MXPA01004644A - Proceso para la racemizacion - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al proceso de racemización de las [2-(2-tienil) etilaminol (2-halogenofenil)acetamidasópticamente activas de la fórmula general (VII) mediante el uso de compuestos básicos. Los compuestos racémicos resultantes de la fórmula general (VII) pueden de este modo ser reciclados hacia la síntesis de los compuestos terapéuticamenteútiles de la fórmula general (VI).

Description

PROCESO PARA LA RACEMIZACIÓN Descripción de la Invención Esta invención se refiere a un novedoso proceso para la preparación de los intermediarios racémicos de la fórmula general (VII)- en donde X representa un átomo de halógeno. Se sabe que los (2-halogenofenil) (6, 7-dihidro-4H-tieno[3 , 2-c]piridin-5-il) acetatos de metilo y sus sales pueden ser ventajosamente utilizados en terapia, primero que todo debido a sus efectos inhibitorios de la agregación plaquetaria y antitrombóticos. Un representante particularmente favorable de estos compuestos, que caen bajo la fórmula general (VI) -en donde X significa un átomo de- cloro-, es el sulfato ácido~ del (+ ) -[ (S) - (2-clorofenil ) - ( 6, 7-dihidro-4H-tieno]3 , 2-c]piridin-5-il ) acetato de metilo dextrógiro], designado con el nombre internacional no de propietario (INN) clopidogrel (solicitud de patente Europea No. 099802) . Las solicitudes del PCT Nos. PCT/HU98 /00 6 , PCT/HU98/00047 y PCT/HU98/00048 - cuyo contenido a través de esta referencia está constituido en la presente solicitud - describe la novedosa síntesis de los compuestos de la fórmula general (VI) . En el curso de esa síntesis, cuando los isómeros dextrógiros de los compuestos de la fórmula general (VII) son además transformados durante la síntesis, los isómeros levógiros de los compuestos de la fórmula general (VII) forman desecho y provocan pérdida considerable. El presente objetivo puede resolver la racemización de los compuestos ópticamente activos de la fórmula general (VII), los cuales no son utilizados adicionalmente en la síntesis, y los cuales son de pureza óptica diferente, asegurando de este modo el reciclamiento del isómero no utilizado hacia el proceso de síntesis . Se ha encontrado que los compuestos individuales ópticamente activos de la fórmula general (VII) o sus sales por adición de ácidos pueden ser transformados en compuestos racémicos de la fórmula general (VII) con el efecto de tratarlos con compuestos inorgánicos u orgánicos. La racemización de las mezclas que consiste de diversas proporciones de los isómeros levógiros y dextrógiros de los compuestos de la fórmula general (VII) puede también ser resuelta de esta manera. En el curso del proceso, para la base inorgánica se puede utilizar favorablemente un hidróxido de metal alcalino, o para la base orgánica un alcoholato de metal alcalino. Éstos pueden ser por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y etilato o metilato de sodio, etilato o metilato de potasio. El proceso puede ser realizado en solventes orgánicos miscibles en agua o no miscibles en agua, así como en la mezcla de un solvente orgánico y agua. Los solventes favorables son metanol, etanol, isopropanol, benceno y tolueno. La reacción es realizada usualmente a una temperatura entre +20°C y +100°C, favorablemente entre +40°C y +60°C. Para el material inicial, se pueden utilizar las sales por adición de ácido opcionales de los compuestos levógiros o dextrógiros de la fórmula general (VII), las sales favorables son las sales de tartrato y clorhidrato. La cantidad de la base es favorablemente 5-500 molí, contada para una cantidad del compuesto ópticamente activo que va a ser racemizado, tomando en cuenta la consideración de cuando se inicia a partir de una sal por adición de ácido, una parte de la base será utilizada para la liberación del compuesto de la fórmula general (VII). Los detalles adicionales de la invención son demostrados por los siguientes ejemplos, sin limitar las presentes reivindicaciones al contenido de los ej emplos EJEMPLOS Ej emplos que demues tran : la prepara ción de los compuestos levógiros ópticamente activos de la fórmula general (VII) que van a ser racemizados , además la preparación de los compuestos dextrógiros ópti camen te activos de la fórmula general (VII) , y su uso en la síntesis de los compuestos de la fórmula general (VI) .

Ejemplo 1. [2, (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo 104 g (1 mol) de bisulfito de sodio se disuelven en la mezcla de 900 ml de agua y 250 ml de etanol y a la solución se agregan 140.6 g (1 mol) de o-clorobenzaldehído . Unos pocos minutos después precipita el aducto de bisulfito de aldehido en la forma de cristales blancos, mientras que la temperatura se eleva a 40°C. Después de 1 hora de agitación se agregan 127.2 g (1 mol) de 2- (2-tienil) etilamina a la mezcla de reacción, luego ésta se agita a 50°C por 2 horas. Durante este tiempo el bisulfito de aldehido cristalino se transforma en un material aceitoso. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y se agrega una solución de 49 g (1 mol) de cianuro de sodio en 100 ml de agua a ésta. Durante la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se eleva a 40°C. La mezcla se agita luego a 60°C hasta que la reacción se termina (1 hora) . La fase orgánica aceitosa es luego extraída con 400 ml de 1, 2-dicloroetano, se lava para liberarla del cianuro con 2 porciones de 200 ml de agua, las trazas de 2 (2-tienil) etilamina se eliminan mediante tratamiento con 100 ml de solución al 3% de ácido clorhídrico. La fase de dicloroetano se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora a vacío. El aceite residual que cristaliza rápidamente, es el producto. Peso: 260 g (94%) pf: 40-41°C. El producto fue identificado mediante análisis elemental, espectro de infrarrojo e investigación de resonancia magnética nuclear de protones (RMN 1H) .

Ejemplo 2 [2, (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo 9.8 g (0.2 mol) de cianuro de sodio se disuelven en 70 ml de agua y a la solución se agregan primeramente 32.8 g (0.2 mol) de clorhidrato de 2- (2-tienil) etilamina, luego en un periodo de unos pocos minutos, la solución de 28.2 g (0.2 mol) de o-clorobenzaldehído en 30 ml de etanol. Durante la adición, la temperatura de la mezcla se eleva a 45°C. La mezcla de reacción se agita luego a 60°C por 2 horas, luego se enfría hasta la temperatura ambiente y se diluye con 50 ml de agua. El producto aceitoso resultante se extrae con 100 ml de 1, 2-dicloroetano, la fase orgánica se lava para liberarla del cianuro con 2 porciones de 50 ml de agua, las trazas de 2- (2-tienil) etilamina se eliminan mediante tratamiento con 20 ml de solución al 3% de ácido clorhídrico. El aceite residual que cristaliza rápidamente es el producto. Peso: 52 g (94%) pf: 40-41°C. El producto fue identificado como se describe en el ejemplo 1. La cantidad del producto es idéntica a aquella del producto preparado de acuerdo al Ejemplo 1.

Ejemplo 3. Clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo 276.7 g (1 mol) del [2- (2-tienil ) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo, preparado de acuerdo al ejemplo 1 ó 2, se disuelve en 600 ml de etanol, a la solución se agregan 600 ml de una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. Dentro de unos pocos minutos precipitan cristales blancos, los cuales se recolectan, se lavan con 60 ml de una mezcla 1:1 de ácido clorhídrico al 10% y etanol, luego con acetona, y éstos se secan. Peso 305 g (97.4%), pf: 153-154°C. El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR e investigación por RMN 1H.

Ejemplo 4 Bromhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo 13.8 g (0.05 mol) de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo, preparado de acuerdo al ejemplo 1 ó 2, se disuelven en 30 ml de etanol, a la solución se agregan 40 ml de solución acuosa al 20% de bromuro de hidrógeno. El producto que precipita dentro de unos pocos minutos se recolecta, se lava con acetato de etilo y luego se seca. Peso: 14 g (78.2%), pf: 144-145°C. El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR e investigación de RMN 1H.

Ejemplo 5 Clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida A 1200 ml de acetato de metilo, se agregan 204 g (5.6 mol) de cloruro de hidrógeno gaseoso introducido a 15-25°C, y a la solución se agregan 221.4 g (0.8 mol) de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil ) acetonitrilo, preparado como se describe en el ejemplo 1, y 48 ml (1.2 mol) de metanol. La mezcla se agita a 20-25°C por 6 horas. En el curso de la reacción, primeramente precipita el clorhidrato del "nitrilo" inicial, luego precipita gradualmente el clorhidrato de la "amida de ácido" resultante, en la forma de cristales blancos. Los cristales se recolectan mediante filtración, se lavan con acetato de metilo y se secan. Peso: 249 g (94%) pf: 231-232°C. El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR e investigación de RMN 1H.

Ejemplo 6 Clorhidrato de [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida En 700 ml de acetato de etilo a 0-10°C se introducen 109.8 g (3 mol) de gas cloruro de hidrógeno y a la solución se agregan 83 g (0.3 mol) del [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetonitrilo de la fórmula (I), preparado de acuerdo al Ejemplo 1 ó 2, y 15 ml (0.37 mol) de metanol, y la mezcla se calienta lentamente, en un periodo de 20 minutos, hasta 45-50°C. La mezcla de reacción se agita luego a 45-50°C por 4 horas, el producto cristalino se filtra a temperatura ambiente, se lava con acetato de etilo y se seca. Peso 90.4 g (91%) pf: 231-232°C. La calidad del producto es idéntica a aquella del producto del ejemplo 5.

Ej emplo 7. [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida 24.8 g (0.075 mol) de clorhidrato de [2-(2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida, preparado de acuerdo al ejemplo 5 ó 6, se mezcla con 170 ml de agua, luego bajo enfriamiento leve se agregan 30 ml de una solución al 10% de hidróxido de sodio y 170 ml de 1,2- dicloroetano . Las fases se separan, la fase acuosa se extrae con 2 porciones de 20 ml de 1, 2-dicloroetano, la capa orgánica combinada se evapora a vacío. El residuo es de 22 g, como un aceite que cristaliza rápidamente. El producto crudo se recristaliza a partir de 80 ml de acetato de isopropilo para dar 19.5 g de la base cristalina de la fórmula (VII). Rendimiento 88.2%, pf: 90-92°C. El producto fue identificado mediante análisis elemental, espectro de IR e investigación de RMN 1H.

Ejemplo 8 [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida dextrógira 38 g (0.129 mol) de la [2-(2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida racémica se disuelve a 50°C en 380 ml de isopropanol que contiene 2% de agua, y a esta solución se agregan, a 50°C, la solución de 10.6 g (0.071 mol) de ácido L (+) -tartárico en 230 ml de isopropanol, que contiene 2% de agua. La mezcla se agita a 50°C por 30 minutos. Se forma un precipitado blanco, espeso. A la mezcla se agregan 3.4 ml (0.09 mol) de ácido fórmico, y la agitación se continúa a 50°C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfría luego hasta la temperatura ambiente, se agita por otra hora y la fase sólida se filtra. El material precipitado es la sal formada entre el enantiómero levógiro del material inicial y el ácido L(+)-tartárico, en una forma ópticamente ligeramente contaminada. Peso: 30 g, pf: 167-169°C, después de la cristalización a partir de etanol. La racemización de esta sal es descrita en los ejemplos II/4, 5, 6, 7 y 9. El 'licor madre se evapora a vacío. El residuo (« 29 g) se recoge en 200 ml de agua y 200 ml de 1,2-dicloroetano y se neutraliza bajo agitación con 16 g (0.19 mol) de carbonato ácido de sodio. Las fases se separan, la capa acuosa se lava con 2 porciones de 30 ml de 1, 2-dicloroetano, la capa orgánica combinada se extrae con 50 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora a vacío. Peso: 18 g. El producto crudo se recristaliza a partir de 70 ml de etanol, se lava con una pequeña cantidad de etanol y se seca. Peso: 12.6 g, pf: 122-124°C, [a]22D=+69°C (c = 1, metanol). Rendimiento: 66.3% calculado sobre el contenido de enantiómero dextrógiro del material inicial. Pureza óptica: 99 - 100%, usualmente mayor de 98% (determinada mediante cromatografía líquida de alta resolución) .

El producto fue identificado mediante análisis elemental, espectro de IR e investigación de RMN 1H . Por concentración del filtrado pueden ser recuperados 4 g del material inicial racémico.

Ejemplo 9 [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida dextrógira 3.8 g (0.0129 mol) de la [2-(2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida racémica se disuelve a 50°C en 38 ml de isopropanol y a esta solución se agregan a 50°C, la solución de 1.06 g (0.0071 mol) del ácido D (-) -tartárico en 23 ml de isopropanol. La mezcla se agita a 50°C por 30 minutos. Se forma un precipitado blanco espeso. A la mezcla se agregan 0.22 ml de ácido fórmico y la agitación se continúa a 50°C por 30 minutos. El material precipitado, el cual es la sal formada entre el enantiómero dextrógiro del material inicial y el ácido D(-) -tartárico, se filtra a 50°C. Peso: 2.5 g, pf: 167-169°C (cristalizado a partir de etanol) . La racemización del isómero levógiro remanente en el licor madre se describe en los ejemplos II/l, 2 y 3. 2.5 g de producto bruto obtenido de este modo se recogen en la mezcla de 10 ml de agua y 10 ml de 1, 2-dicloroetano y se neutralizan bajo agitación con 0.4 g de carbonato ácido de sodio. Las fases se separan, la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora. El residuo se recristaliza a partir de 5 ml de isopropanol. Peso: 1.2 g pf: 122-124°C, [a]22D=+67 °C . Rendimiento: 63.3% calculado sobre el contenido de enantiómero dextrógiro del material inicial. La calidad del producto es idéntica a aquella del producto obtenido en el ejemplo previo.

Ejemplo 10 Clorhidrato del [2- (2-tienil ) etilamino] (2-clorofenil) acetato de metilo dextrógiro En 40 ml de metanol bajo enfriamiento, se disuelven 11.5 ml (0.215 mol) de ácido sulfúrico al 100%, la solución se calienta bajo condiciones de reflujo por 30 minutos, luego después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregan 12.4 g (0.042 mol) de la [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida dextrógira y la mezcla se calienta bajo reflujo por 6-7 horas, hasta el final de la reacción. El metanol se destila a vacío, al residuo se agregan 75 ml de 1,2-dicloroetano y 75 ml de agua, la mezcla se agita perfectamente y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con 2 porciones de 20 ml de 1, 2-dicloroetano, la fase orgánica reunida se extrae con 50 ml de solución al 5% de hidróxido de sodio y luego con 50 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El material de secado se filtra y se introducen 1.5 g (0.041 mol) de gas cloruro de hidrógeno anhidro, bajo enfriamiento en la solución. El producto cristalino precipitado se filtra, se lava con 1, 2-dicloroetano y se seca. Peso: 12.1 g, pf: 185-186°C (descomposición), [a]^D=+107°C. Rendimiento 83% Pureza óptica: en general 99 - 100%. El producto fue identificado mediante análisis elemental, espectro de IR e investigación de RMN 1H E j emp lo 11 Sal de clorhidrato del éster metílico del ácido ( + ) - ( S ) - ( 2-clorofenil ) ( 6, 7-dihidro-4H-tieno[3 , 2-c]piridin-5-il ) acético 6 g (0.017 mol) del clorhidrato del [2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetato de metilo, dextrógiro, se suspenden en 6.7 ml de solución de formalina acuosa al 38% y se calientan a 60°C bajo agitación. El material inicial se disuelve a 60°C, la solución resultante se agita a esa temperatura por 30 minutos, hasta la terminación de la reacción. La mezcla de reacción se diluye luego con 100 ml de 1,2-dicloroetano y 150 ml de agua, y después de agitar perfectamente, las fases se separan. La fase acuosa se extrae con 2 porciones de 30 ml de 1, 2-dicloroetano, la fase orgánica reunida se extrae con 100 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora a vacío. Los 6 g residuales del material se disuelven en 30 ml de éter dietílico, y se introducen 0.6 g de gas cloruro de hidrógeno anhidro a la solución bajo enfriamiento, a temperatura ambiente. El material cristalino precipitado se filtra, se lava con éter y se seca , Peso 5 . 5 pf : 130 - 132 ° C , [a]^D +60°C Rendimiento: 90.1%. Pureza óptica: 99% (investigación mediante HPLC) .

Ejemplo 12 a) sal del ácido (-) -canforsulfónico del éster metílico del ácido ( + ) - (2-clorofenil) ( 6, 7-dihidro-4H-tieno[3 , 2-c]piridin-5-il) acético 32 g (0.0994 mol) del éster metílico del ácido (2-clorofenil) (6, 7-dihidro-4H-tieno[3, 2-c]piridin-5-il) acético se disuelven en 150 ml de acetona y a la solución se agregan 9.95 g (0.0397 mol) del ácido 10-canforsulfónico monohidratado levógiro. La mezcla de reacción homogénea se deja reposar a temperatura ambiente. Después de 48 horas aparecen unos pocos cristales. La mezcla se concentra mediante evaporación hasta 50 ml y se deja reposar a temperatura ambiente por 24 horas. Los cristales resultantes se filtran, se lavan con acetona y se secan. Los cristales obtenidos de este modo se disuelven nuevamente en una cantidad muy pequeña (50 ml) de acetona caliente y después del enfriamiento los cristales se filtran, se lavan con acetona y se secan. De este modo, se obtiene el compuesto del título. Rendimiento: 88%, pf: 165°C [a]22D = +24°C (c = 1.68 g/100 ml; metanol). b) Éster metílico del ácido (+) - (2-clorofenil) (6,7-dihidro-4H-tieno[3, 2-c]piridin-5-il) acético A la suspensión constituida de 200 g de la sal del ácido (-) -canforsulfónico del éster metílico del ácido ( +) - (2-clorofenil) ( 6, 7-dihidro-4H-tieno[3 , 2-c]piridin-5-il) acético y 800 ml de diclorometano, se agregan 800 ml de solución de carbonato ácido de sodio. Después de la agitación, la fase orgánica se separa mediante decantación. El éster metílico del ácido ( + )-(2-clorofenil) (6, 7-dihidro-4H-tieno[3 , 2-c]piridin-5-il) acético se obtiene como una solución en 800 ml de diclorometano. La solución se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se elimina a vacío. El éster metílico del ácido (+)-(2-clorofenil) (6, 7-dihidro-4H-tieno[3, 2-c]piridin-5-il) acético se obtiene en la forma de un aceite incoloro . c) sal de sulfato ácido del éster metílico del ácido (+ )-(2-clorofenil) (6, 7-dihidro-4H-tieno[3, 2-c]piridin-5-il) acético El residuo obtenido en el ejemplo previo se disuelve en 500 ml de acetona enfriada con hielo y a esta solución se agregan 20.7 ml de ácido sulfúrico concentrado (93.64%; densidad 1.83) gota a gota. El precipitado resultante se separa mediante filtración, se lava con 1000 ml de acetona y se seca en un horno a vacío a 50°C. De este modo se obtienen 139 g de la sal del título en la forma de cristales blancos. Pf.: 184°C [a]20D = +55.1°C (c = 1.891 g/100 ml; methanol).

Ej emplos para la preparación de los compuestos racémi cos de la fórmula general (VII) comenzando a partir de los compuestos levógiros ópticamente activos de la fórmula general (VII) , obtenidos en los Ej emplos 8 y 9.

Ejemplo 1 29.5 g (0.1 mol) de la R-(-)-[2-(2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida se disuelven a 60°C en 120 ml de i-propanol, a la solución se agregan 0.8 g (0.02 mol) de hidróxido de sodio. La mezcla se agita a 60°C por 20 minutos y luego ésta se neutraliza con 1.2 ml de ácido acético y se concentra a vacío hasta la mitad de su volumen. La solución obtenida de este modo se diluye con 200 ml de agua, el producto cristalino resultante se filtra, se lava con agua y se seca . Producto: [2-(2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida, peso 28.6 g (97%), pf: 90-92°C. IR (KBr) , cm"1: 3258, 2862, 1685, 1474, 1445, 1430, 1403, 1387, 1301, 1273, 1247, 1113, 1083, 1049, 1034, 938, 814, 752, 699, 602; Ejemplo 2 29.5 g (0.1 mol) de la R-(-)-[2-(2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida se disuelve a 60°C en 120 ml de etanol, a la solución se agregan 0.56 g (0.01 mol) de hidróxido de potasio. La mezcla se agita a 60°C por 30 minutos, luego ésta se neutraliza con 0.6 ml de ácido acético y se concentra a vacío hasta la mitad de su volumen. La solución obtenida de este modo se diluye con 200 ml de agua, el producto cristalino resultante se filtra, se lava con agua y se seca . Producto: 28.6 g (97%), pf: 90-92°C. El producto es idéntico a aquel del Ejemplo 1 anterior .

Ejemplo 3 29.5 g (0.1 mol) de R-(-)-[2-(2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida se disuelven a 60°C en 120 ml de etanol, a la solución se agregan 2.1 g (0.03 mol) de etilato de sodio. La mezcla se agita a 60°C por 30 minutos, luego se neutraliza a 40-50°C con 1.8 ml de ácido acético y se concentra a vacío hasta la mitad de su volumen. La solución obtenida de este modo se diluye con 200 ml de agua, el producto cristalino precipitado se filtra, se lava con agua y se seca. Producto: 28 g (95%), pf: 90-92°C. El producto es idéntico a aquel del Ejemplo 1 anterior.

Ejemplo 4 44.5 g (0.1 mol) del L (+) -tartrato de la R- (-) -[2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil ) acetamida se suspenden en 250 ml de i-propanol. A la mezcla se agregan 10 g (0.25 mol) de hidróxido de sodio, éste se agita a 60°C por 30 minutos, luego se neutraliza a 40-50°C con 3 ml de ácido acético. El volumen principal del solvente se destila a vacío, el residuo se diluye con 300 ml de agua, el producto cristalino precipitado se filtra, se lava con agua y se seca. Producto: 28.6 g (97%), pf: 90-92°C. El producto es idéntico a aquel del Ejemplo 1 anterior. "r- fe T* Ejemplo 5 Se sigue el procedimiento como se describe en el Ejemplo 4, pero después del final de la reacción y la neutralización con ácido acético, la sal disódica del ácido L (+) -tartárico resultante y el acetato de sodio se eliminan mediante filtración a 60°C. El filtrado se evapora luego a vacío, dando el producto de la misma cantidad y calidad que se describe en el Ej emplo 4.

Ejemplo 6 44.5 g (0.1 mol) del L (+) -tartrato de la R~ (-) -[2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil ) acetamida se suspenden en 120 ml de etanol, a éste se agrega la solución de 20 g (0.5 mol) de hidróxido de sodio en 120 ml de agua. La mezcla se agita a 50°C por 1 hora, el pH se ajusta luego a 6.5 mediante la adición de solución # acuosa al 10% de ácido clorhídrico y se enfría a temperatura ambiente. El producto cristalino resultante se filtra, se lava con agua y se seca. Producto: 26.5 g (90%) . El producto es idéntico a aquel del Ejemplo 1 anterior .

Ejemplo 7 Se suspenden 44.5 g (0.1 mol) del L(+)-tartrato de la R- (-) -[2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida se suspenden en 600 ml de benceno, a éste se agregan 28 g (0.5 mol) de hidróxido de potasio, 72 ml de agua y 3 g de bromuro de tetrabutilamonio. La mezcla de dos fases resultante se calienta a reflujo por 1 hora, luego después del enfriamiento de ésta hasta la temperatura ambiente, se diluye con 500 ml de agua. Las fases se separan, la capa acuosa se extrae con 2 porciones de 100 ml de benceno. La fase orgánica unida se lava con 2 porciones de 150 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se trata con tierra de fuller, se filtra y se evapora a vacío. El residuo se suspende en 100 ml de etanol, se diluye con 400 ml de agua, el producto cristalino se filtra, se lava con agua y se seca.

Producto: 28.6 g (97%), pf: 90-92°C.

Ejemplo 8 33.1 g (0.1 mol) del clorhidrato de la S- (+) -[2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil) acetamida se suspenden en 120 ml de etanol, a la mezcla se agregan 6.2 g (0.11 mol) de hidróxido de potasio, éste se agita a 60°C por 30 minutos, luego se neutraliza a 40-50°C con 0.6 g de ácido acético, y se concentra a vacío hasta la mitad de su volumen. La solución obtenida de este modo se diluye con 200 ml de agua, el producto cristalino resultante se filtra, se lava con agua y se seca . Producto: 28.6 g (97%). Identificación: como se describe en el Ejemplo 1.

Ejemplo 9 44.5 g (0.1 mol) del L (+) -tartrato de la R- (_) _[2- (2-tienil) etilamino] (2-clorofenil ) acetamida se suspende en 220 ml de tolueno, a ésta se agregan 22.4 g (0.4 mol) de hidróxido de potasio, 60 ml de agua y 1 g de bromuro de tetrabutilamonio. La mezcla resultante de dos fases se agita a 70°C por 30 minutos, se enfría hasta la temperatura ambiente, y las fases se separan. La capa acuosa se extrae con 60 ml de tolueno, las fases orgánicas unidas se lavan con 2 porciones de 50 ml de agua y se evaporan a vacío. El residuo se recristaliza a partir de 40 ml de i-propanol. El producto se filtra a 0°C, se lava con 40 ml de i-propanol, se seca a 40-60°C. Producto: 28.6 g (97%), pf: 90-92°C. La Figura 1 muestra la fórmula general (VII) y la Figura 2 muestra la síntesis de los compuestos de la fórmula general (VI) .

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Proceso para la racemización de los compuestos ópticamente activos de la fórmula general (VII) -en donde X significa átomo de halógeno-, caracterizado el proceso porque el compuesto ópticamente activo de la fórmula general (VII) -en donde X significa átomo de halógeno- o su sal por adición del ácido se hace reaccionar con una base orgánica o inorgánica.

2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, como la base inorgánica se aplican hidróxidos de metal alcalino.

3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, como la base orgánica se aplican alcoholatos de metal alcalino.

4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, la racemización se realiza en solvente orgánico.

5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, la racemización se realiza en la mezcla de un solvente orgánico y agua.

6. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, la sal por adición de ácido de los compuestos levógiros de la fórmula general (VII) se hacen reaccionar con la base orgánica o inorgánica.

7. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, la sal por adición de ácido de los compuestos dextrógiros de la fórmula general (VII) se hace reaccionar con la base orgánica o inorgánica.

8. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, el proceso se lleva a cabo a una temperatura entre +20°C y +100°C.

9. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, como solventes orgánicos se aplican los alcoholes o carbohidratos aromáticos .

10. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, la base orgánica o inorgánica se utiliza en una cantidad de 5-500 mol%, calculada para los compuestos levógiros de la fórmula general (VII) .

11. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, la base orgánica o inorgánica se utiliza en una cantidad de 5-500 mol%, calculada para los compuestos dextrógiros de la fórmula general (VII) .

12. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, la racemización comienza a partir de una mezcla del compuesto levógiro de la fórmula general (VII) y el compuesto dextrógiro de la fórmula general (VII) .