MXPA99010638A - Nuevas nitrometilcetonas, el proceso para prepararlas y composiciones que las contienen - Google Patents
Nuevas nitrometilcetonas, el proceso para prepararlas y composiciones que las contienenInfo
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Abstract
La presente invención se refiere:Los compuestos de fórmula (I) en donde:A representa arilo C6-C10óun heterociclo opcionalmente aromático de tres a diez miembros;X representa halógeno, ciano, alquilo C1-C7, trifluorometilo, alcoxi C2-C7ótrifluorometoxi;p se elige de 0, 1, 2, 3, 4 y 5;Z representa un enlace, -CO-NH-, -SO2-NH-, alquenileno C2-C7, azufre, sulfinilo, o sulfonilo;n representa 0ó1;R1, R2, R3, E son como se definen en la reivindicación 1, son inhibidores de la aldosa reductasa.
Description
NUEVAS NTTRO' ETILCETONAS, EL PROCESO PARA PREPARARLAS Y COMPOSICIONES QUE LAS CONTIENEN Campo de la invención
La presente invención se re-laciona con nuevas nitrometilcetonas, a su preparación y a su uso como medicamento especialmente en el tratamiento o prevención de las complicaciones de la diabetes.
Antecedentes de la Invención
La diabetes está caracterizada por una alta concentración de glucosa en la sangre. Esta glucosa se metaboliza normalmente por la enzima hexoquinasa durante la primera etapa de glicolisis, originando la degradación en piruvato. Cuando la concentración de glucosa es muy alta, la hexoquinasa se vuelve insaturada y una segunda trayectoria para el metabolismo de la glucosa entra en juego; esta es el proceso con poliol el cual involucra dos enzimas sucesivamente; la aldosa reductasa la cual REC.: 3?050 convierte la glucosa en sorbitol y la sorbitol deshidrogenasa que convierte al sorbitol en fructuosa. En el caso de la diabetes, el exceso de glucosa acelera la formación de sorbitol, el cual tiende a acumularse. Esto origina varios disturbios metabólicos, tal como por ejemplo un incremento en la presión osmótica el cual puede originar la degeneración del tejido. Los inhibidores de aldosa reductasa son por lo tanto útiles para tratar o prevenir ciertas complicaciones inducidos por la diabetes.
Se describen numerosos productos en la literatura, tal como inhibidores de aldosa reductasa los cuales son activos in vitro e in vivo
Existen principalmente derivados de hidantoinas, de succina idas y de ácidos acéticos y más recientemente derivados de sul fonilni trometanos .
Breve Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con derivados de nitrometilcetonas, sus sales de adición con bases fisiológicamente aceptables, que corresponden a la fórmula general (I):
-2 (CR, 2)p (£)„ :H, - O 2 (I)
en donde -A representa arilo C6-C?0 o un heterociclo opcionalmente aromático de tres a diez, miembros en donde uno a cuatro vértices están ocupados por diferentes o idénticos heteroátomos elegidos de O, S, y N -X representa halógeno, ciano, alquilo C?-C7, trifluorometilo, alcoxi C2-C7 o trifluorometoxi ; -Ri y R2, los cuales son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C7, un grupo cicloalquilo C3-C?2, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi
C?-C , o Ri ó R2 juntos pueden formar una cadena de alquileno del tipo -(CH2)r-, donde r se elige de 2, 3, y 4 ;
-P se elige de O, 1, 2, 3, 4 y 5; -Z representa un enlace, el radical divalente - CO-NH- en donde la función carbonilo se enlaza a R3, el radical divalente -S02NH- en donde la función sulfonilo se enlaza a R3, un radical alquileno C2-C , un átomo de azufre, el grupo sulfonilo o un grupo sulfonilo; -R3 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo tri (alquil C?-C7) sililo; un grupo alquilo C?-C7 opcionalmente substituido con uno o más radicales Y idénticos o diferentes; un grupo arilo C6- -Cío opcionalmente substituido con uno o más radicales Y idénticos o diferentes; un grupo ariloxi Cß- io opcionalmente substituido con uno o más radicales Y idénticos o diferentes; un grupo cicloalquilo C3-C12 opcionalmente substituido con uno o más radicales Y idénticos o diferentes; un grupo heterociclo opcionalmente aromático de tres a diez miembros en donde uno a cuatro vértices está ocupado por heteroátomos idénticos o diferentes elegidos de 0, S, y N, el heterociclo está opcionalmente substituido con uno o más radicales Y idénticos o diferentes, o R3 representa indanilo, 1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol- 2-il, 1 , 3-benzodioxolil , 2-oxopiperidinilo ó 2- [( nitrometilcarbonil-3-clorofenil ) amino- car onil] -1- (fenil) etilo; -Y representa un átomo de halógeno, alquilo Ci- C7, alcoxi C?-C7, trifluorometilo, carboxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo (C?-C7), dialquil ( C?-C ) carbamoilo, alcoxicarbonilo C?-C , amino, alquilamino (C?~C7), dialquilamino C?-C7, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, cicloalquilo C3-C?2 sulfo, -alquiltio C?~C7, alquilsulfinilo C?~C7, alquiltiosulfonilo C?~C7, alquilcarbonilo C2-Cs, alquil (C2-C8 ) tiocarbonilo, alquil(C2- C8 ) carbonilamino, ó arilo C6-C?0; -E representa un radical divalente se elige de: (i) -C0-NR4- en donde el grupo carbonilo se une a -(CR?R2)p- y R4 representa el radical -(CH2)q-R5 donde q se elige de 0 y 1; y donde R5 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C?~C ; un grupo arilo C6-C?0 o un heterociclo opcionalmente aromático de tres a diez miembros en donde uno a cuatro vértices están ocupados por diferentes o idénticos heteroátomos elegidos de 0, N, y S; ó R5 y R3 juntos forman un enlace; (ii) -S02-NR4- en donde el grupo sulfonilo se une a -(CR?R2)p- y R es como se ha definido anteriormente; (iii) -NR4- en donde R es como se ha definido anteriormente; (iv) -CH=N- en donde el átomo de nitrógeno se une con A; y (v) un átomo de oxigeno; -n -representa 0 ó 1; en la condición que -A (X) - (E) n- (CR?R2) P-Z-R3 no representa halofenilo, metilfenilo, diclorofenilo, dimetilfenilo, 4-etoxi-2-me i laminofenilo, meti lindolilo, dimetilindol ilo, 2-hidroxifenilo substituido con un grupo X, 2-metoxifenilo substituido con un grupo X y 2-fluorofenilo opcionalmente substituido como se ha definido anteriormente, y en la condición que cuando A representa piridilo, X representa metilo y n es igual a 1, E no representa -NR4-.
Estos compuestos son inhibidores de la enzima aldosa reductasa y pueden ser usados en el tratamiento o prevención de las complicaciones de diabetes: complicaciones neurológicas , periféricas y autónomas, complicaciones renales y complicaciones oculares tal como cataratas y retinopatia.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) comprenden las sales formadas con metales (tal como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio), o con bases tales como hidróxido de amonio o aminas substituidas (tales como trietilamina, piperidina, piperazina, morfolina) o aminoácidos básicos (tales como usina, arginina) o con osaminas (tal como meglumina) o con aminoalcoholes (tal como 3-aminobutanol , 2-aminoetanol ) .
El término "arilo" representa un grupo aromático mono- o biciclico que comprende 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo.
El término "heterociclo" denota un anillo mono- o biciclico con un carácter aromático o de otro modo, comprende 3 a 10 vértices del cual 1 a 4 están ocupados por heteroátomos idénticos o diferentes elegidos de oxigeno, azufre y nitrógeno, tal como por ejemplo el aziridinilo, oxiranilo, oxazolilo, furilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, benzotienilo, benzopiranilo , benzofurilo, benzot iazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperidinilo, quinolilo, tet rahidroquinolilo, tetrazolilo, ftalazinilo, purinilo, indolilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo y pirrolilo.
El término "cicloalquilo" denota grupos de hidrocarburos saturados que contienen 3 a 12 átomos de carbono, preferentemente 3 a 8, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohept ilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo.
El término "halógeno" representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" denota un radical de hidrocarburo lineal o ramificado tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo.
El termino "alcoxi" denota un grupo alquilo unido a un átomo de oxigeno. Ejemplos de éstos son los radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi , butoxi, hexiloxi.
Además, "ariloxi" denota un radical arilo. como se ha definido anteriormente unido a un átomo de oxigeno, tal como fenoxi y naftiloxi.
De acuerdo a la invención, el radical " alquenileno" se entiende que significa, además, un radical de hidrocarburo divalente que lleva uno o más enlaces dobles etilenicos tal como, por ejemplo, -CH=CH-CH2- o -CH=CH-CH=CH- .
El radical "carbamoilo" denota el radical monovalente de fórmula -C0-NH2-. El radical
" alquil (C?-C ) -carbamoilo" denota un radical carbamoilo substituido con un grupo alquilo Ci-C7 en el átomo de nitrógeno y el radical "dialquil (C?-C7) -carbamoilo" denota un radical carbamoilo substituido en el átomo de nitrógeno con dos grupos alquilo C?-C .
El radical " alcoxi ( C?~C7 ) carbonilo" denota un radical R-0-C0- en donde R representa a un grupo alquilo C?-C7.
El radical ''alquilamino (C?-C7)" denota un grupo amino substituido en el átomo de nitrógeno con un radical alquilo (C?-C ) y el radical "dialquilamino ( C?~C7 )" denota un grupo amino substituido en el átomo de nitrógeno con dos radicales alquilo (C?-C ).
El término "alquiltio", " alquilsulfinilo" y "alquilsulfonilo" representan un grupo alquilo unido a un átomo de azufre el cual está respectivamente no-oxidado, mono-oxidado, o dioxidado, tal como metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo.
Se conocen algunos compuestos de este tipo. Por ejemplo, la Patente DE 2,415,350 describe compuestos antialérgicos de fórmula:
en donde Ri, R2 , R3, R4 , que son idénticos o diferentes, pueden representar un átomo de hidrógeno o halógeno, un alquilo, alcoxi, arilo o arilalquilo, un heterociclo o dos por dos, un carbociclo o un heterociclo.
En la Patente DE 2,741,011, se describen compuestos ant ihistaminicos-ant ialérgicos , los cuales son de fórmula:
en donde R° representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C?-C6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6) -alquil (C?-C2) , alquenilo (C3-C6) o alquinilo (C3-C6) o un radical de fórmula
Los derivados de nitrometilcetona unidos a naftiridinas y quinolonas polisubstituidas se describen en la Patente EP 574 231 para una actividad antibiótica.
Otros derivados de nitrometilcetona se han descrito en la literatura, por ejemplo como intermediarios de síntesis, pero el arte previo no se refiere en todos a un uso potencialmente terapéutico de estos compuestos. Por lo tanto puede mencionarse por ejemplo J. SETER, Israel J. Chem (1966) 4_, 7-22 o BAKER D.C. y PUTT S.R., Synthesis (1978) 678-9 ó FIELD G.F. y ZALLY W.J., Synthesis (1979) 295-6 ó HAMADA Yasumasa et al., Chem. Pharm. Bull (1981) 29, 259-61.
Los derivados conocidos de nitrometilcetona no corresponden a la fórmula (I) de los compuestos de la invención; sin embargo, ninguno de estos compuestos se describe que tiene alguna actividad inhibitoria hacia la aldosa reductasa.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los cuales, en la fórmula (I): -A representa fenilo, n y p representan 0, Z representa un enlace y R3 representa un átomo de hidrógeno, o -A representa fenilo, n representa 1 y E -representa -CO-NR4-, y más particularmente aquellos en los cuales p representan 1, Ri y R2 representan un átomo de hidrógeno y Z representa un enlace; o -A representa fenilo, n representa 1 y E representa -S02-NR4-, o -A representa fenilo, n es igual a 1 y E representa -CO-NR4-, p es igual a 0 y Z representa -S02-NR4-; o -A representa un heterociclo aromático tal como benzotienilo o tienilo; o -A representa naftilo; o -n representa 1 y E representa un átomo de oxigeno .
Otro grupo de los compuestos preferidos consiste de los compuestos con fórmula:
2 (CR,R2)p -(E)n-A-CO ;H, T >2 (I)
en donde -A representa fenilo, naftilo, benzotienilo, o tienilo; -X representa halógeno, ciano, alquilo C?-C , trifluorometilo, alcoxi C2-C o trifluorometoxi ; -Ri y R2, representan un átomo de hidrógeno, o Ri ó R2 juntos pueden formar una cadena de alquileno del tipo -(CH2)r-, donde r se elige de 2 , 3 , y 4 ; -P se elige de 0, 1, 2, y 3; -Z representa un enlace, el radical divalente - CO-NH- en donde la función carbonilo se enlaza a R3 , el radical divalente -S02NH- en donde la función sulfonilo se enlaza a R3, R3 representa un átomo de hidrógeno; alquilo Ci- C7 opcionalmente substituido con uno o más radicales Y idénticos o diferentes; fenilo opcionalmente substituido con uno o más radicales Y idénticos o diferentes; fenoxi opcionalmente substituido con uno o más radicales Y idénticos o diferentes; cicloalquilo C3-C?2 opcionalmente substituido con uno o más radicales Y idénticos o diferentes ; benzotienilo; benzofurilo; o R3 representa 1,3-dihidro- l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il, 2-. oxopiperidinilo; -Y representa un átomo de halógeno, alcoxiC?-C , trifluorometilo, carboxi, trifluorometoxi , o fenilo; -E representa un radical divalente se elige de:
(i) -CO-NR4- en donde el grupo carbonilo se une a ~(CR?R2)p- y R4 representa el radical -(CH2)q-Rs donde q se elige de 0 y 1; y donde R5 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C?~C7 o un grupo fenilo;
(ii) -S02-NR4- en donde el grupo sulfonilo se une a -(CR?R2)p- y R4 es como se ha definido anteriormente; (iii) -NR4- en donde R4 es como se ha definido anteriormente; (iv) -CH=N- en donde el átomo de nitrógeno se une con A; y (v) un átomo de oxigeno; -n representa 0 ó 1; en la condición que -A (X) - ( E ) n- ( CRXR2 ) P-Z-R3 no representa halofenilo, metilfenilo, diclorofenilo, dimetilfenilo, 4-etoxi-2-metilaminofenilo, metilindolilo, dimetil indolilo , 2-hidroxifenilo substituido con un grupo X, 2-metoxifenilo substituido con un grupo X y 2-fluorofenilo opcionalmente substituido como se ha definido anteriormente, y en la condición que cuando A representa piridilo, X representa metilo y n es igual a 1, E no representa -NR4-, asi como también sus sales de adición con bases farmacéuticamente aceptables.
Entre los compuestos preferidos de la invención, pueden mencionarse: (1) nitrometil 2-trifluorometoxifenilcetona; (2) nitrometil 2-cianofenilcetona; (3) nitrometil 2-etilfenilcetona; (4) nitrometil 2-trifluorometilfenilcetona; (5) nitrometil 2-etoxifenilcetona; (6) nitrometil 2-isopropilfenilcetona; (7) nitrometil 2-metil-l-naftilcetona; (8) nitrometil 3-cloro-2-naftilcetona; (9) nitrometil 3-clorobenzo [b] t ien-2-ilcetona ; (10) nitrometil 6-metoxi-5-trifluoromet il- naftilcetona; ( 11 ) 4-metil-N- [ 2-nit romet il carbonil -3-meti 1- benzo [b] tien-5-il] bencensulfonamida; (12) N-[3-cloro- 4-nitromet i 1carbonilfenil ] acetamida; (13) nitrometil 4-amino-2-clorofenilcetona; ( 14 ) N- [ 3-cloro- 4 -nitromet ilcarbonilfenil ] benzamida; (15) N-[3-cloro- -nitromet ilcarbonilfenil ] -4- cloro-benzamida ; (16) N- [ 3-cloro- 4 -nitromet ilcarbonilfenil ]-4- met i 1-benzamida ; (17) N-[3-cloro-4 -nitrometilcarbonilfenil J-4- met oxibenzamida ;
( 18 ) N- [ 3 -cloro-4 -nitrometilearbonilfenil] -2- fluorometilbenzamida; (19) N-[3-cloro- -nitrometilcarbonilfenil ] - 2,2,3, 3tetrametilciclopropancarboxamida; (20) N- [ 3-cloro-4-nitrometilcarbonilfenil] hexanamida; (21 ) N- [ 3-cloro- 4 -nitrometilcarbonilfenil ] ciclopentilacetamida; (22) N-[3-cloro-4 -nitrometilcarbonilfenil ] -3- fenil-propanamida ; (23) N-[3-cloro-4 -ni tromet ilcarbonilfenil ] -2- fenil-propanamida ; ( 24 ) N- [3-cloro-4 -nitrometilcarbonilfenil] fenil- --acetamida; (25) N- [ 3-cloro-4-ni trometilcarbonilfenil ] benzo [b] -tieni 1-2 -carboxamida ; (26) N-[3-cloro- -nitromet ilcarbonilfenil ] benzofuri 1-2-carboxamida; ( 21 ) N- [ 3-cloro- -nitromet ilcarbonilfenil] -4- clorofenoxiacetamida ; (28) 2-cloro-N-[ 3-cloro- -nit rometi1 carbonil- fenil] fenilacetamida; (29) N- [ 3-cloro- 4-nitrometilcarbonilfenil ] -1- ( - clorofenil)ciclopropilcarboxamida;
(30). N- [3-cloro- 4 -nitrometilcarbonilfenil] -2- trifluorometilfenilacetamida; ( 31 ) N- [3-cloro-4 -nitrometilcarbonilfenil ]-4- clorobencensulfonamida; (32) N- [3-cloro-4-nitrometilcarbonilfenil ] bencensulfonamida; (33) Nitrometil 4- [N, N-di ( fenilmetil ) amino] -2- clorofenilcetona ( 34 ) N- [2-cloro-3-nitrometilcarbonilfenil] acetamida; ( 35 ) N- [ 2 -cloro-3-nitrometilcar onilfenil] -2- metilfenilacetamida ; (36) N- [ -cloro- 3-nitromet ilcarbonilfenil ] --acetamida; (37) N- [ 4-cloro-3-nitromet ilcarbonilfenil ] -2- e i1 fenilacetamida ; ( 38 ) N- [ 4 -cloro- 3-nitrometil carbonil fenil] benzensul fonamida; (39) Ácido 2- [3-cloro-4-nitrometilcarbonilfenil aminocarbo i Ímet i laminocarbonil ] benzoico;
(40) N-[3-cloro-4-ni trometilcarbonilfenil ] - 1 , 3- dihidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2- ilacetamida ; ( 1) 1- [ 3-cloro- -nitrometilearbonilfenil ] -3- fenilsulfonilurea;
(42) nitrometil 3-met il-2-t ienil cetona; ( 43 ) N- [3-cloro-4-nitrometilcarbonilfenil] -2- metilfenilacetamida; ( 44 ) N- [3-cloro- 4 -nitrometilcarbonilfenil] -2- oxo-piperidina; (45) N- [ 3-cloro- 4 -nitromet ilcarbonilfenil ] -1- ( 4- clorofenil ) ciclopentancarboxamida ; (46) N- [ 3-cloro- 4 -ni trometilcarbonilfenil] indan- 2-ilacetamida ; (47) N- [3-cloro-4-nitrometilcarbonilfenil ] -4- clorofenilacetamida; ( 8) N- [ 3-cloro- 4-nitrome ilcarbonilfenil ] -3- clorofenilacetamida ; ( 9) N- [3-cloro-4-nit rometilcarbonilfenil] -3,4- diclorofenilacetamida; (50) N-[3-cloro- -nit rometilearboni Ifeni 1 ] - 4 - met i 1 fenilacetamida; ( 51 ) N- [ 3-cloro-4 -nitrometilcarbonilfenil ]-3- metilfenilacetamida; (52) N- [ 3-cloro-4-nitromet ilcarbonilfenil ] -3 , 4- dimetilfenilacetamida; ( 53 ) N- [ 3-cloro-4 -nitromet ilcarbonilfenil ] -4- trifluorómet i 1 feni 1acetamida ; ( 54 ) N- [ 3-cloro-4-nit romet ilcarbonilfenil ] -4- metoxifenilacetamida ;
( 55 ) N- [3-cloro- 4 -nitrometilcarbonilfenil] -4- nitrofenilacetamida; ( 56 ) N- [3-cloro- 4 -nitrometilcarbonilfenil ]-2- fluoro-4 -bromofenilacetamida; (57) N- [3-cloro-4-nitrometilcarbonilfenil] -4- fluorofenilacetamida; (58) N-[3-cloro-4 -nitrometilcarbonilfenil ] -3- fenil-2-?ropenamida; ( 59 ) N- [3 -cloro- 4 -nitrometilcarbonilfenil] -2- metilfenilacetamida; (60) N- [2-brorno-4 -ni trometilcarbonilfenil] -2- metilfenilacetamida ; (61) Nitrometil 2-cloro- -metoxifenilcetona ; (62) -Nitrometil 2-isopropi lfeni lcetona; (63) N- f -cloro-2-nitromet ilcarbonilfenil ] -2- meti lfenilacetamida; (64) Nitrometil 2-cloro-4-fenilt iofenilcetona;
(65) N-[3-cloro- -nitrometiIcarboni 1 fenil ] - 4 - [ 3- cloro- 4 -ni trometilcarbonil fenilamino- carbonil ] -3- fenilbutanamida ; (66) Nitrometil 2-cloro-4-fenilsulfinilfenil cetona; (67) Nitrometil -cloro-2-tri fluorometoxifenil cetona;
( 68 ) N- [2- ( 3-cloro- 4 -nitrometilcarbonilfeni 1- etil ) ] -2-metilbencensulfonamida ; ( 69 ) N- [ 3-bromo-4 -nitrometilcarbonilfenil ]-2- metilfenilacetamida; (70) N- [3-cloro-4-nitrometilcarbonilfenil] -N- isopropilbencensulfonamida.
Los compuestos de la invención se preparan como ejemplo de acuerdo a los siguientes métodos (A) y (B) :
(A): Los productos de la fórmula (I) pueden prepararse con los ácidos carboxilicos (II)
-2 (C R, R2)p (E)n—A- :OOH di)
por la acción de dialquil (C?-C ) cianofosfonato y nitrometano en presencia de una base en un solvente el cual es inerte en la reacción, preferentemente en un solvente aprótico polar tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano. Ventajosamente, la relación molar del ácido carboxilico de fórmula (II) con el nitrometano varia entre 0.6/1 y 2/1, preferentemente entre 0.8/1 y 1.2/1. Como base, se usa preferentemente hecha de una amina, un lit ioalquilo, un hidruro de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalino o un alcoholato de metal alcalino y especialmente trietilamina, piridina, litiobutilo, hidróxido de sodio, el carbonato de potasio, hidróxido de potasio o terbutóxido de potasio en una relación de ácido carboxilico de fórmula (II) con la base de entre 0.2/1 y 0.5/1, o mejor aun en una relación de 0.4/1.
-La temperatura de reacción está generalmente entre -78 °C y la temperatura de reflujo del solvente y preferentemente entre -5 °C y 80 °C. Generalmente, se continúa con la reacción durante 2 a 72 horas, preferentemente durante 2 a 18 horas.
(B) Como una variación, el producto de la fórmula (I) puede prepararse a partir de ácidos carboxilicos de fórmula (II) para la conversión previa hacia el éster de fenil de la fórmula (III) de acuerdo al siguiente esquema de reacción :
-{CR, (II) (III)
-2—(CR?R¿p—(l b) X (I)
a) La preparación de los esteres de fenilo (III) pueden realizarse al hacer reaccionar sucesivamente o simultáneamente S0C12, o P0C13, y fenol en ausencia o en presencia de un solvente el cual es inerte hacia la reacción. Cuando se utiliza un solvente, este es preferentemente un solvente aprótico tal como diclorometano, benceno o tolueno. En esta primera etapa, la relación molar de S0C12, respectivamente P0C13, al ácido carboxilico de fórmula (II) está preferentemente entre 1/1 y 50/1, o mejor aún la relación es 10/1. Además, se prefiere que la relación molar del ácido carboxilico al fenol está entre 1/0.9 y 1/1.2, o mejor aún esta relación es 1/1.05. La temperatura de reacción está ventajosamente entre -78 °C y la temperatura de reflujo del solvente, preferentemente entre 0 °C y la temperatura de reflujo del solvente. Esta reacción se continúa durante 1 a 48 horas, preferentemente durante 1 a 8 horas. Los esteres de fenilo de fórmula (III) formados asi después son tratados con nitrometano en presencia de una base a una temperatura de entre 20 °C y el punto de ebullición del solvente y, preferentemente, entre 20 °C y 40 °C. la duración de la reacción varia ventajosamente entre 2 y 72 horas, preferentemente entre 2 y 48 horas. Para esta etapa, la relación molar del compuesto de la fórmula (III) con el nitrometano se establecerá entre 1/1 y 1/5, esta relación es preferentemente igual a 1/3. Como base, apropiada, se utilizará por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino, un hidruro de metal alcalino, un 1 i t ioalquilo, una amina o un alcoholato de metal alcalino. Asi, la base puede ser, por ejemplo, seleccionarse de terbutóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, el carbonato de potasio, hidruro de sodio, litiobutilo, y piridina. La relación molar del éster de fenilo de fórmula (III) con la base estará ventajosamente entre 1/1 y 1/5, esta relación es preferentemente igual a 1/3.
Otros procedimientos permiten la preparación de los compuestos de fórmula (I) .
Cuando en la fórmula (I) anterior, n es igual a 1 y E representa -C0-NR4-, los compuestos de la invención pueden obtenerse al hacer reaccionar un haluro ácido de fórmula R3-Z-( CR?R2 ) p-CO-hal donde Rx, R2 , R3, Z y p son como se ha definido anteriormente y hal es un átomo de halógeno, con una amina de fórmula (IV) :
NH;- (IV)
En donde A y X son como se han definido anteriormente .
El procedimiento se realiza en presencia de una base, preferentemente una amina, tal como piridina, trietilamina o dimetilaminopiridina, en un solvente preferentemente aprótico, a una temperatura entre -20 °C y la temperatura de reflujo del solvente, por ejemplo entre 0 °C y 40 °C. la duración de la reacción es entre 2 y 48 horas .
Ejemplos de solventes preferidos son diclorometano, tetrahidrofurano, benceno o tolueno.
Cuando, en la fórmula (I) anterior, n es igual a 1 y E representa -S02-NR -, los compuestos de la invención pueden obtenerse al hacer reaccionar un haluro de sulfonilo de fórmula R3-Z- ( CR?R2 ) P-S02-hal donde Rx, R2 , R3, Z y p son como se ha definido anteriormente y hal es un átomo de halógeno, con una amina de fórmula (IV) como se ha definido anteriormente.
Nuevamente, el procedimiento se realiza ventajosamente en presencia de una base, en un solvente a una temperatura de entre -20 °C y la temperatura de reflujo del solvente. Las condiciones de operación preferidas son las mismas como para la reacción del ácido clorhídrico con la amina de fórmula (IV) anteriormente .
Como una variación, es posible, en primera instancia, sintetizar el éster de bencilo de fórmula (III) :
De acuerdo a una de las etapas de reacción (i) a (vi) siguientes, y después tratar el éster de bencilo de fórmula (III) por la reacción nitrometano en presencia de una base como se describe anteriormente: -etapa (i) cuando n es igual a 1 y E representa -C0-NR4-, un haluro ácido de fórmula R3-Z- ( CR?R2 ) P-C0-hal donde Rl r R2 , R3, Z y p son como se ha definido anteriormente y hal es un átomo de halógeno, se hace reaccionar con una amina de fórmula (V) :
en donde A y X es como se ha definido anteriormente; o etapa (ii) cuando n es igual a 1 y E representa -S02-NR4-, un haluro de sulfonilo de fórmula R3-Z- ( CR?R2 ) P-S02-hal donde Rx, R2, R3, Z y p son como se ha definido anteriormente y hal es un átomo de halógeno, se hace reaccionar con una - amina de fórmula (V) como se ha definido anteriormente; o etapa (iii) cuando n es igual a 1 y E representa -NR4-, un compuesto de fórmula R3-Z- (CR?R2) p-hal, donde Ri, R2, R3, Z y p son como se ha definido anteriormente y hal es un átomo de halógeno, se hace reaccionar con una amina de fórmula (V) como se ha definido anteriormente; o etapa (iv) cuando n es igual a 1 y E representa -CH=N-, un aldehido de fórmula R3-Z- (CR?R ) P-CHO, donde Rl r R2 , R3, Z y p son como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con una amina de fórmula (V) como se ha definido anteriormente; o etapa (v) cuando n es igual a 1 y E representa -O-, un compuesto de fórmula R3-Z- (CR1R2) p-hal, donde Ri, R2, R3, Z y p son como se ha definido anteriormente y hal es un átomo de halógeno, se hace
reaccionar con un alcohol de fórmula (VI) :
en donde A y X es como se define anteriormente; etapa (vi) cuando n es igual a 1 y E representa -CO-NH4-, p es 0 y Z representa -S02NH-, un isocianato de fórmula R3-S02- 20 N=C=0, donde R3, son como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con una amina de fórmula (V) como se ha definido anteriormente ;
etapa (vii) cuando n es igual a 1 y E representa -CO-NR4-, un ácido de fórmula R3-Z- (CR?R2)p-COOH, donde Rlf R2, R3, Z y p son como se han definido anteriormente, se hace reaccionar con una amina de fórmula (V) como se ha definido anteriormente;
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (I) utilizando etapas de conversión simple .
Asi, los compuestos de fórmula (I) en donde n es igual a 1, E representa -CO-NH, p representa 1, Ri y R2 representan un átomo de hidrógeno, Z representa un enlace y R3 representa 1,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il puede prepararse a partir de los compuestos correspondientes (teniendo el significado de A y X que son idénticos) en donde n es igual a 1, E representa -CO-NH-, p representa 1, Rx y R2 representan un átomo de hidrógeno, Z representa -CO-NH-, y R3 representa 2-carboxifenilo, por la acción del ácido clorhídrico.
Además, los compuestos en donde n representa 1, E representa -CO-NH-, -(CR?R2)p- representa CH2 y R3 representa 2- [ ( 4-nitrometilcarbonil-3-clorofenil) -aminocarbonil ] -l-(fenil)etilo puede prepararse al hacer reaccionar el dicloruro de la fórmula
Cl-CO-CH2-CH (C6H5) -CH2-C0-C1
con dos equivalentes del éster de fórmula
NH2-A(X) -C00C6H5
en presencia de una base, y después tratando el compuesto obtenido con nitrometano en presencia de una base.
Los compuestos de fórmula (IV) se sintetizan fácilmente a partir de compuestos comercialmente disponibles por medio de métodos conocidos en el arte .
Como medio de ejemplo, los compuestos de fórmula (IV) pueden obtenerse a partir de las aminas correspondientes de fórmula (VII):
NH2-A(X) COOPh (VII)
de acuerdo a un procedimiento que comprende las etapas que consisten de: -la protección de la función amino con un grupo protector tal como un grupo alquil carbonilo (C?-C7), por ejemplo acetilo; -hacer reaccionar la amina protegida con. dialquil (C?~C ) cianofosfonato y nitrometano en presencia de una base; y después -quitar la protección de la función amino, por ejemplo de la acción de hidróxido de sodio cuando el grupo protector es un grupo acetilo.
La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la enzima aldosa reductasa y para prevenir la acumulación de sorbitol puede demostrarse durante las pruebas estándar de laboratorio enseguida: 1 ) estudio in vitro: inhibición de aldosa reductasa
La aldosa reductasa utilizada se obtuvo del cristalino de rata Wistar macho de acuerdo a una modificación del método de S. HAYMAN et al. (Journal of Biological Chemistry 240, p. 877, 1965) . El extracto enzimático se diluyó en un amortiguador de fosfato en presencia de NADPH y varias concentraciones de los productos de prueba. La reacción se inicio con L-gliceraldehido y se midió la velocidad de reacción al monitorear la desaparición de NADPH por espectrofotometria a 340 nm . Se calculó la velocidad de reacción para cada concentración del producto y después se evaluó la concentración necesaria para una reducción del 50 % en la velocidad de reacción (IC50) por interpolación lineal. Los resultados se presentan en la tabla 1 enseguida.
2) Estudio in vivo: reducción de la acumulación de sorbitol Se volvieron diabéticas ratas Winstar macho de 200 a 250 g por inyección intravenosa de estreptozotocina (60 mg/kg). Estas después recibieron un tratamiento oral de los productos de prueba, en forma de una suspención, 4 horas, 30 horas y 52 horas después la inyección de estreptozotocina. Dieciocho horas después el último tratamiento oral, las ratas se dejaron sin sentido y se decapitaron y después se les removió el nervio ciático. Después de la extracción, el nivel de sorbitol en los nervios se midió de acuerdo al método enzimático descrito por H.U. BERGMEYER (Methods of enzy atic analysis. H.U. BERGMEYER ed., Academic Press Nueva York 3 , p. 1323, 1974).
Se calculó el porcentaje de protección para cada producto relativo al lote de animales diabéticos tomando en cuenta el nivel de sorbitol en los nervios ciáticos de ratas no diabéticas .
Como medio de ejemplo, los resultados obtenidos para algunos de los productos de prueba se dan en la siguiente tabla:
TABLA 1
Los compuestos de la invención pueden usarse como medios de medicamentos como inhibidores de aldosa reductasa, y son especialmente útiles en el tratamiento de las complicaciones de la diabetes tal como cataratas, ret inopatias, neuropatías, nefropatias y ciertas enfermedades vasculares. Las dosis diarias pueden variar desde 5 mg a 200 mg de ingrediente activo.
Estos medicamentos pueden administrarse por medio de la via oral en forma de tabletas, cápsulas de gelatina o granulos que proporcionan la liberación inmediata o la liberación controlada, por la ruta intravenosa en forma de una solución inyectable, por la ruta transdérmica en forma de un aparato transdérmico adhesivo, por la ruta local en forma de una solución de collyrium, solución, crema o gel.
'-Un medicamento sólido para la administración oral que contiene un compuesto de la presente invención como ingrediente activo se prepara al suplir el compuesto con un relleno y, cuando es apropiado, un aglutinante, un agente desintegrador, un lubricante, un colorante o una sustancia que mejora el sabor, y para formar la mezcla en una tableta, una tableta revestida, un granulo, un polvo o una cápsula.
Ejemplos de un relleno comprenden lactosa, almidón de maiz, sucrosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicona, y ejemplos de un aglutinante comprende poli (vinil alcohol), poli(vinil éter), et ilcelulosa, metilcelulosa, acacia, goma de tragacanto, gelatina, laca, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, citrato de calcio, dextrina y pectina. Ejemplos de lubricantes comprende esterato de magnesio, talco, poliet ilenglicol , silicona y aceites vegetales sólidos. Los colorantes pueden ser cualquiera de aquellos permitidos para el uso en medicamentos. Ejemplos de la prueba de mejoradores comprenden polvo de cacao, menta en forma hierbal, polvo aromático, menta en forma de aceite, polvo de borneol y canela. Por supuesto, la tableta o granulo puede revestirse adecuadamente con azúcar, gelatina y similares.
Se prepara una forma inyectable que contiene el compuesto de la presente invención como ingrediente activo, cuando es apropiado, al mezclar el compuesto con un regulador de pH, un agente de amortiguamiento, un agente de suspensión, un agente de solubilización, un estabilizador, un agente tónico y/o un preservativo, y para convertir la mezcla a la forma inyectable por la ruta intravenosa, subcutánea o intramuscular, de acuerdo a un proceso convencional. Donde es apropiado, la forma inyectable obtenida puede estar congelada-seca por un proceso convencional.
Ejemplos de agentes de suspensión comprenden metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxieti lcelulosa , acacia, polvo de goma de tragacanto, carboximetilcelulosa de sodio y. sorbitanmonolaurato polietoxilado.
Ejemplos de agentes solubilizantes comprenden aceite de ricino solidificado con polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamida, sorbitanmonolaurato polietoxilado, y el éster de etilo del ácido graso de aceite de ricino.
Además, el estabilizador comprende sulfito de sodio, metasulfito de sodio y éter, mientras que el preservativo comprende p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, ácido sorbico, fenol, cresol y clorocresol.
Se dan enseguida unas cuantas formulaciones farmacéuticas como medios de ejemplos no limitantes :
• Composición de una tableta de liberación inmediata Ingrediente Activo 100 mg Excipientes: lactosa, almidón de trigo, polividona, talco, esterato de magnesio. • Composición de una tableta de liberación controlada Ingrediente Activo 100 mg Excipientes: lactosa, polividona, talco, estereato de magnesio, polímero de (celulosa o acrilico y metacrilico o vinilo o derivado de glicérido) . • Composición de una cápsula de gelatina Ingrediente Activo 100 mg Excipientes: lactosa, almidón de trigo, talco, estereato de magnesio. • Composición de una ampolleta de solución inyectable Ingrediente Activo 200 mg Excipientes: manitol, agua para inyección. • Composición de una crema (composición por 100 g de crema) Ingrediente Activo 2 mg Excipientes: alcohol cetilestearilico autoemulsificante , cetilariloctanoato, nipasol, ácido ascórbico, propilenglicol, carbapol . • Composición de un collyrium Ingrediente Activo 15 mg Excipientes: cloruro de sodio, cloruro de banzalconio, agua para inyección.
"Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitación que está implicada.
En los datos de resonancia magnética nuclear
(RMN), se utilizan las siguientes abreviaturas: s para simple, d para doble, t para triple, q para cuádruple y m para complejo sin resolver; los cambios químicos d se expresan en ppm; m.f. = representan el punto de fusión y p.e. el punto de ebullición.
Ejemplo 1 Nitrometil 2-trifluorometoxifenilcetona a) 2- (trifluorometoxifenil ) benzoato de fenilo
Una mezcla compuesta de 10 g (48.5 mmol) de ácido 2- ( trifluorometoxi ) benzoico, 50 ml de cloruro de tionilo y una gota de dimetilformamida se calentó a reflujo durante 1.5 horas. Después se enfrió y se concentró la mezcla de reacción a vacio, se obtuvo un residuo el cual se agitó durante 2 horas a 100 °C en presencia de 4.75 g (50 mmol) de fenol. Después de enfriarse, el medio de reacción se col ocó en diclorometano, se lavo con una solución de NaHC03 saturada, y después con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró.
Después de la destilación se obtuvo 11 g de un liquido incoloro (rendimiento = 80 %). p. e. = 100-110 °C (bajo un mm de Hg) RMN (CDCL3) : 7.15-7.4 (7H, m); 7.55 (1H, m) ; 8.05 (1H, dd, J = 7.8 Hz y 1.8 Hz) b) nitrometil 2-trifluorometoxifenilcetona
Se adicionó 4.2 ml (75 mmol) de nitrometano a una solución compuesta de 8.5 g (75 mmol) de terbutoxido de potasio y 115 ml de sulfoxido de dimetilo, se mantuvo a 15 "C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 15 °C antes de agregar, gota a gota 7 g (25 mmol) de éster de fenilo obtenido en la etapa a) anteriormente. Después de agitar durante 3 horas a 15-20 °C, se adicionó 68 ml de agua de hielo y 6.8 ml de ácido clorhídrico concentrado, con agitación, antes de vaciar dentro de 500 ml de una mezcla de agua-hielo. Se drenó el precipitado formado, se lavó con agua y con hexano, antes de que se secara. Después se recristalizó con una mezcla de acetato de etilo-hexano, se obtuvo 3 g de un sólido blanco como algodón (rendimiento = 48 %). p. f. = 35-36 °C RMN (DMSO-de): 6.3 (2H, s, intercambiable con CF3COOD); 7.55 (2H, m); 7.8 (1H, m); 7.95 (1H, dd, J = 7.7 Hz y 1.6 Hz).
Ejemplos 2 a 6 Al realizar el procedimiento como en el ejemplo 1 (a y b), los Ejemplos 2 a 6 se obtuvieron :
COOH co-o —NO, X G O-CHj X -O C G
Nitrometil 2-cianofeni lcetona (Ejemplo 2) Nitrometil 2-etilfenilcetona (Ejemplo 3) Nitrometil 2-trifluorometilfenilcetona (Ejemplo 4) Nitrometil 2-etoxifenilcetona (Ejemplo 5) Nitrometil 2-isopropiloxi fenilcetona (Ejemplo 6)
Ejemplos 7 a 9
Al realizar el procedimiento como en el ejemplo 1 (a y b) , los Ejemplos 7 a 9 se obtuvieron :
donde R representa R3-Z- ( CR?R2 ) P- ( E ) n-Nitrometil 2-metil-l-naftilcetona (Ejemplo 7) Nitrometil 3-cloro-2-nafti lcetona (Ejemplo 8) Nitrometil 3-clorobenzo [b] tien-2-il cetona (Ejemplo 9)
Ejemplos 10 y 11
Al realizar el procedimiento como en el ejemplo 1 (a y b), los Ejemplos 10 y 11 se obtuvieron :
R—A— O-CHj—NO2 X
donde R representa R3-Z- ( CR?R2 ) P- ( E ) n- Nitrometil 6-metoxi-5-trifluorometil-1- naftilcetona (Ejemplo 10) 4-metil-N- [2-nitromet ilcarbonil-3-metilbenzo [b] - tien-5-il ] bencensulfonamida (Ejemplo 11)
Ejemplo 12 N- [3-cloro-4-Nitrometilcarbonilfenil] acetamida a) 4-amino-2-clorobenzoato de fenilo
Se prepararon 30 g de 2-cloro-4 -nitrobenzoato de fenilo de acuerdo a Makoto Suzuki, Yakugaku Zasshi (1959) 7_9, 286-90 (CA 53^ 14991 f) se adicionó a la mezcla de 800 ml de agua, 60 ml de ácido acético y 96.5 g (1.728 mol) de hierro. El medio de reacción se calentó durante 1 hora a reflujo. Después se enfrió, el medio de reacción se filtró y se recuperó el sólido se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se saturó con NaCl antes de la extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre una columna de sílice con CH2C12 (rendimiento = 82 %) . p. f. = 127-128 °C RMN (DMSO-de): 6.35 (2H, s, intercambiable con CF3COOD); 6.55 (1H, dd, J = 8.6 Hz y 2.2 Hz); 6.7 (1H, d, J = 2.2 Hz); 7.1-7.3 (3H, m); 7.45 (2H, m); 7.9 (1H, d, J = 8.6 Hz).
b) 4- (acetilamino) -2-clorobenzoato de fenilo
Se adicionó 37 ml (266 mmol) de trietilamina a una mezcla compuesta de 60 g (242 mmol) de la amina obtenida en la etapa a) anterior y de 280 ml de diclorometano, seguido por 20.6 ml (290 mmol) de cloruro de acetilo. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se calentó el medio durante 2 horas a reflujo. Después se enfrió, el medio de reacción se llevó a una mezcla de ácido clorhidrico-hielo . Se decantó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las. fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, y se secaron sobre Na2S04 y se concentró, para dar un aceite que se cristalizó, (rendimiento = cuantitativo) p. f. = 84-86 °C RMN (DMSO-de): 2.15 (3H, s); 7.35 (3H, m) ; 7.5 (2H, m) ; 7.7 (1H, dd, J = 8.7 Hz y 2 Hz); 8.05 (1H, d, J = 2 Hz); 8.2 (1H, d, J = 8.7 Hz); 10.5 (1H, s, intercambiable con CF3COOD) .
c) N- [3-cloro- 4 -Nitromet ilcarbonilfenil ] acetamida
Se obtuvo el compuesto del titulo al realizar el procedimiento como en el ejemplo Ib a partir del compuesto preparado en la etapa precedente b ) . p. f. = 196 °C (descomposición) RMN (DMSO-d6) : 2.3 (3H, s); 6.55 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.8 (1H, dd, J = 8.7 Hz y 1.8 Hz); 8.1 (2H, m); 10.7 (1H, s, intercambiable con CF3COOD).
Ejemplo 13 Nitrometil 4 -amino-2-clorofenilcetona
Una mezcla de 12.2 g (47.5 mmol) de N-[3-cloro-4 -nitrometi Icarboni 1 fenil ] acetamida preparada en el Ejemplo 12, 11 g (2274 mmol) de granulos de hidróxido de sodio y 161 ml de agua se calentaron a 80 °C durante 1 hora. Después se enfrió, el medio de reacción se diluyó con 900 ml de agua y se acidificó a pH 5 al agregar ácido acético. Se recuperó el precipitado formado, se lavó con agua y se secó con aire antes de recristalizar con acetato de etilo (rendimiento = 27 %). p. f. = 131-133 °C RMN (DMSO-de): 6.1 (2H, s, intercambiable con CF3COOD); 6.45 (3H, m, del cual 2H es intercambiable con CF3COOD); 6.55 (1H, d, J = 2 Hz) ; 7.5 (1H, d, J = 8.75 Hz) .
Ejemplo 14 N- [ 3-cloro- 4 -Nitrometilcarbonilfenil ] benzamida a ) 2-cloro-4- [ (benzoil ) aminobenzoato de fenilo
Se adicionó gota a gota una solución de 2.27 g (16.1 mmol) de cloruro de benzoilo en 30 ml de diclorometano a una mezcla compuesta de 4 g
(16.1 mmol) del compuesto preparado en el
Ejemplo 12a, de 2.26 ml (17.7 mmol de trietilamina y 40 ml de diclorometano, se mantuvo a 0 °C. El medio de reacción se agitó durante 1 hora a 0 °C y después durante 48 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el diclorometano. El residuo se puso en agua, se filtró el sólido, se lavó con agua y se secó a vacio a 80 °C, para dar 5 g de polvo blanco, (rendimiento = 89%) p. f. = 126-128 °C RMN (DMSO-de): 7.3 (3H, m) ; 7.5-7.7 (5H, m) ; 8.0 (3H, m) ; 8.2 (2H, m) ; 10.8 (1H, s, intercambiable con CF3COOD) .
b ) N- [ 3-cloro- 4 -nitrometilcarbonilfenil] benzoato
Se obtuvo al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib (rendimiento = 57%) p. f. = 165-167 °C RMN (DMSO-de): 6.6 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.7-7.8 (3H, m); 8.1 (4H, m); 8.3 (1H, d, J = 0.8 Hz); 10.9 (1H, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplos 15 a 27
Los compuestos de los Ejemplos 15 a 27 se obtuvieron a partir de las aminas preparadas en el Ejemplo 12a, el procedimiento se realizó como en el Ejemplo 14.
R3-2-(CR1R2)p-CO-CI
-O R CO - CH2 - O2 R3-Z-(CR1R2)D -H• I Cl N- [ 3-cloro- 4 -nitrometilcarbonilfenil ] -4-cloro-benzamida (Ejemplo 15) N- [3- cloro-4 -nitrometilcarbonilfenil] -4-metil-benzamida (Ejemplo 16) N- [3-cloro-4 -ni tromet i 1carbonil fenil ] -4-metoxi-benzamida (Ejemplo 17) N- [ 3-cloro-4 -nitrometilcarbonilfenil ] -4-trifluoromet ilbenzamida (Ejemplo 18) N- [ 3-cloro- -nitromet ilcarbonilfenil] -2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxamida (Ejemplo 19) N-[3-cloro- -nitromet ilcarbonilfenil ] -ciclopent ilacetamida (Ejemplo 20) N- [3-cloro- -ni tromet ilcarbonilfenil ] exanamida
(Ejemplo 21) N- [ 3-cloro-4-ni trometilcarbonilfenil ] -3-fenilpropanamida (Ejemplo 22) N- [3-cloro- 4-nitrometilcarbonilfenil ] -2- fenilpropanamida (Ejemplo 23) N- [3-cloro-4- nitrometilcarbonilfenil] fenilacetamida (Ejemplo
24) N- [ 3-cloro-4-nitrometilcarbonilfenil ] -benzo [b] - t ienil-2-carboxamida (Ejemplo 25) N- [ 3-cloro-4 -nitrometilcarbonilfenil ]benzofuril- 2-carboxamida (Ejemplo 26) N- [3-cloro- 4 -nitrometilcarbonilfenil] -4-cloro- fenoxiaceta ida (Ejemplo 27)
E emplo R3-Z- Esteres de Compuestos -CO-CH2N02 ( CR?R ) p fenilo
p.f. = 60-63 °C p.f. = 80-83 ° RMN (DMSO-de) : RMN (DMSO-de) : H3C-(CH,)4- 0.95 (3H, t, J - 0.90 (3H, t, J 6.8 Hz) 6.8 Hz) ; 1.35 ( H , m ) ; 1.35 ( H , m ) ; 1.65 ( H , m ) ; 1.7 (2H, m) ; 2. (2H, t, J = 7.3 Hz); 2.4 (2H, t, J -= 6.45 (2H, s, intercambiable 7.35 Hz) ; 7.35 con CF3COOD) ; ( 3 H , m ) ; 7.55 7.7 (1H, dd J = 8.7 Hz y (2H, m) ; 7.7 (1H, 1.8 Hz) ; 7.95 (1H, d, J = dd, J = 8.7 Hz y 8.7 HZ); 2 Hz) ; 8.1 (1H, 8.0 (1H, d, J = 1.8 Hz) ; d, J - 2Hz); 8.2 10.5 (1H, s, intercambiable (1H, d, J = 8.7 con CF3COOD) Hz) ; 10.4 (1H, s, intercambiable con CF3COOD) 21 RMN (DMSO-d6) : p.f. = 113-115 °C 1.1 (2H, m); 1.45- RMN (DMSO-de) : 1.7 (6H, ); 2.15 0.95 ( 2 H , m ) ; (1H, m) ; 2.3 (2H, d, 1.3 ( 4 H , m ) ; J •= 7.3 Hz); 7.25 1.5 ( 2 H , m ) ; (3H, m); 7.4 (2H, 2.0 (1H, m) ; m); 7.6 (1H, dd, J - 2.1 (2H, d, J = 7.35 Hz) 8.7 Hz y 2.0 Hz); 6.15 (2H, s, intercambiable 8.0 (1H, d, J - 2.0 con CF3COOD) ; Hz); 8.05 (1H, d, J 7.4 (1H, dd, J - 8.7 Hz y - 8.7 Hz); 10.3 (1H, 2 H z ) ; 7.7 ( 2 H , m ) ; s, intercambiable 10.2 (1H, s, intercambiable con CF,COOD) con CF3COOD) 22 RMN (DMSO-d6) : p.f . «= 94-96 °C 2.7 (2H, t, J - 7.7 RMN (DMSO-de) : H.C- Hz); 2.95 (2H, t, J 2.7 (2H, t, J - 7.7 Hz) ; 2.9
CH, « 7.7 Hz); 7.3 (8H, (2H, t, J = 7.7 Hz) ; 6.4 m); 7.5 (2H, m) ; (2H, s, intercambiable con 7.65 (1H, dd, J = CF3COOD) ; 8.7 Hz y 2 Hz); 8.0 7.25 (5H, m) ; 7.6 (1H, dd, J (1H, d, J - 2Hz); - 8.7 Hz y 2 Hz); 8.1 (1H, d, J = 8.7 7.9 ( 2 H , m ) ; Hz), 10.5 (1H, s, 10.2 (1H, s, intercambiable intercambiable con con CF3COOD) CFjCOOD)
Ejemplo 28 2-cloro-N- [3-cloro-4 -ni tromet ilcarbonilfenil] - fenilacetamida a ) 2-cloro-4-[ (2-clorobencil) carbóni lamino ] benzoato de fenilo Se adicionaron 1.54 g (8 mmol) de clorhidrato de 1- ( 3-dimet ilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida a una suspensión compuesta de 2g (8 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo 12a, de 1.2 g (10.4 mmol) de 4-dimet ilaminopiridina, y 80 ml de diclorometano. La solución obtenida se agitó durante 15 min a temperatura ambiente, antes de agregar 1.45 g (8.4 mmol) de ácido 2-clorofenilacético en 20 ml de diclorometano. La solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después se adicionaron 200 ml de agua y 20 ml de HCl concentrado. La fase orgánica decantada se lavó con -una solución de HCl 1N, y después con una solución de hidróxido de sodio, y con agua hasta neutralizar, antes de que se secara sobre a2S04 y se concentrara. El residuo se cristalizó con etanol de 95 ° para dar 1.4 g de polvo blanco (rendimiento = 43 %) p.f. = 160-163 °C RMN (DMSO-de): 3.95 (2H, s); 7.3-7.4 (5H, m) ; 7.5 (4H, m); 7.7 (1H, dd, J = 8.7 Hz y 2.1 Hz); 8.05 (1H, d, J = 2.1 Hz); 8.2 (1H, d, J = 8.7 Hz); 10.8 (1H, s, intercambiable con CF3COOD).
b)2-cloro-N- [ 3-cloro- 4 -nitromet i learbonil fenil] fenilacetamida
Este compuesto se obtuvo al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib. p.f. = 154-156 °C RMN (DMSO-de): 3.95 (2H, s); 6.4 (2H, s, intercambiable con CF3C00D) ; 7.35 (2H, m) ; 7.45 (2H, m) ; 7.7 (1H, dd, J = 8.7 Hz y 1.9 Hz); 7.95 (2H, m); 10.8 (1H, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplos 29 y 30
Los compuestos de los Ejemplos 29 y 30 se obtuvieron al realizar el procedimiento iniciando con la amina preparada en el Ejemplo
12a como en el Ejemplo 2
N- [ 3-cloro-4-nitrometilcarbonilfenil] -1- ( - clorofenil ) ciclopropilcarboxamida (Ejemplo 29) N- [3-cloro-4 -nitromet ilcarbonilfenil] -2- trifluorometilfenilacetamida (Ejemplo 30)
Ejemplo 31 N- [3-cloro-4 -ni tromet i Icarboni lf enil ] - -cloro- bencensul fonamida Una mezcla compuesta de 2 g (9.3 mmol) de la amina obtenida en el Ejemplo 13, 1.5 ml (18.5 mmol) de piridina, 2.95 g (13.9 mmol) del cloruro del ácido 4-clorobencensulfónico y 80 ml de THF se calentó durante 16 horas a 40°C después se enfrió, se adicionaron 100 ml de agua y 5 ml de HCl concentrado antes de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución de hidróxido de sodio diluido. Esta fase acuosa después se acidificó con HCl y se extrajo con acetato de etilo, el cual después se lavó con agua hasta neutralizar, se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice en una mezcla de diclorometano/metanol (98:2) . RMN (DMSO-de): 6.25 (2H, s, intercambiable con CF3COOD); 7.0-7.3 (3H, m); 7.6-7.9 (4H, m) ; 11.2 (1H, s amplio, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 32 N- [3-cloro- -nitromet i 1 carbóni lfenil ] bencensulfonamida 2-cloro-4- [fenilsulfonilamino] benzoato de fenilo
Una mezcla compuesta de 10 g (40.4 mmol) de la amina preparada en el Ejemplo 12a, 6.5 ml (80.4 mmol) de piridina, 10.7 g (60.5 mmol) del cloruro del ácido bencensulfónico y 200 ml de THF se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, antes de que se calentara a 40°C durante 14 horas. Después se enfrió, se adicionaron 200 ml de agua y 5 ml de HCl concentrado. El medio de ración se extrajo con diclorometano, el cual después se lavó con agua hasta neutralizar, se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice con diclorometano, dando 14.5 g de un polvo brillante anaranjado (rendimiento = 92 %) . p.f. 130-140 °C RMN (DMSO-de): 7.2-7-4 (5H, m) ; 7.5 (2H, m) ; 7.65 (3H, m); 7.8 (2H, dd, J = 7.5 Hz y 0.8 Hz); 8.1 (1H, d, J = 7.5 Hz); 11.25 (1H, s, intercambiable con CF3C00D) .
b) N- [3-cloro-4 -nitromet ilearbonil fenil] bencen sulfonamida
Este compuesto se obtuvo al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib. RMN (DMSO-de): 6.4 (2H, s, intercambiable con CF3COOD); 7.25 (2H, m); 7.7 (3H, m) ; 7.9 (3H, m) ; 11.2 (1H, s amplio, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 33 Nitrometil 2-cloro-4- [N,N-di (fenilmetil) amino] -. fenilcetona
a) 2-cloro-4- [ fenil sulfonilamino] benzoato de fenilo
Una mezcla de 2.5 g (10 mmol) de la amina preparada en el Ejemplo 12a, 2.7 g (20 mmol) de carbonato de potasio, 6.8 g (40 mmol) del bromuro de bencilo, unos cuantos cristales de yoduro de potasio y 100 ml de dimetilformamida se calentó a 80 °C durante 6 horas. Después se enfrió, el medio de ración se vació en 300 ml agua, se extrajo con acetato de etilo, el cual se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El aceite residual se trituró en hexano y el sólido obtenido se cristalizó con etanol, dando 1.6 g de un polvo blanco (rendimiento = 37 %) . p.f. 133-135 °C RMN (DMSO-de) : 4.8 (4H, s); 6.7-6.85 (2H, m) ; 7.1-7.5 (15H, m) ; 7.9 (1H, m)
bl Nitrometil 2-cloro-4- [N,N-di (fenilmetil) amino] -fenilcetona
Este compuesto se obtuvo al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib (rendimiento = 40 % ) . RMN (DMS0-d6) : 4.9 (4H, s); 6.25 (2H, s, intercambiable con CF3C00D) ; 6.8-6.9 (2H, m) ; 7.2-7.5 (10H, m) ; 7.7 (1H, d, J = 9 Hz)
Ejemplo 34 N- [ 2-cloro-3-ni tromet ilcarbonilfenil ] acetamida
a) 3-amino-2-clorobenzoato de fenilo Este compuesto se obtuvo a partir de 2-cloro-3-nitrobenzoato de fenilo al realizar el procedimiento como en el Ejemplo 12a (rendimiento = 97 %). p.f. = 46-48 °C RMN (DMSO-de): 5.5 (2H, s, intercambiable con CF3C00D); 6.85 (1H, dd, J = 7.45 Hz y 2.3 Hz); 7.0 (2H, m) ; 7.1 (3H, m ) ; 7.3 (2H, m)
b) 3-acetilamino-2-clorobenzoato de fenilo
Este compuesto se obtuvo al realizar el procedimiento como en el Ejemplo 12b (rendimiento = 60 %) . p.f. = 120-122 °C RMN (DMSO-de): 2.2 (3H, s); 7.4 (3H, m) ; 7.55 (3H, m) ; 7.9 (1H, m); 8.0 (1H, ); 9.8 (1H, s, intercambiable con CF3COOD)
N- [2-cloro-3-ni tromet ilcarbonilfenil ] acetamida
Este compuesto se obtuvo al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib. p.f. = 140-142 °C RMN (DMSO-de): 2.2 (3H, s); 6.5 (2H, s I intercambiable con CF3COOD) ; 7.6 (1H, m) ; 7.8
(1H, dd, J = 8 Hz y 1.3 Hz); 8.1 (1H, dd, J = 8
Hz y 1.3 Hz); 9.8 (1H, s, intercambiable con CF3COOD)
Ejemplo 35 N- [ 2 -cloro-3-ni tromet ilcarbonilfenil] -2-metilfenilacetamida
a ) 2-cloro- 3- [ ( 2-metilbencil ) carbonilamino] benzoato de fenilo
Este compuesto se obtuvo a partir de 3-amino-2-clorobenzoato de fenilo y cloruro del ácido
( 2-metilfenil ) acético, realizando el procedimiento como en el Ejemplo 14a
(rendimiento = 78 %). p.f. = 123-125 °C RMN (CDC13) : 2.3 (3H, s); 3.75 (2H, s); 7.1-7.4
(10H, m) ; 7.65 (1H, ) ; 7.8 (1H, s amplio, intercambiable con CF3COOD); 8.6 (1H, dd, J =
8.3 Hz y 1.55 Hz);
b) N- [2-cloro-3-nitromet ilcarbonilfenil] -2- metilfenilaceta m-j. d a
Este compuesto se obtuvo al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib (rendimiento = 45 %) . p.f. = 130-132 °C RMN (DMSO-de): 2.25 (3H, s); 3.8 (2H, s); 6.4
(2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.1 (3H, m) ; 7.2 (1H, m) ; 7.45 (1H, m) ; 7.6 (1H, dd, J =
7.75 Hz y 1.4 Hz) ; 7.9 (1H, dd, J = 8.1 Hz y 1.3
Hz); 9.8 (1H, s, intercambiable con CF3COOD)
Ejemplo 36 N- [ 4 -cloro- 3-nitrometilcarbonilfenil ] acetamida
a) 2-cloro-5-ni trobenzoato de fenilo
Este compuesto se obtuvo a partir de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico realizando el procedimiento como en el Ejemplo la (rendimiento = 92 %) . p.f. = 83-85 °C RMN (DMSO-d6): 7.4 (3H, m) ; 7.55 (2H, m) ; 8.0 (1H, d, J.= 8.8 Hz); 8.5 (1H, dd, J = 8.8 Hz y 2.7 Hz); 8.95 (1H, d, J = 2.7 Hz)
b) 5-amino-2-clorobenzoato de fenilo
Se adicionaron 18 g de níquel Raney a una solución de 59 g (212 mmol) del compuesto preparado en la etapa a) en 600 ml de dioxano. Se hidrogenó la mezcla a una presión de 70 kg a 65 °C. Después de la filtración de los cristales y la concentración del solvente, se purificó el residuo por cromatografía en columna de sílice en diclorometano y después en una mezcla de diclorometano/hexano (1:1) para dar 29.3 g de un sólido amarillo (rendimiento = 55 %) . p. f . = 84-86 °C RMN (CDC13): 7.4 (2H, s amplio, intercambiable con CF3COOD); 6.7 (1H, m) ; 7.2 (5H, m) ; 7.35 ( 2H , m)
c) 5-acetilamino-2-clorobenzoato de fenilo
Este compuesto se obtuvo a partir de la amina preparada en la etapa b), el procedimiento se realizó como en el Ejemplo 12b (rendimiento = 69%) . p.f. = 141-143 °C RMN (DMSO-de) : 1.95 (3H, s); 7.2 (3H, m) ; 7.35 (2H, m); 7.5 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.75 (1H, dd, J = 8.7 Hz y 2.6 Hz); 8.25 (1H, d, J = 2.6 Hz); 10.25 (1H, s, intercambiable con CF3COOD) ;
d ) N- [ 4 -cloro-3-nitrometi icarboni 1 fenil ] acetamida
Este compuesto se obtuvo al realizar ei procedimiento como en el Ejemplo Ib (rendimiento = 15- %) . p.f. = 122-124 °C RMN (DMSO-de): 2.2 (3H, s); 6.45 (2H, s, intercambiable con CF3COOD); 7.7 (1H, dd, J = 8.7 Hz); 7.9 (1H, dd, J = 8.7 Hz y 2.5 Hz); 8.2 (1H, d, J = 2.5 Hz); 10.5 (1H, s, intercambiable con CF3COOD)
Ejemplo 37 N- [ 4 -cloro-3-ni tromet ilcarbonilfenil ] -2' metilfenilacetamida a) 2-cloro-5-[ (2-metilbencil) carbónilamino] benzoato de fenilo
Este compuesto se obtuvo a partir de la amina preparada en el Ejemplo 36b, y cloruro del ácido
( 2-metilfenil ) acético, realizando el procedimiento como en el Ejemplo 14a
(rendimiento = 94 %). p.f. = 102-104 °C RMN (CDC13) : 2.25 (3H, s); 3.75 (2H, s); 7.1-7.25 (9H, m, en donde 1H es intercambiable con CF3COOD); 7.35 (3H, m) ; 7.7 (1H, dd, J = 8.7 Hz y 2.2 Hz); 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz)
N- [ 4 -cloro- 3-nitrometilcarbonilfenil] -2-met i lfeniaceta ida
Este compuesto se obtuvo al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib (rendimiento = 38 %) . p.f. = 148-150 °C RMN (DMSO-de): 2.3 (3H, s); 3.8 (2H, s); 6 . 4
(2H, s, intercambiable con CF3COOD); 7.2 (4H, m); 7.6 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.8 (1H, dd, J = 8.7 Hz y 2.5 Hz); 8.2 (1H, d, J = 2.5 Hz); 10.6 (1H, s, intercambiable con CF3COOD)
Ejemplo 38 N- [ 4 -cloro-3-nitrometilcarbonilfenil ] bencensulfonamida
a ) 5- [bencensulfinilamino] -2-clorobenzoato de fenilo
Este compuesto se obtuvo a partir de la amina preparada en el Ejemplo 36b realizando el procedimiento como en el Ejemplo 32a
(rendimiento = 97 %) . p.f. = aproximadamente 50 °C RMN (DMSO-d6): 7.3-7.7 (10H, m) ; 7.8 (3H, m) ;
.8 (1H, s, intercambiable con CF3COOD)
b ) N- [ -cloro-3-nitromet ilcarbonilfenil ] bencen-sulfonamida
Este compuesto se obtuvo al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib. p.f. = 152-154 °C RMN (DMSO-de): 6.2 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.2 (1H, m) ; 7.38-7.65 (5H, ) ; 7.75 (2H, m) ; 10.8 (1H, s, intercambiable con CF3COOD)
Ejemplo 39 Ácido 2- [ ( 3-cloro- 4 -nitrometilcarbonilfenil ) -amino-carbóni Ímet i laminocarbonil ] benzoico
a ) 2-cloro-4 ( (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-iso-indol-2-il ) metilcarbonilamino) benzoato de fenilo
Este compuesto se obtuvo a partir de la amina preparada en el Ejemplo 12a, y cloruro del ácido
(1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) acético
(preparado a partir del ácido correspondiente y
S0C12, p.f. = 80-83 °C), realizando el procedimiento como en el Ejemplo 14a
(rendimiento = 54 %) . p.f. = 220-222 °C RMN (DMSO-de) : 4.55 (2H, s) ; 7.25 (3H, m) ; 7.4 (2H, m) ; 7.6 (1H, m ) ; 7.8-8.0 (5H, m) ; 8.1 (1H, d, J = 8.6 Hz) ; 10.9 (1H, s, intercambiable con CF3COOD) ácido 2- [ ( 3-cloro-4-nitrometilcarbonil-fenil ) aminocarbonilmetilaminocarbonil ] benzoico
Se adicionaron 1.49 ml de nitrometano a una solución compuesta de 2.9 g (25.5 mmol) de terbutóxido de potasio y 50 ml de DMSO, se mantuvo a temperatura ambiente debajo de 20 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura debajo de 20 °C antes de agregar, gota a gota 3.7 g (8.5 mmol) del éster de fenilo preparado en la etapa a) disuelto en 90 ml de DMSO. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, el medio de reacción se vació en 750 ml de agua. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo y se acidifico con HCl. El precipitado formado se filtró se lavó con agua y se seco a vacío antes de recristalizar con acetonitrilo para dar 2.2 g de polvo blanco (rendimiento = 61 ). p.f. = 206-209 °C RMN (DMSO-de): 4.0 (2H, d, J = 5.6 Hz, se convierte a sencillo con CF3COOD); 6.3 (2H, s, intercambiable con CF3COOD); 7.4-8.0 (7H, m) ;
8.75 (1H, t, J = 5.6 Hz, intercambiable con CF3COOD) ; 13.1 (intercambiable con CF3COOD).
Ejemplo 40 N- [cloro-4-nitrometilcarbonilfenil ] - ( 1 , 3-dihidro-1, 3-dioxo-2H-iso-indol-2-il ) acetamida
Se burbujeó gas de HCl durante 1.5 horas a través de la suspensión compuesta de 2 g (4.8mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo 39b y 30 ml de metanol. El calentamiento de la solución permitió que la disolución del sólido alrededor de 60 °C. Después se enfrió, el precipitado formado se filtró y se recristalizó con acetonitrilo para dar 0.4 g de un polvo blanco (Rendimiento = 19 %) p.f. = 121 °C (descomposición) RMN (DMSO-de): 4.5 (2H, s); 6.3 (2H, s, intercambiable con CF3COOD); 7.55 (1H, dd, J = 8.7 Hz y 2 Hz); 7.8-8.0 (6H, m); 10.9 (1H, s, intercambiable con CF3COOD)
Ejemplo 41 1- [ 3- [ cloro- 4 -ni tromet ilcarbonilfenil] -3-(fenilsulfonil) urea a) 2-cloro-4- [fenilsulfonilamínocarbónilamino] benzoato de fenilo
Se adicionaron 1.5 g (8.2 mmol) de isocianato de fenilsulfonilo en 20 ml de diclorometano, gota a gota, a una suspensión de 2.08 g (8.4 mmol) de la amina preparada en el Ejemplo 12a en 40 ml de diclorometano. Completa la solubilización se obtuvo por adición las primeras gotas, seguidas por la formación de un precipitado espeso. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtró el precipitado y se lavó con diclorometano se seco a vacío a 80°C para dar 2.2 g de polvo blanco (rendimiento = 62%). p.f. = 183-185 °C RMN (DMSO-de): 7.0-7.9 (13H, m); 9.3 (1H, s, intercambiable con CF3C00D); 11.0 (1H, s, intercambiable con CF3C00D) .
b ) 1- [3- [cloro-4 -nitromet i learboni Ifenil] -3- (fenilsulfonil) urea Este compuesto se obtuvo al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib (rendimiento = 49 %) p.f. = 168-169 °C RMN (DMS0-d6): 6.35 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.35 (1H, m) ; 7.5-7.7 (4H, m) ; 7.8 (1H, d, J = 8.7 Hz); 8.0 (2H, m); 9.5 (1H, s, intercambiable con CF3COOD); 11.3 (1H, s amplio, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 42 Nitrometil 3-met i1-2-1 ieni 1 cetona
Se enfrió a 0 °C una solución compuesta de 10 g (70 mmol) de ácido 3-metil-2-tiofencarboxilico, 3.4 g (56 mmol) de nitrometano y 115 ml de DMF. 11.9 g (72.8 mmol) de cianofosfonato de dietilo en 56 ml de DMF, y después se adicionaron sucesivamente 18.2 g (ldOmmol) de trietilamina en 56 ml de DMF. El medio después se agitó durante 2 horas a 0°C y durante 21 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se vació en un litro de una mezcla de tolueno/acetato de etilo (1:1), y se extrajo con agua. Esta fase acuosa, acidificada con 40 ml de ácido acético, se extrajo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (1:1). Los extractos orgánicos se lavaron con agua y después con una solución saturada de NaCl en agua, antes de que se secara sobre Na2S04 y se concentrara. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de sílice en diclorometano y después por recristalización con una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar 2 g de un sólido amarillo pálido (rendimiento = 19 %) . p. f . = 59-61 °C RMN (CDC13) : 2.6 (3H, s); 5.7 (2H, s, intercambiable con CF3COOD); 7.1 (1H, d, J = 4.9 Hz); 7.6 (1H, d, J = 4.9 Hz)
Ejemplo 43 N- [3-cloro- -nitromet ilcarbonilfenil] -2-metilfenil-acetamida
a) ácido 2-cloro-4- [ (2-metilbencil) carbonilamino] benzoico
Se adicionaron 19.56 g (116 mmol) de cloruro de ácido (2-metilfenil ) acético, durante 1 hora, a una mezcla de 20 g (116 mmol) de ácido 4-amino-2-clorobenzoico, 12.9 g (127 mmol) de trietilamina y 150 ml de DMF se secó sobre un tamiz molecular. Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, se removió la DMF por evaporación a vacío. El residuo se lavó con agua y con diclorometano para dar, después de secar, 19 g de un polvo blanco (rendimiento = 53 %) . p.f. = 214-218 °C RMN (DMSO-de): 2.25 (3H, s); 3.8 (2H, s); 7.1-7.25 (4H, m) ; 7.55 (1H, dd, J = 8.6 Hz y 2 Hz); 7.8 (1H, d, J = 8.6 Hz); 7.9 (1H, d, J = 2 Hz); 10.6 (1H, s, intercambiable con CF3COOD); 13.1 (1H, s amplio, intercambiable con CF3COOD) .
b ) N- [ 3-cloro-4-nitromet ilcarbonilfenil ] -2- met i 1-fenilacetamida
Este compuesto se obtuvo al realizar el procedimiento como en el Ejemplo 42 iniciando con 19 g (62.5 mmol) de ácido 2-cloro-4- [ ( 2-metilbencil ) carboni lamino] -benzoico obtenido en la etapa a), 3.18 g de nitrometano, 11 g
(67.6mmol) de cianofosfato de dietilo, 16.8 g (167 mmol) de trietilamina en 205 ml de DMF se secó sobre un tamiz molecular. Después de una cromatografía en una columna de sílice (eluyente : diclorometano-metanol 95:5) y la recristalización con una mezcla de hexano-acetato de etilo, se obtuvo 0.2 g (rendimiento = 1 %) de un polvo amarillo pálido, p.f. = 133-135 °C RMN (DMSO-de): 2.3 (3H, s); 3.8 (2H, s); 6.45 (2H, s, intercambiable con CF3COOD); 7.2-7.3 (4H, m) ; 7.75 (1H, dd, J = 8.7 Hz y 2 Hz); 7.9 (2H, m) ; 10.8 (1H, s, intercambiable con
La remoción de los lavados hacen posible aislar 5.2 g (rendimiento total = 30 %) de un producto idéntico al primer lote.
Este compuesto también se obtiene a partir de la amina preparada en el Ejemplo 12a al realizar el procedimiento como en el Ejemplo 28.
El éster de fenilo intermediario (p.f. =
120-123 °C, rendimiento = 56 %) se convierte en el compuesto -CO-CH2-N02 (p.f. = 141-143 °C (acetonitrilo)) con un rendimiento de 43 %.
Ejemplo 44 N- [ 3-cloro-4 -nitrornetiIcarboni 1fenil] -2-oxo-piperidina
a) 2-cloro-4- [5-cloropentanoilamino] benzoato de fenilo
Este compuesto se obtuvo al realizar el procedimiento como en el Ejemplo 14a iniciando con el compuesto preparado en el Ejemplo 12a y cloruro del ácido 5-cloropentanoico . RMN (DMSO-de): 1.8 (4H, m) ; 2.5 (2H, t, J = 6.7 Hz); 3.75 (2H, t, J = 6.7 Hz); 7.3-7-6 (5H, m); 7.7 (1H, dd, J = 8.7 Hz y 2 Hz); 8.1 (1H, d, J = 2 Hz); 8.2 (1H, d, J = 8.7 Hz); 10.5 (1H, s, intercambiable con CF3C00D) .
b) N-[3-cloro- -nitrometilearboni 1 feni 1 ] -2-oxo- piperidina
Este compuesto se obtuvo al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib (rendimiento = 67 %) . p.f. = 119-120 °C RMN (DMSO-de): 1.85 (4H, m) ; 2.45 (2H, t, J = 6.3 Hz); 3.7 (2H, t, J = 5.5 Hz); 6.4 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.5 (1H, dd, J = 8.5 Hz y 2 Hz); 7.7 (1H, d, J = 2 Hz); 7.9 (1H, d, J = 8.5 Hz) .
Ejemplos 45 y 46
Los siguientes se obtuvieron iniciando con la amina preparada en el Ejemplo 12a, el procedimiento inició realizándose como en el
Ej emplo 14 : N- [3-cloro- -nitrometilcarbonilfenil ] -1- ( 4-clorofenil ) ciclopentancarboxamida (Ejemplo 45) N- [3 -cloro- 4 -nitrometilcarbonilfenil] -2,3-dihidro-lH-inden-2-acetamida (Ejemplo 46)
Ejemplo R3-Z- Esteres de Compuestos -CO-CH2NOz (CR1R2)p fenilo
45 p.f. = 118-120 •c p.f. «= sólido pastoso RMN (DMSO-de) : RMN (DMSO-de) : Q- 1.7 ( H , m ) ; 1.6 ( 4 H , m ) ; 2.0 ( 2 H , m ) ; 1.9 ( 2 H , m ) ; ^^^N 2.7 ( 2 H , m ) ; 2.6 ( H , m ) ; •s ^^ 7.3 ( 3 H , m ) ; 6.4 (2H, s, intercambiable
Cl 7.5 ( 6 H , m ) ; con CF3COOD) ; 7.8 (1H, dd, J = 7.4 ( 4 H , s ) ; 9 H Z y 2 Hz) ; 7.75 (1H, dd, J = 9 Hz y 2 8 (1H, d, J = 2 Hz); Hz); 7.9 (1H, d, J = 9 Hz); 8.15 (1H, ' d, J = 7.95 (1H, d, 0 = 2 Hz) ; 9 Hz) ; 9.7 (1H, s, intercambiable 9.7 (1H, s , con CF3COOD) intercambiable con CF3COOD)
46 RMN (DMSO-de) : p.f . = 157-157 .5 °C 2.5 ( 4 H , m ) ; RMN (DMSO-de) : l 2.8 ( 1 H , m ) ; 2.5 ( 4 H , m ) ; ( 7.35 ( 4 H , m ) ; 2.8 ( 1 H , m ) ; 7.6 (1H, dd, J = 3.1 ( 4 H , m ) ; 9 H z y 2 Hz) ; 6.3 (2H, s, intercambiable 8 (1H, d, J - con CF3COOD) ; 2Hz) ; 7.1 ( 4 H , m ) ; 8.1 (1H, d, J «= 7.6 (1H, dd. J = 9 Hz y 2 9Hz) ; Hz) ; 10.5 (1H, s, 7.8 (1H, d, J - 9 H z ) ; intercambiable 7.9 (1H, d, J •= 2 H z ) ; con CF3COOD) 10.4 ( 1H, s, intercambiable con CF3COOD)
Ejemplos 47 a 57
Los siguientes se obtuvieron iniciando con la amina preparada en el Ejemplo 12a, el procedimiento inició realizándose como en el
Ejemplo 28: N- [ 3-cloro- 4 -nitromet ilcarbonilfenil ] -4-clorobencenacetamida (Ejemplo 47) N- [ 3-cloro-4 -nitrometilcarbonilfenil ] -3-clorobencenacetamida (Ejemplo 48) N- [3-cloro-4 -nitrometilcarbonilfenil] -3,4-diclorobencenaceta ida (Ejemplo 49) N- [3-cloro- -nitrometilcarbonilfenil] -4-metilbencenacetamida (Ejemplo 50) N- [3-cloro- -nitrometilcarbonilfenil ] -3-metilbencenacetamida (Ejemplo 51) N- [ 3-cloro- 4-nitrometilcarbonilfenil] -3,4-dimet ilbencenacetamida (Ejemplo 52) N- [ 3-cloro- -ni tromet ilcarbonilfenil ] -4-trifluorometilbencenacetamida (Ejemplo 53) N- [3-cloro-4 -nitromet i lcarbonilfenil] -4-metoxibencenacetamida (Ejemplo 54) N- [ 3-cloro- 4 -nitromet ilcarbonilfenil ] -4-nitrobencenacetamida (Ejemplo 55) N- [ 3-cloro-4-ni tromet ilcarbonilfenil] -2-fluorobencenacetamida (Ejemplo 56) N- [3-cloro-4 -ni trometiIcarboni 1fenil ] -4 -fluorobencenacetamida (Ejemplo 57)
Ejemplo 58 N- [ 3-cloro-4-nitrometilcarbtonilfenil ] -2-propenamida
Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo 31, iniciando con la amina preparada en el Ejemplo 13, en presencia de trietilamina y en diclorometano. p.f. = 140-144 °C RMN (DMSO-de): 6.35 (2H, s, intercambiable con CF3COOD); 6.8 (2H, d, J = 12 Hz); 7.4 (3H, m) ; 7.65 (4H, m); 7.9 (1H, d, J = 9 Hz); 8.1 (1H, d, J = 2 Hz); 8.1 (1H, d, J = 2 Hz); 6.35 (2H, s, intercambiable con CF3COOD)
Ejemplo 59 N- [ 3-meti 1-4 -nitrometilcarbonilfenil ] -2-metilfenilacetamida a ) 2-metil-4-nitrobenzoato de fenilo
Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo la, iniciando con ácido 2-metil-4-nitrobenzoico. b) 4 -amino-2-metilbenzoato de fenilo
Una mezcla compuesta de 3.5 g (13.6 mmol) de un derivado nitro preparado en el Ejemplo 59a, lg de níquel Raney y 35 ml de dioxano se sujetó a una presión de hidrógeno de aproximadamente 100 atm, durante 2.5 h a 80 °C. Después se enfrió, se obtuvo de la filtración del medio de reacción, y la concentración, 2.7 g de un sólido pastoso . RMN (DMSO-de): 2.5 (3H, s); 6.1 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 6.5 (2H, m) ; 7.2 (3H, m); 7.4 (2H, m); 7.8 (1H, d, J = 8.3 Hz) c ) 2-metil-N- [ ( 2-metilfenil ) carbóniIamino] -benzoato de fenilo
Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo 14a, iniciando con la amina preparada en el Ejemplo 59b y cloruro del ácido
( 2-met i 1 ) feni lacético . (Rendimiento = 86 %) . RMN (DMSO-de): 2.3 (3H, s); 2.6 (3H, s); 3.7
(2H,-s); 7.1-7.7 (11H, m); 8.1 (1H, d, J = 9Hz); 10.5 (2H, s, intercambiable con CF3C00D) . d) N- [ 3-meti 1-4 -nitrometilearboni lfeni 1 ] -2-meti lfenilacetamida Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib, iniciando con el éster fenílico en el Ejemplo 59c. p.f. = 159-160 °C RMN (DMSO-de): 2.1 (3H, s); 2.25 (3H, s); 3.5 (2H, s); 6.15 (2H, s, intercambiable con CF3COOD); 7.0 (4H, m) ; 7.3 (1H, d, J = 1.6 HZ); 7.45 (1H, dd, J = 8.5 y 1.6 HZ); 7.6 (1H, d, J = 8.5 Hz); 10.4 (1H, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 60 N- [2-bromo-4-nitrometilcarbonilfenil] -2-metilfenilacetamida a ) ácido 3-bromo-4- [ ( 2-met ilfenil ) carbónilamíno] - benzoico Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo 43a, iniciando con ácido 4-amino- 3-bromobenzoico y cloruro del ácido 2- et ilfenilacético (rendimiento = 86 %) RMN (DMSO-de): 2.1 (3H, s); 3.6 (2H, s); 6.9
(3H, m); 7.0 (1H, m) ; 7.7 (1H, m); 7.9 (1H, d, J = 1.3 Hz); 9.3 (1H, s, intercambiable con
CF3COOD); 13.0 (1H, s amplio, intercambiable con
CF3COOD) .
b) 3-bromo- 4- [ ( 2-met ilfenil ) carbóni lami o] -benzoato de fenilo
Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo la (Rendimiento = 98 %) . p.f. = 139-141 °C RMN (DMSO-d6) : 2.4 (3H, s); 3.9 (2H, s); 7.2-7.5
(9H, m) ; 8.1 (2H, m) ; 8.3 (1H, d, J = 1.8 Hz);
9.7 (1H, s, intercambiable con CF3COOD) . c) N- [2-bromo- 4 -ni trometilcarbonilfenil] -2-met ilfenilacetamida Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib, (rendimiento = 41 %). p.f. = 125-127 °C RMN (DMSO-d6) : 2.2 (3H, s); 3.7 (2H, s); 6.3 (2H, s, intercambiable con CF3COOD); 7.1 (4H, m); 7.8 (1H, dd, J = 9 Hz y 2 Hz); 7.9 (1H, m)
8.1 (1H, d, J = 2 Hz); 9.5 (1H, s,. int ercamb i abl e con CF3C00D ) .
Ej emplo 61 Ni tromet i 1 2 -cloro- 4 -metoxi fenilcetona a) 2-cloro- -metoxiben oato de fenilo Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo la, iniciando con ácido 2-cloro-4-metoxibenzóico (rendimiento = 77 %). RMN (CDC13) : 3.8 (3H, s); 6.8 (1H, dd, J = 9 Hz y 2.5 Hz); 6.95 (1H, d, J = 2.5 Hz); 7.15 (3H, m); 7.3 ( 2H , m); 8.0 (1H, d, J = 9 Hz).
b) nitrometil 2-cloro-4-metoxifenilcetona Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib. RMN (DMSO-de): 3.9 (3H, s); 6.4 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.1 (1H, d, J = 2.5 Hz); 7.2 (1H, d, J = 2.5 Hz); 7.9 (1H, d, J = 9Hz) .
Ejemplo 62 Nitrometil 2-isopropilfenilcetona a) 2-isopropilbenzoato de fenilo Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo la, iniciando con ácido 2-(l-metilet i 1 ) benzoico (rendimiento = 85 %) . RMN (CDCI3) : 1.2 (6H, m); 3.8 (1H, m); 7.1-7.25 (4H, m) ; 7.3-7.5 (4H, m); 7.9 (1H, dd, J = 8 Hz y 1.5 Hz) b) nitrometil 2-isopropilfenilcetona
Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib. ( líquido ) RMN (CDCI3) : 1.5 (6H, m); 3.4 (1H, m) ; 5.7 (1H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.2-7-5 (4H, m) .
Ejemplo 63 N- [ 4 -cloro-3-nitrometilcarbonilfenil ] -2-metilfenilacetamida a) ácido 5-cloro-2-[( 2-metilfenil ) carbonilamino] - benzoico Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo 43a, iniciando con ácido 2-amino-5-clorobenzoico y cloruro del ácido 2-metilfenilacético (rendimiento = 75 %) p.f. = 224-226 °C RMN (DMSO-de): 2.3 (3H, s); 3.8 (2H, s); 7.2 (4H, m); 7.7 (1H, dd, J = 9 Hz y 2.5 Hz); 7.9 (1H, d, J = 2 Hz); 8.7 (1H, d, J = 9 Hz); 11.1 (lH,-s, intercambiable con CF3COOD); 14.0 (1H, s amplio, intercambiable con CF3COOD) .
b ) 5-cloro-2- [ ( 2-met ilfenil ) carbónilamino] -benzoato de fenilo
Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo la (Rendimiento = 38 %) .
N- [ 4 -cloro-2 -ni tromet ilcarbonilfenil ] -2-metilfenilacetamida Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib. p.f. = 128-130 °C RMN (DMSO-de): 2.4 (3H, s); 3.9 (2H, s); 6.5 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.4 (4H, ra) ; 7.9 (1H, dd, J = 9 Hz y 2 Hz); 8.19 (1H, d J = 2 Hz); 8.3 (1H, d, J = 9 Hz); 10.9 (1H, s, intercambiable con CF3COOD).
Ejemplo 64 Nitrometil 2-cloro-4-feniltiofenilcetona a ) 2-cloro-4- ( feniltio) benzoato de fenilo
Se adicionó una solución de 4.15 g (60.5 mmol) de nitrato de sodio en 20 ml de agua, a
0°C, a una suspensión de 15 g (60.5 mmol) de la amina preparada en el Ejemplo 12a, en 12.1 ml de ácido clorhídrico 10 N.
Después de agitar durante 1 hora a 0 °C, el medio se neutralizó con una solución saturada de acetato de sodio. Esta mezcla se vació, durante 15 minutos, a una solución, a 70-80 °C, compuesta de 8 g (72.6 mmol) de tiofenol, 3.85 g (96 mmol) de hidróxido de sodio y 25 ml de agua.
Al final de la adición se calentó el medio de reacción durante 1 hor.a a 95 °C. Después de enfriar, el medio de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica, después se lavó con una solución de hidróxido de sodio diluida y después con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de separación instantánea en sílice (hexano) para dar un líquido amarillo-anaranjado (rendimiento = 31 %). RMN (DMSO-de): 7.3-7.7 (12H, m) ; 8.1 (1H, m) .
b) nitrometil 2-cloro-4-feniltiofenilcetona -Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib. p.f. = 77-78 °C RMN (DMSO-de): 6.5 (2H, s); 7.3 (2H, m) ; 7.7 (5H, m); 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz).
Ejemplo 65 N- [ 3-cloro- -ni tromet ilcarbonilfenil ] -4- [ ( 3-cloro- 4 -nitromet i Icarboni 1 fenil) aminocarbonil ] 3-fenilbut anamida a) 2-cloro-4- [ [ [ [3-cloro-4- (fenoxicarbonil) -fenil] amino] -1, 5-dioxo- 3-fenilpentil ] amino] -benzoato de fenilo
Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo 14, iniciando con la mina preparada en el Ejemplo 12a y equivalente de dicloruro del ácido 3-fenilglutárico . RMN (DMSO-de): 2.8 (4H, m); 3.8 (1H, m); 7.1-7.6(17H, m); 7.9 (2H, d, J = 2 Hz); 8.1 (2H, d, J = 9 Hz); 10.4 (2H, s, intercambiable con CF3COOD) . b) N- [3-cloro-4-nitromet ilcarbonilfenil] -4- [ ( 3-cloro-4-nit rometilcarbonilfenil ) aminocarbonil ] -3-fenilbutanamida Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib. p.f. = 195-196 °C RMN (DMSO-de): 2.8 (4H, m) ; 3.8 (1H, m); 6.4 (4H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 7.3 (5H, m); 7.5 (2H, dd, J = 9 Hz y 2 Hz); 7.9 (4H, m);
.5 (s, intercambiable con CF3COOD).
Ejemplo 66 Nitrometil 2-cloro-4-fenilsulfinilfenilcetona a) 2-cloro-4- ( fenilsulfinil ) benzoato de fenilo
Se adicionó 5 ml (40 mmol) de una solución de hidroperóxido de terbutilo en agua a una suspensión de 2 g (5.9 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo 64a en 60 ml de agua. Se calentó el medio de reacción a 70 °C durante 32 h. Después se enfrió, los peróxidos se destruyeron por la adición de una solución de 10 g de metabisulfito de sodio en 100 ml de agua. Después de agitar durante 2 horas y de control negativo para los peróxidos, el medio de reacción se extrajo con diclorometano. La fase orgánica, se lavó con una solución saturada de NaCl en agua y se secó sobre Na2S0 . Después de la concentración con el diclorometano y la purificación por cromatografía de separación instantánea en sílice (hexano-acetato de etilo 4:1), obteniendo un aceite incoloro 0.1 g (rendimiento = 4 %) . RMN (DMSO-de): 7.1 (3H, m) ; 7.2-7.4 (5H, m) ; 7.7 (3H, m) ; 7.8 (1H, d, J = 1.6 Hz); 8.0 (1H, m) .
b) nitrometil 2-cloro-4-fenilsulfinilcetona Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib. (Aceite) . RMN (DMSO-de): 6.4 (2H, s, intercambiable con CF3COOD); 6.8 (3H, m) ; 7.2 (2H, m) ; 7.6 (3H, m)
Ejemplo 67 Nitrometil 4-cloro-2-trifluorometoxifenilcetona a) 4-cloro-2-trifluorometoxibenzoato de fenilo
En un recipiente de acero herméticamente sellado, una mezcla compu-esta de 21.5 g (112 mmol) de cloruro del ácido 4-cloro-2-hidroxibenzoico , 59.8 g (336 mmol) de trifluoruro de antimonio, 3.2 g de pentafluoruro de antimonio y 258 ml de CC1 , se calentó a 175°C durante 6 h. Después se enfrió, el medio de reacción se colocó en aproximadamente 3L de diclorometano. La fase orgánica, se lavó con agua. El precipitado formado se lavó con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 y se concentró para dar 19.2 g de un líquido negro el cual se usó sin otra purificación.
Los 19.2 g del compuesto obtenido anteriormente se mezclaron con 90 ml de tolueno, 75 ml de cloruro de tionilo y algunas gotas de DMF, se agitó durante 2H a temperatura ambiente. El residuo obtenido se diluyó con 200 ml de diclorometano antes de que se adicionara a una mezcla de 9.8 g de fenol, 16.2 g de trietilamina y 100 ml de diclorometano. Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, el medio de reacción se vació sobre una mezcla de hielo + HCl. La mezcla se extrajo con diclorometano, el cual después se lavó con una solución diluida de hidróxido de sodio, y con agua antes de que se secara sobre Na2S04, y se concentrara. El residuo se purificó con cromatografía de sílice ( hexano-acetato de etilo 4:1) para dar 9.2 g de un líquido color naranja (rendimiento = 37 %) .
nitrometil -cloro-2-trifluorometoxifenil-cetona Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib. (Sólido pastoso).
RMN (CDCI3) : 5.7 (2H, s, intercambiable con CF3COOD); 7.3-7.5 (2H, m) ; 8.0 (1H, d, J = 9 Hz) .
Ejemplo 68 N- [2- ( 3 -cloro- 4 -ni tromet ilcarbonilfenil ]-2-met ilbencensul fonamida a) 2-cloro-4- ( cianometil ) benzoato de etilo
Se adicionaron gota a gota 3.1 g (11.2 mmol de 4- (bromoetil ) -2-clorobenzoato de etilo a una solución compuesta de 0.94 g (14.3 mmol) de cianuro de potasio, 3.75 ml de agua y 8.8 ml de metanol, se calentó a reflujo. Después de estar a reflujo durante 3 horas, el medio se vació en 200 ml de agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución de HCl diluida y después con agua saturada con NaCl. El aceite obtenido después de la concentración de la fase orgánica se purificó por cromatografía de separación instantánea en sílice (hexano-acetato de etilo 1:0 a 1:1 como gradiente). Se obtuvo 0.4 g de un sólido café
(rendimiento = 16 %) . p.f. = 60 °C RMN (CDCI3) : 1.4 (3H, t, J = 7 Hz); 3.8 (2H, s); 4.5 (2H, q, J = 7 Hz); 7.1 (1H, m) ; 7.5 (1H, d); 7.9 (1H, d) . b) 4- (2-aminoetil ) -2-clorobenzoato de etilo
Una mezcla compuesta de 1.9 g (8.5 mmol) de 2-cloro-4- ( cianometil ) benzoato de etilo, 0.5 g de níquel Raney en 70 ml de metanol que contiene unos cuantos ml de amoniaco líquido se sujetó a una presión de hidrogeno de aproximadamente 60 kg/cm2 a 50 °C durante 5 h, y después a 80 °C durante 4.5 h. Después de la filtración del medio de reacción, se obtuvieron 1.5 g de aceite
(rendimiento = 77 %) . RMN (CDCI3) : 1.3 (3H, t, J = 7 Hz); 1.7 (2H, s amplio, intercambiable con CF3COOD); 2.6-3.0 (4H, m); 4.3 (2H, q, J = 7 Hz); 7.0 (1H, m) ; 7.2(1H, m) ; 7.6 (1H, d, J = 6.3 Hz). c) 2-cloro-4- [2- (2-metilfenilsulfonilamino) -etil] benzoato de etilo Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo 32c (rendimiento = 43 %) (Aceite ) . RMN (CDCI3) : 1.3 (3H, t, J = 7 Hz); 2.4 (3H, s); 2.7 (2H, m); 3.1 (2H, m); 4.3 (2H, q, J = 7 Hz);
4.4 (1H, s amplio, intercambiable con CF3C00D) ; 6.9 (1H, m) ; 7.0 (1H, m) ; 7.1-7-4 (3H, m) ; 7.7 (1H, m) ; 7.8 (1H, dd, J = 8 Hz y 1.25 Hz). d) ácido 2-cloro-4-[2-( 2-met ilfeni1sulfonil-amino) etil] benzoico Una mezcla compuesta de 1 g (2.6 mmol) del éster de etilo previamente preparado, 18 ml de metanol, 18 ml de agua y 0.2 (5.2 mmol) de granulos de NaOH, se calentó durante 4 h a 40°C. después de la concentración del metanol y la adición de 30 ml de agua, el medio se lavó con CH2C12. La fase acuosa después se acidificó para dar 0.675 g de un precipitado blanco (rendimiento = 72 %) . p.f. = 122-124 °C RMN (DMSO-d6) : 2.3 (3H, s); 2.7 (2H, m) ; 3.0 (2H, m) ; 7.0-7-8 (8H, m, del cual 1H es intercambiable con CF3COOD); 13.1 (1H, s amplio, intercambiable con CF3COOD) . e) 2-cloro-4- [2- (2-metilfenilsulfonilamino) -etil] benzoato de fenilo Se obtiene al realizar el procedimiento como en la (rendimiento = 61 %) . (Aceite ) .
RMN (CDCI3) : 2.4 (3H, s); 2.7 (2H, m); 3.2 (2H, m) ; 4.1 (1H, m, intercambiable con D20) ; 7.0-8.0
(12H, m) . f ) N- [2- ( 3 -cloro-4 -nitrometilcarbonilfenil ) -etil] -2-metilbencen-sulfonamida Se obtiene al realizar el procedimiento como en Ib . (Aceite) . RMN (CDCI3) : 2.5 (3H, s); 2.7 (2H, t, J = 5 Hz); 3.2 (2H, t, J = 5 Hz); 4.4 (1H, s amplio, intercambiable con CF3C00D) ; 5.8 (2H, s, intercambiable con CF3COOD); 7.0-7.5 (5H, m);. 7.6 (1H, m) ; 7.9 (1H, m).
Ejemplo 69 N- [3-bromo- 4 -nitromet ilcarbonilfenil ] -2-metilfenilacetamida a ) ácido 2-bromo- - [ ( 2-met ilbencil) carbonil- amino ] enzoico Se obtiene al realizar el procedimiento como en Ejemplo 43, iniciando con ácido 4-amino-2-bromobenzoico (rendimiento = 23 %). p.f. = descomposición a 205 °C RMN (DMCO-de) : 2.4 (3H, s); 3.9 (2H, s); 7.2 (4H, m); 7.6 (1H, dd, J = 9 Hz y 2 Hz); 7.9 (1H, d, J = 9 Hz); 8.2 (1H, d, J = 2 Hz); 10.7 (1H, s, intercambiable con CF3COOD) ; 13.0 (1H, s amplio, intercambiable con CF3COOD) . b) 2-bromo-4- [ (2-metilbencil ) carbonilamino] -benzoato de fenilo Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo 14a (rendimiento cuantitativo).
(Aceite ) . RMN '( DMSO-de ) : 2.0 (3H, s) ; 3.7 (2H, s) ; 6.8-7.3 (9H, m) ; 7.5 (1H, dd, J = 8 Hz y 2 Hz) ; 7.8 (1H, d, J = 8 Hz) ; 8.0 (1H, d, J = 2 Hz) ; 10.5 (1H, s, intercambiable con CF3COOD) . c ) 2-bromo-4- [ ( 2-met ilbencil ) carbonilamino] -benzoato de fenilo Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo Ib. (Aceite) . RMN (DMSO-de): 2.4 (3H, s); 3.8 (2H, s); 6.5
(2H, s, intercambiable con CF3COOD); 7.2-7.6 (4H, m) ; 7.8 (1H, dd, J = 9 Hz y 2 Hz); 8.0 (1H, d, J = 9 Hz); 8.3 (1H, d, J = 2 Hz); 10.9 (1H, s, intercambiable con CF3COOD) .
Ejemplo 70 N- [3-cloro- 4 -nitromet ilcarbonilfenil] -N-isopropilbencensul fonamida a ) 2-cloro-4-[ (isopropil) (fenilsulfonil) amino] benzoato de fenilo
Se adicionaron 10.1 g (25.5 mmol) de hidróxido de sodio (a 55% en aceite) a una solución de 9.9 g (25.5 mmol) del compuesto preparado en el ejemplo 32a, en 100 ml de DMF. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se adicionaron 9.4 g (76.5 mmol) de 2-bromopropano y el medio se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de calentar a 60°C durante 34 horas. Después se adicionaron 5.1 ml (51 mmol) de 2-Yodopropano . Después se calentó el medio de reacción durante 4 horas a 60 °C antes de que se vaciara a una mezcla de agua de hielo-HCl. Se extrajo el medio de reacción con acetato de etilo, el cual después se secó y se concentró para dar un aceite. Después de la purificación por cromatografía en una columna de sílice (CH2C12) se obtuvieron 1.9g de cristales blancos (rendimiento = 17 %). p.f. = 120 °C.
RMN (DMSO-de): 1.0 (6H, d, J = 6.5 Hz); 4 . 4 (1H, m) ; 7.1-7.9 (12H, m) ; 8.0 (1H, d, J = 8 Hz). b) N- [ 3-cloro- 4 -nitrometilcarbonilfenil ]-N- isopropiIbencensulfonamida
Se obtiene al realizar el procedimiento como en el Ejemplo 1-b, iniciando con el éster de fenilo preparado en el Ejemplo 65a. (Aceite ) . RMN (CDC13) : 1.0 (1H, d, J = 7 Hz); 4.5 (1H, q, J = 7 Hz); 5.8 (2H, s, intercambiable con CF3COOD); 7.0 (1H, dd, J = 9 Hz y 2 Hz); 7.15 (1H, m); 7.35-7.7 (6H, m).
Claims (19)
1. El compuesto de fórmula -Z (CR,R2)p (E)n—A- :H, '2 ( X caracterizado porque -A representa arilo C6-C?0 o un heterociclo opcionalmente aromático de tres a diez miembros en donde uno a cuatro vértices están ocupados por diferentes o idénticos heteroátomos elegidos de 0, S, y N -X representa halógeno, ciano, alquilo C?-C7, trifluorometilo, alcoxi C2-C7 o trifluorometoxi ; -Ri y R2, los cuales son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?~C , un grupo cicloalquilo C3-C?2, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi C?-C , o Ri ó R2 juntos pueden formar una cadena de alquileno del tipo -(CH2)r-, donde r se elige de 2, 3, y 4; -P se elige de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; -Z representa un enlace, el radical divalente - CO-NH- en donde la función carbonilo se enlaza a R3, el radical divalente -S02NH- en donde la función sulfonilo se enlaza a R3, un radical alquileno C2-C , un átomo de azufre, el grupo sulfonilo o un grupo sulfonilo; -R3 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo tri (alquil C?-C7) sililo; un grupo alquilo C?~C7 opcionalmente substituido con uno o más radicales Y idénticos o diferentes; un grupo arilo ß~ C?o opcionalmente substituido con uno o más radicales Y idénticos o diferentes; un grupo ariloxi C6-C?0 opcionalmente substituido con uno o más radicales Y idénticos o diferentes; un grupo cicloalquilo C3~C?2 opcionalmente substituido con uno o más radicales Y idénticos o diferentes; un grupo heterociclo opcionalmente aromático de tres a diez miembros en donde uno a cuatro vértices está ocupado por heteroátomos idénticos o diferentes elegidos de O, S, y N, el heterociclo está opcionalmente substituido con uno o más radicales Y idénticos o diferentes, o R3 representa indanilo, 1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol- 2-il, 1 , 3-benzodioxolil , 2-oxopi?eridinilo ó 2- [ ( ni tromet ilcarbonil-3-clorofenil ) amino- carbonil] -1- (fenil) etilo; -Y representa un átomo de halógeno, alquilo d,- C , alcoxi C?-C7, trifluorometilo, carboxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo (C?-C7), dialquil ( C?-C7 ) carbamoilo, alcoxicarbonilo C?-C7, amino, alquilamino (C?-C7), dialquilamino C?-C , nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, cicloalquilo C3-C?2, sulfo, . alquiltio C?-C7, alquilsulfinilo C?-C7, -alquilt iosulfonilo C?-C7, alquilcarbonilo C2-C8, alquil (C2-C8) tiocarbonilo, alquil (C2- C8 ) carbonilamino, ó arilo Ce-C?0; -E representa un radical divalente se elige de: (i) -C0-NR4- en donde el grupo carbonilo se une a -(CR?R2)p- y R4 representa el radical -(CH2)q-R5 donde q se elige de 0 y 1; y donde R5 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C?-C7; un grupo arilo C6-C10 o un heterociclo opcionalmente aromático de tres a diez miembros en donde uno a cuatro vértices están ocupados por diferentes o idénticos heteroátomos elegidos de 0, N, y S; ó R5 y R3 juntos forman un enlace; (ü) -S02-NR4- en donde el grupo sulfonilo se une a -(CR?R2)p- y R4 es como se ha definido anteriormente; (iii) -NR4- en donde R4 es como se ha definido anteriormente; (iv) -CH=N- en donde el átomo de nitrógeno se une con A; y (v) un átomo de oxígeno; -n representa 0 ó 1; en la condición que -A (X ) - ( E ) n~ ( CRXR2 ) p-Z-R3 no representa halofenilo, metilfenilo, diclorofenilo, dimetilfenilo, 4-etoxi-2-metilaminofenilo, metilindolilo, dimet ilindol ilo, 2-hidroxifenilo substituido con un grupo X, 2-metoxifeni lo substituido con un grupo X y 2-fluorofenilo opcionalmente substituido como se ha definido anteriormente, y en la condición que cuando A representa piridilo, X representa metilo y n es igual a 1, E no representa -NR4-, así como también las sales de adición con bases farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, está caracterizado porque A representa fenilo y n y p representan 0, Z representa un enlace y R3 representa un átomo de hidrógeno .
3. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, está caracterizado porque A representa fenilo, n es igual a 1 y E representa -CO-NR4-.
. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, está caracterizado porque A representa fenilo, n y p son iguales a 1, E representa -C0-NR4-, R? y R2 representan un átomo de hidrógeno y Z representa un enlace.
5. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, está caracterizado porque A representa fenilo, n es igual a 1 y E representa -S02-NR4-.
6. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, está caracterizado porque A representa fenilo, n es igual a 1, E representa -CO-NR4-, p es igual a 0 y Z representa el radical divalente -S02-NH- en donde S02 se une a R3.
7. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, está caracterizado porque A representa un heterociclo aromático.
8. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, está caracterizado porque A representa naftilo.
9. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, está caracterizado porque n es 1 y E representa un átomo de oxigeno.
10. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, está caracterizado porque se elige de : N- [3-cloro-4- ( nitromet ilcarbonilfenil ) -2-met ilfenilacetamida, N- [3-cloro-4- ( nitrometilcarbonilfenil ) -2-trifluorometilfenilacetamida, N- [3-cloro-4- ( nitrometilcarbonilfenil ) -fenilacetamida, N-[3-cloro-4- (nitrometilcarbonilfenil ) -2-clorofenilacetamida, N- [3-cloro-4- ( nitrometilcarbonilfenil ) -4 -clorobenzamida , N- [3-cloro-4- (nitrometilcarbonilfenil ) -4-clorobencensulfonamida, N- [4-cloro-3- ( nitrometilcarbonilfenil ) -bencensul fonamida, N- [3-cloro-4- ( ni tromet ilcarbonilfenil ) -bencensul fonamida, l-[3-cloro-4-( ni tromet i 1 carbonil fenil ) -3- (fenilsulfonil) urea, Nitrometil 2- trifluorometoxifenilcetona, Nitrometil 3-met i 1-2-tienil cetona, -metil-N- [2-nitrometilcarbonil-3-met ilbenzo [b] tien-5-il] encensulfonamida, Nitrometil 2-metil-l-naftilcetona, Nitrometil 3-cloro-2-naftilcetona, Nitrometil 6-metoxi-5-trifluoromet i 1-1' naftilcetona ,
11. El proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad a la reivindicación 1, está caracterizado porque comprende el paso que consiste de tratar un ácido de fórmula R3 Z (C ,R2)p —(E)n—A COOH (H) X en donde Rx, R2, R3, Z, E, n, p, A y X son como se definen en la reivindicación 1, con una mezcla de nitrometano y cianofosfonato de dialquilo (C?-C ) en presencia de una base.
12. El proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad a la reivindicación 1, está caracterizado porque comprende los pasos que consisten de: (i) tratar un ácido de fórmula (II) en donde Rlf R2, R3, Z, E, n, p, A y X son como se definen en la reivindicación 1, por la acción del cloruro de tionilo o cloruro de fosforilo en presencia de fenol para dar el éster de fenilo correspondiente de fórmula (IID- R3 2 (CR,R2)p (III) en donde Ri, R2 , R3, Z, E, n, p, A y X son como se definen anteriormente; y después (ii) tratar el éster de fenilo obtenido en el paso (i) por la acción del nitrometano en presencia de una base para dar el compuesto de la fórmula ( I ) .
13. El proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad a la reivindicación 1, está caracterizado porque: (i) cuando n es igual a 1 y E representa -CO- NR4-: un haluro ácido de fórmula R3-Z- (CR?R2)p-CO-hal, donde Rl R2, R3, Z y p son como se define en la reivindicación 1 y hal es un átomo de halógeno, se hace reaccionar con una amina de fórmula (IV): NH :H. (IV) i en donde A y X se definen en la reivindicación 1 ; o (ii) cuando n es igual a 1 y E representa -S02- NR4-: un haluro de sulfonilo de fórmula R3-Z- <CR?R2)p-S02-hal, donde Ra, R2 , R3, Z y p son como se define en la reivindicación 1 y hal es un átomo de halógeno, se hace reaccionar con una amina de fórmula (IV) como se define anteriormente .
14. El proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad a la reivindicación 1, en donde Z representa -S02-NH-, p es igual a 0, n es igual a 1 y E representa -CO-NR4-, está caracterizado porque comprende los pasos de: a) hacer reaccionar un isocianato de fórmula R3-S02-N=C=0, donde R3, es como se define en la reivindicación 1, con una amina de fórmula : en donde A y X es como se definen en la reivindicación 1; y después (b) tratar el éster de fenilo obtenido en el paso (a) por la acción de nitrometano en presencia de una base para dar el compuesto de la fórmula ( I ) .
15. El proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad a la reivindicación 1, está caracterizado porque comprende los pasos que consisten de: (a) preparar un éster de fenilo de fórmula (III): r-3 2 (CR,R,)p —(E)n— rA-CO -O (iH) de acuerdo a uno de los pasos siguientes (i) a (v) : (i) cuando n es igual a 1 y E representa -C0- NR4-: un haluro ácido de fórmula R3-Z- (CR?R2) p-CO-hal, donde Rlr R2, R3, Z y p son como se define en la reivindicación 1 y hal es un átomo de halógeno, se hace reaccionar con una amina de fórmula (V) : en donde A y X se definen en la reivindicación 1 ; o (ii) donde n es igual a 1 y E representa -S02- NR4-: un haluro de sulfonilo de fórmula R3-Z- (CR1R2)p-S02-hal, donde Ri, R2, R3, Z y p son como se define en la reivindicación 1 y hal es un átomo de halógeno, se hace reaccionar con una amina de fórmula (V) como se define anteriormente; o (iii) cuando n es igual a 1 y E representa -NR4- : un compuesto de fórmula R3-Z- (CR?R2 ) p- hal, donde Ri, R2, R3, Z y p son como se define en la reivindicación 1 y hal es un átomo de halógeno, se hace reaccionar con una amina de fórmula (V) como se define anteriormente; o (iv) donde n es igual a 1 y E representa - CH=N- : un aldehido de fórmula R3-Z- (CR?R2) p-CHO, donde Ri, R2 , R3, Z y p son como se define en la reivindicación 1, se hace reaccionar con una amina de fórmula (V) como se define anteriormente; o (v) - cuando n es igual a 1 y E representa -0-: un compuesto de fórmula R3-Z- (CR?R2 ) p-hal , donde Rl r R2 , R3, Z y p son como se define en la reivindicación 1 y hal es un átomo de halógeno, se hace reaccionar con un alcohol de fórmula (VI) : en donde A y X es como se definen en la reivindicación 1; (vi) cuando n es igual a 1 y E representa -C0- NR4: un ácido de fórmula R3-Z- ( CR?R2 ) p-COOH donde Ri, R2, R3, Z y p son como se define anteriormente, se hace reaccionar con una amina de fórmula (V) como se define anteriormente; y después (b) tratar el éster de fenilo obtenido en el paso (a) anterior por la acción del nitrometano en presencia de una base para dar el compuesto de fórmula (I) .
16. La composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. La composición de conformidad a la reivindicación 16, caracterizada porque está en forma de una tableta de liberación inmediata, una tableta de liberación controlada, una cápsula de gelatina, una solución inyectable, una crema o un colirium.
18. El uso de un compuesto de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento enfocado a inhibir la aldosa reductasa.
19. el uso de conformidad a la reivindicación 18, para la preparación de un medicamento enfocado para el tratamiento de complicaciones diabéticas tales como cataratas,. retinopatía, neuropatía, nefropatía y enfermedades vasculares.
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