MXPA99010380A - Moduladores de receptores de aminoacidos excitadores - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:Se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la cual R1 y R2 son como se definen en la especificación, yésteres lábiles y amidas de los mismos, metabólicamente no tóxicos, que sonútiles como moduladores de la función de receptor del glutamato metabotrópico.

Description

MODULADORES DE RECEPTORES DE AMINOÁCIDOS EXCITADORES ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos, la transmisión de los impulsos nerviosos está controlada por la interacción entre un neurotransmisor, que es liberado por una neurona emisora, y un receptor de superficie o una neurona receptora, lo que provoca excitación de esta neurona receptora. El L-glutamato, el cual es el neurotransmisor más abundante en el SNC, media la vía excitadora principal en los mamíferos, y se le denomina como un aminoácido excitador (EAA) . Los receptores que responden a glutamato se denominan receptores de aminoácidos excitadores (receptores EAA) . Véase Watkins & Evans, Apn Rev. , Pharmacol . Toxicol . , 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges, y Cot an, Ann. .Rev. Pharmacol . Toxicol . , 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, y Honore, Trans. Pharm. Sci . , 11, 25 (1990). Los aminoácidos excitadores son de gran importancia fisiológica, juegan un papel en diversos procesos fisiológicos, tales como la potenciación a largo plazo (aprendizaje y memoria) , el desarrollo de plasticidad sináptica, control motor, respiración, regulación cardiovascular y percepción sensorial. Los receptores de aminoácidos excitadores se clasifican en dos tipos generales . Los receptores que se REF.: 31837 acoplan directamente a la abertura de canales de cationes en la membrana celular de las neuronas se les denomina "ionotrópicos" . Este tipo de receptor se ha subidivido en por lo menos tres subtipos, los cuales se definen por las acciones despolarizantes de los agonitas selectivos N-metil-D-aspartato (NMDA) , ácido a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA) y ácido caínico (KA) . El segundo tipo general del receptor es la proteína G o receptor de aminoácido excitador "metabotrópico" unido al segundo mensajero. Este secjundo tipo se acopla a sistemas de segundo mensajero múltiples que llevan a hidrólisis aumentada de fosfoinositida, activación de fosfolipasa D o C, incrementos o disminuciones de la formación de AMPc, y cambios en la función del canal de iones. Schoepp y Conn, Trends in Pharmacol . Sci . , 14, 13 (1993) . Ambos tipos de receptores parecen no sólo mediar la transmisión sináptica normal a través de vías excitadoras, sino que también participan en la modificación de conexiones sinápticas durante el desarollo y a través de la vida. Schoepp, Bockaert, y Sladeczek, Trends in Pharmacol . Sci . , 11, 508 (1990); McDonald y Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990) . Una estimulación excesiva o inapropiada de los receptores de aminoácidos excitadores lleva a daño o pérdida de células neuronales por medio de un mecanismo conocido como excitotoxicidad. Se ha sugerido que este proceso media la degeneración neuronal en diversas condiciones. Las consecuencias médicas de tal degeneración neuronal vuelve al abatimiento de estos procesos neuroiógicos degenerativos un objetivo terapéutico importante. Los receptores de glutamato metabotrópicos son una familia altamente heterogénea de receptores de glutamato que están unidos a vías múltiples de segundo mensajero. Estos receptores funcionan para modular la liberación presináptica de glutamato, y la sensibilidad postsináptica de la célula neuronal a la excitación de glutamato. Los compuestos los cuales modulan la función de estos receptores, en particular agonistas y antagonistas de glutamato, son útiles para el tratamiento de condiciones neurodegenerativas agudas y crónicas, y como agentes antipsicóticos, anticonvulsivantes, analgésicos, ansiolíticos, antidepresivos y antieméticos. La publicación de solicitud de patente internacional No. WO 96/05175 describe el compuesto ácido 2-aminobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxilico y sus sales y esteres como agonistas receptores de glutamato metabotrópico. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula en la cual : (a) R1 representa fluoro, XOR3, XNR4R5, SOjH, tetrazol -5 -ilo, CN o P03R26 y R2 representa hidrógeno,- o (b) cada uno de R1 y R2 representan fluoro; o (c) R1 y R2, juntos, representan =0, =N0R7, o =CRSR9,-o (d) uno de R1 y R2 representa amino y el otro representa carboxilo; o (e) R1 representa N3, (CH2) mCOOR3a, (CH2) mP03R6a2 , NHC0NHR3b o NHS02R3c y R2 representa hidrógeno; o (f) R1 y R2 juntos representan =CHCOOR3b, =CHP03R2Sa o =CHCN; y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (1-6C) ,- un grupo alguenilo (3-6C) ; un grupo alquinilo (3-6C) ,-un grupo aromático opcionalmente sustituido,- un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido; un grupo carbocíclico no aromático; un grupo heterocíclico no aromático,- un grupo carbocíclico monocíclico no aromático fusionado con uno o dos grupos aromáticos o heteroaromáticos monocíclicos; un grupo heterocíclico monocíclico no aromático fusionado con uno o dos grupos aromáticos o heteroaromáticos monocíclicos; o un grupo alquilo (1-6C) , alc enilo (3-6C) o alquinilo (3-6C) el cual está sustituido por uno, dos o tres grupos gue se seleccionan independientemente de un grupo aromático opcionalmente sustituido, un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo monocíclico o carbocíclico no aromático fusionado con uno o dos grupos aromáticos o heteroaromáticos monocíclicos y un grupo heterocíclico monocíclico no aromático fusionado con uno o dos grupos aromáticos o heteroaromáticos monocíclicos ,- R3a, R3b y R3c son como se definen para R3,- X representa un enlace, CH2 o CO; m representa un número entero de 1 a 3 ; R4 representa COR10 o es como se define para R3,- R5, R7, Rß, R9 y R10 son como se definen para R3 ,- Rs representa hidrógeno o un grupo aguilo (1-6C) ; y RSa es como se define para R6,- o un éster lábil o amida del mismo, metabólicamente no tóxico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula I son moduladores de la función de receptor de glutamato metabotrópico, en particular, agonistas o antagonistas de glutamato en los receptores de glutamato metabotrópico. De acuerdo con otro aspecto, por lo tanto, la presente invención proporciona un método para modular la función de receptor de glutamato metabotrópico en un mamífero que incluye un humano, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o un éster metabólicamente lábil o amida del mismo, no tóxicos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con otro aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como se define en lo anterior para la manufactura de un medicamento para uso en modulación de la función de receptor de glutamato metabotrópico . Se apreciará que los compuestos de fórmula I contienen por lo menos cuatro átomos de carbono simétricos; tres están en el anillo ciclopropano y uno o dos están en el anillo ciclopentano. También se apreciará que los compuestos de fórmula I en los cuales R1 y R2 representan juntos pueden estar en la forma sin o anti, y que los compuestos de fórmula I en la cual R1 y R2 representan juntos =CR8R9, =CHCOOR3b, =CHP03R26a o =CHCN, pueden estar en la forma (E) o (Z) . La presente invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula I, que incluyen cada uno de los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos . La presente invención también incluye todas las formas físicas de los compuestos de fórmula I, que incluyen solvatos cristalinos. Preferiblemente, los compuestos de fórmula I tienen la configuración la o Ib «que se muestra a continuación la Ib A menos que se especifique de otra manera, el término "alquilo" como se utiliza en la presente significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de valores para un grupo alquilo (1-6C) incluyen alquilo (1-4C) tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo. El término alquenilo (3-6C) incluye a alquenilo (3-4C) tal como alilo. El término alquinilo (3-6C) incluye a alquinilo (3-4C) tal como propinilo. El término grupo heteroaromático incluye un anillo aromático de 5-6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un grupo bicíclico que consiste de un anillo de 5-6 miembros eme contiene de uno a cuatro heteroátomos eme se seleccionan de oxígeno, azufre y nitrógeno fusionado con un anillo de benceno o un anillo de 5-6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de grupos heteroaromáticos son furilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirimidilo, benzofurilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indolilo. El término grupo aromático incluye fenilo y un anillo carbocíclico aromático policíclico tal como 1-naf ilo o 2-naftilo . El término "opcionalmente sustituido", como se utiliza en el término "grupo heteroaromático o aromático opcionalmente sustituido", en la presente, significa que pueden estar presentes, uno, dos o más sustituyentes, tales sustituyentes se seleccionan de átomos y grupos los cuales, cuando están presentes en el compuesto de fórmula I, no evitan que el compuesto de fórmula I funcione como un modulador de la función de receptor de glutamato metabotrópico . Los ejemplos de átomos y grupos los cuales pueden estar presentes en un grupo heteroaromático o aromático opcionalmente sustituido son amino, hidroxi, nitro, halógeno, alquilo (1-6C) , alcoxi (1-6C) , alquiltio (1-6C) , carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C) , carbamoilo, alcanoilamino (1-6C) , alquilsulfonilo (1-6C) , alquilsulfonilamino (1-6C) , alcanoilo (1-6C) , fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino, toluensulfonilamino y fluoroalquilo (1-6C) . Los ejemplos de valores particulares son amino, hidroxi, nitro, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, metoxi, metiltio, carboxi, acetilamino, metansulfonilo, metansulfonilamino, acetilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo y trifluorometilo. Los ejemplos de valores para un grupo aromático opcionalmente sustituido son 1-naftilo, 2-naftilo, fenilo, 2-bifenilo, 3-bifenilo, 4-bifenilo, 2 -hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, pentafluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2 , 4-diclorofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 3 -bromofenilo, 4 -bromofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2 -metoxifenilo, 3 -metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2 , 3 -dimetoxifenilo, 2 , 5 -dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3 , 5-dimetoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometil-4-fluorofenilo, 3-trifluorometil-5-fluorofenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-fenoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 3 -carboxifenilo y 4-carboxifenilo . El término "grupo carbocíclico no aromático" incluye un grupo monocíclico, por ejemplo, un grupo cicloalquilo (3-10C) , tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo y un grupo policíclico fusionado tal como 1-adamantilo o 2-adamantilo, l-decalilo, 2-decalilo, 4a-decalilo, biciclo [3 , 3 , 0] oct-1-ilo, -2-iloo -3-ilo, biciclo [4, 3 , 0] non-1-ilo, -2-ilo, -3-ilo o -7-ilo, biciclo [5 , 3 , 0] dec-1-ilo, -2-ilo, -3-ilo, -4-ilo, -8-ilo o -9-ilo y biciclo [3.3.1] non-1-ilo, -2-ilo, -3-ilo o 9-ilo. El término "grupo heterociclo no aromático" incluye un anillo de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos ejue se seleccionan de oxígeno, azufre y nitrógeno, por ejemplo, acetidin-l-ilo o -2-ilo, pirrolidin-1-ilo, -2-ilo o -3-ilo, piperidin-1-ilo, -2-ilo, -3-ilo o -4-ilo, hexahidroazepin-1-ilo, -2-ilo, -3-ilo o -4-ilo, oxetan-2-ilo o -3-ilo, tetrahidrofuran-2 -ilo o -3-ilo, tetrahidropiran-2-ilo, -3-ilo o -4-ilo, hexahidrooxepin-2-ilo, -3-ilo o -4-ilo, tietan-2-ilo o -3-ilo, tetrahidrotiofen-2-ilo o -3-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, -3-ilo o -4-ilo, hexahidrotiepin-2-ilo, -3-ilo o -4-ilo, piperazin-1-ilo o -2--ilo, morfolin-1-ilo, -2-ilo o -3-ilo, tiomorfolin-1-ilo, -2-ilo o -3-ilo, tetrahidropirimidin-1-ilo, -2-ilo, -4-ilo o -5-ilo, imidazolin-1-ilo, -2-ilo o -4-ilo, imidazolidin-1-ilo, -2-ilo o -4-ilo, oxazolin-2-ilo, -3-ilo, -4-ilo o -5-ilo, oxazolidin-2-ilo, -3-ilo, -4-ilo o -5-ilo, tiazolin-2-ilo, -3-ilo, -4-ilo o -5-ilo o tiazolidin-2-ilo, -3-ilo, -4-ilo o -5-ilo.

El término "un grupo carbocíclico monocíclico no aromático fusionado con uno o dos grupos aromáticos o heteroaromáticos monocíclicos" incluye un grupo cicloalquilo (3-10C) fusionado con un anillo benceno o un anillo aromático de 5-6 miembros crue contiene de uno a cuatro heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, azufre y nitrógeno, tal como indanilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaft-l-ilo o -2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidrocminolin-S-ilo, -6-ilo, -7-ilo o 8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroisocgu.inolinil-5-ilo, -6-ilo, -7-ilo o 8-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-4-ilo, -5-ilo, -6-ilo o -7-ilo, dibenzo [2, 3 , 6, 7] cicloheptan-1-ilo o -4-ilo, dibenzo- [2 , 3 , 6 , 7] ciclohept-4-en-l-ilo o -4-ilo o 9-fluorenilo . El término "un grupo heterocíclico monocíclico no aromático fusionado con uno o dos grupos aromáticos o heteroaromáticos monocíclicos". incluye un anillo de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, azufre y nitrógeno, fusionados con un anillo de benceno o un anillo de 5-6 miembros aromático que contiene de uno a cuatro heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, azufre y nitrógeno, tal como 2 , 3-dihidrobenzopiran-2-ilo, -3-ilo o -4-ilo, xanten-'9-ilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-?ruinolin-l-ilo, -2-ilo, -3-ilo, o -4-ilo, 9, 10-dihidroacridin-9-ilo o -10-ilo, 2,3-dihidrobenzotiopiran-2-ilo, -3-ilo o -4-ilo o dibenzotiopiran-4-ilo.

Los ejemplos de los valores para R3 cuando representa un grupo alquilo (1-6C) son- metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo. Un ejemplo de un valor para R3 cuando representa un grupo alquenilo (3-6C) es alilo. Un ejemplo de un vapor para R3 cuando representa un grupo alquinilo (3-6C) es propinilo. Cuando R3 representa un grupo aromático opcionalmente sustituido, preferiblemente representa un grupo 2 -naftilo o un grupo fenilo el cual está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) . Los ejemplos de valores para R3 cuando representa un grupo aromático opcionalmente sustituido son 2 -naftilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3 -fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, pentafluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2 -bromofenilo, 3 -bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2 -metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo y 4-trifluorometilfenilo . Los ejemplos de valores para R3 cuando representa un grupo alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) o alquinilo (2-6C) sustituido, son fenilalquilo (1-4C) y grupos difenilalguilo (1-4C) , los cuales están no sustituidos o sustituidos en el fenilo por uno o dos de halógeno, alguilo, (1-4C) y alcoxi (1-4C) , por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo, 2-fenilpropilo, y 2-tiofenilmetilo. Otros ejemplos son grupos cicloalquil (3-6C) -alcjuilo (1-4C) , tales como ciclopropilmetilo. Un ejemplo de un valor para R3 cuando representa un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido es 2-pirimidilo . Los ejemplos de valores particulares para R3a son hidrógeno y alguilo (1-6C) tal como metilo o etilo. Los ejemplos de valores particulares para R3b son hidrógeno y alquilo (1-6C) tal como metilo o etilo. Los ejemplos de valores particulares para R3c son alquilo (1-6C) tal como metilo. Los ejemplos de valores más particulares para R4 son hidrógeno, alcanoilo (1-6C) tal como acetilo, benzoilo, alquilo (1-6C) tal como metilo y cicloalquil (3-6C) alquilo (1-4) tal como ciclopropilmetilo . Los ejemplos de valores más particulares para R5 son hidrógeno, alquilo (1-6C) tal como metilo y cicloalquil (3 -6C) alquilo (1-4C) , tal como ciclopropilmetilo. Los ejemplos de valores particulares para R6 son hidrógeno, metilo y etilo. Los ejemplos de valores particulares para RSa son hidrógeno, metilo y etilo.

Los ejemplos de valores más particulares para R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno, alquilo (1-6C) tal como metilo y aromático opcionalmente sustituido tal como fenilo. Un grupo particular de compuestos de acuerdo con la invención son aquéllos en los cuales: (a) R1 representa fluoro, XOR3, XNR4RS, S03H, tetrazol -5 -ilo, CN o POJl26 y R2 representa hidrógeno,- o (b) cada uno de R1 y R2 representa fluoro; o (c) R1 y R2, juntos representan =0, =N0R7 o =CR8R9; o (d) uno de R1 y R2 representa amino y el otro representa carboxilo . Los valores particulares para R1 y R2 son: (a) R1 representa fluoro; XOR3; XNRR5; S03H; tetrazol -5 -ilo,• CN o P03H2 ,- X representa un enlace, CO o CH2; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alguilo (1-6C) ,- un grupo fenilo el cual está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes que seleccionan independientemente de halógeno, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ,- un grupo fenilalquilo (1-4C) o difenilalquilo (1-4C) el cual está no sustituido o sustituido en el fenilo por uno o dos sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ; R4 representa hidrógeno, alcanoilo (1-6C) , benzoilo, cicloalquil (3-6C) alquilo (1-4C) o alquilo (1-6C) ; y R5 representa hidrógeno, cicloalquil (3-6C) alquilo (1-4C) o alquilo (1-6C) ; y R2 representa hidrógeno; o (b) cada uno de R1 y R2 representa fluoro; o (c) R1 y R2, juntos representan =0, =N0H, o =CR8R9 en los cuales cada uno de R8 y R9 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (1-6C) o un grupo fenilo el cual está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ,- o (d) uno de R1 y R2 representa amino y el otro representa carboxilo; o (e) R1 representa N3, CH2C00R3a, CH2P03R26a, NHC0NHR3b o NHS02R3c; R3a representa hidrógeno o alquilo (1-6C) ,- R3b representa alquilo (1-6C) ,- R3c representa alquilo (1-6C) ,- R2' representa hidrógeno; y cada uno de R6a representa independientemente hidrógeno o alquilo (1-6C) ,- o (f) R1 y R2, juntos, representan =CHC00H, =CHP03H2, =CHP03(C2Hs)2 O =CHCN. Dentro de este grupo, los valores particulares para R1 y R2 son: (a) R1 representa fluoro; XOR3; XNR4R5; S03H; tetrazol-5-ilo,- CN o P03H2; X representa un enlace, CH2 o CO; R3 representa un átomo de hidrógeno,- un grupo alquilo (1-6C) ; un grupo fenilo el cual está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ,- un grupo fenilalquilo (1-4C) o difenilalquilo (1-4C) el cual está no sustituido o sustituido en el fenilo por uno o dos sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ,- R4 representa hidrógeno, alcanoilo (1-6C) o alquilo (1-6C) , y Rs representa hidrógeno o alguilo (1-6C) , y R2 representa hidrógeno ,- o (b) cada uno de R1 y R2 representa fluoro; o (c) R1 y R2, juntos, representan =0, =N0H, o =CR8R9 en los cuales cada uno de R8 y R9 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (1-6C) o un grupo fenilo el cual está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ,- o (d) uno de R1 y R2 representa amino y el otro representa carboxilo . Preferiblemente, R1 representa fluoro, hidroxilo, P03H2, metoxi, amino, azido, acetilamino, benzoilamino, metansul fonilamino , met ilaminocarbonilamino , N,N-diciclopropilmetilo, carboxi, ciano o carboxamido, y R2 representa hidrógeno, o R1 y R2, juntos, representan =0, =N0H, =CHC02H, =CH2, =CHP03 (C2HS)2, =CHP03H2 o =CHCN. Los ejemplos de compuestos de fórmula I incluyen: ácido 2-amino-4-hidroxibiciclo [3.1.0] hexano-2, 6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-fluorobiciclo [3.1.0] exano-2 , 6- dicarboxílico; ácido 2-amino-4, 4,difluorobiciclo [3.1.0] hexano-2, 6 -dicarboxílico; ácido 2-amino-4-carboxibiciclo [3.1.0] hexano-2, 6 -dicarboxílico; ácido 2, 4-diaminobiciclo [3.1.0] hexano-2, 6-dicarboxílico,- ácido 2-amino-4-aminometilbiciclo [3.1.0] hexano -2 , 6-dicarboxílico ; ácido 2 -amino-4-acetilaminometil-biciclo [3.1.0] hexano-2 , 6 -dicarboxílico; ácido 2-amino-4-oxobiciclo [3.1.0] hexano-2 , 6 -dicarboxílico; ácido 2-amino-4-hidroxiiminobiciclo [3.1.0] hexano-2 , 6 -dicarboxílico; ácido 2-amino-4-fosfonobiciclo [3.1.0] hexano- 2 , 6 -di carboxilico; 2-amino-4-metoxibiciclo [3.1.0] hexano-2 , 6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-azodibiciclo [3.1.0] hexano-2 , 6 -di carboxílico; ácido 2-amino-4-benzoilaminobiciclo [3.1.0] hexano-2 , 6 -dicarboxílico; ácido 2-amino-4-metansul f onilami nobi ciel o - [3.1.0]hexano-2, 6 -dicarboxílico ,- ácido 2 -amino-4-metilaminocarbonil-aminobiciclo [3.1.0] hexano-2 , 6-dicarboxílico,- ácido 2-amino-4- (N, N-diciclo ropilmetil ) aminobiciclo [3.1.0] hexano -2 , 6 -d i c a r b o x í l i c o ; á c i d o 2 - a m i n o - 4 -carboximetilenbi ciclo [3.1.0] hexano -2 , 6 -di carboxí lico; ácido 2-amino-4-metilenbiciclo [3.1.0] hexano-2 , 6 -dicarboxílico; ácido 2 -amino -4 -diet ilf osf onometilenbiciclo [3.1.0] hexano -2 , 6 -d i c a r b o x í l i c o ; á c i d o 2 - a m i n o - 4 -fosf onometilenbiciclo [3.1.0] hexano-2 , 6-dicarboxílico,- ácido 2-amino-4-cianometilenbiciclo [3.1.0] hexano-2 , 6 -dicarboxílico; ácido 2-amino-4-cianobiciclo [3.1.0] hexano-2, 6-dicarboxílico y ácido 2 -amino- 4 -carboxamidobi ciclo [3.1.0] hexano -2 , 6-dí carboxílico . Los compuestos particularmente preferidos de fórmula I son ácido (ÍS* , 2S* , 5R* , 6R* ) -2 -amino-4 -oxobiciclo [3.1.0 ] hexano- 2 , 6 - icarboxí 1 ico ; ácido ( 1 S * , 2 S * , 5 R * , 6 R * ) - 2 - ami no - 4 - [ an t i ] -hidroximinobiciclo [3.1.0] hexano-2 , 6-dicarboxílico,- ácido ( 1 S * , 2 S * , 5 R * , 6 R * ) - 2 - am i n o - 4 - [ s yn ] -hidroximinobiciclo [3.1.0] hexano-2 , 6-dicarboxílico,- ácido (ÍS*, 2R*,4S*, 5S*, 6S*) -2-amino-4-fluorobiciclo [3.1.0] hexano-2, 6-dicarboxílico; ácido ( ÍS* , 2S* , 5R* , 6S* ) -2 -amino-4 -Z -carboximetilenbiciclo [3.1.0] hexano-2, 6-dicarboxílico; y ácido (ÍS* , 2S* , 5R* , 6S*) -2-amino-4-metilenbiciclo [3.1.0] hexano-2 , 6-dicarboxílico. Estos compuestos se ha encontrado qué procesan una potencia especialmente elevada como moduladores de receptor de glutamato metabotrópicos . La presente invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de loe compuestos de fórmula I. Estas sales pueden existir junto con la porción acida o básica de la molécula y pueden existir como adición de ácido, de sales de amonio primarias, secundarias, terciarias o cuaternarias, de metal alcalino o de metal alcalinotérreo. Generalmente, las sales de adición de ácido se preparan por la reacción de un ácido con un compuesto de fórmula I. Las sales de metal alcalino y de metal alcalinotérreo generalmente se preparan por la reacción de la forma hidróxido de la sal de metal deseada con un compuesto de fórmula I . Los ácidos utilizados comúnmente para elaborar tales sales incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y ácido fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido paratoluensulfónico, metansulfónico, oxálico, para-bromofenilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico, benzoico y acético, y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados . Tales sales farmacéuticamente aceptables por lo tanto incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, amonio, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, meta-fosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, hipurato, butin-1, 4-dioato, hexan-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato , metilbenzoato , dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, a-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato, magnesio, tetrametilamonio, potasio, trimetilamonio, sodio, metilamonio, calcio y sales similares.

El éster metabólicamente lábil y la amida, farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son los derivados de éster o amida de los compuestos de fórmula I que son hidrolizados in vivo para proporcionar el compuesto de fórmula I y un alcohol o amina farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de esteres metabólicamente lábiles incluyen esteres formados con alcanoles (1-6C) en los cuales la porción alcanol puede estar opcionalmente sustituida por un grupo alcoxi (1-8C) , por ejemplo metanol, etanol, propanol, y metoxietanol . Los ejemplos de amidas metabólicamente lábiles incluyen amidas formadas con amidas tales como metilamina. De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, el cual comprende: (a) hidrolizar un compuesto de la fórmula p en la cual R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, y R12 representa un grupo carboxilo o un grupo carboxilo esterificado, o una sal del mismo; (b) hidrolizar un compuesto de fórmula en la cual R13 representa un grupo carboxilo o un grupo carboxilo esterificado, y R14 y R1S cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoilo (2-6C) , un grupo alguilo (1-4C) , un grupo alquenilo (3-4C) o un grupo fenilalquilo (1-4C) en el cual el fenilo está no sustituido o sustituido por halógeno, alguilo (1-4C) o alcoxi (1-4C) o una sal del mismo,- o (c) desproteger un compuesto de fórmula en la cual R18 representa un átomo de hidrógeno o. un grupo protector de nitrógeno, y cada uno de R16 y R17 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carbbxilo o una sal del mismo; posteriormente, si es necesario y/o deseado: (i) separar el compuesto de fórmula I; (ii) convertir el compuesto de fórmula I en un éster metabólicamente lábil o amida del mismo, no tóxico,- y/o; (iii) convertir el compuesto de fórmula I o un éster metabólicamente lábil o amida del mismo, no tóxico, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La protección de los grupos de ácido carboxílico y amina se describe generalmente en McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973, and Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed. , John Wiley & Sons, NY, 1991. Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alguilo tales como metilo, etilo, t-butilo y t-amilo ,- grupos aralquilo tales como bencilo, 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, 3 , 4-dimetoxibencilo, 2, 4-dimetoxibencilo, 2 , 4, 6-trimetoxibencilo, 2 , 4, 6-trimetil-bencilo, benzidrilo y tritilo; grupos sililo tales como trimetilsililo y t-butildimetilsililo; y grupos alilo tales como alilo y 1-(trimetilsililmetilo) prop-l-en-3-ilo. Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen grupos acilo, tales como grupos de fórmula RCO en donde Ra representa alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-10C) , fenilalquilo (1-6C) , fenilo, alcoxi (1-6C) , tal como t-butoxi, fenilalcoxi (1-6C) o un cicloalcoxi (3-10C) en donde un grupo fenilo opcionalmente puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de amino, hidroxi, nitro, halógeno, alquilo (1-6C) , alcpxi (1-6C) , carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C) , carbamoilo, alcanoilamino (1-6C) , alquilsulfonilamino (1-6C) , fenilsulfonilamino, toluensulfonilamino y fluoroalquilo (1-6C) . Los valores preferidos para R11 son hidrógeno, grupos alcanoilo (2-6C) , tal como acetilo y t-butoxicarbonilo . Los valores preferidos para R12 y R13, cuando representan grupos carboxilo esterificados son grupos alcoxicarbonilo (1-6C) tales como etoxicarbonilo. Los valores preferidos para R14 y R1S son independientemente hidrógeno y bencilo.

Los valores preferidos para R16 y R17 son metilo y etilo. Un valor preferido para R18 es t-butoxicarbonilo. Los compuestos de fórmula II se hidrolizan convenientemente en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o bien con una base, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio.

Convenientemente, la hidrólisis se realiza en un solvente acuoso tal como agua y a una temperatura en el intervalo desde 50 hasta 200°C. Los compuestos de fórmula III convenientemente se hidrolizan en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, sodio o potasio, o un hidróxido de metal alcalinotérreo tal como hidróxido de bario. Los medios de reacción adecuados incluyen agua. Convenientemente, la temperatura está en el intervalo desde 50 hasta 150°C. Los compuestos de fórmula IV se pueden desproteger por un método convencional. Por lo tanto, se puede remover por hidrólisis un grupo protector de alquilocarboxilo . La hidrólisis se puede llevar a cabo convenientemente al calentar el compuesto de fórmula IV en presencia de ya sea una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, sodio o potasio, o un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de bario o un ácido tal como ácido clorhídrico.

La hidrólisis se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo desde 10 hasta 300 °C. Un grupo protector de aralquilcarboxilo, convenientemente se puede remover por hidrogenación. La hidrogenación se puede llevar a cabo convenientemente al hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal del grupo VIII, por ejemplo, un catalizador de paladio tal como paladio en carbón activado . Los solventes adecuados para la reacción incluyen alcoholes tales como etanol . La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo desde 0 hasta 100 °C. También se remueve convenientemente un grupo protector de amina, acilo, por hidrólisis, por ejemplo como se describe para la remoción de un grupo protector de carboxilo alquilo. Un grupo t-butoxicarbonilo se remueve convenientemente utilizando cloruro de hidrógeno anhidro en un solvente tal como acetato de etilo. Se pueden preparar los compuestos de fórmula II al hacer reaccionar un compuesto de fórmula V V - =ß -con un cianuro de metal alcalino, tal como cianuro de litio, sodio o potasio, y un haluro de amonio, tal como cloruro de amonio. Se ha encontrado ventajoso realizar la reacción en presencia de ultrasonido. Por lo tanto, el haluro de amonio y el cianuro de metal alcalino se mezclan ventajosamente con alúmina grado cromatográfico en presencia de un diluyente adecuado tal como acetonitrilo. La mezcla después se irradia con ultrasonido, después de lo cual se agrega el compuesto de fórmula V y la mezcla se irradia nuevamente. La mezcla resultante son aminonitrilos diastereoisoméricos . que después se hacen reaccionar con un agente acilante, tal como cloruro de acetilo en presencia de una base adecuada, por ejemplo una amina tal como diisopropiletilamina y en presencia de un solvente adecuado tal como diclorometano, para proporcionar . una mezcla de acilaminonitrilos diastereomérica. El diastereisómero deseado se puede separar convenientemente de esta mezcla, por ejemplo por cromatografía. Los" compuestos de fórmula III se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un cianuro de metal alcalino tal como cianuro de litio, sodio o potasio, y carbonato de amonio en un alcohol acuoso, tal como etanol acuoso. Convenientemente, la reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de 35 a 150 °C. Si se desea, los compuestos de fórmula III después se pueden alquilar o acilar, por ejemplo, utilizando un compuesto apropiado de fórmula R14C1 o Br y/o R1SC1 o Br. Alternativamente, los compuestos de fórmula III se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula por procedimientos análogos a los métodos bien conocidos en la i técnica. Así, por ejemplo, se puede preparar un compuesto de fórmula III en la cual R1 representa a-hidroxi y R2 representa hidrógeno, al hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI con un agente reductor, tal como borohidruro de sodio. Los compuestos de fórmula II, III o IV en los cuales R1 representa OR3 diferente de hidroxi y R2 representa hidrógeno, se pueden preparar al hacer reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula II, III o IV en el cual R1 representa hidroxi, con un compuesto de fórmula R3Z ' en la cual Z1 representa un átomo o grupo saliente, tal como un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo p-toluensulfoniloxi, en presencia de una base, tal como hidruro de sodio o t-butóxido de potasio. Convenientemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo desde 0 hasta 100 °C. Los solventes adecuados incluyen amidas, tales como dimetilformamida, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y éteres tales como tetrahidrofurano. Alternativamente, el compuesto se puede preparar al utilizar la química de Mitsunobu como se describe en Bull . Chem . Soc. Japón 40, 2380, 1967. Los compuestos de fórmula II, III, o IV en los cuales R1 y R2 representan, ambos, fluoro, se pueden preparar al hacer reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula II, III o IV en la cual R1 y R2 juntos, representan =0 respectivamente con un agente fluorante tal como trifluoruro de dietilaminoazufre o trifluoruro de dimetilaminoazufre, de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem, 50, 1599, 1985 y Tet . Lett . , 34(31), 4917, 1993. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura en el intervalo desde 0 hasta 50 CC. Los agentes fluorantes alternativos son fluoruro de hidrógeno en ácido trifluoroacético y CF2Br2 con polvo de zinc (J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1, 3, 335, 1993) . Alternativamente, los compuestos de fórmula II, III o IV en los cuales R1 y R2 juntos representan =0 se pueden convertir a un ditiolano por reacción con H2SCH2CH2SH, seguido por reacción con complejo de BF3-ácido acético (J. Org. Chem. , 51, 3508, 1986). Los compuestos de fórmula II, III, o IV en los cuales R1 y R2 representan juntos =N0Rs se pueden preparar al hacer reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula II, III o IV con una hidroxilamina de fórmula H2NORs, o una sal de adición de ácido del mismo, tal como un clorhidrato, en presencia de una base tal como hidróxido de - sodio, acetato de sodio o trietilamina. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo desde 0 hasta 50 °C en presencia de un solvente polar, tal como etanol, etanol acuoso o dimetilsulfóxido . Los compuestos de fórmula II, III o IV en los cuales R1 representa amino y R2 representa hidrógeno se pueden preparar al reducir el compuesto correspondiente de fórmula II, III o IV en la cual R1 y R2, juntos, representan =N0H. Los agentes reductores adecuados incluyen hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble, tal como paladio en carbón o níquel Raney, hidruro de litio y aluminio, borano o zinc, con ácido acético. Alternativamente, se pueden preparar al reducir un compuesto de fórmula II, III o IV en el cual R1 representa azido y R2 representa hidrógeno. La reducción se lleva a cabo convenientemente utilizando trifenilfosfina en presencia de tetrahidrofurano acuoso a una temperatura en el intervalo desde 0 hasta 100°C.

Los compuestos de fórmula II, III o IV en los cuales R1 representa NH2 se pueden alguilar o acilar para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula II, III o IV en el cual R1 representa NR4R5, por ejemplo por alcjuilación utilizando un compuesto de fórmula R4Z2 o RSZ3 en el cual Z2 y Z3 representen átomos o grupos salientes tales como un átomo de cloro o un grupo p-toluensulfoniloxi; por alquilación reductiva utilizando un aldehido o cetona y un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio, o por acilación utilizando un haluro o anhídrido de acilo. Los compuestos de fórmula II, III o IV en la cual R1 representa NHCONHR3b se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II, III o IV en la cual R1 representa amino con un isocianato de fórmula R3S-N=C=0. Los solventes convenientes incluyen diclorometano. Los compuestos de fórmula II, III o IV en los cuales R1 representa NHS02R3c se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II, III o IV en la cual- R1 representa amino, con haluro de sulfonilo de fórmula R3cS02Z4 en la cual Z4 es, por ejemplo cloro o bromo. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base tal como trietilamina y en un solvente tal como diclorometano. Los compuestos de fórmula II, III o IV en la cual R1 representa fluoro y R2 representa hidrógeno, se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II, III o IV en la cual R1 representa hidroxilo y R2 representa hidrógeno, con trifluoruro de dietilaminoazufre o trifluoruro de dimetilaminoazufre, de acuerdo con el método descrito en Tet . As sym. , 4(2), 161, 1994. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo desde 20 hasta 50 °C, en presencia de un solvente tal como cloruro de metileno, tolueno o tetrahidrofurano. Alternativamente, el alcohol se puede hacer reaccionar con fluoruro de cesio y fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de una base tal como trietilamina, de acuerdo con el método descrito en Syn . , 3, 273, 1994. Otro agente de fluoración conveniente es fluoruro de poli (4-vinil-piridinio)polihidrógeno (Syn. Lett., 5, 267, 1990) . Los compuestos de fórmula II, III o IV en la cual R1 representa CN o azido, se pueden preparar al hacer reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula II, III o IV en la cual R1 representa hidroxilo, con un haluro de hidrocarbonilosulfonilo tal como cloruro de p-toluensulfonilo o cloruro de metansulfonilo, por ejemplo en piridina como solvente de reacción, seguido por una sal de cianuro tal como cianuro de potasio, o una sal de azida tal como azida de sodio, por ejemplo, en dimetilsulfóxido como solvente de reacción. Los compuestos de fórmula II, III o IV en los cuales R1 representa carboxi se pueden preparar al hidrolizar el nitrilo correspondiente. Si se desea, el compuesto carboxi resultante se puede esterificar o convertir en una amida de fórmula C0NR4R5 por métodos convencionales . Los compuestos de fórmula II, III o IV en los cuales R1 representa CH2NR4RB se puede preparar al reducir el nitrilo correspondiente, por ejemplo, por hidrogenación en presencia de paladio en carbón activado o níquel Raney, seguido, si es necesario por alquilación, alquilación reductiva o acilación como se describe antes . Los compuestos de fórmula III o IV en los cuales R1 representa un grupo tetrazolilo se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula III o IV en la cual R1 representa CN, con una azida tal como tetrabutiltriazida . Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula vp con un agente oxidante, por ejemplo reactivo de Jones (Cr03, H2S04) . Los compuestos de fórmula VII se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un cianuro de metal alcalino, tal como cianuro de potasio, y carbonato de amonio, seguido, si se desea, por alquilación o acilación utilizando un compuesto de fórmula R14Br o R15Br. Los compuestos de fórmula II, III o IV en la cual R1 y R2 juntos representan =CR8R9 se pueden preparar de los compuestos correspondientes de fórmula II, III o IV en la cual. R1 y R2, juntos, representan =0 por una reacción de Wittig, por ejemplo por reacción con un compuesto de fórmula Ph3P=CR8R9 el cual se puede formar al hacer reaccionar trifenilfosfina con un haluro de alquilo. Los compuestos de fórmula II, III o IV en los cuales R1 y R2, juntos representan =CHCOOR3 --CHPO-.R6 o =CHCN se pueden preparar a partir de un compuesto correspondiente de fórmula II, III o IV en la cual R1 y R2, juntos representan =0 por una reacción de Wadsworth-Emmons, por ejemplo por reacción con una sal de metal alcalino o un éster de fosfonoacetato de dialquilo, tal como la sal de sodio de dietilfosfonoacetato de bencilo, un metilendifosfonato de tetraalquilo, tal como metilendifosfonato de tetraalquilo o cianometilfosfonato de dialquilo, tal como la sal de sodio de cianometilfosfonato de dietilo. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente anhidro tal como tolueno anhidro. Se puede remover por hidrólisis a un grupo alquilo representado por R6a, por ejemplo utilizando un ácido tal como ácido trifluoroacético o áe.ido clorhídrico. Los compuestos de fórmula II, III o IV en la cual R1 y R2, juntos representan (at.) ECLR 7 se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente de fórmula II, III o IV en la cual R1 y R2, juntos, representan =CHP?3R 2 por reducción, por ejemplo, por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador metálico del grupo VIII, tal como paladio en carbón activado . Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un tiol, tal como N-acetil-L-cisteína, una base tal como borato de sodio y un diarildiselenuro tal como difenildiselenuro . Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un peróxido, tal como hidroperóxido de ter-butilo. Los compuestos de fórmula V en la cual R1 representa P03Rs2 y cada Rs representa alquilo (1-6C) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula X con un trialquilfosfito, tal como trietilfosfito, en presencia de un fenol . Los compuestos de fórmula III, IV o V en la cual R1 representa S03H y R2 representa hidrógeno, se pueden preparar al oxidar el compuesto correspondiente de fórmula III, IV o V en el cual R1 representa SH y R2 representa hidrógeno, por ejemplo utilizando peróxido de hidrógeno y ácido sulfúrico ( Chem . Pharm . Bull . 1971, 19, 2222), ácido nítrico (J. Org. Chem . , 1961, 26, 82) o peróxido de hidrógeno y ácido acético (Helv. Chem. Acta 1968, 349, 323) . Los compuestos de fórmula III, IV o V en la cual R1 representa SH se pueden preparar al desbencilar el compuesto correspondiente de fórmula III, IV o V en la cual R1 representa benciltio por reacción con sodio en amoníaco lícjuido (Angew.

Chem . 1967, 6, 698; Org. Syn . , 1986, 65, 215). Los compuestos de fórmula V en la cual R1 representa benciltio se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula X con bencenotiol en presencia de una base tal como trietilamina. Se apreciará que los compuestos de fórmula VIII corresponden con los compuestos de fórmula V en la cual R1 representa hidroxi y R2 representa hidrógeno. Se pueden preparar otros compuestos de fórmula V a partir de los compuestos de fórmula VIII al proteger el grupo ceto y después convertir el compuesto protegido resultante en un compuesto de fórmula V por procedimientos análogos a los métodos bien conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula X se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula XI con yodotrimetilsilano en presencia de trietilamina para proporcionar un sililenoléter y después hacer reaccionar el sililenol éter con acetato de paladio. Alternativamente, se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula XI con carbonato de alilmetilo en presencia de acetato de paladio (II). La reacción se lleva a cabo convenientemente en acetonitrilo anhidro. Los compuestos de fórmula XI son conocidos y se pueden preparar al hacer reaccionar 2-ciclopenten-l-ona con un acetato protegido con carboxi (dimetilsulfuranilideno) . Los solventes adecuados para la reacción incluyen hidrocarburos aromáticos tales como tolueno. El producto diastereomérico deseado puede ser aislado por cromatografía. Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar al proteger un compuesto de fórmula I, por ejemplo por reacción con un alcohol tal como etanol, en presencia de un agente deshidratante, tal como cloruro de tionilo, para proteger los grupos carboxilo, y hacer reaccionar el éster resultante con Boc20 para proteger el grupo amino . Los compuestos de fórmula IV en la cual R1 y R2 representan juntos =0 se pueden convertir en los compuestos correspondientes de fórmula IV por procedimientos análogos a los métodos bien conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula I se pueden separar utilizando métodos convencionales, por ejemplo, al formar una sal cristalina con un ácido o base ópticamente activo. De manera alternativa, se pueden utilizar materiales iniciales ópticamente activos para preparar los compuestos de fórmula I en una forma ópticamente pura. Se considera que los compuestos de fórmulas II, III y IV son novedosos y se proporcionan como aspectos adicionales de la invención. La dosis particular del compuesto administrado de acuerdo con esta invención por supuesto se determinará por las circunstancias particulares que rodeen al caso, incluyendo el compuesto administrado, la vía de administración, la condición particular de que se trate y consideraciones similares. Los compuestos se pueden administrar por diversas rutas que incluyen oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal. Alternativamente, el compuesto se puede administrar por infusión continua. Una dosis diaria típica contendrá desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg del compuesto activo de esta invención. Preferiblemente, las dosis diarias serán de aproximadamente 0.05 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, de manera más preferible desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg. Se ha demostrado que varias funciones fisiológicas se someten a la influencia por estimulación excesiva o inapropiada de la transmisión de aminoácidos excitadores. Los compuestos de fórmula I de la presente invención se considera que tienen la capacidad de tratar diversos desórdenes neuroiógicos en mamíferos asociados con esta condición, que incluyen trastornos neuroiógicos agudos tales como deficiencias cerebrales subsecuentes a cirugía de derivación cardíaca e injerto, ataque, isquemia cerebral, trauma en la médula espinal, trauma en la cabeza, hipoxia perinatal, ataque cardíaco y daño neuronal hipoglicémico . Se considera que los compuestos de fórmula I tienen la capacidad de tratar diversos trastornos neuroiógicos crónicos tales como enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , demencia inducida por SIDA, daño ocular y retinopatía, trastornos cognoscitivos y enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por medicamentos . La presente invención también proporciona métodos para tratar estos trastornos el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o un éster metabólicamente lábil o amida del mismo, farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula I de la presente invención también se considera que tienen capacidad para tratar diversos trastornos neuroiógicos adicionales en mamíferos los cuales están asociados con disfunción de glutamato que incluyen espasmos musculares, convulsiones, dolores de cabeza, migraña, incontinencia urinaria, síndrome de suspensión de nicotina, psicosis (tal como esquizofrenia) , tolerancia y supresión de opiáceos, ansiedad, emesis, edema cerebral, dolor crónico y discinesia tardía. Los compuestos de fórmula I también son útiles como antidepresorés y agentes analgésicos. Por lo tanto, la presente invención también proporciona métodos para tratar estos trastornos los cuales comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto de fórmula I, o un éster metabólicamente lábil o amida del mismo, farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se puede demostrar la capacidad de los compuestos para modular la función de receptor de glutamato metabotrópico al examinar su capacidad para influir ya sea en la producción de AMPc (mGluR 2, 3, 4, 6, 7 u 8) o hidrólisis de fosfoinositida ( GluR 1 ó 5) en células que expresan estos subtipos de receptor de glutamato metabotrópico humano individual (mGluR) . (D. D. Schoepp, et al . , Neuropharmacol . , 1996, 35, 1661-1672 y 1997, 36, 1-11) . Loe compuestos de la presente invención preferiblemente se formulan antes de su administración. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las presentes formulaciones farmacéuticas se preparan por prceidimentos conocidos utilizando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Al elaborar las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo habitualmente se mezclará con un portador, o se diluirá por el portador, o se encerrará dentro de un portador, y puede estar en forma de una cápsula, saquito, papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido el cual actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Las composiciones pueden estar en forma de tabletas, pildoras, polvos, grageas, saquitos, bolsas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles. Algunos ejemplos de portadores, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma, acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidiona, celulosa, jarabe de agua, metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y de propilo, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Adicionalmente, las formulaciones pueden incluir agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes y que mejoren la suspensión, agentes conservadores, agentes edulcorantes o agentes saborizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular de manera que proporcionen liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración en el paciente utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones preferiblemente se formulan en una forma de dosificación unitaria, cada dosis contiene desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 500 mg, de manera más preferible desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente definidas, adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador, diluyente o excipiente farmacéutico adecuado. Los siguientes ejemplos de formulación son ilustrativos únicamente y no se pretende que limiten el .alcance de la invención de manera alguna .

Formulación 1 Se preparan cápsulas de gelatina dura utilizando los siguientes ingredientes: Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 250 Almidón, seco 200 Estearato de magnesio 10 Total 460 mg Los ingredientes anteriores se mezclan y llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.

Formulación 2 Se fabrican como sigue tabletas, cada una con 60 mg de ingrediente activo: Ingrediente activo 60 mg Almidón 45 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona 4 mg Carboximetilalmidón de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1 mg Total 150 mg El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz norteamericano No. de malla 45, y se mezclan cuidadosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes y los cuales después se hacen pasar a través de un tamiz norteamericano No. de malla 14. Los granulos producidos de esta manera se secan a 50 °C y se hacen pasar a través de un tamiz norteamericano No. de malla 18. El carboximetilalmidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco «que previamente ha pasado a través de un tamiz norteamericano No. de malla 60, después se agregan a los granulos los cuales, después de mezclado, se comprimen en una máquina tableteadora para proporcionar tabletas, cada una con un peso de 150 mg. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente los compuestos de la presente invención y los métodos para su síntesis . Se utilizan las siguientes abreviaturas en lo siguiente: EtOAc, acetato de etilo,- THF, tetrahidrofurano; Boc, t-butoxicarbonilo; Boc20, anhídrido de ácido t-butoxicarboxílico; EtOH, etanol; Et20, dietiléter; DBU, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] -undec-7-eno,- y EMDC, espectrometría de masas de desorbción de campo.

Preparación 1 Bromuro de carboetoximetildimetilsulfonio Una solución de bromoacetato de etilo (265 g) y sulfuro de dimetilo (114 g) en acetona (500 ml) se agita a temperatura ambiente. Después de tres días, se aisla el compuesto del título por filtración de la mezcla de reacción. Punto de fusión, 88-90°C.

Preparación 2 (ÍS*, 5R*, 6S*) 2-oxobiciclo [3.1.0] hexan-6-carboxilato de etilo Una suspensión de bromuro de carboetoximetil dimetilsulfonio (45.5 g, 198.6 mmoles) en tolueno (350 ml) se trata con 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (30.2 g, 198.4 mmoles) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente. Después de una hora, la mezcla de reacción se trata con 2-ciclopenten-l-ona (19.57 g, 238.4 mmoles). Después . de 18 horas adicionales, la mezcla de reacción se agrega a una solución de ácido clorhídrico 1 N/cloruro de sodio. La mezcla resultante se extrae con dietiléter. Los extractos etéreos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y concentran in vacuo . El residuo se purifica utilizando cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente lineal de acetato de etilo 10%/hexanos hasta acetato de etilo 50%/hexanos para proporcionar 22.81 g (68%) del compuesto del título. Punto de fusión: 36-38°C. EMDC: m/z = 168 (M+) . Análisis calculado para C9H1203 : C, 64 .27 ; H, 7 . 19 . Encontrado: C, 64.54; H, 7.11.

Ejemplo 1 (1S*,2S*,4S*,5R*, 6R*) Ácido -2-amino-4- hidroxibiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico (a) (ÍS*, 5R*, 6S*) -2 -oxobiciclo [3.1.0] hex-3 -en-6-carboxilato de etilo. Se agrega a gotas yodotrimetilsilano (50 g, 250 mmoles) a una solución a 0°C de 2-oxobiciclo [3.1.0] -hexano-6-carboxilato de etilo (37 g, 220 mmoles) y trietilamina (67 g, 660 mmoles) en CH2C12 (1 1) y se agita durante 1 hora.

La mezcla de reacción se diluye con Et20, se lava con NH4C1 acuoso saturado, se seca sobre MgS04 y se concentra para proporcionar sililenoléter (97%). A una solución a 0°C del sililenoléter en CH3CN (300 ml) se agrega Pd(0Ac)2 en una porción. Se permite que la mezcla de reacción resultante se caliente a temperatura ambiente, agitada durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con Et20, se filtra a través de Celite y el producto se absorbe en 250 g de Si02. El sílice absorbido se coloca en la parte superior de una almohadilla de sílice, el producto se eluye con hexanos/EtOAc (4:1), y el sólido rosa resultante se tritura con Et20 para proporcionar 29.4 g (70%, 177 mmoles) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. = 78-80°C. EMDC: M+ = 166. Análisis calculado para C9H10O3 : C, 65.05; H, 6.07. Encontrado: C, 65.34; H, 6.10. (al) Preparación alternativa de (ÍS* , 5R*, 6S*) -2-oxobiciclo [3.1.0] -hex-3 -en-6-carboxilato de etilo. A un matraz de fondo redondo de 3 1, de 3 cuellos, secado a la flama, al «que se le ajusta una entrada de N2 y condensador de reflujo, se agrega una solución de producto de la Preparación 2 (102 g, 424 mmoles) en 425 ml de CH3CN anhidro, carbonato de alilmetilo (99 g, 848 mmoles) y Pd(0Ac)2 (4.6 g, 20 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se hace descender a un baño de calentamiento calentado previamente a 70 °C. Cuando la temperatura de reacción interna alcanza los 40 °C, se produce una producción vigorosa de gas la cual cesa después de que finaliza la reacción, 30 minutos después. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (2 1) , se filtra a través de Si02 (~ 250 g) , y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 80 g del producto crudo. La recristalización a partir de EtOAc 10%/hexanos proporciona el producto crudo, idéntico en cada aspecto al obtenido en la etapa (a) . (b) (ÍS* , 3R* , 4R* , 5R* , 6S*) -2-oxobiciclo [3.1.0] hex-3 -en-óxido-6-carboxilato de etilo. Una solución a 0°C del producto de la etapa (a) (10.1 g, 60.8 mmoles) en THF (300 ml) se trata secuencialmente con DBU (27.75 g, 182 mmoles) y después hidroperóxido de ter-butilo. La mezcla de reacción resultante se agita a 0°C durante 1 hora, se diluye en Et20 y se divide con HCl 1 N. El producto se extrae con Et20, se seca sobre MgS04, y el sólido resultante se tritura en hexanos/EtOAc (9:1) para proporcionar 9.83 g (89%, 54 mmoles) del compuesto del título, p.f. = 102-104°C. EMDC: M+ + 1 = 182. Análisis calculado para C9H1004 : C, 59.34; H, 5.53. Encontrado: C, 59.24; H, 5.53. (c) (1S*,4S*,5R*,6S*) -2 -oxo-4 -hidroxi -biciclo- [3.1.0] hexan-6-carboxilato de etilo. A una suspensión desgasificada y agitada de N-acetil-L-cisteína (25.64 g, 157 mmoles), borato de sodio decahidratado (59.88 g, 157 mmoles) y difenildiselenuro (0.82 g, 2.62 mmoles) en agua/EtOH (1:1) (500 ml) se agrega el producto de la etapa (b) en THF (250 ml) . Al finalizar la adición completa, la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con Et20 y se divide con H20. El producto se extrae con Et20, se lava con H20 y después con salmuera, y se seca sobre MgS04. El rpoducto se purifica por CLAP (hexanos/EtOAc) para proporcionar 7.91 g (82%, 43 mmoles) del compuesto del título, p.f. = 60-62 °C. EMDC : M+ = 184. Análisis calculado para C9H1204 : C, 58.69; H, 6.57. Encontrado: C, 58.70; H, 6.34. (d) (1S*,2S*,4S*,5R*, 6R*) -2-5' -espirohidantoin-4-hidroxibiciclo [3.1.0] -hexan-6-carboxilato de etilo. A una solución agitada del producto de la etapa (c) (7.50 g, 40.7 mmoles) en Et0H/H20 (1:1) (100 ml del volumen total) se agrega NH2C02NH4 9.54 g, 122.2 mmoles) y después KCN (3.97 g, 61.1 mmoles) . Ante la adición completa, la mezcla de reacción se calienta a 40 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, se acidifica a pH = 3 y después el precipitado resultante se remueve por filtración al vacío para proporcionar una mezcla 1:1 de idantoínas diastereoméricas . La recristalización a partir de EtOH (3X) proporciona 0.79 g (3.1 mmoles, 8%) del diastereómero deseado. p.f. = 201-203°C. EMDC: M+ + 1 = 255. Análisis calculado para C?aH14N205 • 0.6 H20: C, 49.85; H, 5.78; N, 10.57. Encontrado: C, 49.60; H, 5.68; N, 10.38. (e) (ÍS*, 2S*,4S*, 5R*, 6R*) ácido 2-amino-4-hidroxibiciclo- [3.1.0] hexan-2, 6-dicarboxílico. Una solucióndel producto de la etapa (d) (0.35 g, 1.38 mmoles) en NaOH ÍN (15 tnl) se calienta bajo reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se ajusta a pH = 8. Los sólidos resultantes se filtran y se desechan. El filtrado después se reajusta a pH = 12 con NaOH 1 N y apliac a una resina de intercambio aniónico Bio-RadMR AG1-X8 (forma de acetato convertida a forma de hidróxido) . El producto se eluye con ácido acético 3N para proporcionar 0.25 g (90%, 1.2 mmoles) del compuesto del título, p.f. = >275°C. EMDC: M+ + 1 = 202. Análisis calculado para C8H?:LN05 • 0.25 H20 : C, 46.72; H, 5.64; N, 6.81. Encontrado: C, 46.68; H, 5.72; N, 6.59.

Ejemplo 2 ( 1S* , 2S* , 5R* , 6R* ) ácido 2 -amino-4 -oxobiciclo [3 . 1 . 0] hexan- 2 , 6-dicarboxílico (a) (1S*,2S*,4S*,5R*,6R*) -2- (3 ' -bencil-5' -espiro-hidantoin) -4-hidroxibiciclo [3.1.0] hexan-6-carboxilato de etilo.

A una solución agitada del producto del ejemplo 1, etapa (c) (14.5 g, 78.7 mmoles) en EtOH/H20 (2:1) (150 ml del volumen total) se agrega NH2C02NH4 (18.42 g, 236 mmoles) y después KCN (7.68 g, 118 mmoles) . Después de la adición completa, la mezcla de reacción se calienta a 40 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se concentra in vacuo, se divide con EtOAc/HCl ÍN y salmuera. La mezcla de hidantoína se extrae con EtOAc, se seca sobre MgS04 y se concentra. Las hidantoínas crudas se reconstituyen en DMF (50 ml) y se agitan a temperatura ambiente como NaHC03 (16.85 g, 200 mmoles) y después se agrega consecutivamente bromuro (12.6 g, 73.5 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se divide con HCl 0.5 N. Las hidantoínas se extraen con EtOAc, se lavan con H20 y después con salmuera, se secan sobre MgS04 y se purifican por medio de CLAP (hexanos/EtOAc) para proporcionar 5.14 g (19%, 14.9 inmoles) del compuesto del título. EMDC: M+ = 344. Análisis calculado para ClßH20N2O5 : C, 62.78; H, 5.85; N, 8.13. Encontrado: C, 62.97; H, 5.97; N, 8.06. (b) (lS*,2S*, 5R*, 6R*) -2- (3 ' -bencil-5 ' -espirohidantoín) -4-oxo-biciclo- [3.1.0] hexan-6-carboxilato de etilo. Una solución a 0°C del producto de la etapa (a) (1.03 g, 3.0 mmoles) en acetona (20 ml) se trata en una porción con reactivo de Jones (~2M, 7.5 ml-Cr03, H2S04, H20) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega 2 -propanol (2 ml) para anular al oxidante. La mezcla de reacción después se diluye con Et20, se somete a cromatografía instantánea a través de una almohadilla de Celite y Si02, y se concentra para proporcionar 0.90 g (88%, 2.6 mmoles) del compuesto del título. EMDC: M+ = 3.42. Análisis calculado para C18H18N205 : C, 63.15; H, 5.30; N, 8.18. Encontrado: C, 62.87; H, 5.56; N, 8.26. (c) Al seguir el método del Ejemplo 1 (e) , se hidroliza el producto de la etapa (b) para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 3 Monohidrato del monoclorhidrato de (ÍS* , 2R* , 4R* , 5S* , 6S*) ácido 2-aminobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico-4- fosfónico (a) ( 1 S * , 4 R * , 5 S * , 6 S * ) - 2 - oxo - 4 - (dietil) fosfonobiciclo [3.1.0] hexan-6-carboxilato de etilo. Una mezcla del producto del ejemplo 1 (a) (1.6 g, 9.6 mmoles), trietilfosfito (2.0 g, 12.0 mmoles) en 4.2 g de fenol se calienta a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción resultante se purifica utilizando CLAP (hexanos/EtOAc) para proporcionar 2.7 g (92%, 8.9 mmoles) del compuesto del título, p.f. = 67 - 70 °C. EMDC: M+ + 1 = 305. Análisis calculado para C13H210sP: C, 51.32; H, 6.96. Encontrado: C, 51.11; H, 6.89. (b) (ÍS*, 2R*, 4R*, 5S*, 6S*) -2 -aminoacetil-2-ciano-4- (dietil) fosfonobiciclo [3.1.0] -6-hexan-6-carboxilato de etilo.

Una mezcla de KCN (3.2 g, 49 mmoles), NH4C1 (2.6 g, 49 mmoles)' y A1203 (25 g) en CH3CN se sónica bajo N2 en un baño ultrasónico Branson 3200 durante 1 h. Después se agrega el producto de la etapa (a) (1.5 g, 4.9 mmoles) y se sónica durante 72 h a 45°C.

La mezcla de reacción se filtra a través de CeliteMR y el filtrado se concentra a sequedad. El aminonitrilo intermediario obtenido de esta manera se disuelve en CH2C12, se enfría a 0CC y se trata con cloruro de acetilo (0.5 g, 6.4 mmoles) y N,N- diisopropiletilamina (0.8 g, 6.4 mmoles). Se permite que la reacción se lleve a cabo a temperatura ambiente durante 1 h y • . después la mezcla se divide entre CH2C12 y H20. La fase orgánica se separa, ee seca (MgS04) , se filtra y se concentra bajo preeión reducida. Loe productos crudos se purifican por cromatografía (hexano/EtOAc) . A partir de esto se obtiene 1.0 g (55%) de 2-aminoacetil-2-ciano-4-dietilfosfonatebiciclo- [3.1.0] hexan-6-carboxilato de etilo (isómero A) y 0.10 g (5%) de 2-aminoacetil-2-ciano-4-dietilfosfonatebiciclo- [3.1.0] hexan-6-carboxilato de etilo (ieómero B) . (Ieómero A) : p.f. = 135 -138°C. EMDC: M+ + 1 = 373. Análieie calculado para C16H2SN206Pd C, 51.61; H, 6.77; N, 7.52. Encontrado: C, 51.89; H, 6.78; N, 7.75. (c) Monohidrato del clorhidrato de (ÍS*, 2R*,4R*, 5S*, 6S*) ácido 2 -aminobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico-4-fosfónico . Se prepara el compuesto del título al someter a reflujo el producto de la etapa (b) (isómero A) (0.08 g, 0.2 mmoles) en 30 ml de HCl 6N durante 48 horas. El producto crudo se concentra y se purifica utilizando una columna de intercambio aniónico que eluye con HCl ÍN. Se recolectan 0.06 g (99%, 0.2 mmoles) del compuesto del título. EMDC: M+ + 1 = 266. Análisis calculado para CßH12N07P - HCl • H20. C, 30.06; H, 4.73; N, 4.38. Encontrado: C, 29.87; H, 4.36; N, 4.13.

Ejemplo 4 Ácido (ÍS*, 2S*, 4S*, 5R*, 6R*) 2-amino-4- metoxibiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico (a) (ÍS*, 2S*, 4S*, 5R*, 6R* ) 2-N-butiloxicarbonil-amino-4-hidroxibiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxilato de dietilo. A una solución agitada del producto del ejemplo 1 (c) (23.9 g, 130 mmoles) en EtOH/H20 (1:1) (500 ml de volumen total) se agrega (NH4)2C03 (30.4 g, 390 mmoles) y después KCN (12.7 g, 195 mmoles) . Despuée de la adición completa, la mezcla de reacción se calienta a 40 °C hasta completar. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, se acidifica a pH = 1 con HCl concentrado, y la mezcla de 5 ' -espirohidantoinas diastereoméricas se extrae con EtOAc. Todas las fracciones orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se eecan eobre MgS04 y se concentran bajo presión reducida para proporcionar una mezcla 1:1 de hidantoinae crudas . La mezcla de 5'-espirohidantoinas crudas (27.9 g, 110 mmoles) se calienta bajo reflujo en NaOH 2N (275 ml) durante 5 días hasta que la reacción se coneidera completa por CCD. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, se acidifica a pH = 1 con HCl concentrado, y ee concentra a eequedad in vacuo . Loe sólidos resultantes se reconstituyen en EtOH 100% (500 ml) y se enfrían a 0°C. Después se agrega a gotas S0C12 (120 g, 1 mol) a la mezcla de reacción, a una velocidad de manera que se mantiene la temperatura de reacción a 10 °C. Al completar la adición, la reacción se calienta hasta la temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla de reacción después se concentra in vacuo y se reconstituye en una mezcla 1:1 de NaHC03 : THF acuoso saturado (500 ml) en volumen total. Después se agrega a la mezcla de reacción Boc20 (118 g, 550 mmoles) en una porción, y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después se reduce in vacuo y los dietilésteres de N-Boc crudos se extraen con EtOAc. Todos los extractos orgánicos se combinan, se lavan con H20 y después con ealmuera, ee eecan eobre K2C03 y se concentran para proporcionar 120 g del producto crudo. Los dos diaetereómeros se aislan y purifican por medio de CLAP preparativa (hexanos 100% a EtOAc 50%/hexanos) para proporcionar 10.12 g (26%, 28 mmolee) del producto deeeado como una espuma. FDEM : M+ + 1 = 358. Análisis calculado para C17H27N07 : C, 57.13; H, 7.61; N, 3.92. Encontrado: C, 56.84; H, 7.64; N, 3.96. (b) (ÍS*, 2S*, 4S*, 5R*, 6R*) 2-N-t-butiloxicarbonil -amino-4 -hidroxibiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6 -dicarboxilato de dietilo. A una solución a 0°C del producto de la etapa (a) (0.50 g, 1.4 mmoles) en THF (30 ml) se agrega NaH (0.07 g, 1.7 mmoles) en una porción, seguido por la adición a gotas de yoduro de metilo (0.21 g, 1.5 mmoles) . Se permite que la mezcla de reacción resultante se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reacción se diluye con H20 y el producto se extrae con EtOAc. Todas las fracciones orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, ee secan sobre K2C03, ee concentran bajo presión reducida y se purifican por PC-CCD (EtOAc 10%/hexanos hasta EtOAc 90%/hexanoe) para proporcionar 0.12 g (0.32 molee, 23%) del producto deseado. FDEM: M+ + 1 = 372. Análisis calculado para C18H29N07 : C, 58.21; H, 7.87; N, 3.77. Encontrado: C, 58.69; H, 7.52; N, 4.85. (c) (ÍS*, 2S*, 4S*, 5R*, 6R*) 2 -amino-4-metoxi-biciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxilato de dietilo. Una solución a 0°C del producto de la etapa (b) en EtOAc (25 ml) se purga con HCl anhidro gaseoso hasta que la solución alcanza la saturación. La mezcla de reacción resultante se agita a 0°C durante 1 hora y después se concentra a sequedad bajo presión reducida. Los sólidos se disuelven en NaHC03 (acuoso) saturado, y el producto ee extrae con EtOAc. Todas las fracciones orgánicas ee combinan, ee lavan con salmuera, se secan sobre K2C03, se concentran bajo presión reducida y se purifican por PC-CCD (EtOAc 10%/hexanos hasta EtOAc 100%) para proporcionar 0.05 g (0.18 mmoles, 61%) del producto deseado. FDEM: M+ + 1 = 271. XH RMN (CDC1-.) : d 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.29 (t, J = 7 Hz , 3H) , 1.61 (t, J = 3 Hz , ÍH) , 1.80-1.95 (m amplio,, 3H) , 2.17-2.20 (m, ÍH) , 2.46-2.50 (m, 2H) , 3.27 (s, 3H) , 3.85-3.87 (m, ÍH) , 4.15 (c, J = 7 Hz , 2H) , 4.24 (c, J = 7 Hz, 2H) . 13C RMN (CDC13) : d 13.96, 14.11, 20.82, 31.90, 33.96, 40.17, 56.00, 60.69, 61.26, 64.63, 82.14, 172.14, 174.85. Análisie calculado para C13H21N0s: C, 57.55; H, 7.80; N, 5.16. Encontrado: C, 56.04; H, 7.70; N, 5.81. (d) (ÍS*, 2S*, 4S*, 5R*, 6R*) -2 -amino-4 -metoxi -biciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxilato . El producto de la -etapa (c) (0.04 g, 0.11 mmoles) se agita en una eolución 1:1 de NaOH 1N/THF (10 ml de volumen total) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica a pH = 1 con HCl 6N y se concentra a sequedad. Loe eólidoe resultantes se reconstituyen en agua a pH = 2, se aplican a una reeina de intercambio catiónico DowexMR 50X8-100, ee eluyen con piridina 10%/H2O para proporcionar 0.012 g (37%, 0.06 mmoles) del producto deseado, p.f. = > 275 °C. FDEM: M+ + 1 = 216. XH RMN (D20/KOD) : d 1.08-1.14 (m, 2H) , 1.74-2.07 (m, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 3.65-3.75 (m, ÍH) . Análisis calculado para C9H13N05 : C, 47.64; H, 5.78; N, 6.17. Encontrado: C, 47.75; H, 5.74; N, 7.49.

Ejemplo 5 Ácido (ÍS*, 2S*, 5R*, 6R*) 2-amino-4- oxobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico (a) (ÍS*, 2S*, 5R*, 6R*) 2-N-t-but i loxi carbonil amino -4 -oxobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6 -dicarboxilato de dietilo. Una solución del producto del ejemplo 4 (a) (0.50 g, 1.4 mmoles) en CH2C12 (15 ml) se agita a temperatura ambiente y se agrega dicromato de piridinio (1.60 g, 4.2 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluye con EtOAc y ee filtra a travée de Celite para remover los suboproductoe de cromo. El filtrado ee concentra in vacuo y se purifica por PC-CCD (EtOAc 10%/hexanos a EtOAc 20%/hexarios) para proporcionar 0.49 g (1.38 mmoles, 98%) de una espuma blanca. FDEM: M+ + 1 = 356. Análisis calculado para C17H2SN07 : C, 57.46; H, 7.09; N, 3.94. Encontrado: C, 57.60; H, 7.14; N, 4.03. (b) (ÍS*, 2S*, 5R*, 6R*) ácido 2-amino-4-hidroxibiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico . Una solución a 0°C del producto de la etapa (a) (0.37 g, 1.04 mmoles) en EtOAc (30 ml) se purga con HCl anhidro gaseoso hasta que se produce la saturación. La mezcla de reacción resultante se agita a 0°C durante 1 hora y después se concentra a sequedad in vacuo . Loe eólidos resultantes se reconstituyen en 10 ml de NaOH ÍN y se agitan durante la noche. La mezcla de reacción se ajusta a pH = 2 con HCl 6N, se aplica a una resina de intercambio catiónico DowexMR 50X8-100, y el producto ee eluye con piridina 10%/H2O. El producto se obtiene de una recristalización a partir de H20 para proporcionar 0.06 g (31%, 0.30 mmoles) del producto deseado. p.f. = descomposición > 210 °C. FDEM: M+ + 1 = 200. Análisis calculado para C8H9N05 : C, 48.25; H, 4.55; N, 7.03 Encontrado: C, 48.19; H, 4.46; N, 7.16.

Ejemplo 6 (ÍS*, 2S*, 5R*, 6R*) ácido 2-amino-4- [anti] - hidroximinobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico y (ÍS*, 2S*, 5R*, 6R*) ácido 2-amino-4- [sin] - hidroximinobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico (a) (ÍS*, 2S*, 5R*, 6R* ) 2-amino-4-oxobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxilato de dietilo. Una solución a Ó°C del producto del ejemplo 5 (a) (0.37 g, 1.04 'mmoles ) en EtOAc (30 ml) se purga con HCl anhidro gaseoso hasta que se produce la saturación. La mezcla de reacción resultante se agita a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con NaHC03 acuoso saturado, y el producto se extrae con EtOAc. Todas las fracciones orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se eecan sobre K2C03 y se concentran in vacuo para proporcionar el intermediario deseado (0.36 g, 1.4 mmoles, 100%). FDEM: M+ + 1 = 256. Análisis calculado para C12H17N0S -0.2H20 : C, 55.68; H, 6.78; N, 5.41. Encontrado: C, 55.47; H, 5.91; N, 5.24. (b) (ÍS*, 2S*, 5R*, 6R*) 2-amino-4-hidroximinobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxilato de dietilo. Se agrega clorhidrato de hidroxilamina (0.15 g, 2.1 mmoles) a una solución a temperatura ambiente del producto de la etapa (a) (0.36 g, 1.4 mmoles) y NaOAc (0.23 g, 2.8 mmolee) en una mezcla 3.-1 de EtOH/H20 (20 ml de volumen total) y se calienta a 80 °C durante 1 hora. Se agrega a la' mezcla de reacción NaHC03 acuoso, el producto se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca sobre K2C03 y se concentra in vacuo para proporcionar una mezcla 2:1 de los isómeroe E y Z . La purificación por PC-CCD (EtOAc 10%/hexanoe haeta EtOAc 67%/hexanoe) proporcionar productos limpios. Isómero anti: 0.18 g (0.67 mmoles, 56%). FDEM: M+ + 1 = 271. Análisis calculado para C12H18N2Os -0.35 CH2C12 : C, 49.44; H, 6.28; N, 9.34. Encontrado: C, 49.62; H, 5.89; N, 9.39. Isómero sin: 0.09 g (0.33 mmoles, 28%) . p.f.. 135-137 °C. FDEM: M+ + 1 = 271. Análisis calculado para C12H18N205 -0.1 hexanos: C, 54.26; H, 7.01; N, 10.04. Encontrado: C, 54.03; H, 6.71; N, 10.14. (c) (ÍS*, 2S*, 5R*, 6R*) ácido 2 -amino-4- [anti] -hidroximinobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico . Una eolución de la oxima anti de la etapa (b) (0.13 g, 0.48 mmoles) se agita a temperatura ambiente en una mezcla 1:1 de NaOH 1N:THF (20 ml de volumen total) durante 4 díae . Deepuée la mezcla de reacción ee diluye con H20 y el producto se lava con EtOAc (3X) para remover las impurezas orgánicas. La capa acuosa se ajusta a pH = 10 con HCl ÍN y se concentra in vacuo . Los" sólidos se reconstituyen en H20 y se purifican por cromatografía de intercambio aniónico (Bio-RadM AG1-X8: elución con AcOH 3N) . La recristalización a partir de H20/2 -propanol (1:1) proporciona 0.07 g (0.33 mmoles, 68%) del producto, p.f. descomposición >260°C. FDEM: M+ + 1 = 215. Análisis calculado para C8H10N2O5 -0.15 H20 : C, 44.30; H, 4.79; N, 12.91. Encontrado: C, 44.53; H, 4.48; N, 12.51. (d) (ÍS*, 2S*, 5R*, 6R*) ácido 2 -amino-4- [sin] -hidroximinobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6 -dicarboxílico .Utilizando 0.085 g (0.31 mmoles) del producto oxima sin de la etapa (b) , las condiciones de reacción, tratamiento y aislamiento fueron idénticos a los de la etapa (c) . Rendimiento, 0.04 g (0.19 mmoles, 60%). p.f. = descomposición > 250°C. FDEM: M+ + 1 = 215. Análisie calculado para C8H10N2Os -0.15 NaCl : C, 43.10; H, 4.52; N, 12.57. Encontrado: C, 43.46; H, 4.74; N, 11.75.

Ejemplo 7 (ÍS*, 2R*, 4S*, 5S*, 6S*) ácido 2-amino-4- fluorobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico (a) (ÍS*, 2R*, 4S*, 5S*, 6S*) 2 -N-butiloxicarbonil-amino-4-fluorobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxilato de dietilo. A una solución a 0°C del producto del ejemplo 4 (a) (0.50 g, 1.40 mmoles) en CH2C12 (25 ml) se agrega en una porción trifloruro de dimetilaminoazufre (DAST) . Se permite que la mezcla de reacción resultante se caliente hasta la temperatura ambiente conforme se agite durante la noche. La reacción se diluye con NaHC03 acuoso 10% y el producto se extrae con EtOAc. Todas las fracciones orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre K2C03 y se purifican por PC-CCD (EtOAc 10%/hexanoS a EtOAc 20%) para proporcionar 0.38 g (1.06 mmoles, 74%) del producto deseado como un aceite incoloro y transparente. FDEM: M+ + 1 = 360. Análisie calculado para C17H2gN06: C, 56.81; H, 7.29; N, 3.90. Encontrado: C, 56.79; H, 7.42; N, 4.11. (b) (ÍS*, 2R*, 4S*, 5S*, 6S*) 2-amino-4-fluorobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxilato de dietilo. Una solución a 0°C del producto de la etapa (a) (0.33 g, 0.92 mmoles) en EtOAc (30 ml) se purga con HCl anhidro gaseoeo hasta que se produce eaturación. La mezcla de reacción resultante se agita a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con NaHC03 acuoso saturado y el producto se extrae con EtOAc. Todas las fracciones orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre K2C03 y se concentra in vacuo para proporcionar 0.23 g (0.89 mmoles, 96%) del producto deseado. FDEM: M+ + 1 = 260. Análisis calculado para C12H17FN04 : C, 55.59; H, 7.00; N, 5.40. Encontrado: C, 55.56; H, 6.79; N, 5.21. (c) (ÍS*, 2R*, 4S*, 5S*, 6S*) ácido 2-amino-4-fluorobiciclo [3.1.0] hexan-2, 6-dicarboxílico . Una solución del producto de la etapa (b) (0.12 g, 0.46 mmoles) en una mezcla 1:1 de NaOH 1N:THF (20 ml de volumen total) se agita a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente la mezcla de reacción se ajusta a pH = 12 con HCl 6N y se purifica por medio de cromatografía de intercambio aniónico (resina de intercambio iónico Bio-RadMR AG1-X8) con ácido acético 3N como eluyente. La recristalización a partir de H20/2 -propanol (1:1) proporciona 0.04 g (0.20 mmoles, 49%) del producto deseado, p.f. = descomposición > 260 °C. FDEM: M+ + 1 = 204. Análisie calculado para C8H10FN04 -0.45 NaCl : C, 41.87; H, 4.39; N, 6.10. Encontrado: C, 41.91; H, 4.00; N, 5.76.

Ejemplo 8 (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) ácido 2,4- diaminobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico NH, (a) (ÍS*, 2S*, 4S*, 5R*, 6R*) 2-N-t-butiloxicarbonil-4-amino- (p-toluensulfoniloxi) -biciclo [3.1.0] hexan-2 , 6 -dicarboxilato de dietilo. Se agrega cloruro de p-toluensulfonilo (5.3 g, 28 mmoles) a una solución del producto del ejemplo 4 (a) (5.0 g, 14 mmoles) en piridina (25 ml) y la mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (100 ml) y se lava con CuS04 acuoso saturado para remover la piridina. Las fracciones orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo el cual se purifica por cromatografía en Si02 (CLAP: EtOAc 10%/hexanos hasta EtOAc 50%/hexanos) para obtener 6.55 g (91%, 12.8 mmoles) del producto deseado como una espuma blanca. FDEM: M+ + 1 = 512. Análisie calculado para C24H33N09S : C, 56.35; H, 6.50; N, 2.74. Encontrado: C, 56.48; H, 6.44; N, 2.60. (b) (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) 2-N-t-butiloxicarboni lamino- 4 -azidobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6 -dicarboxilato de dietilo. Una eolución del producto de la etapa (a) (6.35 g, 12.4 mmoles) y NaN3 (2.42 g, 37.2 mmoles) en DMSO (15 ml ) se calienta a 35 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se diluye con H20 y el producto se extrae con EtOAc. Todas las fracciones orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran bajo presión reducida para proporcionar la azida cruda la cual se purifica por filtración al vacío a través de Si02 (EtOAc 20%/hexanos a EtOAc 50%/hexanos) para proporcionar 4.68 g (98%, 12.2 mmoles) del producto deseado como un sólido seroso. FDEM: M+ + 1 512. Análisis calculado para C17H26N406 -0.1 hexanos: C, 54.06; H, 7.06; N, 14.33. Encontrado: C, 53.94; H, 6.88; N, 14.30.

(C) (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) 2-N-t-butiloxicarbonil-4-aminobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxilato de dietilo. Se agrega trifenilfosfina (2.90 g, 11 mmoles) en una porción a una solución del producto de la etapa (b) (3.5 g, 9.2 mmoles) en THF/H20 (5:1) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con NaOH 0.5N (3X) . Las fracciones orgánicas se combinan, se lavan con H20, deepués con salmuera, se secan sobre K2C03, se concentran bajo presión reducida y se purifican por cromatografía en Si02 (CLAP: Si02 (EtOAc 10%/hexanos a EtOAc 50%/hexanos) para proporcionar 2.03 g (62%, 5.7 mmoles) del producto deseado como una espuma. FDEM: M+ + 1 = 357. Análisis calculado para C17H28N206 : C, 57.30; H, 7.92; N, 7.86. Encontrado: C, 57.02; H, 7.73; N, 7.72. (d) (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) ácido 2,4-diaminobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico . El producto de la etapa (c) ee calienta bajo reflujo en HCl ÍN durante la noche. La mezcla de reacción ee ajueta a pH = 2 con NaOH 1N y ee purifica por cromatografía de intercambio catiónico (DowexMR 50X8-100: piridina 10%/H2O) . El producto resultante se recristaliza a partir de 2 -propanol/H20 (1:1) para proporcionar 0.09 g (45%, 0.45 mmoles) del producto deseado como un sólido blanco, p.f. > 275 °C. FDEM: M+ + 1 = 201. Análisis calculado para C8H12N204 -0.5 H20 : C, 45.93; H, 6.26; N, 13.39. Encontrado: C, 45.66; H, 7.45; N, 13.32.

Ejemplo 9 (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4- azidobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico N, Una solución del producto del ejemplo 8 (b) (0.25 g, 0.65 mmoles) en EtOAc (30 ml) se enfrían a 0°C y se purgan con HCl anhidro gaseoso hasta que la solución alcanza la saturación. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 horas, se concentra a sequedad y el sólido resultante se agita en una mezcla 1:1 de NaOH 1N:THF (20 ml de volumen total) a temperatura ambiente durante la noche. Se remueve el THF bajo presión reducida, la mezcla acuosa se ajusta a pH = 12 con HCl ÍN, y se purifica por cromatografía de intercambio aniónico (Bio-RadMR AG1-X8: forma de acetato convertida a forma de hidróxido, y se eluye con ácido acético 3N) para proporcionar 0.10 g (0.44 mmoles, 68%) del producto deseado, p.f. = descompoeición > 270°C. FDEM: M+ + 1 = 227. Análisis calculado para C8H10N4O4 -0.2 AcOH: C, 42.36; H, 4.57; N, 23.52. Encontrado: C, 41.96; H, 4.54; N, 23.55.

Ejemplo 10 (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4- acetamidobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico NHAC (a) (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) 2-N-t-butiloxicarbonilamino-4-acetamidobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxilato de dietilo. Se agrega cloruro de acetilo (0.09 g, l.l mmoles) por adición a gotas a una solución a 0°C del producto del ejemplo 8 (c) (0.35 g, 1.0 mmoles) y trietilamina (0.20 g, 2.0 mmoles) en CH2C12 (20 ml) y se permite que la mezcla de reacción reeultante se caliente hasta la temperatura ambiente conforme se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con Et20, se lava con NaHS04 acuoso, despuée con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra in vacuo para proporcionar la acetamida cruda la cual se purifica por PC-CCD (EtOAc 10%/hexanos a EtOAc 67%/hexanoe) para proporcionar 0.35 g (88%, 0.88 mmoles) del producto deseado como un sólido blanco, p.f. = descomposición 85-95°C. FDEM: M+ + 1 = 399. Análisis calculado para C19H30N2O7: C, 57.27; H, 7.58; N, 7.03. Encontrado: C, 57.41; H, 7.28; N, 6.94. (b) (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4-acetamidobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico . Una solución del producto de la etapa (a) (0.30 g, 0.75 mmoles) en EtOAc (30 ml) se enfria a 0CC y se purga con HCl anhidro gaseoso hasta que la solución alcanza la saturación. La mezcla de reacción ee agita a 0°C durante 2 horae, ee concentra a sequedad y el sólido resultante se agita en una mezcla 1:1 de NaOH 1N:THF (20 ml del volumen total) a temperatura ambiente durante la noche. Se remueve el THF bajo presión reducida, la mezcla acuosa se ajusta a pH = 2 con HCl ÍN y se purifica por cromatografía de intercambio catiónico (DowexH 50X8-100, se eluye con piridina 10%/H2O) . La recristalización a partir de H20/2 -propanol (1:1) proporciona 0.09 g (0.37 mmoles, 50%) del producto deseado, p.f. > 275°C. FDEM: M+ + 1 243. Análisis calculado para C10H14N20S -0.3 NaCl: C, 46.24; H, 5.43; N, 10.78. Encontrado: C, 45.93; H, 5.50; N, 10.88.

Ejemplo 11 (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4- benzoilaminobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico (a) (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) 2-N-t-butiloxicarbonilamino-4-benzoilaminobiciclo [3.1.0]hexan-2, 6-dicarboxilato de dietilo. Se agrega cloruro de benzoilo (0.16 g, 1.1 mmoles) por adición a gotas a una solución a 0°C del producto del ejemplo 8 (c) (0.35 g, l.O mmoles) y trietilamina (0.20 g, 2.0 mmoles) en CH2C12 (20 ml) y se permite que la mezcla de reacción resultante se caliente haeta la temperatura ambiente conforme ee agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con Et20, se lava con NaHS04 acuoso, después con salmuera, se seca sobre MgS04, y se concentra in vacuo para proporcionar la amida cruda la cual se purifica por PC-CCD (EtOAc 10%/hexanos a EtOAc 67%/hexanos) para proporcionar 0.31 g (67%, 0.67 mmoles) del producto deseado como una espuma blanca. FDEM: M+ + 1 = 461. Análieis calculado para C24H32N207 : C, 62.59; H, 7.00; N, 6.08. Encontrado: C, 62.75; H, 6.70; N, 5.99. (b) (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4-benzoilaminobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico . Una solución del producto de la etapa (a) (0.30 g, 0.75 mmoles) en EtOAc (30 ml) se enfria a 0°C y se purga con HCl anhidro gaseoso hasta que la solución alcanza la saturación/ La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 horas, se concentra a sequedad y el sólido resultante se agita en una mezcla 1:1 de NaOH 1N:THF (20 ml de volumen total) a temperatura ambiente durante la noche. El THF se remueve bajo presión reducida, la mezcla acuosa se ajusta a pH = 2 con HCl 1N y se purifica por cromatografía de intercambio catiónico (DowexMR 50X8-100,- se eluye con piridina 10%/H2O) . La recristalización a partir de H20/2 -propanol (1:1) proporcina 0.095 g (0.31 mmoles, 58%) del producto deseado, p.f. = descomposición > 275°C. FDEM: M+ + 1 = 305. Análisis calculado para C1BH16N20s -0.3 2 -propanol: C, 59.25; H, 5.75; N, 8.69. Encontrado: C, 59.50; H, 5.65; N, 8.32.

Ejemplo 12 (1S*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4- (metansulfonilamino) biciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico HNS02Me (a) (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) 2-N-t-butiloxicarbonilamino-4 - (metansulfonil -amino) biciclo [3.1.0] hexan-2, 6-dicarboxilato de dietilo. Se agrega cloruro de metansulfonilo (0.13 g, 1.1 mmoles) por adición a gotas a una solución a 0°C del producto del ejemplo 8 (c) (0.35 g, 1.0 mmoles) y trietilamina (0.21 g, 2.0 mmoles) en CH2C12 (25 ml) , y la mezcla de reacción resultante se agita a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, ee lava con NaHS04 acuosos y después con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra in vacuo para proporcionar la metilsulfonamida cruda la cual se purifica por PC-CCD (EtOAc 10%/hexanos a EtOAc 67%/hexanos) para proporcionar 0.44 g (99%, 1.0 mmoles) del producto deseado como una espuma blanca. FDEM: M+ + 1 = 435. Análieie calculado para C18H30N208S : C, 49.76; H, 6.96; N, 6.45; S-7.38. Encontrado: C, 50.04; H, 6.68; N, 6.21; S, 7.38. (b) (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4- (metansulfonilamino) biciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico .

Una solución del producto de la etapa (a) (0.40 g, 0.92 mmoles) en EtOAc (30 ml) se enfria a 0°C y ee purga con HCl anhidro gaseoso hasta que la solución alcanza la saturación. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 horas, ee concentra a sequedad y el sólido resultante se agita en una mezcla 1:1 de NaOH 1N:THF (20 ml de volumen total) a temperatura ambiente durante la noche. El THF se remueve bajo presión reducida, la mezcla acuosa se ajusta a pH = 2 con HCl ÍN y se purifica por cromatografía de intercambio catiónico (DowexMR 50X8-100, que se eluye con piridina 10%/H20) . La recristalización a partir de H20/2 -propanol (1:1) proporciona 0.13 g (0.46 mmoles, 50%) del producto deseado, p.f. > 275°C. FDEM: M+ + 1 = 279. Análisis calculado para C9H14NOsS : C, 38.84; H, 5.07; N, 10.07. Encontrado: C, 39.01; H, 5.21; N, 10.07.

Ejemplo 13 (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4- (metilaminocarbonilamino) biciclo [3.1.0] hexan-2 , 6- dicarboxílico —Me (a) (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) 2-N-t-but i 1 oxi carbonilamino - 4 - ( me t i 1 amino c arboni 1 amino ) -biciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxilato de dietilo. Se agrega isocianato de metilo (0.07 g, 1.2 mmoles) por adición a gotas a una solución a 0°C del producto del ejemplo 8 (c) (0.35 g, 1.0 mmoles) en CH2C12 (25 ml) , y se permite que la mezcla de reacción resultante se caliente hasta la temperatura ambiente conforme se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con NaHS04 acuosos y después con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra in vacuo para proporcionar la metilurea cruda la cual se purifica por PC-CCD (EtOAc 10%/hexanos a EtOAc 50%/hexanoe) para proporcionar 0.35 g (85%, 0.85 mmolee) del producto deseado como una espuma blanca. FDEM: M+ + 1 = 414. Análisis calculado para C19H31N307 -0.5 H20 : C, 54.01; H, 7.63; N, 9.95. Encontrado: C, 53.81; H, 7.52; N, 10.64. (b) (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4-(metilaminocarbonilamino) biciclo [3.1.0] hexan-2 , 6 -dicarboxílico . Una solución del producto de la etapa (a) (0.30 g, 0.72 mmoles) en EtOAc (30 ml) se enfria a 0°C y se purga con HCl anhidro gaseoeo hasta que la solución alcanza la saturación. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora, se concentra a sequedad, y el sólido resultante se agita en una mezcla 1:1 de NaOH 1N:THF (20 ml de volumen total) a temperatura ambiente durante la noche. Se remueve el THF bajo presión reducida, la mezcla acuosa ee ajusta a pH = 2 con HCL ÍN, y se purifica por cromatografía de intercambio catiónico (DowexMR 50X8-100, se eluye con piridina 10%/H20) . La recristalización a partir de H20/2-propanol (1:1) proporciona 0.12 g (0.46 mmoles, 64%) del producto deseado, p.f. = > 275°C. FDEM: M+ + 1 = 258. Análisis calculado para C10HlsN3Os -0.1 H20 : C, 46.37; H, 5.91; N, 16.22. Encontrado: C, 46.03; H, 6.01; N, 16.12.

Ejemplo 14 (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4- (N, N- diciclopropilmetilamino) biciclo [3.1.0] hexan-2 , 6- dicarboxílico (a) (1S*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) 2-N-t-butiloxicarbonilamino-4- (N, N-diciclopropilmetilamino) -biciclo [3. i .0] hexan-2 , 6-dicarboxilato. Se agrega bromuro de ciclopropilmetilo (0.27 g, 2.0 mmoles) por adición a gotae a una solución a temperatura ambiente del producto de Ejemplo 8 (c) (0.32 g, 0.90 mmoles) y trietilamina (0.30 g, 3.0 mmoles) en CH3CN (25 ml) , y la mezcla de reacción resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y se purifica por PC-CCD (EtOAc 10%/hexanos a EtOAc 67%/hexanos) para proporcionar 0.33g (78%, 0.70 mmoles) del producto deseado como un aceite amarillo claro. FDMS: M+ + 1 = 465. Análisis calculado para C2SH40N206: C, 64.63; H, 8.68; N, 6.03. Encontrado: C, 64.38; H, 8.60; N, 5.93. (b) (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4- (N, N-diciclopropilmetilamino) biciclo [3.1.0]hexan-2, 6-dicarboxílico . Una solución del producto de la etapa (a) (0.28 g, 0.61 mmoles), en EtOAc (30 ml) se enfria a 0°C y se purga con HCl anhidro gaseoso hasta que la solución alcanza la saturación. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante cuatro horas, ee concentra haeta sequedad, y el sólido resultante se agita en una mezcla 1:1 de NaOH 1N:THF (20 ml de volumen total) a temperatura ambiente durante la noche. Se remueve el THF bajo presión reducida, la mezcla acuosa se ajueta a pH = 2 con HCl ÍN, y se purifica por cromatografía de intercambio catiónico (DowexMR 50X8-100, se eluye con piridina 10%/H20) . La recristalización a partir de H20/2-propanol (1:1) proporciona 0.15 g (0.49 mmoles, 80%) del producto deseado, p.f. = descomposición > 270°C. FDMS: M+ + 1 = 309. Análisis calculado para C1SH24N204.0.6 H20 : C, 60.21; H, 7.96; N, 8.78. Encontrado: C, 59.92; H, 7.99; N, 8.93.

Ejemplo 15 (ÍS*, 2S*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4-Z- carboximetilenbiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico (ÍS*, 2S*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4-E- carboximetilenbiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico "Isómero A1 "Isómero B1 (a) (ÍS*, 2S*, 4R*, 6S*) biciclo [3.1.0] hexan-2 , 6 -dicarboxilato de dietil-2- (N-ter-butiloxicarbonil) amino-4- (benciloxicarbonil) metileno, Isómeros A y B. Se prepara la sal de sodio del dietil fosfonoacetato de bencilo por la adición de bis (trimetilsilil) amida de sodio (4.2 mmoles) a una solución anhidra en tolueno de dietilfofonoacetato de bencilo (1.2 g, 4.2 mmoles) a 0°C. La sal de sodio se agrega rápidamente a una solución en tolueno anhidro del producto del Ejemplo 5 (a) (1.0 g, 2.8 mmoles) a 0°C y se agita durante 15 minutos. Se permite que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita hasta que se determina que a finalizado por CCD. Se agrega HCl 1N y la mezcla de reacción se extrae usando acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaCl acuoso y se secan con MgS04. Las fracciones orgánicas se concentran y el producto crudo se purifica usando CLAP (EtOAc/hexanos) para proporcionar 1.3 g (94%) de una mezcla de dos isómeros. FDEM: M+ + 1 = 486. Análisie calculado para C26H33N108: C, 64.05; H, 6.82; N, 2.87. Encontrado: C, 64.04; H, 6.87; N, 2.96. (b) (ÍS*, 2S*, 5R*, 6S*) dietil-2-amino-4-E- ( benc i loxi carbonil ) metilenbiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6 -dicarboxilato, Isómero A y (ÍS*, 2S*, 4R* , 6S*) d i e t i l - 2 - a m i n o - 4 - Z - (benciloxicarbonil) metilenbiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6 -dicarboxilato, Isómero B. Se burbujea HCl anhidro (gaseoso) en una solución de EtOAc del producto de la etapa (a) (0.4 g, 0.82 mmoles) a 0°C. Se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente se agita hasta que se considera completa con CCD. Las fracciones orgánicas se dividen sobre NaHC03 acuoso, se secan con K2C03, y ee concentra bajo vacío. La purificación por CLAP (EtOAc/hexanos) proporciona 0.154 g (48%) del isómero A y 0.13 g (41%) del isómero B. Isómero A: FDEM: M+ + 1 = 388. Análisis calculado para C^H^ .^ : C, 65.10; H, 6.50; N, 3.62. Encontrado: C, 64.91; H, 6.40; N, 3.83. Isómero B: FDEM: M+ + 1 = 388. Análisis calculado para C21H2SN1Os + 0.5 equivalentes de CH2C12 : C, 60.07; H, 6.10; N, 3.26. Encontrado: C 60.33; H, 6.05; N, 3.43. (c) (ÍS*, 2S*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4-E-carboximetilenbiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico . El producto de la etapa (b) , Isómero A (0.134 g, 0.35 mmoles), se agita en 5 ml de NaOH 2N y 2 ml de THF durante 5 horas .

La reacción se ajusta a un pH = 7 con HCl ÍN y se concentra hasta sequedad. El sólido resultante se reconstituye en agua a pH = 10 y se aplica a una resina de intercambio aniónico (Bio-RadMR AG1-X8, se eluye con ácido acético 2N) para proporcionar 0.038 g (45%) del producto deseado. FDEM: M+ + 1 = 242. Análisis calculado para C10?.12NO6 + 0.14 equivalentes de NaCl : C, 48.16; H, 4.44; N, 5.62. Encontrado : C, 48.15; H, 4.29; N, 5.36. (d) (ÍS*, 2S*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4-Z-carboximetilenbiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico . El producto de la etapa (b) , Isómero B (0.107 g, 0.28 mmoles), se agita en 5 ml de NaOH 2N y 2 ml de THF durante 5 horas . La reacción se ajusta a pH = 7 con HCl ÍN y se concentra a sequedad. El sólido resultante reconstituye en agua a pH = 10 y se aplica a una resina de intercambio aniónico (BioRad™ AG1-X8, se eluye con ácido acético 2N) para proporcionar 0.050 g (75%) del producto deseado. FDEM: M+ + 1 = 242. Análisis calculado para C10H1:LNO6 + 1.0 equivalentes H20: C, 46.34; H, 5.06; N, 5.40. Encontrado: C, 46.43; H, 5.04; N, 5.45.

Ejemplo 16 (ÍS*, 2S*, 5R*, 6S*)ácido 2-amino-4- metilenbiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico (a) (ÍS*, 2S*, 5R*, 6S*) 2-(N-ter-butiloxicarbonil) amino-4-metilenbiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxilato de dietilo. Se agrega bis (trimetileilil) amida de sodio (4.2 mmoles) a una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1.5 g, 4.2 mmoles) en THF anhidro a 0°C. Se agrega al recipiente de reacción una solución del producto del Ejemplo 5 (a) (0.75 g, 2.1 mmoles) en THF anhidro, y se agita durante la noche a 0°C. Se agrega HCl ÍN y la mezcla de reacción se extrae utilizando acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaCl acuoso y se secan con MgS04. Las fracciones orgánicas se concentran y el producto crudo se purifica utilizando CLAP (EtOAc/Hexanos) para proporcionar 0.52 g (70%) del producto deseado. FDEM: M+ + 1 = 354. (b) (1S*, 2S*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4-metilenbiciclo [3.1.0] hexan-2, 6-dicarboxílico . El producto de la etapa (a) (0.36 g, 1.0 mmoles) se agita en 1 ml de TFA durante 1 hora, se concentra y se disuelve en 5 ml de THF. La reacción se ajusta a pH = 13-14 con NaOH ÍN y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra y se ajusta a pH = 10 con HCl 1N. El material resultante se aplica a una resina de intercambio aniónico (Bio-RadMR AG1-X8, se eluye con ácido acético ÍN) para proporcionar 0.061 g (31%) del producto deseado. FDEM: M+ + 1 = 198. Análisis calculado para C9HxlN04 + 0.25 equivalentes de H20: C, 53.60; H, 5.75; N, 6.94. Encontrado: C, 53.65; H, 5.64; N, 6.85.

Ejemplo 17 (ÍS*, 2S*, 5R*, 6S*) ácido 2 -amino-4- (Z) - (dietilfosfonometilen) -biciclo [3.1.0] hexan-2 , 6- dicarboxílico (1S*, 2S*, 5R*, 6S*) ácido 2 -amino-4- (E) - dietilfosfonmetilen) -biciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico (a) (1S*, 2S*, 5R*, 6S*) 2-(N-ter-b u t i l o x i c a rb o n i l ) am i n o - 4 - ( ( E y Z ) -dietilf osf onometilen) biciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxilato de dietilo, Isómeros A y B. Se prepara la la sal de sodio del metilendifosfonato de tetraetilo por la adición de bis (trimetilsilil) amida de sodio (2.1 mmoles) a una solución en tolueno anhidro de metilendifosfonato de tetraetilo (0.6 g, 2.1 mmoles) a 0°C. La sal de sodio ae agrega rápidamente a una solución en tolueno anhidro del producto del Ejemplo 5 (a) (0.5 g, 1.4 mmoles) a 0°C, y se agita durante 15 minutos. Se permite que la reacción se caliente .hasta la temperatura ambiente y se agita hasta que se determina que ha finalizado por CCD. Se agrega HCl ÍN y la mezcla de reacción se extrae utilizando acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas ee lavan con NaCl acuoeo y se secan con MgS04. Las fracciones orgánicas se concentran y el producto crudo se purifica utilizando CLAP (EtOAc/hexanos) para proporcionar 0.190 g (28%) del isómero A y 0.119 (17%) del isómero B. Isómero A (isómero E) : FDEM: M+ + 1 = 490. Cálculo exacto de la masa C22H36N09P: 490.2206. Encontrado: 490.2202 Isómero B (isómero Z) : FDEM: M+ + 1 = 490. (b) (1S*, 2S*, 5R*, 6S* ) ácido 2-amino-4- (Z) -dietilfosfonometilenbiciclo [3.1.0] -hexan-2 , 6-dicarboxílico . El producto de la etapa (a), Isómero A (0.15 g, 0.31 mmoles) , se agita en 2 ml de TFA durante 1 hora, se concentra y se dieuelve en 5 ml de THF. La reacción deepués se trata con 2 ml de NaOH ÍN durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentra y se ajusta a pH = 10 con HCl ÍN. El material resultante se aplica a una resina de intercambio aniónico (Bio-RadMR AG1-X8), que se eluye con HCl ÍN y se recristaliza en H20 para proporcionar 0.03 g (27 %) del producto deseado. FDEM-: M+ + 1 = 334. Análisis calculado para C13H20NO7P + 2.6 equivalentes HCl: C, 36.48; H, 5.32; N, 3.27. Encontrado: C, 36.33; H, 5.50; N, 3.72. Los otros dos compuestos del título se preparan de una forma similar, comenzando respectivamente a. partir del Isómero B del Isómero C.

Ejemplo 18 (ÍS*,. 2S*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4- fosfonometilen-biciclo [3.1.0]hexan-2, 6-dicarboxílico (a) (ÍS*, 2S*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4-fosfonometilenbiciclo [3.1.0] exan-2, 6-dicarboxílico . El producto del Ejemplo 17 (a), Isómero A (0.15 g, 0.31 mmoles), se agita en 2 ml de TFA durante 1 hora y se concentra. El material de reacción resultante se trata con HCl 6N a reflujo durante la noche, se concentra y el producto resultante se tritura en H20 e IPA para proporcionar 0.005 g (5%) del producto deseado. FDEM:M+ + 1 = 278.

Ejemplo 19 (ÍS*, 2S*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4-Z- cianometilenbiciclo- [3.1.0] exan-2, ß-dicarboxílico (ÍS*, 2S*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4-E- cianometilenbiciclo- [3.1.0] hexan-2, 6-dicarboxílico (a) (ÍS*, 2S*, 5R*, 6S*) 2-(N-ter-butiloxicarbonil) amino-4-ciano-metilenbiciclo [3.1.0] hexan- 2, 6-dicarboxilato de dietilo. Isómeros A y B. Se prepara la sal de sodio de cianometilfosfonato de dietilo por la adición de bis (trimetilsilil) amida de potasio (2.6 mmoles) a una solución en tolueno anhidro de cianometilfosfonato de dietilo (0.45 g, 2.6 mmoles) a 0°C. La sal se agrega rápidamente al producto del Ejemplo 5 (a) (0.6 g, 1.7 mmoles) a 0°C y se agita durante 15 minutos. Se permite que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita hasta que se determina que ha finalizado por CCD. Se agrega HCl ÍN y la mezcla de reacción se extrae utilizando acetato de etilo.

Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaCl acuoso y se seca con MgS04. Las fracciones orgánicas se concentran y el producto crudo sin tratar se purifica utilizando CLAP (EtOAc/hexanos) para proporcionar 0.525 g (82%) de una mezcla de dos isómeros. El Isómero A y el Isómero B se separan utilizando CLAP (EtOAc/Hexanos) . Isómero A: M+ + 1 = 379. Masa exacta calculada para C19H26N206 (+H) = 379.1869. Encontrado: 379.1875 Isómero B: M+ = 378. (b) (1S*, 2S*, 5R*, 6S*) ácido 2-amino-4-cianometilenbiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6 -dicarboxílico . - El producto de la etapa (a), Isómero A (0.15 g, 0.39 mmoles), ee agita en 5 ml de TFA durante 1 hora, ee concentra y se disuelve en 5 ml de THF. La reacción después se trata con 5 ml de NAOH ÍN durante 5 horas. La reacción se ajusta a un pH = 7 con HCl ÍN y se concentra hasta sequedad. El eólido resultante se reconstituye en agua y se ajusta a pH = 10, se aplica a una resina de intercambio aniónico (Bio-RadMR AG1-X8) , se eluye con ácido acético 2N, para proporcionar 0.032 g (36%) del producto deseado. FDEM: M+ + 1= 223. Análisis calculado para C10H10N204 + 0.3 equivalentes H20 : C, 52.77; H, 4.69; N, 12.31. Encontrado: C, 52.53; H, 4.76; N, 12.17.

Ejemplo 20 (ÍS*, 2S*, 4R*, 5S*, 6S*) ácido 2- aminobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 4, 6-tricarboxílico (a) (ÍS*, 2S*, 4R*, 5S*, 6S*) 2- (N-ter-butiloxi-carbonil) amino-4-cianobiciclo- [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxilato de dietilo. A una solución del producto del Ejemplo 8 (a) (1.45 g, 2.84 mmoles) en dimetilsulfóxido seco (20 ml) se agrega cianuro de sodio (700 mgs, 5 equivalentes) y la mezcla de reacción se agita a 40°C durante 48 horas. - Se permite que la mezcla de reacción se enfrie y después se vierte en agua (200 ml) . Se extrae la fase acuosa con dietiléter tres veces y los extractos etéreo combinados se lavan con agua y se seca eobre sulfato de magnesio. La filtración y evaporación in vacuo proporciona una espuma amarilla (880 mg) . Este producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente dietiléter 25% hexano) , para proporcionar el nitrilo deseado como una goma transparente (670 mg) . ?H RMN (30O MHz, CDC13, d ppm): 1.30 (6H, t, C02CH2CH3 x 2), 1.42 (9H, s, t-butilo), 1.58 (ÍH, dd, C3-H) , 2.10 (ÍH, dd, C6-H) , 2.30 (2H, m, C-.-H + C3-H) , 3. 05 (ÍH, dd, C3-H) , 3.55 (ÍH, m, C4-H) , 4.20 (4H, m, -C02CH2CH3 x 2), 5.40 (ÍH, s, NH) . (b) (ÍS*, 2S*, 4R*, 5S*, 6S-). ácido 2-aminobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 4, 6-tricarboxílico . Una mezcla del producto de la etapa (a) (64 mg, 0.175 mmoles) y ácido clorhídrico 2M (2 ml) se calienta a 90°C en un recipiente sellado durante 48 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evapora in vacuo para proporcionar un sólido blanco (80 mg) , el cual se disuelve en una cantidad mínima de agua y se purifica por cromatografía de intercambio catiónico (Dowex 50X8 -100; columna eluida secuencialmente con H20, H20:THF 1:1 y H20 nuevamente. El aminoácido eluye finalmente con H20: piridina 9:1) . La piridina se remueve in vacuo y el sólido residual se vuelve a disolver en agua y se leofiliza para proporcionar el aminoácido deseado como un sólido blanco esponjoso (38 mg) . p.f. > 300°C. XH RMN (300 MHz, D20, d ppm): 1.35 (ÍH, dd, C3-H) , 1.65 (ÍH, dd, C6-H) , 1.90 (1H, m, C5-H) , 2.00 (2H, m, Cx-H + C3-H) , 3.18 (ÍH, m, C4-H) .

Ejemplo 21 (1S*, 2S*, 4R*, 5S*, 6S*) ácido 2-amino-4- cianobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico (a) (ÍS*, 2S*, 4R*, 5S*, 6S*) ácido 2-(N-ter-butiloxicarbonil ) amino4 - cianobiciclo [3.1.0] hexan-2,' 6 -dicarboxílico . A una solución del producto del Ejemplo 20 (a) (200 mg, 0.55 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se agrega una solución de hidróxido de litio 1 molar (1.2 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua, se acidifica con ácido clorhídrico 1 molar, y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los acetatos orgánicos combinados se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre eulfato de magnesio, se filtran y evaporan in vacuo para proporcionar un vidrio blanco (180 mg) . El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente, de acetato de etilo 5% ácido acético glacial) para proporcionar el ácido dicarboxílico deseado como un sólido blanco (120 mg) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds, d ppm) : 1.38 (9H, s, t-butilo), 1.58 (ÍH, dd, C3-H) , 1.82 (ÍH, dd, C6-H) , 2.22 (ÍH, m, C5-H) , 2.36 (ÍH, m, Ca-H) , 2.60 (1H, dd, C3-H) , 3.40 (ÍH, m, C4-H) , 7.30 (ÍH, s, NH) . (b) (ÍS*, 2S*, 4R*, 5S*, 6S*) ácido 2-amino-4-cianobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico . Se disuelve el producto de la etapa (a) (120 mg, 0.38 mmolee) en ácido trifluoroacético (5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se evapora in vacuo, el residuo se vuelve a disolver en agua y se somete a destilación azeotrópica in vacuo para proporcionar un sólido blanco (62 mg) . El sólido crudo se disuelve nuevamente en un mínimo de agua y se purifica por cromatografía de intercambio catiónico (Dowex 50X8 -100; columna eluida secuencialmente con H20, H20:THF 1:1 y H20 nuevamente, los aminoácidos finalmente se eluyen con H20 :piridina, 9:1) . La piridina se remueve in vacuo y el sólido residual que se vuelve a dieolver en agua y que se liofiliza para proporcionar el aminoácido es un sólido blanco esponjoso (35 mg) . p.f. 240-242°C. U RMN (30O MHz, D20, d ppm): 1.85 (ÍH, dd, C3-H) , 2.21 (ÍH, t, C6-H) , 2.42 (ÍH, dd, C^H) , 2.60 (2H, m, C3-H + C5-H) , 3.83 (ÍH, m, C4-H) .

Ejemplo 22 (ÍS*, 2S*, 4R*, 5S*, 6S*) ácido-2 -amino-4- carboxamidobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6 -dicarboxílico (a) (ÍS*, 2 S*, 4R*, 5S*, 6S*) ácido 2-(N-ter-butiloxicarbonil) amino4-carboxamidobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico . A una solución del producto del Ejemplo 20 (a) (145 mg, 0.40 mmoles) en etanol absoluto (1 ml) a 0-5°C se agrega: (1) peróxido de nitrógeno 30% (0.157 ml), (2) hidróxido de sodio 6M (0.20 ml) . Se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 4 horas adicionales, cuando se diluye con más agua (4 ml) .

Después de 72 horas, la mezcla de reacción se acidifica con ácido clorhídrico 2M y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y evaporan in vacuo para proporcionar un sólido blanco (84 mg) . El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice (se eluye con acetato de etilo 5% de ácido acético glacial) para proporcionar el ácido deseado como un sólido blanco (34 mg) . XH RMN (30O MHz, DMSO-ds, d ppm) : 1.42 (9H, s, t-butilo) , 1.65 (ÍH, dd, C3-H) , 1.75 (ÍH, s amplio, C3-H) , 2.08 (2H, m, Ci-H + C3-H) , 2.14 (ÍH, m, C5-H) , 3.10 (ÍH, m, C4-H) , 6.90 (1H, s, NH) , 7.44 (ÍH, s, NH) , 7.64 (ÍH, s, NH) , 12.35 ( 2H, hump amplio , 2 X C02H) . (b) ( ÍS* , 2S* , 4R* , 5S* , 6S* ) ácido 2 -amino-4 -carboxamidobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico . Una solución del producto de la etapa (a) (34 mg, 0.1 mmoles) en ácido trifluoroacético (5 ml) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se evapora in vacuo hasta sequedad, se redisuelve en agua y despuée se somete a destilación azeotrópica in vacuo a 70°C. El sólido crudo se disuelve en un volumen mínimo de agua y se purifica por cromatografía de intercambio catiónico (Dowex 50X8 -100; columna eluida secuencialmente con H20, H20:THF 1:1 y H20 nuevamente. El aminonoácido finalmente se eluye con H20 ¡piridina, 9:1) . La piridina se remueve in vacuo y el sólido residual se vuelve a disolver en agua y se liofiliza para proporcionar el aminoácido deseado como un sólido blanco esponjoso (12 mg) . p.f. 260-262°C (descomposición). XH RMN (300 MHz, D20, d ppm): 1.95 (ÍH, dd, C3-H) , 2.30 (1H, d, C6-H) , 2.42-2.64 (3H, m, Cx-H + C3-H + CE-H) , 3.78 (ÍH, m, C4-H) .

Ejemplo 23 (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R',6R*) ácido 2-amino-4- hidroxibiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico (a) (ÍS*, 2S*, 4R*, 5R*, 6R*) 2 -N-t-butiloxi-carbonilamino-4-hidroxibiciclo- [3.1.0] hexan-2, 6-dicarboxilato de dietilo. Se agrega en una porción superóxido de potasio (0.52 g, 7.4 mmoles) en una porción, a una solución a 0°C del producto del Ejemplo 8a (1.90 g, 3.7 mmoles) en DMSO anhídrido (20 ml) . Ante la adición completa, se requiere el baño de enfriamiento y se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, ee lava con Na2S203 acuoso saturado,- se seca sobre MgS04, y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el carbinol crudo, el cual se purifica por PC-CCD (rotor de Si02 4 mm, EtOAc 10%/hexanos hasta EtOAc 50%/hexanos) para proporcionar 0.29 g (22%, 0.81 mmoles) del producto deseado como una espuma blanca. FDEM: M+ + 1 = 258. Análisie calculado para C17H27NO7.0.75 H20: C, 55.05; H, 7.74; N,3.78. Encontrado: C, 55.39; H, 7.63; N, 3.38. (b) Una solución del producto de la etapa (a) (0.24 g, 0.67 mmoles) , en EtOAc (30 ml) se enfria a 0°C y se purga con HCl anhidro gaseoso hasta que la solución alcanza la saturación. El baño de enfriamiento se remueve y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante dos horas, se concentra a sequedad, y el sólido resultante se agita en una mezcla 1:1 de NaOH 1N:THF (20 ml de volumen total) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se ajusta a pH = 7 con HCl ÍN y se concentra ba o presión reducida. Los sólidoe reeultantes se reconstituyen en H20, se ajustan a pH = 12 con NaOH ÍN, y se purifican por cromatografía de intercambio aniónico (BioRadM AG1-X8: forma de acetato convertido a forma de hidróxido, eluido con ácido acético 3N) para proporcionar 0.12 g (0.58 mmoles, 86%) del producto deseado, p.f. = descomposición > 270 °C. FDEM: M+ + 1 = 202. Análisis calculado para C8HlxNOs : C, 47.76; H, 5.51; N, 6.96. Encontrado: C, 47.51; H, 5.80; N, 6.72. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a' la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetoe o productos a que la misma se refiere .

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmuia caracterizado porque: (a) R1 representa fluoro, XOR3, XNR4RS, S03H, tetrazol -5 -ilo, CN o P03R2e y R2 representa hidrógeno; o (b) cada uno de R1 y R2 representan fluoro; o (c) R1 y R2 juntos, representan =0, =N0R7 o =CR8R9,-o (d) uno de R1 y R2 repreeenta amino y el otro representa carboxilo; o (e) R1 representa N3, (CH2) mCOOR3a, (CH2) mP03R6a2, NHC0NHR3b o NHS02R3c y R2 representa hidrógeno,- o (f) R1 y R2 tomados juntos, representan =CHC00R3b, =CHP03R26a o =CHCN; y R3 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo (1-6C) ,- un grupo alquenilo (3-6C); un grupo alquinilo (3-6C); un grupo aromático opcionalmente sustituido; un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido; un grupo carbocíclico no aromático; un grupo heterocíclico no aromático; un grupo carbocíclico monocíclico no aromático fusionado con uno o doe grupoe aromático o heteroaromático monocíclico; o un grupo alquilo (1-6C) , alquenilo (3-6C) o alquinilo (3-6C) el cual es sustituido por uno, dos o tres grupos que se seleccionan independientemente de un grupo aromático opcionalmente sustituido, un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo carbocíclico monocíclico no aromático fusionado con uno o dos grupos aromático o heteroaromático monocíclicos y un grupo heterocíclico monocíclico no aromático fusionado con uno o más grupos aromático o heteroaromático monocíclicos; R3a,R3b y R3c son como se definen para R3,- X repreeenta un enlace, CH2 o CO; m repreeenta un número entero de 1 a 3 ,- R4 repreeenta COR10 o es como se define para R3,- R5, R7, R8, R9 y R10 son como se definen para R3,- R6 repreeenta hidrógeno o un grupo alquilo (1-6C) ,-y R6a es como se define para R6; o un éster metabólicamente lábil o una amida del mismo, no tóxico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: (a) R1 representa fluoro, XOR3, XNRRS, S03H, tetrazol -5 -ilo, CN o P03R26 y R2 representa hidrógeno; o (b) cada uno de R1 y R2 repreeenta fluoro; o (c) R1 y R2 juntoe, representan =0, =N0R7 o =CR8R9,-o (d) uno de R1 y R2 representa amino y el otro representa carboxilo.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: (a) R1 representa fluoro; XOR3; XNR4RS; S03H; tetrazol-5-ilo,• CN o P03H2 ; X representa un enlace, CO o CH2; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1-6C) ,- un grupo fenilo el cual está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ,- un grupo fenilalquilo (1-4C) o difenilalquilo (1-4C) el cual está sustituido o no sustituido en el fenilo por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ,- R4 representa hidrógeno, alcanoilo (1-6C) , benzoilo, cicloalquil (3-6C) alquilo (1-4C) o alquilo (1-6C) ,- y Rs representa hidrógeno, cicloalquil (3-6C) alquilo (1-4C) o alquilo (1-6C) ,- y R2 repreeenta hidrógeno; o (b) cada uno de R1 y R2 representa fluoro; o (c) R1 y R2 juntos, representan =0, =N0H, o =CR8R9 en el cual cada uno de R8 y R9 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (1-6C) o un grupo fenilo el cual está no suetituido o euetituido por uno o dos suetituyentee eeleccionadoe de halógeno, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ,- o (d) uno de R1 y R2^ repreeenta amino y el otro representa carboxilo; o (e) Rx representa N3, CH2COOR3a, CH2P03R26a, NHC0NHR3b o NHS02R3c; R3a representa hidrógeno o alquilo (1-6C) ,- R3b representa alquilo (1-6C) ,- R3c representa alquilo (1-6C) ,- R2 representa hidrógeno; y cada uno de RSa representa independientemente hidrógeno o alquilo (1-6C) ,- o (f) R1 y R2 juntos, representan =CHCOOH, =CHP03H2, =CHP03(C2H5) , o =CHCN.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: (a) R1 representa fluoro; XOR3; XNR4RS; S03H; tetrazol-5-ilo,- CN o P03H2; X representa un enlace, CO o CH2; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1-6C) ,- un grupo fenilo el cual está no sustituido o sustituido por uno o dos suetituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ,- a grupo fenilalquilo (1-4C) o difenilalquilo (1-4C) el cual está no suetituido o sustituido en el fenilo por uno o dos sustituyentes que se eeleccionan de halógeno, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ,- R4 representa hidrógeno, alcanoilo (1-6C) o alquilo (1-6C) ,- y Rs representa hidrógeno o alquilo (1-6C) ,- y R2 repreeenta hidrógeno; o (b) cada uno de R1 y R2 repreeenta fluoro; o (c) R1 y R2 juntos, representan =0, =NOH, o =CRßR9 en el que cada uno de R8 y R9 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (1-6C) o un grupo fenilo el cual está no sustituido o suetituido por uno o doe sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ,- o (d) uno de R1 y R2 representa amino y el otro representa carboxilo.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa fluoro, hidroxilo, P03H2, metoxi, amino, azido, acetilamino, benzoilamino, metansulfonilamino, metilaminocarbonilamino, N, N-diciclopropilmetilo, carboxi, ciano o carboxamido y R2 representa hidrógeno, o R1 y R2 juntos, representan =0, =N0H, =CHC02H, =CH2, =CHP03 (C2HS)2, =CHP03H2 O =CHCN.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de (ÍS*, 2S*, 5R*, 6R*) ácido 2-amino-4-oxobiciclo [3.1.0]hexan-2, 6 -dicarboxílico; (ÍS*, 2S*, 5R* , 6R*) ácido 2-amino-4-[anti] hidroximinobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6 -dicarboxílico ,-(ÍS*, 2S*, 5R*, 6R*) ácido 2-amino-4- [sin] -hidroximinobiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico,- (1S*,2R*, 4S*, 5S*, 6S*) ácido 2-amino-4-fluorobiciclo [3.1.0]hexan-2 , 6-dicarboxílico,- (ÍS*, 2S*, 5R* , 6S*) ácido 2-amino-4-Z-carboximetilenbiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico y (ÍS*, 2S*, 5R*, 6S*) ácido 2amino-4-metilenbiciclo [3.1.0] hexan-2 , 6-dicarboxílico .

7. Un proceeo para la preparación de un compueeto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende: (a) hidrolizar un compuesto de fórmula en la cual R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, y R12 representa un grupo carboxilo o un grupo carboxilo esterificado, o una sal del mismo; (b) hidrolizar un compueeto de fórmula III en*la cual R13 representa un grupo carboxilo o un grupo carboxilo esterificado, y RX4 y R15 cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoilo (2-6C), un grupo alquilo (1-4C) , un grupo alquemlo (3-4C) o un grupo fenilalquilo (1-4C) en el cual el fenilo está no suetituido o eustituido por halógeno, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C) , o una sal del mismo,- o (c) desproteger un compuesto de fórmula en a cual R18 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y cada uno de R16 y R17 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, o una sal del mismo; posteriormente, si se desea y/o necesita: (i) separar el compuesto de la fórmula I; dii) convertir el compuesto de fórmula I a un éster metabólicamente lábil o una amida del mismo, no tóxico,- y/o (iii) convertir el compuesto de fórmula I a un éster metabólicamente lábil o amida del mismo, no tóxico, a una sal farmacéuticamente aceptable del miemo.

8. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se utiliza para la fabricación de un medicamento para uso en la modulación de la función de receptor de glutamato metabotrópico.

10. Un compuesto de la fórmula II caracterizado porque R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo,- R12 representa un grupo carboxilo o un grupo carboxilo esterificado, y R1 y R2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, o una sal deJd ismo .

ll. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque R13 representa un grupo carboxilo o un grupo carboxilo esterificado, y R14 y R15 cada uno repreeenta independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoilo (2-6C) , un grupo alquilo (1-4C) , un grupo alquenilo (3-4C) o un grupo fenilalquilo (1-4C) en el cual el fenilo está no sustituido o sustituido por halógeno, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C) , y R1 y R2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo.

12. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque R18 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno y cada uno de R16 y R17 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, y R1 y R2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo.