MXPA99009632A - Compuestos y composiciones para la liberacion deagentes activos - Google Patents
Compuestos y composiciones para la liberacion deagentes activosInfo
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Abstract
Se proveen compuestos y composiciones que actúan como vehículos los cuales sonútiles en la liberación de agentes activos. También se proveen los métodos de administración y preparación.
Description
b . COMPUESTOS Y COMPOSICIONES PARA LA LIBERACIÓN DE AGENTES ACTIVOS
Campo de la Invención
La presente invención se relaciona a compuestos para la liberación de agentes activos, y particularmente agentes biológicamente o químicamente activos. Estos 10 compuestos se utilizan como vehículos para facilitar la liberación de una carga hacia un blanco objetivo. Los compuestos que actúan como vehículos son adecuados para formar mezclas no
1 V covalentes con agentes biológicamente activos
ocurre la liberación, el ambiente del blanco para la liberación, o el mismo blanco. Los agentes biológicamente o químicamente activos son particularmente vulnerables a estas barreras .
Por ejemplo en la liberación de agentes farmacológicos y terapéuticos biológicamente
? activos o químicamente activos, se imponen
barreras por el cuerpo. Ejemplos de barreras t físicas son la piel y varias membranas de i; órganos que deben atravesarse antes de alcanzar
. el blanco. Las barreras químicas incluyen, pero
? no se limitan a, variaciones de pH, dos capas de at 15 lípidos, y enzimas degradantes.
E*stas barreras son de significado particular en el diseño de sistemas de liberación ora. La liberación oral de varios agentes activos
biológicamente o químicamente sería la ruta de elección para la administración a animales sí bien no para barreras biológicas, químicas y físicas tales como variación del pH en el tracto gastrointestinal (Gl), enzimas altamente
digestivas, y membranas gastrointestinales & impermeables a los agentes activos. Entre los numerosos agentes que no son típicamente
2f receptivos para la administración oral están los péptidos biológicamente o químicamente activos,
1 5 tales como la calcitonina e insulina; +5 polisacáridos, y en particular mucopolisacáridos que incluyen, pero no se limitan a, heparina; heparinoides; antibióticos; y otras substancias orgánicas. Estos agentes no son efectivos
1 10 rápidamente o se destruyen en el tracto gastrointestinal por la hidrólisis acida, enzimas o similares. >£í
Los métodos anteriores para la
•? 15 administración oral de agentes vulnerables farmacológicamente han dependido de la co? administración de coadyuvantes (por ejemplo resorsinoles y reactivos no iónicos tal como éter de polioxiet ilenoleilo y éter de n- 20 hexadecilpolietileno ) para incrementar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así como también la coadministración de inhibidores enzimáticos (por ejemplo, inhibidores de tripsina pancreática, -** diisopropilfluorofosfato (DFF) y trasilol) para inhibir la degradación enzimática.
Han sido descritos liposomas como sistemas de liberación de fármacos para insulina y heparina. Véase, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,239,754; Patel et al. (1976), FEBS Le t t ers , Vol. 62, pág. 60; y Hashimoto et al. (1979), Emdocri n ol ogy Japan ,
Vol. 26, pág. 337.
Sin embargo, el uso del amplio espectro de ? x estos sistemas de liberación del fármaco se excluye porque: (1) el sistema requiere
cantidades tóxicas de coadyuvante o inhibidores; f (2) adecuadas cargas de peso molecular bajo, por r ejemplo, no están disponibles, agentes activos; (3) los sistemas exhiben una baja estabilidad e inadecuada vida de anaquel; (4) los sistemas son
difíciles de manufacturar; (5) los sistemas fallan en la protección del agente activo (carga); (6) los sistemas adversamente alteran al agente activo; o (7) los sistemas fallan al permitir o promover la absorción del agente
activo. '"fe - "^$- "Si •*
.*. Actualmente, se han utilizado microesferas de polímeros artificiales de aminoácidos mezclados (protenoides ) para liberar fármacos. 5 Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,925,673 describe vehículos con forma de microesfera de protenoides que contienen fármacos así como también los métodos para su preparación y uso. Estas microesferas de 10 protenoides son útiles para la liberación de varios agentes activos.
- Aun existe una necesidad en el arte de sistemas de liberación simple, no cara que sean 15 preparados fácilmente y los cuales pueden ?e tí liberar un amplio rango de agentes activos.
Breve descripción de la invención
Se proveen los compuestos y composiciones
V que son útiles en la liberación de los agentes activos. Estas composiciones incluyen al menos un agente activo, preferentemente un agente 25 biológicamente o químicamente activo, y al menos uno de los siguientes compuestos 1-3; o sal de estos .
- ácido N-2 (amino-5-fluorobenzoil ) aminocaprílico 10
ácido 4- (N- ( 5-fluoro-2-aminobenzoil ) -4-i a inofenil ) butírico
ácido 8- (2-hidroxi-5- 25 cloroanilinocarbonil) octanóico Las composiciones que comprenden de los compuestos que actúan como vehículos expuestos anteriormente y los agentes activos son
?^. efectivos para la liberación de agentes activos en sistemas biológicos seleccionados. %
' Descripción Detallada de la Invención 10 *l Las composiciones especificas de la presente invención incluyen un agente activo y un
¥.* vehículo. Estas composiciones pueden utilizarse para liberar varios agentes activos a través de 15 diferentes barreras biológicas, químicas y físicas y son particularmente adecuadas para liberar agentes activos que están sujetos a la degradación ambiental. Las composiciones del tema de la invención son particularmente útiles
: 20 para liberar o administrar agentes biológicamente o químicamente activos a diferentes animales tal como pájaros que incluyen pero no se limita a, pollos; mamíferos, tal como primates y particularmente humanos; e 25 insectos. Sí ' i I Otras ventajas de la presente invención incluyen el uso de materias primas fáciles de preparar, no caras. Las composiciones y los métodos de formulaciones de la presente invención son el costo efectivo, desarrollo
*.. simple, y receptivo a escala industrial para la 4 producción comercial.
La co-ad inistración subcutánea, sublingual,
• t e intranasal de un agente activo, tal como, por ejemplo, la hormona recombinante para el crecimiento humano (rhGH); salmón calcitonina; heparina, que incluyen, pero no se limita a,
haparina de bajo peso molecular; hormona parat iroidea ; y los compuestos en composiciones como se describe aquí originan un incremento de biocapacidad del agente activo comparado con la i administración del agente activo solo. ? 20
Agentes Activos
Agentes activos adecuados para el uso en la 25 presente invención incluyen agentes biológicamente o químicamente activos, los agentes químicamente activos, incluyen, pero no se limitan a, fragancias, así como también otros agentes activos tal como, por ejemplo, cosméticos .
Los agentes biológicamente o químicamente activos incluyen, pero no se limitan a, pesticidas, agentes farmacológicos, y agentes terapéuticos. Por ejemplo, los agentes biológicamente o químicamente activos adecuados para el uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, pesticidas, y particularmente péptidos pequeños; hormonas, y particularmente, y particularmente hormonas que así misma o solo una fracción de la dosis administrada pasa a través de la mucosa gastrointestinal y/o son susceptibles a la división química por ácidos y enzimas en el tracto gastrointestinal; polisacáridos, y particularmente mezclas de polisacáridos; carbohidratos; lípidos; o cualquier combinación de estos. Además los ejemplos incluyen, pero no se" limitan a, hormonas de crecimiento humano; i hormonas de crecimiento bovino; hormonas de liberación del crecimiento; interferonas ; interluquin-1 ; insulina; haparina, y f1 particularmente heparina de bajo peso molecular; calcitosina; eritropoiet ina; factor naturético atrail; antigenos; anticuerpos monoclonales;
I somatostatina; adrenocorticotropina , hormona que libera gonadotropina; oxitocina; vasopresina; cromolin sodio ( cromoglicato de sodio o disódico); vancomicina; desferrioxamina (DFO); 10 antimicrobiales de hormona paratiroidea, que incluyen, pero no se limitan a agentes antihongo; o cualquier combinación anterior.
Vehiculos
" *i*5» „ "J ^Aunque los compuestos 1-3 enseguida han sido uar como vehiculos para la agentes biológicamente o
os compuestos 1-3 se listan .en la Tabla 1, enseguida.
A t i 11
Estos compuestos que actúan como vehículos o poliaminoácidos, y péptidos, incluyendo los aminoácidos, pueden utilizarse para liberar agentes activos incluyendo, pero no limitado a, agentes biológicamente o químicamente activos tal como por ejemplo, agentes farmacéuticos y terapéuticos .
Un aminoácido es cualquier ácido carboxílico que tiene al menos un grupo amino libre e incluye aminoácidos presentes naturalmente y sintéticamente .
Los poliaminoácidos son cualquier péptido o dos o más aminoácidos unidos por un enlace formado por otros grupos que pueden unirse, por ejemplo, un éster, anhídrido, o un enlace anhídrido .
Los péptidos son dos o más aminoácidos unidos por un enlace péptico. Los péptidos pueden variar en longitud desde los péptidos con dos aminoácidos hasta polipéptidos con varios cientos de aminoácidos. Véase Chambers Biological Dictionary, editor Peter M.B. Walker, Cambridge, Inglaterra: Chamabers Cambridge, 1989, página 215. Se hace mención especial de di-péptidos, tri-pépt idos , tetra-pépt idos , y penta-péptidos .
También puede utilizarse sales tal como, por ejemplo, sales de sodio de estos compuestos que actúan como vehiculos.
Estos compuestos se liberan como aminoácidos .
<*£ Por ejemplo, estos compuestos pueden prepararse al hacer reaccionar el ácido simple
con el agente apropiado el cual reacciona con el radical amino libre presente en los aminoácidos
•?*l para formar amidas. Pueden utilizarse grupos protectores para evitar reacciones secundarias indeseables que serían conocidas por una persona
con experiencia en el arte. Véase, la solicitud de -la Patente Norteamericana serie Nos. 60/017,902, registrada el 29 de Marzo, 1996; 08/414,654, registrada el 31 de Marzo, 1995; 08/335,148, registrada el 25 de Octubre, 1994; y
* -* 25 60/003,111, registrada el 1 de Septiembre, 1995.
Los compuestos que actúan como vehículo pueden purificarse por recristalización o por fraccionamiento en soportes de columnas sólidas. Los sistemas de solventes adecuados para la recristalización incluyen acetonitrilo, metanol, y tetrahidrofurano. El fraccionamiento puede realizarse sobre soportes de columna sólida tal como alúmina, utilizando mezclas de metanol/n-propanol como la fase móvil; los soportes de la columna de fase inversa utilizan mezclas de ácido trifluoroacét ico/acetonitrilo como la fase móvil; y la cromatografía de intercambio iónico utiliza agua como la fase móvil. Cuando se realiza la cromatografía de intercambio aniónico, se emplea preferentemente un gradiente subsecuente de 0-500 M de cloruro de sodio.
Sistemas de Liberación
Las composiciones de la presente invención pueden incluir uno o más agentes activos.
En una modalidad, los compuestos o sales de los compuestos 1-3 o poliaminoácidos o péptidos que incluyen al menos uno o más de estos compuestos o sales pueden utilizarse directamente como un vehículo de liberación al simplemente mezclar uno o más compuestos o sales, poliaminoácidos o péptidos con el agente activo antes de la administración.
La administración de las mezclas se prepara al mezclar una solución acuosa del vehículo con una solución acuosa del ingrediente activo, solo antes de la administración. Alternativamente, el vehículo y el ingrediente biológicamente o químicamente activo puede administrarse durante el proceso de manufactura. Las soluciones pueden opcionalmente contener aditivos tal como sales amortiguadoras de fosfato, ácido cítrico, ácido acético, gelatina, y goma de acacia.
Los aditivos estabilizadores pueden incorporarse en la solución vehículo. Con algún fármaco, la presencia de estos aditivos promueven la estabilidad y suministro del agente en la solución.
Los agentes estabilizadores pueden emplearse en un rango de concentración entre aproximadamente 0.1 y 5 % (p/v), preferentemente cerca de 0.5 % (p/v) . Es adecuado, pero no limitantes, los ejemplos de aditivos estabilizadores incluyen goma de acacia, gelatina, met ilcelulosa, polietilenglicol, ácidos carboxílicos y sales de estos, y polilisina. Los aditivos estabilizadores preferidos son goma de acacia, gelatina y met ilcelulosa .
La cantidad de agente activo es una cantidad efectiva para lograr el propósito del agente activo en particular. La cantidad en la composición típicamente es una cantidad farmacéuticamente , biológicamente, terapéuticamente, o químicamente efectiva. Sin embargo, la cantidad puede ser menor que una cantidad farmacéuticamente, biológicamente, terapéuticamente, o químicamente efectiva cuando la composición se utiliza en una forma de dosis unitaria, tal como una cápsula, una tableta, o un líquido, debido a que la forma de dosis unitaria puede contener una multiplicidad de composiciones de vehículo/agente biológicamente o químicamente activo, o puede contener una cantidad dividida farmacéuticamente, biológicamente, terapéuticamente, o químicamente efectiva. Las cantidades efectivas totales pueden entonces administrarse en unidades acumuladas que contienen, en total, cantidades farmacéuticamente, biológicamente, terapéuticamente, o químicamente activas de agente biológicamente o farmacéuticamente activo .
La cantidad total del agente activo, y particularmente el agente biológicamente o químicamente activo, a ser utilizado puede administrarse por aquellas personas con experiencia en el arte. Sin embargo, ha sido sorprendente encontrado que con algunos de los agentes biológicamente o químicamente activos, el uso de los actuales vehículos expuestos proveen liberación extremadamente eficiente, particularmente en sistemas oral, intranasal, sublingual, intraduodenal, o subcutáneos. Por lo tanto, las cantidades pequeñas de agente biológicamente o químicamente activo que estas se utilizan en forma de dosis unitarias anteriores o sistemas de liberación pueden administrarse al sujeto, mientras se logren los 5 mismos niveles de sangre y los efectos terapéuticos .
La cantidad de vehículo en le presente composición es una cantidad liberada 10 efectivamente y puede determinarse para cualquier vehículo o agente biológicamente o químicamente activo por métodos conocidos por expertos en el arte.
Las formas de dosis unitarias pueden incluir cualquiera de los excipientes; diluyentes; desintegrantes; lubricantes; plast ificantes ; colorantes; y vehiculos de dosificación, * incluyendo, pero no limitado a agua, 1,2- 20 propandiol, etanol, aceite de oliva, o cualquier combinación de estos.
La administración de las presentes composiciones o formas de dosis unitarias preferentemente es oral por inyección intraduodénica
Las composiciones de la presente invención también pueden incluir uno o más inhibidores enzimáticos. Estos inhibidores enzimáticos incluyen, pero no se limitan a, compuestos tal como actinonina o epiact inonina y derivados de estas. Estos compuestos tienen las siguientes fórmulas :
Actinonina
Ep iact inonina Los derivados de estos compuestos se exponen en la Patente Norteamericana No. 5,206,384. I Los derivados de actinonina tienen la fórmula:
donde R es sulfometilo o carboxilo o un grupo carboxi substituido seleccionado de grupos carboxamida, hidroxiaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; y R6 es un grupo hidroxilo, alcoxi, hidroxiamino o sulfoxiamino . Otros inhibidores enzimáticos incluyen pero no se limitan a, aprotinina (Trasylol) y el inhibidor Bo man-Birk.
Los compuestos y las composiciones del tema de la invención son útiles para la administrar agentes biológicamente o químicamente activos a cualquier animal tal como pájaros, mamíferos, tal como primates y particularmente humanos; e insectos. El sistema es particularmente ventajoso para liberar agentes biológicamente o químicamente activos que de otro modo serían destruidos o rendirían una menos efectividad en condiciones encontradas antes que el agente activo marque su zona (por ejemplo, el área en donde el agente activo de la composición de liberación sea liberado) y dentro del cuerpo del animal al cual es administrado. Particularmente, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles en al administrar oralmente agentes activos, especialmente aquellos que no se pueden liberar ordinariamente por vía oral.
Descripción de las Modalidades Preferidas
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitación. Todas las partes se dan - en peso a menos que de otro modo sea indicado .
ijemplo 1 - Preparación del Vehículo
Preparaciones Generales de los Vehiculos.
Los siguientes procedimientos se utilizaron para preparar los compuestos descritos aquí.
Preparación del Compuesto 1
Preparación de anhidrido 5-fluoroisatoico .
Se adicionaron anhídrido acético (90.0 mL), 5-fluoroisat ina (20.62 g, 0.125 mmol, 1.00 eq), y ácido acético (90 mL ) a un matraz de tres cuellos de 250 mL fijo con una barra de agitación magnética y un condensador. El matraz se colocó en un baño con agua y se calentó a 85°C. Se adicionó en pequeñas porciones (0.5 g de tamaño) óxido de cromo (VI) (20.36 g, 0.204 mol, 1.63 eq) durante 40 minutos a la solución roja. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min adicionales y se enfrió a 10 °C en un baño con hielo. El sólido que se formó se aisló por filtración. Lavando con 400 mL de agua se removió la mayoría del color verde. Se tomó el sólido en 300 mL de ácido acético/agua 2:1, se filtró nuevemente, y se secó toda la noche en un horno a vacío a 50 °C. Se aisló el anhídrido 5-fluoroisatoico como un sólido amarillo (14.45 g, 64%) .
Preparación de ácido N- (2-amino-5-fluorobenzoil) -8-aminocaprilico (E-815) . Se adicionó una solución al 50% (en peso) de carbonato de potasio (11.2 mL , 16.8 mmol, 1.02 eq), ácido 8 -aminocaprí lico (9.5 g, 59.7 mmol, 1.00 eq) , anhídrido 5-fluoroisatoico (10.82 g, 59.7 mmol, 1.00 eq), dioxano (40 L ) , y agua (5mL) a un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con una barra de agitación magnética y un condensador. La mezcla roja turbia se calentó a 90 °C durante 2 horas (en este tiempo se determinó que la reacción llegara a su término, por HPLC) . La solución púrpura profunda se enfrió a 25 °C y se acidificó a pH = 4.0 con ácido clorhídrico al 3 % (en vol.) El precipitado obscuro que se formó se aisló por filtración. El sólido se cristalizó nuevamente de 50 mL de etanol-agua al 65%, se recuperó por filtración y se secó durante 6 horas en un horno a vacío a 50 °C. Se aisló el ácido N- ( 2-amino-5-fluorobenzoil ) -8-aminocaprilico como un sólido amarillo brillante (11.86 g, 67 %), p.f. = 108-109 °C.
Preparación del compuesto 2
Preparación del ácido 4- (N-amino-5-fluorobenzoil) -4-aminofenilbutirico (ES21) . Se adicionó anhídrido 5-fluoroisatoico (7.10 g, 39.2 mmol, 1.00 eq) , 4- ( 4-aminofenil ) butírico (7.02 g, 39.2 mmol, 1.00 eq), dioxano (80 mL ) , y agua (20 mL ) a un matraz de fondo redondo de lOOmL equipado con una barra de agitación magnética y un condensador. La mezcla roja turbia se calentó a 90 °C durante 6 horas (en este tiempo se determinó que la reacción llegara a su término, por HPLC) . La mezcla de reacción se enfrió a 30 °C y se filtró para remover una pequeña cantidad de sólido. El filtrado se concentró en un sólido anaranjado café. El sólido se cristalizó nuevamente de 50 mL de etanol (1er corte) y 80 % etanol-agua (segundo corte), se recuperó por filtración y se secó durante 6 horas en un horno a vacío a 50 °C. Se aisló el ácido 4- (N- ( 2-amino-5-fluorobenzoil ) -4-aminofenil ) utírico como un sólido bronceado brillante (7.11 g, 57 %), p.f. = 169-170 °C.
Preparación del Compuesto 3.
Cloruro de metilazeloilo . Se puso a reflujo durante 3 horas una mezcla de biazalato de metilo (14.68 g, 72.58 mmol) y cloruro de tionilo (5.6 mL, 76.75 mmol) . Se removió el exceso de cloruro de tionilo i n va cuo . El residuo se destiló bajo presión reducida. Se combinaron las fracciones entre 130-134 °C a 3.5 mm/Hg dando cloruro de metilazeloilo como un aceite incoloro (14 g, 87%) .
Preparación del ácido 8- (2-hidroxi-5-cloroanilinocaxbonil) octanoico . Se adicionó una solución de hidróxido (0.72 g, 18 mmol) en agua (15 L ) a una solución de 2-amino-4-clorofenol (2.56 g, 17.83 mmol) en tetrahidrofurano (40mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min. Se adicionó gota a gota a esta mezcla una solución de cloruro de metilazeloilo (3.9 g, 17.67 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL ) . La mezcla resultante se agitó a 0 °C, después se calentó gradualmente a temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se adicionó una solución de hidróxido de sodio (2 N, 25 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y analizó por TLC. Cuando la materia prima no fue muy visible, la mezcla de reacción se concentró in va cuo . El residuo se acidificó a pH 2 y el sólido precipitado se recolectó por filtración. Este producto crudo se disolvió en metanol (50 mL ) , se quitó el color con carbón activado, y se filtró. Se adicionaron pequeñas cantidades de acetona y agua al filtrado y la mezcla se puso a refrigeración toda la noche. El sólido formado, se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó para dar E-804 como un sólido cristalino amarillo pálido (3.0 g, 54 %); p.f. 117-118 °C; ?E RMN
(DMSO-de) d7.9ß(d. J = 2.5 Hz, 1H), 6.95(dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H, 6.85 Hz, 1H), 2.39(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.40-1.61(m, 4H) , 1.20-1.35(m, 6H). Anal. Calculado para C?5H20ClNO4: C, 57.42; H, 6.42; N, 4.46. Encontrado: C, 57.24; H, 6.30; N, 4.41.
Ejemplo 2 - Soluciones de Dosificación de la Hormona Paratiroidea
Se preparó la solución para la dosificación oral forzada ("PO") que contiene 300 mg/kg del compuesto que actúa como vehículo 1, 2, ó 3 y 100 µg/kg de la hormona paratiroidea en agua. La solución de dosificación se designó P-número del vehículo-DS.
Ejemplo Liberación de la Hormona
Paratiroidea i n vi vo
Se pusieron en ayuno ratas macho Sprague-Dawléy que pesaron entre 200-250 g durante 24 horas y se les administró cetamina (44 mg/kg) y clorpromazina (1.5 mg/kg) 15 minutos antes de la dosificación. Se les administró a las ratas una de las soluciones de dosificación P-l-DS, P-2- DS, ó P-3-DS, por administración oral forzada ("PO") o por administración gota a gota intra- <%. colonica ("IC"). Se recolectaron muestras de sangre en forma serial de la arteria de la cola para la determinación en el suero de la concentración de la hormona paratiroidea. Las tQ?j?cent.raciones de la hormona paratiroidea en el suero se cuantificaron por una prueba de
inmunoprecisión de la hormona paratiroidea en el huésped.
Se' ilustran los resultados en la Tabla 2, enseguida . 15
Ejemplo 4 Soluciones de Dosificación de la Hormona del Crecimiento Humano Recombinante
Se prepararon las soluciones que contienen 300 mg/kg del compuesto que actúa como vehículo y 6 mg/kg de rHGH o 25 mg/kg del vehículo 3 y 1 mg/kg de rHGH, ambos en amortiguador de fosfato.
Las soluciones de dosificación se designaron R-número del vehículo-DS.
Ejemplo 5 Liberación de la Hormona del
Crecimiento Humano Recombinante i n vi vo
Se pusieron en ayuno ratas macho Sprague-Dawley que pesaron entre 200-250 g durante 24 horas y se les administró cetamina (44 mg/kg) y clorpromazina (1.5 mg/kg) 15 minutos antes de la dosificación. Se les administró a las ratas una de las soluciones de dosificación del Ejemplo 3 por administración oral forzada. Se recolectaron muestras de sangre en forma serial de la arteria de la cola para la determinación en el suero de las concentraciones de rHGH. Las concentraciones de rHGH en el suero se cuantificaron por un equipo para prueba de inmunoensayo de rHGH.
Se ilustran los resultados en la Tabla 3 enseguida
Las patentes, solicitudes, métodos de prueba, y publicaciones antes mencionados se incorporan aquí en su totalidad.
Diferentes variaciones de la presente invención asi mismas se sugerirán por una persona con experiencia en el arte en vista de la descripción detallada anteriormente. Todas las variaciones obvias están dentro de todo el alcance intentado de las reivindicaciones anexas .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
Claims (31)
1. Una composición, está caracterizada porque comprende: (A) al menos un agente activo; y (B) al menos un vehículo seleccionado del grupo que consiste de ácido N-2 ( amino-5-f luorobenzoil aminocaprí lico ácido 4- (N- (5-fluoro-2-aminobenzoil) -4- aminofenil ) butírico 'ácido 8- (2-hidroxi-5- cloroanilinocarbonil) octanóico
2. Una composición definida en la reivindicación 1, está caracterizada porque el agente activo se selecciona del grupo que consiste de un agente biológicamente activo, agente químicamente activo, o una combinación de estos .
3. Una composición definida en la reivindicación 2, está caracterizada porque el agente biológicamente activo comprende al menos un péptido, mucopolisacárido, carbohidrato, o lípido .
4. Una composición definida en la reivindicación 2, está caracterizada porque el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de hormona del crecimiento humano, hormona del crecimiento de bovino, hormona que libera la hormona del crecimiento, un interferona, interleuquina-I I , insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, calcitonina, eritropoiet ina, factor naturetico atrial, un antígeno, un anticuerpo onclonal, samatost atina, adrenocort icot ropina , hormona que libera la gonadotropina, oxitocina, vasopresina, cromolina de sodio, vancomicina, hormona paratiroidea, desferrioxamina (DFO), o cualquier combinación de estas.
5. Una composición definida en la reivindicación 4, está caracterizada porque el agente biológicamente activo comprende un interferona, interleuquina-II , insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, calcitonina, oxitocina, vasopresina, vancomicina, (DFO), hormona paratiroidea, y cualquier combinación de estas.
6. Una composición definida en la reivindicación 1, está caracterizada porque el vehículo comprende un poli ( aminoácido ) .
7. Una composición definida en la reivindicación 1, está caracterizada porque el vehículo comprende un polipéptido.
8. Una forma de dosis unitaria, está caracterizada porque comprende (A) una composición definida en la reivindicación 1; y (B) (a) un excipiente (b) un diluyente, (c) un desintegrante, (d) un lubricante, (e) un plastificante , (f) un colorante, (g) un vehículo de dosificación, ó (h) cualquier combinación de estos.
9. Una composición definida en la reivindicación 8, está caracterizada porque el agente activo se selecciona del grupo que consiste de un agente biológicamente activo, un agente químicamente activo, o una combinación de estos .
10. Una composición definida en la reivindicación 9, está caracterizada porque el agente biológicamente activo comprende al menos un péptido, mucopolisacárido, carbohidrato, o lipido .
11. Una composición definida en la reivindicación 9, está caracterizada porque el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de hormona del crecimiento humano, hormona del crecimiento de bovino, hormona que libera la hormona del crecimiento, un interferona, interleuquina-I I , insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, calcitonina, eritropoiet ina, factor naturetico atrial, un antígeno, un anticuerpo monclonal, samat ostat ina, adrenocort icotropina , hormona que libera la gonadot ropina, oxitocina, vasopresina, cromolina de sodio, vancomicina, hormona paratiroidea, desferrioxamina (DFO), o cualquier combinación de estas.
12. Una composición definida en la reivindicación 11, está caracterizada porque el agente biológicamente activo comprende un interferona, interleuquina-I I , insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, calcitonina, oxitocina, vasopresina, vancomicina, (DFO), hormona paratiroidea, y cualquier combinación de estas.
13. Una forma de dosis unitaria, está caracterizada porque comprende (A) una composición definida en la reivindicación 6; y (B) (a) un excipiente (b) un diluyente, (c) un desintegrante, (d) un lubricante, (e) un plastificante , (f) un colorante, (g) un vehículo de dosificación, ó (h) cualquier combinación de estos.
14. Una composición definida en la reivindicación 13, está caracterizada porque el agente activo se selecciona del grupo que consiste de un agente biológicamente activo, un agente químicamente activo, o una combinación de estos .
15. Una composición definida en la reivindicación 14, está caracterizada porque el agente biológicamente activo comprende al menos un péptido, mucopolisacárido, carbohidrato, o lipido .
16. Una composición definida en la reivindicación 14, está caracterizada porque el agente biológicamente activo se selecciona del. grupo que consiste de hormona del crecimiento humano, hormona del crecimiento de bovino, hormona que libera la hormona del crecimiento, un interferona, interleuquina-I I , insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, calcitonina, eritropoiet ina, factor naturetico atrial, un antígeno, un anticuerpo monclonal, samatostatina, adrenocorticotropina, hormona que libera la gonadotropina, oxitocina, vasopresina, cromolina de sodio, vancomicina, hormona paratiroidea, desferrioxamina (DFO), o cualquier combinación de estas.
17. Una composición definida en la reivindicación 16, está caracterizada porque el agente biológicamente activo comprende un interferona, interleuquina-I I , insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, calcitonina, oxitocina, vasopresina, vancomicina, (DFO), hormona paratiroidea, y cualquier combinación de estas.
18. Una forma de dosis unitaria, está caracterizada porque comprende (A) una composición definida en la reivindicación 7; y (B) (a) un excipiente (b) un diluyente, (c) un desintegrante, (d) un lubricante, (e) un plastificante, (f) un colorante, (g) un vehículo de dosificación, ó (h) cualquier combinación de estos.
19. Una composición definida en la reivindicación 18, está caracterizada porque el agente activo se selecciona del grupo que consiste de un agente biológicamente activo, un agente químicamente activo, o una combinación de estos .
20. Una composición definida en la reivindicación 19, está caracterizada porque el agente biológicamente activo comprende al menos un péptido, mucopolisacárido, carbohidrato, o lipido .
21. Una composición definida en la reivindicación 19, está caracterizada porque el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de hormona del crecimiento humano, hormona del crecimiento de bovino, hormona que libera la hormona del crecimiento, un interferona, interleuquina-II , insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, calcitonina, erit ropoiet ina , factor naturetico atrial, un antígeno, un anticuerpo monclonal, samatostatina, adrenocorticotropina, hormona que libera la gonadotropina, oxitocina, vasopresina, cromolina de sodio, vancomicina, hormona paratiroidea, desferrioxamina (DFO), o cualquier combinación de estas.
22. Una composición definida en la reivindicación 21, está caracterizada porque el agente biológicamente activo comprende un interferona, interleuquina-II , insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, calcitonina, oxitocina, vasopresina, vancomicina, (DFO), hormona paratiroidea, y cualquier combinación de estas.
23. Una forma de dosis unitaria defina en la reivindicación 8, está caracterizada porque comprende una tableta, una cápsula, o un líquido .
24. Una forma de dosis unitaria defina en la reivindicación 23, está caracterizada porque el vehículo de dosificación se selecciona del grupo que -consiste de agua, 1 , 2-propandiol , etanol, o cualquier combinación de estos.
25. Una forma de dosis unitaria defina en la reivindicación 13, está caracterizada porque comprende una tableta, una cápsula, o un líquido .
26. Una forma de dosis unitaria defina en la reivindicación 25, está caracterizada porque el vehículo de dosificación se selecciona del grupo que consiste de agua, 1 , 2-propandiol, etanol, o cualquier combinación de estos.
27. Una forma de dosis unitaria defina en la reivindicación 18, está caracterizada porque comprende una tableta, una cápsula, o un líquido .
28. Una forma de dosis unitaria defina en la reivindicación 27, está caracterizada porque el vehículo de dosificación se selecciona del grupo que consiste de agua, 1 , 2-propandiol , etanol, o cualquier combinación de estos .
29. Un método para administrar un agente biológicamente activo a un animal en necesidad del agente, está caracterizado porque el método comprende administrar oralmente al animal una composición definida en la reivindicación 2.
30. Un compuesto se selecciona del grupo que consiste de ácido N-2 ( amino-5-fluorobenzoil aminocaprílico ácido 4- (N- ( 5-fluoro-2-aminobenzoil )-4- aminofenil ) butírico ácido 8- ( 2-hidroxi-5- cloroanilinocarbonil) octanóico
31. Un método para preparar una composición, está caracterizado porque el método comprende mezclar: (A) al menos un agente activo (B) al menos un compuesto definido en la reivindicación 31; y (C) opcionalmente, un vehículo de dosificación .
Applications Claiming Priority (1)
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