MXPA99010433A - Nuevos intermediarios y proceso para la preparacion de los mismos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:Un proceso para la preparación de 2-[(2-tienil)-etilamino]-2-halogenofenil)-acetamid as de la fórmula general (VII) iniciando a partir de nitrilos de la fórmula general (1). Los compuestos de la fórmula general (VII) son intermediarios valiosos.

Description

NUEVOS INTERMEDIARIOS Y PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a los nuevos intermediarios de la fórmula general (VII) - en donde X representa un átomo de halógeno - y al proceso de su preparación. Se sabe que los (2-halogenofenil) - (6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piridin-5-il) acetatos de metilo y sus sales pueden utilizarse favorablemente en el tratamiento, el primero de todos que se debe a su agregación inhibidora de plaqueta y efectos antitrombóticos . Una representación especialmente favorable de estos compuestos, cae bajo la fórmula general (VI) - en donde X significa un átomo de cloro -, es el (+)- [sulfato de hidrógeno (S) - (2-clorofenil) - (6, 7-dihidro-4H-tieno- [3,2-c] piridin-5-il) acetato] de metilo dextrógiro, con el nombre sin propietario internacional (INN) clopidogrel (solicitud de patente Europea, No. de Publicación 099802) . La preparación a gran escala de los compuestos de la fórmula general (VI) - en donde X significa un átomo de halógeno - fue anteriormente factible sólo a través de los derivados de ácido a-halogenofenilacético fuertemente lacrimógenos e irritante para la membrana de la mucosa, los cuales son difíciles de manejar durante la tecnología y los cuales son desfavorables a partir del punto de vista de salud y ambiente (solicitudes de patentes Europeas, Publicaciones Nos. 099802, 0420706, 0466569) . Además, los rendimientos de los métodos conocidos son bastante deficientes . El propósito fue el de eliminar el uso de los intermediarios desagradables anteriores (tales como por ejemplo ácido -bromo (2-clorofenil) acético y su metiléster) y para mejorar sustancialmente el rendimiento de los compuestos de la fórmula general (VI) en la síntesis. Puesto que en la síntesis de acuerdo a la presente invención cada intermediario es quiral, en la preparación de un producto final ópticamente activo, como por ejemplo clopidogrel, la posibilidad está abierta al uso - a partir de la primera etapa en - compuestos ópticamente activos como intermediarios. El beneficio económico del método es entre otros la evasión de la preparación de un isómero no buscado. Se ha encontrado que la preparación de los compuestos de la fórmula general (VI) ^ -L-r,3 W; a través de la ruta mostrada en el esquema 1, se ha evitado el uso de los intermediarios desagradables, y además, el rendimiento de la síntesis es más elevado. El objeto de la presente invención es la segunda sección del esquema de reacción 1. Los compuestos ópticamente activos de la fórmula general (VII) son preparados ya sea de los compuestos ópticamente activos de la fórmula general (I) (1) mediante el proceso de acuerdo a la invención, o resolviendo el compuesto racémico de la general (VII) a sus isómeros ópticos. De acuerdo a la invención, un compuesto racémico u ópticamente activo de la fórmula general (I) - en donde el significado de X es como se definió anteriormente - o sus sales son transformadas, y si se desea, el compuesto resultante racémico de la fórmula general (VII) se resuelve para sus isómeros ópticamente activos, y si se desea el compuesto racémico o los isómeros ópticamente activos son transformados en sus sales, o el compuesto racémico o los isómeros ópticamente activos son liberados a partir de sus sales. La reacción de los compuestos de la fórmula general (I) con metanol y ácido clorhídrico se realiza en un solvente orgánico seco. Como por solvente orgánico, acetatos de alquilo, tales como por ejemplo, acetato de metilo o acetato de etilo pueden favorablemente ser aplicados. La reacción se lleva a cabo a temperatura de entre 0°C y +60°C, de preferencia entre 10°C y 50°C. Los compuestos ópticamente activos de la fórmula general (VII) se preparan ya sea a partir de compuestos ópticos activos de la fórmula general (I) mediante la ruta de acuerdo a la invención, o por resolución del compuesto racémico de la fórmula general (VII) .

Pueden ser aplicados con respecto a la resolución de ácidos quirales de agentes numerosos, muy ventajosa es la aplicación de ácido L- (+) -tartárico en presencia de acido fórmico e isopropanol . La preparación de los compuestos de la fórmula general (I) es demostrada en los ejemplos y en el esquema 1. Los materiales de partida (III) , (IV) y (V) de la síntesis pueden ser comprados, la síntesis del compuesto de la fórmula (II) se describe por ejemplo en la solicitud de patente francesa, publicación No. 2608607. Detalles adicionales de la invención se ilustran por los siguientes ejemplos, sin limitar el alcance de la invención a los ejemplos.

Ej emplo 1. [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo Se disuelven 104 g (1 mol) de bisulfito de sodio en la mezcla de 900 mi de agua y 250 mi de etanol y se agregan a la solución 140.6 g (1 mol) o-clorobenzaldehído. Después de unos pocos minutos, el aducto de bisulfito de aldehido precipita en la forma de cristales blancos, mientras que la temperatura se eleva a 40 °C. Se agrega después de 1 hora de agitación 127.2 g (1 mol) de 2- (2-tienil) etilamina a la mezcla de reacción, luego se agita a 50 °C durante 2 horas. Durante este tiempo el bisulfito de aldehido cristalino se transforma en un material oleoso. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y la solución de 49 g (1 mol) de cianuro de sodio en 100 mi de agua se agrega a él. Durante la adición la temperatura de la mezcla de reacción se eleva a 40 °C. La mezcla se agita entonces a 60 °C hasta que la reacción se completa (1 hora) . La fase orgánica oleosa es entonces extraída con 400 mi de 1, 2-dicloroetano, se lava con cianuro libre con 2 x 200 mi de agua, trazas de 2- (2-tienil) etilamina se remueven por tratamiento con 100 mi de solución de ácido clorhídrico al 3%. La fase de dicloroetano se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora in vacuo. El aceite de rápida cristalización residual es el producto. Peso: 260 g (94%) p.f.: 40-41°C. El producto se identificó por análisis elemental, espectro IR e investigación ^?-NMR.

Ejemplo 2. [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo Se disuelven 9.8 g (0.2 moles) de cianuro de sodio en 70 mi de agua y a la primera solución 32.8 g (0.2 moles) de clorhidrato de 2- (2-tienil) etilamina, luego en un periodo de unos cuantos minutos, se agrega la solución de 28.2 g (0.2 moles) de o-clorobenzaldehído en 30 mi de etanol. Durante la adición la temperatura de la mezcla se eleva a 45 °C. La mezcla de reacción se agita entonces a 60 °C durante 2 horas, luego se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 50 mi de agua. El producto oleoso resultante se extrae con 100 mi de 1, 2-dicloroetano, la fase orgánica se lava con cianuro libre con 2 x 50 mi de agua, las trazas de 2- (2-tienil) etilamina se remueven por tratamiento con 20 mi de solución de ácido clorhídrico al 3%. El aceite de rápida cristalización residual es el producto. Peso: 52 g (94%) p.f.: 40-41°C. El producto fue identificado como el escrito en el Ejemplo 1. La calidad del producto es idéntica con aquél del producto preparado de acuerdo al Ejemplo 1.

Ejemplo 3 Clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) -acetonitrilo Se disolvieron 276.7 g (1 mol) de [2- (2-tienil) etilamino] (2 -clorofenil) acetonitrilo, preparado de acuerdo al ejemplo 1 ó 2, en 600 mi de etanol, se agregan a la solución 600 mi de solución de ácido clorhídrico acuoso al 10%. Dentro de pocos minutos se precipitan cristales blancos, se recolectan, se lavan con 60 mi de una mezcla de 1:1 de ácido clorhídrico al 10% y etanol, luego con acetona, y se secan. Peso: 305 g (97.4%) . p.f.: 153-154°C. El producto fue identificado por análisis elemental, espectro IR e investigación 1H-NMR.

Ejemplo 4. Bromhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) -acetonitrilo 13.8 g (0.05 moles) de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo, preparado de acuerdo al ejemplo 1 ó 2, se disolvió en 30 mi de etanol, se agrega a la solución 40 mi de solución de bromuro ácido acuoso al 20%. El producto el cual se precipita dentro de unos cuantos minutos se recolecta, se lava con acetato de etilo y luego se seca. Peso: 14 g (78.2%). p.f.: 144-145°C. El producto se identifica por análisis elemental, espectro IR e investigación ^?-NMR.

Ejemplo 5. Clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida Se introdujeron 1200 mi de acetato de metilo, 204 g (5.6 moles) de gas de cloruro de hidrógeno a 15-25 °C y a la solución 221.4 g (0.8 moles) de [2- (2-tienil) etilamino] (2 -clorofenil) -acetonitrilo de la fórmula (I) CD preparado como se describe en el Ejemplo 1, y se agregan 48 mi (1.2 moles) de metanol y la mezcla se agita a 20-25cC durante 6 horas. En el curso de la primera reacción el clorhidrato del "nitrilo" de partida, luego gradualmente el clorhidrato de la "amida acida" resultante se precipitan, en la forma de cristales blanco. Los cristales se recolectan por filtración, se lavan con acetato de metilo y se seca. Peso: 249 g (94%) p.f. 231-232°C. El producto se identificó por análisis elemental, espectro IR e investigación ^- MR.

Ej emplo 6 Clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida Se introdujeron en 700 mi de acetato a 0-10°C, 109.8 g (3 moles) de gas de cloruro de hidrógeno y a la solución 83 g (0.3 moles) de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo de la fórmula (I) , preparado de acuerdo al Ejemplo 1. ó 2., y se agregan 15 mi (0.37 moles) de metanol y la mezcla se calentó lentamente durante un periodo de 20 minutos, a 45-50 °C. La mezcla de reacción se agitó después a 45-50°C durante 4 horas, el producto cristalino se filtró a temperatura ambiente, se lavó con acetato de etilo y se secó. Peso: 90.4 g (91%) op. : 231-232°C. La calidad del producto es idéntica con aquella del producto del Ejemplo 5.

Ejemplo 7. [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida Se mezclan 24.8 g (0.075 moles) de clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida, preparada de acuerdo al ejemplo 5 ó 6, con 170 mi de agua, luego bajo enfriamiento suave se agregan 30 mi de solución de hidróxido de sodio al 10% y 170 mi de 1, 2-dicloroetano. Las fases se separan, la fase acuosa se extrae con 2x20 mi de 1, 2-dicloroetano, la fase orgánica combinada se evapora in vacuo. Residuo: 22 g, de aceite de cristalización rápida. El producto crudo se recristaliza a partir de 80 mi de acetato de isopropilo para dar 19.5 g de la base cristalina de la fórmula (VII) .

Rendimiento: 88.2%, p.f. 90-92°C. El producto se identificó por análisis elemental, espectro IR e investigación 1H-NMR.

Ej emplo 8. Bromhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida Se prepararon 14.7 g (0.05 moles) de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida, como se describe en el Ejemplo 7, se disolvieron en 150 mi de acetona. Se agregaron a la solución 4 mi de bromuro de hidrógeno acuoso al 60% y los cristales precipitados blancos se filtran, se lavan con acetona y se secan. El producto se identifica mediante análisis elemental, espectro IR e investigación ^"H-NMR.

Ejemplo 9. Clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2 -clorofenilacetato de metilo Se disolvieron 21.5 mi (0.4 moles) de ácido sulfúrico al 100%, bajo enfriamiento en 100 mi de metanol, la solución se calentó bajo reflujo durante % hora, luego se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó 33.1 g (0.1 moles) de clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida, se preparó como se describe en el Ejemplo 5., y la mezcla se calentó bajo condiciones de reflujo durante 10 horas. El metanol luego se destila in vacuo y al residuo se agregan 150 mi de 1,2-dicloroetano y 150 mi de agua, sacudido bien, y las dos fases se separan. La capa acuosa se extrajo con 2x30 mi de 1,2-dicloroetano, las capas orgánicas combinadas se lavaron con 80 mi de solución de hidróxido de sodio al 5%, luego con 100 mi de agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron in vacuo. El peso del residuo: 28.5 g. El producto oleoso, el cual es la base de la fórmula (VIII) , se disolvió en 50 mi de acetato de isopropilo, se le agregaron 7.3 mi (0.087 moles) de solución de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto de precipitación se filtró, se lavó con 2x10 mi de acetato de isopropilo y se secó. Peso: 28.4 g (82%) p.f.: 177-178°C (lit. 175°C) . El producto se identificó por análisis elemental, espectro IR. e investigación ^- MR y MS y determinación de punto de fusión.

Ejemplo 10. Clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetato de metilo. Se disolvieron en 150 mi de metanol, 8.5 mi (0.15 moles) de ácido sulfúrico al 96% bajo enfriamiento y la solución se calentó entonces bajo condiciones de reflujo durante % hora.

Después del enfriamiento a temperatura ambiente se agregaron a la solución 20 g (0.0678 moles) de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida, cayendo bajo la fórmula general (VII) y preparada como se describe en el Ejemplo 7., la mezcla se colocó en un aparato cerrado (autoclave) y se agitó a 130 °C-durante 5 horas, mientras que la presión interna se elevó a 13 bares. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente (presión restante 1-2 bares) , el metanol se destiló in vacuo y se agregaron al residuo 100 mi de acetato de isopropilo y 100 mi de agua y el pH de la mezcla se ajustó a 7.5 por adición en gotas de 60 mi de solución de hidróxido de sodio al 10%, bajo enfriamiento y agitación, en tanto que se mantenía la mezcla a temperatura ambiente. Las fases se separaron, la fase orgánica se agitó con 60 mi de solución de ácido maleico acuoso al 3% a 40-50 °C durante 10 minutos, las dos fases se separaron entonces. Después de la re-extracción, la solución de ácido maleico acuoso con 30 mi de acetato de isopropilo de las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a la mitad de su volumen. En la adición de 5 mi de solución de ácido clorhídrico concentrado, el producto se precipita como un aceite el cual se cristaliza dentro de unos cuantos minutos. Se enfrió a 0- (+5) °C y después de 2 horas los cristales se recolectaron por filtración, se lavaron con cantidades pequeñas de acetato de isopropilo y se secaron. Peso: 19.4 g (82.5%) p.f.: 177-178°C. La calidad del producto es similar a aquella del material obtenido en el Ejemplo 9.

Ejemplo 11. Bromhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetato de metilo. Se sigue el procedimiento como se describe en el Ejemplo 9, el [2- (2-tienil) etilamonio] (2 -clorofenil) acetato de metilo resultante se disuelve en 50 mi de acetato de isopropilo, a la solución de agregan 8 mi de solución de bromuro de hidrógeno acuoso al 62% y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Durante este tiempo el producto se cristaliza. Los cristales se recolectaron, se lavaron con 2 x 10 mi de acetato de isopropilo y se secaron. Peso: 32.5 g (83%) p.f. 164-165°C. El producto se identificó por análisis elemental, espectro IR e investigación ^?-NMR.

Ejemplo 12 Hidrato de hidrocloruro de (2-clorofenil) (6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridin-5-il) acetato de metilo Se agregaron a 28.4 g (0.082 moles) de clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2 -clorofenil) acetato de metilo, preparado de acuerdo al ejemplo 9 ó 10, 50 mi de 1, 2-dicloroetano y la solución de 7.5 g (0.09 moles) de carbonato ácido de sodio en 100 mi de agua. La mezcla se agitó bien, las fases se separaron, la fase acuosa se lavó con 2 x 30 mi de 1, 2-dicloroetano, la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió in vacuo. El material residual 25 g (base de acetato) se disolvió en 90 mi de ácido fórmico, a la solución se agregaron 4 g (0.13 moles) de paraformaldehído y la mezcla se agitó a 50°C durante 20 minutos. La mayoría del ácido fórmico es entonces destilado in vacuo, el residuo se disolvió en la mezcla de 100 mi de agua y 100 mi de 1, 2-dicloroetano, las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo nuevamente con 30 mi de 1,2-dicloroetano, la fase orgánica combinada se sacudió bien con 100 mi de solución de carbonato ácido de sodio al 5%, las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en 45 mi de acetona y a la solución se agregaron 6.5 mi (0.077 moles) de ácido clorhídrico concentrado a 5-10 °C, bajo enfriamiento. El producto se cristalizó lentamente. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0-10°C, luego los cristales se filtraron, se lavaron con 2x10 mi de acetona y se secaron. Peso: 26.7 g (teóricamente: 30.8 g) Rendimiento: 86.6%, p.f.: 138-140°C (literatura del p.f.: 130-140°C) . El producto fue identificado por análisis elemental. Espectro IR. investigación ^?-NMR y determinación del punto de fusión.

Ejemplo 13. Clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo levógiro Se disolvieron 10 g (0.036 moles) de [2- (2-tienil) etilamino] (2 -clorofenil) acetonitrilo (I) racémico en 15 mi de acetona, a la solución se agregaron 10 g (0.043 moles) de ácido (IR) - (-) -canfor-10-sulfónico y 0.5 mi (0.013 moles) de ácido fórmico, la mezcla se calentó a 50-55 °C, después de 1-2 minutos se enfrió a temperatura ambiente. Esto precipitó gradualmente la sal formada entre el enantiómero dextrógiro del material de partida y ácido (IR) - (-) -canfor-10-sulfónico, en un forma ligeramente contaminada óptica. Los cristales se separaron por filtración. Al licor madre se le agregaron 7 mi de acetato de metilo conteniendo cloruro de hidrógeno al 10%, o se introduce la cantidad calculada de gas de cloruro de hidrógeno seco, el precipitado cristalino se filtró, se lavó con acetona y se secó. Peso: 2.5 g [OÍ] 22D = - 43° (c = 1, metanol). Rendimiento: 43%, calculado en el contenido de enantiómero levógiro del material de partida. Después de la recristalización del etanol: [ ] 22D = -48° (c = 1, metanol). P.f.: 151-152°C (descomposición). Pureza óptica > 98% (determinada por investigación de HPLC) . El producto fue identificado por análisis elemental, espectro IR e investigación ^?-NMR.

Ejemplo 14. Clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo dextrógiro Se sigue el procedimiento descrito en el ejemplo anterior, pero se aplica como el ácido disolvente el ácido (1S) - (+) -canfor-10-sulfónico. Producto: peso 2.5 g [ ] 22D= + 43° (c = 1, metanol) . Rendimiento: 43%, calculado en el enantiómero dextrógiro contenido en el material de partida. Después de la recristalización a partir de etanol: [ ] 22D = +48° (c = 1, metanol). P.f.: 151-152°C (descomposición). Pureza óptica > 98% (determinada por investigación HPLC) . El producto fue identificado por análisis elemental, espectro IR e investigación ^?-NMR.

Ejemplo 15. [2- (2-tienil) etilamino] (2 -clorofenil) acetamida dextrógiro Se suspenden 11.8 g (0.037 moles) de clorhidrato de [2-(2 -tienil) etilamino] (2 -clorofenil) acetonitrilo levógiro en 100 mi de acetato de metilo y se introducen 9.6 g de gas de cloruro de hidrógeno seco a temperatura ambiente. Enseguida se agregan 3.6 g (0.113 moles) de metanol y la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que la reacción se completa en 6 horas. Se filtran entonces el material cristalino precipitado, la sal de clorhidrato del producto, se suspenden en agua, se neutraliza con carbonato ácido de sodio, bajo agitación. Se filtra el producto crudo precipitado, cristalino blanco, se seca y recristaliza a partir de etanol . Peso 5 g [a] 22D = + 63° (c = 1, metanol). P.f. 122-124°C. Rendimiento: 46%. Pureza óptica 97%. El producto fue identificado por análisis elemental, espectro IR e investigación 1H-NMR.

Ejemplo 16. [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) cetamida dextrógiro Se disuelven 38 g (0.129 moles) de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida racémica a 50°C en 380 mi de isopropanol conteniendo 0-0.4% ventajosamente 0.2% de agua y a esta solución se le agregan a 50 °C una solución de 10.6 g (0.071 moles) de ácido L (+) -tartárico en 230 mi de isopropanol, conteniendo 0-04%, ventajosamente 0.2% de agua. La mezcla se agita a 50°C durante 30 minutos. El precipitado blanco, grueso se forma. A la mezcla se le agregan 3.4 mi (0.09 moles) de ácido fórmico y la agitación se continúa a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción es entonces enfriada a temperatura ambiente, agitada durante otra hora y la fase sólida es filtrada. El material precipitado es la sal formada entre el enantiómero levógiro del material inicial y el ácido L (+) -tartárico, en una forma óptica ligeramente contaminada. Peso: 30 g. P.f.: 167-169°C, después de la cristalización a partir de etanol. El licor madre es evaporado in vacuo. El residuo (29 g) se extrae en 200 mi de agua y 200 mi de 1, 2-dicloroetano y se neutraliza bajo agitación con 16 g (0.19 moles) de carbonato ácido de sodio. Las fases se separan, la capa acuosa se lava con 2x30 mi de 1,2-dicloroetano, la capa orgánica combinada se extrae con 50 mi de agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora in vacuo. Peso: 18 g. El producto crudo se recristaliza a partir de 70 mi de etanol, se lava con una pequeña cantidad de etanol y se seca. Peso: 12.6 g. P.f.: 122-124°C, [a] 22D = + 69° (c = 1, metanol) . Rendimiento 66.3% calculado en el contenido de enantiómero dextrógiro en el material de partida. Pureza óptica: 99-100%, usualmente mayor que 98% (determinado por HPLC) . El producto se identificó por análisis elemental, espectro IR e investigación 1H-NMR. Por concentración del filtrado pueden ser recuperados 4 g del material de partida racémico.

Ejemplo 17. [2- (2-tienil) etilamino] (2 -clorofenil) acetamida dextrógiro Se disuelven 76 g (0.257 moles) de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida racémica a 50 °C en 1200 mi de isopropanol conteniendo 0.2% de agua y a esta solución se agregan 21.2 g (0.141 moles) de ácido L (+) -tartárico y 8.3 g (0.18 moles) de ácido fórmico. La mezcla se agita a 50 °C durante 1 hora en tanto que el precipitado blanco grueso se forma. La mezcla de reacción es entonces enfriada a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora, agitada durante otras 2 horas y la fase sólida es filtrada. El material precipitado es la sal formada entre el enantiómero levógiro del material de partida y el ácido L(+)-tartárico está en una forma óptica ligeramente contaminada. Peso: 57 g. P.f.: 167-169°C después de la cristalización a partir de etanol . Después de la filtración del material sólido previo se introducen 5.2 g (0.141 moles) de gas de ácido clorhídrico en el filtrado para precipitar el clorhidrato del producto. El material cristalizado blanco, formado se filtra y se seca. Peso: 41.7 g. La sal óptica ligeramente contaminada se utiliza en 100 mi de etanol y 5.3 g (0.13 moles) de hidróxido de sodio se disuelven en 70 mi de etanol, se agregan dentro de éste gradualmente hasta liberar la base libre. El producto formado que contiene algo de cloruro de sodio se filtra y se lava con agua destilada. Después de secarlo el peso es 27.7 g, 73% del contenido del enantiómero dextrógiro del material de partida.

P.f. : 122-124°C, [ ] + 69 ° (c = 1, metanol) Si el filtrado etanólico es evaporado in vacuo y el resto se extrae en agua, 9 g del material de partida racémico se recuperan.

Ejemplo 18. Clorhidrato de metil [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetato dextrógiro Se disuelven en 40 mi de metanol bajo enfriamiento 11.5 mi (0.215 moles) de ácido sulfúrico al 100%, la solución se calienta bajo condiciones de reflujo durante 30 minutos, entonces después se enfría a temperatura ambiente, se agregan 12.4 g (0.042 moles) de [2- (2-tienil) etilamino] (2 -clorofenilacetamida dextrógiro y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 6.7 horas, hasta el final de la reacción. El metanol se destila in vacuo, al residuo se agregan 75 mi de 1, 2-dicloroetano y 75 mi de agua, la mezcla se sacude bien y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con 2x20 mi de 1, 2-dicloroetano, la fase orgánica unida se extrae con 50 mi de solución de hidróxido de sodio, luego con 50 mi de agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El material seco se filtra y 1.5 g (0.041 moles) de gas de cloruro de hidrógeno seco se introducen bajo enfriamiento hasta la solución. El producto cristalino precipitado se filtra, se lava con 1, 2-dicloroetano y se seca. Peso: 12.1 g, P.f.: 185-186°C (descomposición), [ ] 22D= + 107°. Rendimiento: 83%. Pureza óptica: en general 99.100%. El producto fue identificado por análisis elemental, espectro IR e investigación ^-NMR.

Ejemplo 19 - (2-tieniletilamino) (2-clorofenil) acetato de metilo dextrógiro a través de la resolución del racemato. a) 175 g de la sal clorhidrato del compuesto de la fórmula general (VIII) ?l¡ - en la que X significa un átomo de cloro - se disuelven en una mezcla de 0.75 litros de diclorometano y 0.25 litros de agua, y a la solución se agregan gradualmente 45 g de carbonato ácido de sodio. Después de mezclar, la fase orgánica se separa por decantación. Enseguida, se obtiene el procedimiento desarrollado usual de aminoéster, el cual es entonces disuelto en 850 mi de acetona, y se agregan a la solución 87 g de ácido (+) -canfor-10-sulfónico. La mezcla se mantiene a temperatura ambiente durante 12 horas y el precipitado resultante se separa. Así, se obtienen 146.5 g de canforsulfonato, [a] 22 +51.7° (c = 1, metanol). El canforsulfonato se suspende en 700 mi de acetona en tanto que se calienta bajo condiciones de reflujo, y se logra la disolución completa agregando 300 mi de metiletilcetona. La mezcla se deja enfriar bajo temperatura ambiente. El precipitado resultante se separa y se trata a temperatura ambiente con 500 mi de acetona y 300 mi de metiletilcetona. Así se obtienen 95 g del (+) -canforsulfonato del producto esperado, punto de fusión: 95°C, [a] 22 = +82° (c=l, metanol) b) 33.5 g de la sal de clorhidrato del compuesto de la fórmula general (VIII) (VIH! - en. la que X significa un átomo de cloro - y 14.6 g de ácido (+) -tartárico se mezclan en 500 mi de isopropanol, calentado a 50 °C, luego se deja permanecer a temperatura ambiente. El precipitado resultante se separa y se cristaliza cuatro veces a partir de isopropanol. Así, se obtiene el (+) -tartarato del producto dextrógiro deseado, punto de fusión: 105 "C. Rotación específica de la amina [ ] 20D = +99.76° (c= 1, metanol) .

Ejemplo 20. Metiléster del ácido - (2-tieniletilamino) (2-clorofenil) acético levógiro a través de la resolución del racemato 100 g del clorhidrato racemato del compuesto de la fórmula general (VIII) - en el que X significa un átomo de cloro - y 30 g del carbonato ácido de sodio se mezclan en 500 mi de diclorometano y 200 mi de agua. Después de la agitación la fase orgánica se separa por decantación, y el solvente se destila in vacuo. El residuo se disuelve en 800 mi de acetona y a esta solución se le agregan 53.3 g de ácido (-) -canfor-10-sulfónico . La mezcla se deja permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas . El precipitado resultante se separa y se suspende en 300 mi de acetona. El precipitado sólido insoluble se cristaliza a partir de la mezcla de 600 mi de acetona y 160 mi de metiletilcetona para obtener 52.5 g del (-) -canforsulfonato del producto deseado, punto de fusión: 95°C, [a] 22D = -82° (c=l, metanol).

Ejemplo 21. Sal clorhidrato del metiléster del ácido (+)-(S)-(2-clorofenil) (6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piridin-5-il) acético Se suspenden 6 g (0.017 moles) de clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetato de metilo dextrógiro en 6.7 mi de solución de formalina acuosa al 38% y se calienta a 60 °C bajo agitación. El material de partida se disuelve a 60 °C, la solución resultante se agita a temperatura durante 30 minutos, hasta completar la reacción. La mezcla de reacción se diluye entonces con 100 mi de 1, 2-dicloroetano y 150 mi de agua, y después se sacude bien, las fases se separan. La fase acuosa se extrae con 2x30 mi de 1, 2-dicloroetano, la fase orgánica unida se extrajo con 100 mi de agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora in vacuo. Se disuelven 6 g del material residual en 30 mi de dietiléter y mientras se enfría la mezcla de reacción, se introducen 0.6 g del gas de cloruro de hidrógeno seco en la solución, a temperatura ambiente. El material cristalino precipitado se filtra, se lava con éter y se seca. Peso: 5.5 g. P.f.: 130-132°C, [ ] 22D = + 60°. Rendimiento: 90.1%. Pureza óptica: 99% (por investigación HPLC) .

Ejemplo 22. a) Sal de ácido (-) -canforsulfónico de metiléster de ácido (+) - (2 -clorofenil) - (6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piridin-5-il) acético Se disuelven 32 g (0.0994 moles) del metiléster del ácido (2 -clorofenil (6 , 7-dihidro-4H-tieno [3,2-c]piridin-5-il) acético en 150 mi de acetona y a la solución se agregan 9.95 g (0.0397 moles) de monohidrato ácido 10 -canforsulfónico levógiro. La mezcla de reacción homogénea se deja permanecer a temperatura ambiente. Después de 48 horas aparecen pocos cristales. La mezcla se concentra por evaporación a 50 mi y se deja permanecer a temperatura ambiente durante 24 horas. Los cristales resultantes se filtran, se lavan con acetona y se secan. Los cristales así obtenidos se disuelven nuevamente en una cantidad muy pequeña (50 mi) de acetona caliente y después del enfriamiento los cristales se filtran, se lavan con acetona y se secan. Así, se obtiene el compuesto del título. Rendimiento: 88%. P.f.: 165°C. [a]20D =+24° (c= 1.68 g/100 mi; metanol). b) Metiléster del ácido (+) - (2-clorofenil) - (6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c]piridin-5-il) acético A la suspensión hecha de 200 g de sal de ácido (-)-canforsulfónico de metiléster de ácido (+) - (2-clorofenil) (6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridin-5-il) acético y 800 mi de diclorometano se agregan 800 mi de solución de carbonato ácido de sodio. Después de agitar la fase orgánica se separa por decantación, se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se elimina in vacuo. El metiléster del ácido (+) - (2-clorofenil) (6,7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c]piridin-5-il) acético es obtenido como una solución en 800 mi de diclorometano. Después de agitar, la fase orgánica se separa por decantación, se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se elimina in vacuo. Se obtiene el metiléster del ácido (+) - (2-clorofenil) (6, 7-dhidro-4H-tieno [3 , 2-c]piridin-5-il) acético en la forma de aceite incoloro. c) Sal del sulfato ácido del metiléster del ácido (+) - (2-clorofenil) (6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piridin-5-il) acético El residuo obtenido en el ejemplo previo se disuelve en 500 mi de acetona helada y a esta solución se agregan en gotas 20.7 mi de ácido sulfúrico concentrado (93.64%; densidad 1.83). El precipitado resultante se separa por filtración, se lava con 1000 mi de acetona y se seca in vacuo en un horno a 50 °C. Así se obtienen 139 g de la sal titular en la forma de cristales bancos. P.f.: 184°C, [a]20D = + 55.1° (c = 1,891 g/100 mi; metanol) .

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de la fórmula general (VII) - en donde el significado de X es un átomo de halógeno - y sus isómeros ópticos y sales.

2. Isómeros ópticos levógiros de los compuestos de la fórmula general (VII) - en donde el significado de X es un átomo de halógeno - y sus sales.

3. Isómeros ópticos dextrógiros de los compuestos de la fórmula general (VII) - en los que el significado de X es un átomo de halógeno - y sus sales .

4. (+) - [2- (2 -tienil) etilamino] - (2-clorofenil) -acetamida y sus sales.

5. (-) - [2- (2-tienil) etilamino] - (2 -clorofenil) -acetamida y sus sales.

6. (+) - [2- (2-tienil) etilamino] - (2 -clorofenil) -acetamida y sus sales.

7. Cloruro ácido de (+)- [2- (2-tienil) etilamino] - (2-clorofenil) -acetamida.

8. Cloruro ácido de (-)- [2- (2-tienil) etilamino] - (2-clorofenil) acetamida .

9. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula general (VII) , - en donde el significado de X es un átomo de halógeno - caracterizado en que, un compuesto racémico u ópticamente activo de la fórmula general (I) - en el que el significado de X es como se definió anteriormente o sus sales se transforman, y si se desea, el compuesto racémico resultante de la fórmula general (VII) se resuelve a sus isómeros ópticos, y si se desea, el compuesto racémico o sus isómeros ópticos se transforman en sus sales, o el compuesto racémico o sus isómeros ópticos son liberados a partir de sus sales,

10. El proceso definido en la reivindicación 9, caracterizado en que, los compuestos de la fórmula general (I) se hacen reaccionar con metanol y ácido clorhídrico.

11. El proceso definido en la reivindicación 9, caracterizado en que, la reacción se lleva a cabo a temperatura entre 0°C y + 60°C.

12. El proceso definido en la reivindicación 9, caracterizado en que, se utiliza como solvente orgánico acetato de metilo o acetato de etilo.

13. El proceso definido en la reivindicación 9, caracterizado en que, el compuesto de la fórmula general (I) se aplica en la forma de su sal.

14. El proceso definido en la reivindicación 9, caracterizado en que, un compuesto racémico de la fórmula general (VII) se resuelve con ácido L- (+) -tartárico, en presencia de ácido fórmico e isopropanol .