídrato de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-5- [ (1H-imidazol-4-ilmetil) amino] -2- (1-naftilsulfonil) -8-fenil-lH-2-benzazepina; Monoclorohidrato de N-6 [Ciano-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-(lH-imidazol-4-ilmetil)-3-quinolinil]-N-[ (2-etoxifenil) metil] bencenosulfonamida; Monoclorohidrato de N-6[Ciano-l,2, 3, 4-tetrahidro-l- (lH-imídazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- (fenilmetil) bencenosulfonamida; Monoclorohidrato de N-6[Ciano-l, 2, 3, -tetrahidro-l-(lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- [ (2, 3-dimetoxifenil) metil] bencenosulfonamida; Monoclorohidrato de N-6 [Ciano-1, 2, 3, -tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- [(3,5-dimetilfenil) metil] bencenosulfonamida; Monoclorohidrato de N-6 [Ciano-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- [ (1- aftalenil) etil] bencenosulfonamida; Monoclorohidrato de N-6 [Ciano-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- ( lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- [ (2-tiofeno)metil] bencenosulfonamida; Monoclorohidrato de N-6 [Ciano-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- [(2,5-dimetilfenil) metil] bencenosulfonamida; Monoclorohidrato de N-6 [Ciano-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- [ (3-tiofeno) etil] bencenosulfonamida; Monoclorohidrato de N-6 [Ciano-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- [ (3-clorofenil)metil] bencenosulfonamida; Monoclorohidrato de N-6 [Ciano-1, 2 , 3, 4-tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- [ (2-fluorofenil) metil] bencenosulfona ida; Monoclorohidrato de N-6 [Ciano-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- [ (3-piridil) metil] bencenosulfonamida; Monoclorohidrato de N-6 [Ciano-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-[ [1- (metil) -lH-imidazol-5-il]metil] -3-quinolinil] -N- ( fenilmetil) bencenosulfonamida; Monoclorohidrato de N-6 [Ciano-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-[ [1- (metil) -lH-imidazol-5-il]metil] -3-quinolinil] -N- [ (3-tiofenometil] bencenosulfonamida; Monoclorohidrato de N-6[Ciano-l,2, 3, 4-tetrahidro-l- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- (fenilmetil metanosulfonamida; Monoclorohidrato de N-6 [Ciano-1,2, 3, 4-tetrahidro-l- [ [1H- (metil) imidazol-4-ilmetil) -3-quinolinil] -N- (fenilmetil metanosulfonamida; Monoclorohidrato de (R) -N-6[Ciano-l, 2, 3, 4-tetrahidro-1- [ [1- (metil) -lH-imidazol-5-il]metil] -3-quinolinil] -N- (fenilmetil) bencenosulfonamida; y Monoclorohidrato de (R,E) -8-Ciano-,2, 3, 4, 5-tetrahidro-3- (fenilmetil) -2- (fenilsulfonil) -5- [ [1H-imidazol-4-il] metileno] -lH-2-benzazepina;

9. Un " método de inhibición de farnesil protein transferasa caracterizado porque comprende administrar a un sujeto mamífero una cantidad inhibitoria efectiva de farnesil protein transferasa de un compuesto de la Reivindicación 1.

10. Un método de inhibición de prenil transferasa caracterizado porque comprende administrar a un sujeto mamífero una cantidad efectiva inhibitoria efectiva de prenil transferasa de un compuesto de la Reivindicación 1.

11. Un método para inhibir tumores caracterizado porque comprende administrar a un sujeto mamífero una cantidad efectiva de inhibidor de tumores de un compuesto de la Reivindicación 1.

12. Un método de tratamiento de enfermedades asociadas con vías de traducción de señales que operan a través de ras caracterizado porque comprende administrar a un sujeto mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

13. Un método de tratamiento de enfermedades asociadas con proteínas que son modificadas post-traduccionalmente por la enzima farnesil protein tranferasa caracterizado porque comprende administrar a un sujeto mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.

14. Un método de tratamiento de enfermedades asociadas con proteínas que son modificadas post-traduccionalmente por las enzimas geranilgeranil protein tranferasa caracterizado porque comprende administrar a un sujeto mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.

15. Un método de tratamiento de enfermedades autoinmunes caracterizado porque comprende administrar a un sujeto mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.

16. Un compuesto farmacéutico caracterizado porque comprende un vehículo y una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.

17. Un compuesto farmacéutico caracterizado porque comprende un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con agentes conocidos anti-cáncer y citotóxicos y un vehículo farmacéutico.

18. Un método para inhibir tumores, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto mamífero una cantidad efectiva de un inhibidor de tumores del compuesto de la Reivindicación 17. INHIBIDORES DE FARNESIL PROTEIN TRANSFERASA Resumen de la Invención Derivados de quinolina y benzazepina son descubiertos que inhiben farnesil protein transferasa (Ftasa) y la farnesilación de la proteína oncogénica Ras. De esta manera, los compuestos son útilies agentes anticancerosos. Los compuestos también son útiles para el tratamento de otras enfermedades diferentes al cáncer