MXPA99010898A - Derivados de ergolina y su uso como antagonistas del receptor de somatostatina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:proporciona compuestos de la fórmula I:(Ver Fórmula) en donde R1 a R6 son como se definen en la descripción, y un proceso para su preparación. Los compuestos de la fórmula I sonútiles como productos farmacéuticos.

Description

DERIVADOS DE ERGOLINA Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE SOMATOSTATINA La presente invención se refiere a novedosos derivados de ergolina, a su preparación, a su uso como productos farmacéuticos, y a composiciones farmacéuticas que los comprenden . De una manera más particular, la presente invención proporciona un- compuesto de la fórmula I: en donde : Rx es hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ,o un grupo de la fórmula: en donde n es de 1 a 4, y R7 es flúor, cloro, hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , R2 es hidrógeno, cloro, bromo, yodo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , o tioalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , R3 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , R4 es (i) un grupo de la fórmula: (b) (c) (d) en donde Ro es flúor, cloro, nitro, o ciano, Rq y R^g. independientemente, son hidrógeno, flúor, cloro, nitro, o ciano, y R1:L es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , o alquenilo (de 2 a 5 átomos de carbono) , o (ii) un grupo de la fórmula: en donde X son independientemente O ó S, y R5 y Rg son cada uno hidrógeno, o forman juntos un enlace adicional entre los dos átomos de carbono sobre los que se localizan, en el entendido de que Rg no sea 4-NO2 si R-j_, R2 , Rg, Y R?o son hidrógeno, R3 es metilo, R5 y Rg forman juntos un enlace adicional entre los dos átomos de carbono sobre los que se localizan, y de que R8 no sea cloro si R,, R2 , R9, y R10 son hidrógeno, y R3 es metilo, en forma de base libre o de sal de adición de ácido.

La invención incluye los enantiómeros, así como sus mezclas, por ejemplo, las mezclas epiméricas o racémicas que pueden estar presentes a cuenta de los átomos de carbono asimétricos en las posiciones 5, 8, y 10. Se prefiere la configuración [5R,10R] (correspondiendo 5R a un hidrógeno 5B) . También se prefiere la configuración 8B . Los grupos alquilo, alcoxilo, y tioalquilo anteriormente definidos de preferencia representan metilo, metoxilo, y tiometilo. En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la producción de los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido, en donde se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II : en donde Rl f R2 , R3 , R5 , y R6 son como se definen anteriormente, y M es H o un metal alcalino, con un compuesto de la fórmula III : / \ "N N-R4 III en donde R4 es como se define anteriormente, y los compuestos de la fórmula I así obtenidos se recuperan en forma de base libre o de sal de adición de ácido. La reacción se puede efectuar de acuerdo con los métodos de formación de amida conocidos, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 1. En la Figura II, M como un metal alcalino, es, por ejemplo, sodio. El trabajo de las mezclas de reacción obtenidas de acuerdo con el proceso anterior, y la purificación de los compuestos así obtenidos, se pueden realizar de acuerdo con los procedimientos conocidos. Se pueden producir sales de adición de ácido a partir de las bases libres de una manera conocida, y viceversa. Las sales de adición de ácido adecuadas para utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, el clorhidrato. Los compuestos de partida de la fórmula III se pueden producir mediante la reacción de piperazina con un compuesto de la fórmula R4-Cl, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 1. Los compuestos de las fórmulas II y R4-Cl, son conocidos, o se pueden producir de una manera análoga a los procedimientos conocidos . Los compuestos de la invención, por ejemplo, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, referidos posteriormente en la presente como agentes de la invención, exhiben propiedades farmacológicas interesantes cuando se prueban in vi tro utilizando cultivos celulares que expresan el receptor SRIF, y en animales, y por consiguiente, son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los agentes de la invención se enlazan con los receptores de somatostatina. De una manera más particular, son antagonistas selectivos en los receptores sst-L de somatostatina, previamente denominados receptores SSTR-1 (ver Hoyer y colaboradores, TiPS, 1995, 16; 86-88) , como se determina en los estudios de enlace de radioligandos y de segundo mensajero [ver, por ejemplo, K. Kaupmann y colaboradores, FEBS LETTERS 1993, ¿3-1:53-59] . Los agentes de la invención, por consiguiente, son útiles para el tratamiento de ansiedad, depresión, esquizofrenia, enfermedades neurodegenerativas tales como demencia, para el tratamiento de tumores, y para desórdenes vasculares y enfermedades inmunológicas . La utilidad de los agentes de la invención en estas indicaciones se confirma en un rango de pruebas convencionales, como se indica en seguida : En dosis de aproximadamente 0.3 a 3 miligramos/kilogramo oralmente, los agentes de la invención incrementan el comportamiento exploratorio de los ratones en la mitad abierta de la plataforma mitad cerrada, un modelo que es predecible para la actividad ansiolítica (Psychopharmacology, 1986, 89:31-37) . En el mismo modelo de plataforma mitad cerrada, los agentes de la invención en las dosis anteriormente indicadas también incrementan la vigilancia de los ratones . Por consiguiente, los compuestos' se indican para el tratamiento de depresión, esquizof enia, y demencia, en particular de demencia senil del tipo Alzheimer (SDAT) . En la prueba de ratón intruso [Triangle, 1982, 21:95-105; J. Clin. Psychiatry, 1994, 55:9 (suplemento B) 4-7], los agentes de la invención incrementan el comportamiento no social, la investigación social, y el sexo, y reducen la ambivalencia defensiva en el ratón intruso tratado en dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo subcutáneamente, sugiriendo un perfil antidepresor como carbamazepina y litio, un perfil neuroléptico como clozapina, y un perfil ansiolítico como diazepam. Además, en aproximadamente 3 a aproximadamente 30 miligramos/kilogramo oralmente, los agentes de la invención reducen el comportamiento agresivo (ataques, cazas, mordidas) en la prueba de Situación de Pares Acoplados en ratones [Dixon y colaboradores, J. Clin. Psychiatry 55: (9) [Suplemento B] 4-7 (1994)]. Debido a que, como se mencionó anteriormente, adicionalmente atenúan los comportamientos defensivos en la prueba de ratón intruso, los compuestos de la invención exhiben un perfil etofarmacológico que es muy similar a aquel de carbamazepina, cloruro de litio, y clozapina. Por consiguiente, se indican para el tratamiento de desórdenes afectivos, incluyendo desórdenes bipolares, por ejemplo psicosis maniaco-depresivas, estados psicóticos extremos, por ejemplo manía, esquizofrenia, y cambios de humor excesivos, en donde se desea la estabilización del comportamiento. En adición, los compuestos se indican en estados de ansiedad, ansiedad generalizada, así como fobia social y agorofobia, así como aquellos estados de comportamiento caracterizados por retiro social, por ejemplo síntomas negativos . En adición, los agentes de la invención mejoran el desempeño en el paradigma de abstención pasiva escalonada hacia abajo en ratones en seguida de la administración antes del ensayo (oralmente) y después del ensayo (intraperitonealmente) de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo, mejoran la recuperación-desempeño en la prueba de abstinencia pasiva de paso atravesado (oralmente) [Mondadori y colaboradores, Behav. Neural. Biol. 60:62-68 (1993)] y contrarrestan parcialmente la amnesia inducida por electrochoque (oralmente) [Mondadori y colaboradores, Physiol. & Behav, 18:1103-1109 (1997)]. Finalmente, los agentes mejoran específicamente el reconocimiento social de ratas juveniles familiares, pero no las no familiares, en dosis de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 3 miligramos/kilogramo oralmente. Estos descubrimientos indican que los agentes facilitan el aprendizaje y la memoria en dosis bajas. Estas características combinadas con las propiedades antiagresivas notorias y los efectos sociotrópicos, sugieren que los agentes de la invención son efectivos en el tratamiento de déficit de atención y desórdenes por hiperactividad (ADHD) . Los agentes de la invención también son efectivos en el tratamiento de diferentes clases de tumores, particularmente de los tumores que llevan al receptor sst1( como se indica en las pruebas de proliferación con varias líneas celulares de cáncer diferentes, y en experimentos de crecimiento tumoral en ratones desnudos con tumores dependientes de hormonas [ver, por ejemplo: G. Weckbecker y colaboradores, Cáncer Research 1994, 5_4_:6334-6337] . Por consiguiente, los compuestos se indican en el tratamiento de, por ejemplo, cánceres del pecho, de la próstata, del colón, del páncreas, del cerebro, y del pulmón (cáncer de pulmón de células pequeñas) . Para todas las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del hospedero, del modo de administración, y de la naturaleza y severidad de la condición que se esté tratando. Sin embargo, en general se indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales en una dosificación diaria de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo del animal. En los mamíferos mayores, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada está en la escala de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 miligramos, de preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 miligramos del compuesto, convenientemente administrados en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma.de liberación sostenida. Los agentes de la invención se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéu icamente aceptable. Estas sales se pueden preparar de una manera convencional, y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con cuando menos un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden formular de una manera convencional . Las formas de dosificación unitaria contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 50 miligramos de un agente de acuerdo con la invención. Los agentes de la invención se pueden administrar mediante cualquier vía convencional, por ejemplo parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, o enteralmente, de preferencia oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o nasalmente.

Para todas las indicaciones anteriores, el compuesto preferido es el compuesto del Ejemplo 1 que se encuentra más adelante. Este compuesto tiene una alta afinidad para los receptores sst. de rata nativos (pIC50 = 9.7) y para los receptores sstj humanos nativos y recombinantes (p IC?0 = 9.0 y 8.8, respectivamente) , sin una actividad significativa para un amplio rango de receptores de neurotransmisores. En 3 a 30 miligramos/kilogramo oralmente, el compuesto disminuye claramente el comportamiento agresivo en la prueba de Situación de Pares Acoplados anteriormente mencionada, y revierte el retiro social en la prueba de ratón intruso anteriormente mencionada. Estos efectos también se observan con los fármacos antimaníacos estándares litio y carbamazepina en 3 a 30 miligramos/kilogramo subcutáneamente, indicando efectos terapéuticos similares en el hombre. Sin embargo, se encontró que el litio y la carbamazepina son menos potentes, y se sabe que tienen inconvenientes considerables, tales como una estrecha ventana terapéutica y un establecimiento lento de acción. Las indicaciones preferidas son depresión, ansiedad, desórdenes afectivos, incluyendo desórdenes bipolares, por ejemplo manía y ADHD. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona un agente de la invención para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo para el tratamiento de depresión, ansiedad, desórdenes bipolares y ADHD.

Más aún, la presente invención proporciona un agente de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier condición mencionada anteriormente, por ejemplo depresión, ansiedad, desórdenes bipolares, y ADHD. En todavía un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cualquier condición mencionada anteriormente, por ejemplo depresión, ansiedad, desórdenes bipolares, y ADHD, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención. Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Las temperaturas se dan en grados Celsius, y no están corregidas.

Ejemplo 1 i r5Rr8R,10Rl -2 -bromo-9.10-dihidro-ácido lisßrgico-4 - (l-metil-lH-pirid-6-on-2-il) -piperazin-amida a) 2 -Cloro-1-me il -pirid-6-ona 51.82 gramos de 2-cloro-pirid-6-ona (400 milimoles), y 12.7 gramos de una dispersión de hidruro de sodio al 83 por ciento en aceite mineral (440 milimoles) , se hacen reaccionar en 400 mililitros de dimetilformamida absoluta a la temperatura ambiente bajo argón durante 15 minutos. Se agregan por goteo 32.4 mililitros de yoduro de metilo (520 milimoles) , y se continúa la agitación a 50°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se evapora sobre un evaporador giratorio, hasta que el solvente empieza a destilarse a partir de un baño a 60 °C. b-J 4 - (l-metil-lH-pirid-6-on-2-il . -piperazina La solución cruda de 2-cloro-l-metil-pirid-6-ona obtenida en a), se mezcla con 103 gramos de piperazina (1.2 moles) , y se hace reaccionar a 110°C durante 6 horas. El solvente se remueve sobre un evaporador giratorio a 70°C bajo 0.01 Torr. La remoción del exceso de piperazina se efectúa mediante división entre cloruro de natrio al 16 por ciento en agua, y tolueno/l-propanol - 50/50. El compuesto del título se cristaliza como sal de oxalato de hidrógeno a partir de 2 -propanol, y como una base libre a partir de tolueno. P.f. 108 °C. c [5R, 8R, 10R1 -2-bromo-9f 10-dihidro-ácido lisérgico-4- fl-metil- IH-p-i ri -fí-on-2-il) -piperazin-amida 2.794 gramos (8 milimoles) de [5R, 8R, 10R] -2-bromo-9, 10-dihidro-ácido lisérgico se suspenden en 19.1 mililitros de anhídrido del ácido propanfosfónico al 38 por ciento en dimetilformamida dimetílica (24 milimoles) y 8 mililitros de piridina absoluta, y se agitan durante 15 minutos a la temperatura ambiente. Después de la adición de 1.546 gramos de 4-ll-metil-lH-pirid-6-on-2-il) -piperazina (8 milimoles) , se continúa la agitación durante la noche. La mezcla de reacción se divide entre tolueno/2 -propanol - 60/40, y amoníaco acuoso 2 M, la capa orgánica se evapora y se pasa por cromatografía sobre 24 gramos de gel de sílice con tolueno/etanol/amoníaco acuoso concentrado - 90/0.9/0.1. El componente principal se recristaliza a partir de acetato de etilo. P.f. = 250-253°C (descomposición); [a] D/20=-94.3°C (al 0.5 por ciento en dimetilformamida. Los compuestos de la fórmula I definidos más adelante, y en donde la configuración es [5R,8R,10R], se producen de una manera análoga al Ejemplo 1. En los siguientes compuestos, R5 y R6 son hidrógeno.

En el siguiente compuesto, R5 y Rg fonnan juntos un enlace adicional: * descomposición ** ° (al 0.5 por ciento en dimetilformamida) *** Clorhidrato.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I en donde : R. es hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ,o un grupo de la fórmula: en donde n es de 1 a 4, y R, es flúor, cloro, hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , R2 es hidrógeno, cloro, bromo, yodo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , o tioalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , R3 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -R4 es (i) un grupo de la fórmula: (b) (c) (d) en donde Rg es flúor, cloro, nitro, o ciano, Rg y R10, independientemente, son hidrógeno, flúor, cloro, nitro, o ciano, y R?;L es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , o alquenilo (de 2 a 5 átomos de carbono) , o (ii) un grupo de la fórmula en donde X son independientemente 0 ó S, y R5 y Rg son cada uno hidrógeno, o forman juntos un enlace adicional entre los dos átomos de carbono sobre los que se localizan, en el entendido de que R8 no es 4-N02 si R1# R2 , Rg , y R10 son hidrógeno. R3 es metilo, y R5 y Rg forman juntos un enlace adicional entre los dos átomos de carbono sobre los que se localizan, y de que R8 no es cloro si R. , R2~, Rg , y R10 son hidrógeno y R3 es metilo, en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
2. 2. Un proceso, para la producción de un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, el cual incluye el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R1, R2 , R3 , R5 , y g son como se definen en la reivindicación 1, y M es H o un metal alcalino, con un compuesto de la fórmula III HN N-R, III \ / en donde R4 es como se define en la reivindicación 1, y recuperar el compuesto así obtenido de la fórmula I en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto f rmacéutico.
4. 4. Un compuesto de la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en el tratamiento de depresión, ansiedad, desórdenes bipolares, y ADHD.
5. 5. Un composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico.
6. 6. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, como un producto farmacéutico, para el tratamiento de depresión, ansiedad, desórdenes bipolares, y ADHD.
7. 7. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad, desórdenes bipolares, y 7ADHD.
8. 8. Un método para el tratamiento de depresión, ansiedad, desórdenes bipolares, y ADHD, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.