MXPA97002899A - Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos - Google Patents

Abstract

Se proporciona compuestos de aminoácidos modificadosútiles en el suministro de agentes activos. También se proporcionan métodos de administración y preparación.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES PARA SUMINISTRAR AGENTES ACTIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos para suministrar agentes activos y particularmente agentes biológicamente activos tales como, por ejemplo, péptidos bioactivos y similares. Estos compuestos son utilizados como portadores para facilitar el suministro de una carga a un objetivo. Los portadores son aminoácidos modificados y son adecuados para formar mezclas no covalentes con agentes biológicamente activos para administración oral a animales . También se describen métodos para la preparación y para la administración de tales composiciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los medios convencionales para suministrar agentes activos con frecuencia están limitados severamente por barreras biológicas, químicas y físicas. Habitualmente, estas barreras son impuestas por el ambiente a través del cual se produce la liberación, el ambiente del objetivo para suministrar o del objetivo mismo.

REF: 24424 Los agentes biológicamente activos son particularmente vulnerables a tales barreras. Por ejemplo, en el suministro a animales de agentes farmacológicos y terapéuticos, las barreras son impuestas por el cuerpo. Los ejemplos de barreras son la piel y diversas membranas de órganos que deben ser atravesadas antes de llegar al objetivo. Las barreras químicas incluyen, pero no se limitan a variaciones de pH, bicapas lipídicas y enzimas degradantes . Estas barreras son de importancia particular en el diseño de sistemas de suministro oral . El suministro oral de muchos agentes biológicamente activos puede ser la vía de elección para administración a animales si no fuera por las barreras biológicas, químicas y físicas tales como variación de pH en el tracto gastrointestinal (GI) , poderosas enzimas digestivas y las membranas gastrointestinales impermeables a agentes activos. Entre los numerosos agentes los cuales típicamente no son susceptibles de administración oral son los péptidos biológicamente activos tales como calcitonina e insulina; polisacáridos y en particular mucopolisacáridos que incluyen, pero que no se limitan a heparina; heparinoides; antibióticos y otras sustancias orgánicas. Estos agentes se vuelven rápidamente ineficaces o son destruidos en el tracto gastrointestinal por hidrólisis acida, enzimas o similares . Los métodos anteriores para administrar oralmente agentes farmacológicos vulnerables se ha basado en la coadministración de adyuvantes (por ejemplo resorcinoles y tensioactivos no iónicos tales como polioxietileno oleiléter y n-hexadecilpolietilenéter) para incrementar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así como la coadministración de inhibidores enzimáticos (por ejemplo, inhibidores de tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato (DFF) y trasilol) para inhibir la degradación enzimática. Los liposomas también se han descrito como sistemas para suministro de medicamentos para insulina y heparina. Véase, por ejemplo la patente norteamericana No. 4,239,754; Patel et al. (1976), FEBS Letters, Vol. 62, pg. 60; y Hashimoto et al. (1979), Endocrinology Japan, Vol. 26, pg. 337. Sin embargo, el uso de amplio espectro de tales sistemas de suministro de medicamentos está impedido debido a que: (1) el sistema requiere cantidades tóxicas de adyuvantes o inhibidores; (2) no están disponibles cargas de peso molecular bajos adecuadas, es decir agentes activos; (3) los sistemas muestran poca estabilidad y una vida de anaquel inadecuada; (4) los sistemas son difíciles de fabricar; (5) los sistemas no protegen al agente activo (carga) ; (6) los sistemas alteran de manera adversa al agente activo; o (7) el sistema no permite ni promueve la absorción del agente activo. Más recientemente, se han utilizado microesferas de polímeros artificiales de aminoácidos mezclados (proteinoides) para suministrar sustancias farmacéuticas. Por ejemplo, la patente norteamericana No. 4,925,673 describe portadores de microesfera proteinoides que contienen medicamento así como métodos para su preparación y uso. Estas microesferas proteinoides son útiles para suministrar muchos agentes activos. Aún existe una necesidad en la técnica por sistemas de suministro sencillos y baratos los cuales se pueden preparar fácilmente y los cuales pueden suministrar una amplia gama de agentes activos.

BREVE DESCRIPCIÓN DB LA INVENCIÓN Se proporcionan compuestos útiles en el suministro de agentes activos. Estos compuestos incluyen IX 25 XVIII XXIII 25 XXVII XXVIII XXXII XXXIII XXXIV XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XLIII XLIV XLV o sales de los mismos. Las composiciones comprenden por lo menos un agente biológicamente activo y por lo menos uno de los compuestos anteriores que también se proporcionan. Se contempla de manera adicional por la presente invención formas unitarias de dosificación que incluyen estas composiciones . También se contempla un método para preparar estas composiciones las cuales comprenden mezclar por lo menos un agente activo con por lo menos un compuesto como se describe en lo anterior y opcionalmente un vehículo de dosificación. En una modalidad alternativa, estos compuestos no tóxicos se administran oralmente a animales como parte de un sistema de suministro al mezclar o revolver los compuestos con un agente activo antes de la administración.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos específicos de la presente invención o sales de los mismos tales como, por ejemplo, sales de sodio, pueden ser utilizados para suministrar diversos agentes activos a través de varias barreras biológicas, químicas y físicas. Estos compuestos son particularmente adecuados para suministrar agentes activos los cuales son sujetos a degradación ambiental. Los compuestos y composiciones de la presente invención son particularmente útiles para suministrar o administrar agentes biológicamente activos a animales diversos tales como aves; mamíferos, tales como primates y particularmente humanos e insectos . Otras ventajas de la presente invención incluyen el uso de la facilidad de preparar y materiales baratos sin tratar. Las composiciones y métodos de formulación de la presente invención son efectivos en cuanto a costos, sencillos de llevar a cabo y susceptibles de producción a escala industrial para producción comercial. Los aminoácidos, poliaminoácidos y péptidos, en forma modificada, se pueden utilizar para suministrar agentes activos que incluyen, pero que no se limitan a agentes biológicamente activos, tales como, por ejemplo, agentes farmacológicos y terapéuticos.

Un aminoácido es un ácido carboxílico que tiene por lo menos un grupo amino libre e incluye aminoácidos que se presentan de manera natural y sintéticos. Los poliaminoácidos son péptidos de dos o más aminoácidos unidos por un enlace formados por otros grupos los cuales pueden ser enlazados, por ejemplo, por un éster, un anhídrido o un enlace anhídrido. Se hace mención especial de los poliaminoácidos que no se presentan de manera natural particularmente los heteropoliaminoácidos que no se presentan de manera natural, es decir, polímeros de aminoácidos mezclados. Los péptidos son dos o más aminoácidos unidos por un enlace peptídico. Los péptidos pueden variar en longitud desde dipéptidos con dos aminoácidos hasta polipéptidos con varios cientos de aminoácidos. Véase Chambers Biolosic'al Dictionary, editor Peter M. B. Walker, Cambridge, Inglaterra: Chambers Cambridge, 1989, página 215. Se hace mención especial de los dipéptidos, tripéptidos, tetrapéptidos y pentapéptidos . Los términos aminoácidos modificados, poliaminoácidos modificados y péptidos modificados se quiere significar que incluyen aminoácidos los cuales han sido modificados o poliaminoácidos y péptidos en los cuales por lo menos un aminoácido ha sido modificado al acilar por lo menos un grupo amino libre con un agente acilante el cual reacciona con por lo menos uno de los tres grupos amina presentes .

Aminoácidos modificados Varios de los compuestos de la presente invención están representados ampliamente por una de las fórmulas XLVI o XLVII a continuación: en la que Ar es fenilo o naftilo sustituido o no sustituido; O O Y es -C I!- o -S02-, R1 tiene la fórmula -N(R3)-R2-ICI-, en la que R2 es alquilo de Cx a C24, alquenilo de Cx a C24, fenilo, naftilo, alquilfenilo de Cx a C10, alquenilfenilo de Cj. a C10, alquilnaftilo de Cx a C10, alquenilnaftilo de C1 a C10, fenilalquilo de C? a C10, fenilalquenilo de C? a C10, naftilalquilo de Cx a C10 y naftilalquenilo de Cx a C10; R2 está opcionalmente sustituido con alquilo de Ci a C4, alquenilo de Cx a C4, alcoxi de Cr a C4, -OH, -SH, y -C02R4 o cualquier combinación de los mismos; R4 es hidrógeno, alquilo de C1 a C4 o alquenilo de Lx a L4 ; R2 está opcionalmente interrumpido por oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos,- y R3 es hidrógeno, alquilo de Cx a C4 o alquenilo de Cj. a C4; o en la que: Rs es (i) cicloalquilo de C3-C10, opcionalmente sustituido con alquilo de C1-C7, alquenilo de C2-C7, alcoxi de C1-C7 I hidroxi, fenilo, fenoxi o -C02Rß, en el que Rß es hidrógeno, alquilo de Ci-C4 o alquenilo de C2-C4; o (ii) alquilo de sustituido con cicloalquilo de C3-C10; Rs es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o alquenilo de C2-C4; R7 es alquilo de C^C^, alquenilo de C2-C24, cicloalquilo de C3-C10/ cicloalquenilo de C3-C10, fenilo, naftilo, alquilfenilo de ^-C^ , alquenilfenilo de C2-C10, alquilnaftilo de Cj.-C10, alquenilnaftilo de C2-C10, fenilalquilo de C^C^, fenilalquenilo de C2-C10, naftilalquilo de C^C^ o naftilalquenilo de C2-C10; R7 está opcionalmente sustituido con alquilo de C^Cj, alquenilo de C2-C4, alcoxi de C^C,,, -OH, -SH, -C02R9, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquenilo de C3-C10, un heterociclo que tiene 3-10 átomos en el anillo, en el que el heteroátomo es uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, arilo, alcarilo de aralquilo de C^C^ o cualquier combinación de los mismos,-R7 está opcionalmente interrumpido por oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos,- y R9 es hidrógeno, alquilo de Ci-C4 o alquenilo de C2-C4. Se hace mención especial de los compuestos I-XLV anteriores. Los aminoácidos modificados de fórmulas I-XLV se pueden preparar al hacer reaccionar aminoácidos únicos, mezclas de dos o más aminoácidos, esteres de aminoácido o amidas de aminoácido, con un agente modificador de amina el cual reaccione con las porciones amino libres presentes en los aminoácidos para formar amidas. Los aminoácidos modificados típicamente se preparan al modificar los aminoácidos o un éster de los mismos . Muchos de estos compuestos se preparan por acilación con agentes acilantes que tienen la fórmula XLVIII en la que: R10 es un radical apropiado para proporcionar la modificación indicada en el producto final como estará dentro de lo conocido por aquéllos expertos en la técnica, en base a la detallada descripción en la presente, e Y es un grupo saliente. Los grupos salientes típicos incluyen, pero no se limitan a halógenos tales como, por ejemplo, cloro, bromo y yodo. De manera adicional, los anhídridos correspondientes son agentes acilantes adecuados . Muchos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente y modificar por métodos dentro de la habilidad de aquéllos expertos en la técnica en base a la presente descripción. Por ejemplo, los compuestos de aminoácidos modificados anteriores se pueden preparar al hacer reaccionar el aminoácido con el agente acilante apropiado o un agente modificador de amina el cual reaccione con la porción amino libre presente en los aminoácidos para formar amidas. Se pueden utilizar grupos protectores para evitar las reacciones colaterales no deseadas, como es conocido por aquéllos expertos en la técnica. Por ejemplo, el aminoácido se puede disolver en una solución alcalina acuosa de un hidróxido metálico, por ejemplo, hidróxido de sodio o de potasio, y se puede calentar a una temperatura que varía entre aproximadamente 5DC y aproximadamente 70 °C, de manera preferible entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C, durante un período que varía entre aproximadamente l hora y aproximadamente 4 horas, de manera preferible durante aproximadamente 2.5 horas. La cantidad de álcali utilizado por equivalente de grupos NH2 en el aminoácido generalmente varía entre aproximadamente 1.25 y aproximadamente 3 mmoles, de manera preferible entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 2.25 mmoles por equivalente de NH2. El pH de la solución generalmente varía entre aproximadamente 8 y aproximadamente 13, de manera preferible varía entre aproximadamente 10 y aproximadamente 12. Posteriormente, el agente modificador de amino apropiado se agrega a la solución de aminoácido mientras se agita. La temperatura de la mezcla se mantiene a una temperatura que generalmente varía entre aproximadamente 5CC y aproximadamente 70 °C, de manera preferible entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C, durante un período que varía entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 horas. La cantidad de agente modificador amino utilizado en relación a la cantidad de aminoácido se basa en las moles de NH2 libre total en el aminoácido. En general, el agente modificador de amino se utiliza en una cantidad que varía entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 2.5 moles equivalentes, de manera preferible entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 1.25 equivalentes por equivalente molar de grupo NH2 total en el aminoácido. La reacción se suspende al ajustar el pH de la mezcla con un ácido adecuado, por ejemplo ácido clorhídrico concentrado, hasta que el pH alcanza entre aproximadamente 2 y aproximadamente 3. La mezcla se separa al dejarla reposar a temperatura ambiente para formar una capa superior transparente y un precipitado blanco o blancuzco. La capa superior se desecha y el aminoácido modificado se recolecta de la capa inferior por filtración o decantación. El aminoácido modificado crudo o sin tratar después se disuelve en agua a un pH que varía entre aproximadamente 9 y aproximadamente 13, de manera preferible entre aproximadamente 11 y aproximadamente 13. Se eliminan los materiales insolubles por filtración y el filtrado se seca in vacuo. El rendimiento del aminoácido modificado generalmente varía entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60%, y habitualmente es de aproximadamente 45%. Si se desea, se pueden utilizar esteres de aminoácido tales como, por ejemplo, esteres metílicos o etílicos de los compuestos de aminoácido para preparar los aminoácidos modificados de la invención. El éster de aminoácido, disuelto en un solvente orgánico adecuado, tal como dimetilformamida o piridina, se hace reaccionar con el agente modificador de amina apropiado a una temperatura que varía entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 70 °C, de manera preferible a aproximadamente 25 °C, durante un período que varía entre aproximadamente 7 y aproximadamente 24 horas. La cantidad de agente modificador amino utilizado en relación al éster de aminoácido es la misma que la descrita antes para aminoácidos. Posteriormente, se elimina el solvente de reacción bajo presión negativa y se retira la funcionalidad éster al hidrolizar el éster de aminoácido modificado con una solución alcalina adecuada, por ejemplo, hidróxido de sodio l N a una temperatura que varía entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 80 °C, de manera preferible a aproximadamente 70 °C, durante un período de tiempo suficiente para separar por hidrolización el grupo éster y formar el aminoácido modificado que tenga el grupo carboxilo libre. La mezcla de hidrólisis después se enfría hasta la temperatura ambiente y se acidifica, por ejemplo, en una solución de ácido clorhídrico acuoso al 25%, hasta un pH que varía entre aproximadamente 2 y aproximadamente 2.5. El aminoácido modificado se separa por precipitación de la solución y se recupera por medios convencionales tales como filtración o decantación.

El aminoácido modificado se puede purificar por recristalización o fraccionamiento en soporte de columna sólida. Los sistemas de solvente de recristalización adecuados incluyen acetonitrilo, metanol y tetrahidrofurano. La fraccionación o separación se puede llevar a cabo en soportes de columnas sólidas adecuados tales como alúmina, utilizando mezclas de metanol/n-propanol como la fase móvil; soportes de columna de fase inversa utilizando mezclas de ácido trifluoroacético/acetonitrilo como la fase móvil; y cromatografía de intercambio iónico utilizando agua como la fase móvil. Cuando se lleva a cabo la cromatografía de intercambio aniónico, de manera preferible se utiliza un gradiente de cloruro de sodio subsecuente de 0-500 mM.

Asßntßs activos Los agentes activos adecuados para uso en la presente invención incluyen agentes biológicamente activos, agentes químicamente activos que incluyen, pero que no se limitan a fragancias, así como otros agentes activos tales como, por ejemplo, cosméticos. Los agentes biológicamente activos incluyen, pero que no se limitan, a plaguicidas, agentes farmacológicos y agentes terapéuticos. Por ejemplo, los agentes biológicamente activos adecuados para uso en la presente invención, incluyen, pero no se limitan a péptidos y particularmente péptidos pequeños; hormonas y particularmente hormonas las cuales por sí mismas no sólo no pasan o pasan lentamente a través de la mucosa gastrointestinal y/o son susceptibles de ruptura química por ácidos y enzimas en el tracto gastrointestinal; polisacáridos y particularmente mezclas de mucopolisacáridos; carbohidratos; lípidos o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos adicionales incluyen, pero no se limitan a hormonas del crecimiento humano; hormonas del crecimiento bovino,- hormonas de liberación del crecimiento; interferones; interleucina-l,-insulina; heparina y particularmente heparina de peso molecular bajo,- calcitonina; eritropoyetina; factor naturético ventricular; antígenos; anticuerpos monoclonales; somatostatina; adrenocorticotropina,- hormona de liberación de gonadotropina; oxitocina,- vasopresina,-cromolina sódica (cromoglicato sódico o disódico) ,-vancomicina; desferroxamina (DFO) ,- antimicrobianos que incluyen, pero que no se limitan a agentes antimicóticos,-o cualquier combinación de los mismos .

Sistemas de suministro Las composiciones de la presente invención pueden incluir uno o más agentes activos. En una modalidad, los compuestos I-XLV o poliaminoácidos o péptidos que incluyen por lo menos uno de estos compuestos se pueden utilizar directamente como un portador de suministro de medicamento al mezclar simplemente con uno o más compuestos, poliaminoácido o péptido con el ingrediente activo antes de su administración. En una modalidad alternativa, los compuestos, poliaminoácidos o péptidos se pueden utilizar para formar microesferas que contengan al ingrediente activo. Estos compuestos, poliaminoácidos o péptidos son particularmente útiles para la administración oral de ciertos agentes biológicamente activos, por ejemplo, hormonas peptídicas, las cuales, por sí mismas no pasan o únicamente pasan lentamente a través de la mucosa gastrointestinal y/o son susceptibles a ruptura química por ácidos y enzimas en el tracto gastrointestinal. Si los aminoácidos modificados, poliaminoácidos o péptidos van a ser convertidos en microesferas, la mezcla de manera opcional se calienta a una temperatura que varía entre aproximadamente 20 y aproximadamente 50 °C, de manera preferible a aproximadamente 40 °C, hasta que se disuelva el o los aminoácidos modificados. La solución final contiene entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2000 mg del compuesto, poliaminoácido o péptido por mi de solución, de manera preferible entre aproximadamente 1 y aproximadamente 500 mg por mi. La concentración del agente activo en la solución final varía y depende la dosificación requerida para el tratamiento. Cuando es necesario, se puede determinar la concentración exacta mediante, por ejemplo, análisis por CLAP de fase inversa. Cuando los compuestos poliaminoácidos o péptidos se utilizan para preparar microesferas, otro procedimiento útil es el siguiente: los compuestos, poliaminoácidos o péptidos se disuelven en agua desionizada a una concentración que varía entre aproximadamente 75 y aproximadamente 200 mg/ml, de manera preferible a aproximadamente 100 mg/ml a una temperatura entre aproximadamente 125 °C y aproximadamente 60 °C, de manera preferible a aproximadamente 40 °C. Se puede eliminar el material particulado que permanece en la solución mediante técnicas convencionales tales como filtración. Posteriormente, la solución del compuesto, poliaminoácido o péptido se mantiene a una temperatura de aproximadamente 40°C, se mezcla 1:1 (v/v) con una solución acida acuosa (también a aproximadamente 40 °C) que tiene una concentración de ácido que varía entre aproximadamente 0.05 N y aproximadamente 2 N, de manera preferible a aproximadamente 1.7 N. La mezcla resultante se incuba de manera adicional a 40 °C durante un período de tiempo efectivo para la formación de microesferas, según se observe por microscopía óptica. Al llevar a la práctica la presente invención, el orden preferido de adición es agregar la solución de compuesto, poliaminoácido o péptido a la solución acida acuosa. Los ácidos adecuados para la formación de microesferas incluyen cualquier ácido el cual no (a) afecte de manera adversa a los aminoácidos modificados, poliaminoácidos o péptidos, por ejemplo, que inicie o propague la descomposición química,- (b) interfiera con la formación de microesferas; (c) interfiera con la incorporación de microesferas en la carga,- y (d) interactúe de manera adversa con la carga. Los ácidos preferidos para uso en este aspecto incluyen ácido acético, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido málico y ácido maleico. Se puede incorporar un aditivo estabilizante de microesferas en la solución de ácido acuosa o en el compuesto o solución de carga antes del proceso de formación de microesferas. Con algunos medicamentos la presencia de tales aditivos promueve la estabilidad y/o dispersabilidad de las microesferas en solución. Los aditivos de estabilización se pueden utilizar a una concentración que varía entre aproximadamente 0. l y 5% (p/v), de manera preferible a aproximadamente 0.5% (p/v) . Los ejemplos adecuados, pero no limitantes de aditivos estabilizantes de microesferas incluyen goma acacia, gelatina, metilcelulosa, polietilenglicol y polilisina. Los aditivos estabilizantes preferidos son goma acacia, gelatina y metilcelulosa. Bajo las condiciones anteriores, las moléculas de los compuestos, poliaminoácidos o péptidos forman microesferas huecas o de tipo de matriz sólida en el que la carga se distribuye en una matriz portadora o microesferas de tipo de cápsula encapsulando líquido o carga sólida. Si se forman microesferas de compuesto, poliaminoácido o péptido en presencia de un material soluble, por ejemplo un agente farmacéutico en la solución acida acuosa mencionada en lo anterior, este material será encapsulado dentro de las microesferas. De esta manera, se pueden encapsular materiales farmacológicamente activos tales como péptidos, proteínas y polisacáridos así como moléculas orgánicas cargadas, por ejemplo, agentes antimicrobianos los cuales normalmente tienen poca biodisponibilidad por vía oral. La cantidad de agente farmacéutico el cual es puede incorporar por la microesfera depende de diversos factores los cuales incluyen la concentración del agente a la solución así como la afinidad de la carga por el portador. Las microesferas de compuesto, poliaminoácido o péptido no alteran las propiedades fisiológicas y biológicas del agente activo. Además, el proceso de encapsulación no altera las propiedades biológicas del agente activo. Se puede incorporar dentro de las microesferas cualquier agente farmacológico. El sistema es particularmente ventajoso para suministrar agentes químicos o biológicos los cuales de otra manera serían destruidos o se volverían menos efectivos por condiciones las cuales se encuentran dentro del cuerpo del animal al cual se van a administrar, antes de que la microesfera alcance su zona objetivo (es decir, el área en la cual el contenido de la microesfera se va a liberar) , y para suministrar agentes farmacológicos los cuales son poco absorbidos en el tracto gastrointestinal . Las zonas objetivo pueden variar en base al medicamento utilizado. El tamaño de partícula de la microesfera juega un papel importante para determinar la liberación del agente activo en el área objetivo del tracto gastrointestinal. Las microesferas preferidas tienen diámetros entre aproximadamente s O.l y aproximadamente 10 micrómetros, de manera preferible entre aproximadamente 0.5 micrómetros y aproximadamente 5 micrómetros. Las microesferas son lo suficientemente pequeñas para liberar de manera efectiva el agente activo en el área objetivo dentro del tracto gastrointestinal tales como, por ejemplo, entre el estómago y el yeyuno. También se pueden administrar microesferas pequeñas por vía parenteral cuando se encuentran suspendidas en un fluido portador apropiado (por ejemplo solución salina isotónica) y se pueden inyectar directamente en el sistema circulatorio, por vía intramuscular o subcutánea. El modo de administración seleccionado, por supuesto, varía en base a los requerimientos del agente activo que se administre. Las microesferas de aminoácido grandes (>50 micrómetros) tienden a ser menos efectivas como sistemas de suministro oral . El tamaño de las microesferas formadas al poner en contacto compuestos, poliaminoácidos o péptidos con agua o una solución acuosa que contiene agentes activos se puede controlar al manipular una variedad de parámetros físicos o químicos tales como el pH, osmolaridad o fuerza iónica de la solución encapsulante, el tamaño de los iones en solución y por la elección del ácido utilizado en el proceso de encapsulamiento.

La administración de mezclas se prepara al mezclar una solución acuosa del portador con una solución acuosa del ingrediente activo, justo antes de su administración. De manera alternativa, el portador y el ingrediente biológicamente activo se pueden mezclar durante el proceso de fabricación. De manera opcional, las soluciones pueden contener aditivos tales como sales amortiguadoras de fosfato, ácido cítrico, ácido acético, gelatina y goma acacia. Los aditivos estabilizantes se pueden incorporar en la solución portadora. Con algunos medicamentos, la presencia de tales aditivos promueve la estabilidad y dispersividad del agente en solución. Los aditivos estabilizantes se pueden utilizar a una concentración que varíe entre aproximadamente 0.1 y 5% (p/v), de manera preferible, aproximadamente 0.5% (p/v).

Los ejemplos adecuados, no limitantes de aditivos estabilizantes incluyen goma acacia, gelatina, metilcelulosa, polietilenglicol y polilisina. Los aditivos estabilizantes preferidos son goma acacia, gelatina y metilcelulosa. La cantidad de agente activo es una cantidad efectiva para llevar a cabo el propósito del agente activo particular. La cantidad en la composición típicamente es una cantidad farmacológica o biológicamente efectiva. Sin embargo, la cantidad puede ser menor que una cantidad farmacológica o biológicamente efectiva cuando la composición se utiliza en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo como una cápsula, tableta o un líquido, debido a que la forma de dosificación unitaria puede contener una multiplicidad de portadores/composiciones de agente biológicamente activo o puede contener una cantidad farmacológica o biológicamente efectiva. Las cantidades efectivas totales después se pueden administrar en unidades acumulativas que contengan, en total, las cantidades farmacológica o biológicamente activas del agente biológica o farmacológicamente activo. La cantidad total de agente activo, y particularmente del agente biológicamente activo, que se van a utilizar se pueden determinar por aquéllos expertos en la técnica. Sin embargo, se ha encontrado de manera sorprendente que con algunos agentes biológicamente activos, el uso de los portadores actualmente descritos proporciona un suministro extremadamente eficiente. Por lo tanto, se pueden administrar al sujeto cantidades menores de agente biológicamente activo que las utilizadas en las formas unitarias de dosificación previas o en los sistemas de suministro, y aún obtener las mismas concentraciones en sangre y efectos terapéuticos.

La cantidad de portador presente en la composición es una cantidad de suministro efectiva y se puede determinar para cualquier portador particular o agente biológicamente activo por métodos conocidos por aquéllos expertos en la técnica. Las formas de dosificación unitaria también pueden incluir cualquiera de los excipientes; diluyentes; desintegrantes; lubricantes; plastificantes; colorantes y vehículos de dosificación que incluyen, pero que no se limitan a agua, 1, 2-propanodiol, etanol, aceite de oliva o cualquier combinación de los mismos . La administración de las presentes composiciones en forma de dosificación unitaria de manera preferible es por vía oral o por inyección intraduodenal . Las composiciones de suministro de la presente invención también pueden incluir uno o más inhibidores enzimáticos. Tales inhibidores enzimáticos incluyen, pero no se limitan a compuestos tales como actinonina o epiactinonina y derivados de los mismos. Estos compuestos tienen las fórmulas siguientes: Actinonina Los derivados de estos compuestos se describen en la patente norteamericana No. 5,206,384. Los derivados de actinonina tienen la fórmula: en la que R12 es sulfoximetilo o carboxilo, o un grupo carboxi sustituido que se selecciona de los grupos carboxamida, hidroxiaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; y R13 es un grupo hidroxilo, alcoxi, hidroxiamino o sulfoxiamino. Otros inhibidores enzimáticos incluyen, pero no se limitan a aprotinina (Trasylol) y e inhibidor de Bowman-Birk. Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para administrar agentes biológicamente activos a cualquier animal tal como aves,-mamíferos tales como primates y particularmente humanos e insectos. El sistema es particularmente ventajoso para suministrar agentes química o biológicamente activos los cuales de otra manera serían destruidos o se volverían menos efectivos por condiciones que se encuentran antes de que el agente activo llegue a la zona objetivo (es decir, el área en la cual el agente activo de la composición de suministro va a ser liberado) y dentro del cuerpo del animal al cual se va a administrar. Particularmente, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles en la administración oralmente de agentes activos, especialmente aquéllos los cuales habitualmente no son suministrables por vía oral.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREPERIDAS Los siguientes ejemplos ilustran la invención, sin limitación.

Se prepara como sigue el compuesto VI: Se agrega en porciones cloruro de acetilsaliciloilo (47.00 g, 0.24 moles, 1 equivalente), a una mezcla de ácido 4- (4-aminofenil) butírico (50.00 g, 0.28 moles, 1.2 equivalentes) en hidróxido de sodio acuoso (2M, 300 mi) . La reacción se agita a 25 °C durante 2 horas, y la solución resultante se acidifica con ácido clorhídrico acuoso (1 M) hasta pH 2.1. El precipitado resultante se filtra y se lava con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 3 x 100 mi) y agua para proporcionar el compuesto VI como un sólido rosa claro (31.89 g, 52%) .

Sus propiedades se listan a continuación. XH RMN (300 MHz, DMSO-ds) d: 7.74 (1H, dd) , 7.38 (2H, d) , 7.21 (3H, m) , 6.67 (1H, m) , 6.57 (1H, ra) , 2.48 (2H, t) , 2.07 (2H, t) , 1.71 (2H, m) . Análisis calculado para C17H17N04 : C, 68.20; H, 5.73; N, 4.70. Encontrado: C, 68.22; H, 5.61; N, 4.66. Se utilizaron procedimientos similares para preparar los compuestos II, V, X, XIV, XVIII, XXII, xxv, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XL, XLI, XLII y XLV. Las propiedades se listan a continuación. Compuesto II - LH RMN (300 MHz, D20) : d 7.23 (9H, m) , 3.62 (2H, s) , 2.50 (2H, t) , 2.17 (2H, t) , 1.73 (2H, c) Compuesto V - Análisis calculado para C17H17N05: C, 64.74, H, 5.45, N, 4.44 Encontrado: C, 64.11, H, 5.46, N, 4.21. lU RMN (300 MHz, D20) : d 7.6 (1H, d) , 7.35 (2H, d) , 7.15 (2H, m) , 6.05 (1H, d) , 2.5 (2H, m) , 2.1 (2H, t) , 1.7 (2H, m) . Compuesto X - Análisis calculado para C23H29N03: C, 75.16, H, 7.97, N, 3.79 Encontrado: C, 74.90, H, 8.19, N, 3.38. xn RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.35 (2H, d) , 7.27 (2H, d) , 7.15 (2H, d) , 6.95 (2H, d) , 3.7 (1H, c) , 2.6 (2H, t) , 2.5 (2H, d) , 2.35 (2H, t) , 1.9 (3H, m) , 1.6 (3H, d) , 0.9 (6H, d) .

Compuesto XVIII - XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 12.1 (1H, s) , 10.5 (1H, s) , 8.2 (1H, t) , 8.0 (2H, m) , 7.7 (3H, d) , 7.6 (3H, d) , 7.2 (2H, t) , 3.3 (1H, m) , 2.6 (2H, t) , 2.2 (2H, t) , 1.8 (2H, t) . Compuesto XXII - Análisis calculado para C20H23NO3: C, 73.82, H, 7.12, N, 4.30 Encontrado: C, 73.53, H, 7.07, N, 4.28. XH RMN (300 MHz, DMS0-ds) : d 12.0 (1H, s) , 10.0 (1H, S) , 7.6 (2H, m) , 7.4 (4H, m) , 7.2 (1H, d) , 7.0 (2H, c) , 3.55 (1H, t) , 2.5 (4H, m) , 2.2 (2H, c) , 2.0 (1H, m) , 1.7 (3H, m) , 0.9 (3H, t) . Compuesto XXVI - XH RMN (300 MHz, D20) : d 7.21 (2H, d) , 7.15 (2H, d) , 2.51 (2H, t) , 2.45 (1H, m) , 2.10 (2H, t) , 1.9-1.3 (14H, m) Compuesto XXV - Análisis calculado para ClßHlßN03F: C, 68.56, H, 5.75, N, 4.44 Encontrado: C, 68.18, H, 5.63 N, 4.20. *H RMN (300 MHz, DMS0-dß) : d 12.1 (1H, s), 10.1 (1H, s) , 7.5 (2H, m) , 7.35 (2H, m) , 7.1 (4H, m) , 3.6 (2H, s) , 2.5 (2H, t) , 2.2 (2H, t) , 1.75 (2H, m) Compuesto XXVII - XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 9.75 (1H, S) , 7.5 (2H, d) , 7.1 (2H, d) , 2.5 (3H, c) , 2.05 (3H, t), 1.6 (10H, m) , 1.1 (5H, m) , 0.8 (3H, t) Compuesto XXVIII - XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.82 (1H, S) , 7.49 (2H, d) , 7.06 (2H, d) , 2.48 (2H, t) , 2.32 (1H, m) , 2.09 (2H, t) , 1.71 (8H, m) , 1.29 (6H, m) Compuesto XXIX - XR RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 10.0 (1H, S) , 7.5 (2H, d) , 7.05 (2H, d) , 2.5 (3H, m) , 2.15 (2H, d) , 1.85 (2H, t), 1.65 (8H, m) , 1.2 (3H, m) , 1.90 (2H, c) Compuesto XXX - XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.85 (1H, d) , 7.5 (2H, d) , 7.05 (2H, d) , 2.45 (3H, m) , 1.9 (2H, t) , 1.7 (6H, m) , 1.4 (4H, m) , 0.9 (3H, dd) Compuesto XXX - XH RMN (300 MHz, DMSO-ds) : d 9.85 (1H, d) , 7.5 (2H, d) , 7.05 (2H, d) , 2.45 (3H, m) , 1.9 (2H, t), 1.7 (6H, m) , 1.4 (4H, m) , 0.9 (3H, dd) Compuesto XXXIII - XH RMN (300 MHz, DMSO-ds) : d 11.95 (1H, s), 2.2 (2H, m) , 1.8 (2H, m) , 1.4 (10, m amplio) , 0.83 (3H, d) Compuesto XXXIV - Análisis calculado para C15H19N03: C 68.96, H, 7.26, N 5.36, Encontrado: C, 68.75, H 7.24, N 5.30. XH RMN (300 MHz, D20-ds) : d 7.71 (2H, d) , 7.33 (2H, d) , 2.06 (2H, d) , 1.52 (6H, m) , 1.01 (3H, m) , 0.84 (2H, m) Compuesto XXXV - Análisis calculado para C14H10N03C1: C, 60.96, H, 3.63, N, 5.08 Encontrado: C, 60.42, H, 3.64, N, 4.94. "H RMN (300 MHz, DMS0-ds) : d 10.85 (1H, S) , 7.95 (2H, d) , 7.85 (2H, d) , 7.55 (4H, m) Compuesto XXXVI - Análisis calculado para C1SH21N03: C 69.79, H, 7.70, N 5.08, Encontrado: C, 69.38, H 7.85, N 4.85. lH RMN (300 MHz, DMSO-dß) : d 10.0) 1H, s) , 7.45 (2H, d) , 7.10 (2H, d) , 3.18 (2H, s) , 2.15 (2H, d) , 1.67 (6H, m amplio) , 1.17 (3H, m) , 0.95 (2H, m) Compuesto XXXVII - XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 12.25 (1H, s) , 9.8 (1H, s) , 7.5 (2H, d) , 7.15 (2H, d) , 3.5 (2H, s) , 2.3 (1H, m) , 1.8 (4H, m) , 0.3 (6H, m) Compuesto XXXVIII - Análisis calculado para C17H15N03: C, 72.58, H, 5.39, N, 4.98 Encontrado: C, 72.34, H, 5.21 N, 4.93. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 10.2 (1H, s) , 7.6 (5H, m) , 7.4 (3H, c) , 7.2 (2H, d) , 6.85 (1H, d) , 3.5 (2H, s) Compuesto XL - *H RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 8.6 (1H, m) , 7.8 (2H, m) , 7.25 (5H, m) , 7.1 (2H, dd) , 4.25 (2H, d) , 3.5 (2H, s) Compuesto XLI - Análisis calculado para C1SH13N03. 0.27 H20: C, 70.57, H, 5.14, N, 5.49 Encontrado: C, 69.2'4, H, 5.48, N, 5.37. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 10.25 (1H, s) , 8.0 (2H, d) , 7.7 (2H, d) , 7.55 (3H, m) , 7.25 (2H, d) , 3.5 (2H, s) Compuesto XLII - XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 11.89 (1H, s), 7.58 (1H, s) , 2.95 (2H, t) , 2.16 (3H, m) , 1.73 (2H, t) , 1.40 (14H, m) , 1.20 (2H, t) Ejemplo 2 Se prepara como sigue un compuesto IX: Una solución de cloruro de 4-fenilbutirilo (10.20 g, 56 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mi) se agrega a gotas a una mezcla de ácido 4- (4-aminofenil) butírico (10.00 g, 56 mmoles, 1.0 equivalentes), trietilamina (8.50 mi, 62 mmoles, 1.1 equivalentes) y tetrahidrofurano (100 mi) a 10°C. La reacción se agita a 10°C durante 1 hora y 25 °C durante 3 horas. El solvente se evapora posteriormente y el residuo se disuelve en acetato de etilo (150 mi) . Después de lavar la capa de acetato de etilo con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 3 x 100 mi) y agua (2 x 100 mi) , la capa orgánica se seca y se evapora. El residuo resultante se recristaliza a partir de acetonitrilo-agua para proporcionar el compuesto IX como un sólido amarillo claro (11.69 g, 65%). Sus propiedades se listan a continuación. XH RMN (300 MHz, alcalino D20) : d 7.05 (2H, m) , 6.94 (4H, ra) , 6.85 (3H, m) , 2.30 (4H, m) 2.01 (4H, m) , 1.61 (4H, m) . Análisis calculado para C20H23N03 : C, 73.81; H, 7.13; N, 4.30. Encontrado: C, 73.53; H, 7.13; N, 4.25. Se utilizaron procedimientos similares para preparar los compuestos XV, XVII, XX, y XXI. Sus propiedades se listan a continuación.

Compuesto I - XH RMN (300 MHz, D20-d6) : d 7.75 (2H, c) , 7.55 (1H, m) , 7.45 (2H, m) , 7.35 (2H, dd) , 7.2 (2H, dd) , 2.55 (2H, m) , 2.1 (2H, t) , 1.75 (2H, m) Compuesto III - Análisis calculado para C17H16N03C1: C, 64.26, H, 5.07, N, 4.41 Encontrado: C, 63.29, H, 5.12, N, 4.19. 'H RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 12.1 (1H, s) , .4 (1H, S) , 7.7 (2H, d) , 7.6 (2H, d) , 7.45 (2H, m) , 7.2 (2H, c) , 2.6 (2H, m) , 2.2 (2H, m) , 1.8 (2H, m) Compuesto IV - Análisis calculado para C17H16N03F: C, 67.76, H, 5.35, N, 4.65 Encontrado: C, 67.15, H, 5.33 N, 4.46. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 12.05 (1H, s) , 10.35 (1H, s) , 7.6 (4H, m) , 7.3 (2H, c) , 7.15 (2H, c) , 2.6 (2H, t) , 2.2 (2H, t) , 1.8 (2H, m) Compuesto VII - XH RMN (300 MHz, D20-d6) : d 7.12 (3H, m) , 6.88 (2H, s) , 6.67 (5H, m amplio) , 6.26 (1H, d) , 2.18 (2H, t) , 1.96 (2H, t) , 1.50 (2H, c) Compuesto VIII - XH RMN (300 MHz, DMS0-D20) : d 6.9 (9H, m) , 2.6 (2H, t), 2.3 (4H, t) , 2.0 (2H, c) , 1.6 (2H, m) Ejemplo 3 Se prepara como sigue el compuesto XXIV: Se agregan N-hidroxisuccinimida (8.86 g, 77.00 mmoles, 1.1 equivalentes) y diciclohexilcarbodiiraida (15.88 g, 77.00 moles, 1.1 equivalentes) a una solución de ácido 3- (4-fluorobenzoil) propiónico (13.73 g, 70.00 mmoles, 1 equivalente) en dimetilformamida (250 mi) . La reacción se agita a 25 °C bajo nitrógeno durante 12 horas. La solución se diluye con agua (500 mi) y se extrae con cloroformo (250 mi) . La capa orgánica se seca y se filtra. Se agrega a filtrado ácido acético glacial (5 mi) y esta mezcla se agita durante 1 hora. La solución de cloroformo resultante se lava con bicarbonato de sodio (250 mi) y agua (250 mi) y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de filtración, se agrega en el filtrado ácido 4- (4-aminofenil) butírico (12.5 g, 70.00 moles, 1 equivalente) y trietilamina (16 mi) . La mezcla resultante se agita a 25 °C durante la noche y después se acidifica con ácido clorhídrico (250 mi) y se liofiliza para proporcionar el compuesto XXIV como un sólido blanco (3.50 g, 14%). Sus propiedades se listan a continuación. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 12.05 (H, s amplio), 9.95 (1H, s) , 8.10 (2H, t) , 7.50 (2H, d) , 7.35 (2H, t) , 7.10 (1H, d) , 2.70 (2H, t) , 2.20 (2H, t) , 1.75 (2H, m) . Análisis calculado para C20H20NO4F : C, 67 . 02 ; H, 5 . 62 ; N, 3.90. Encontrado: C, 67.08; H, 5.60; N, 3.86. Se utilizaron procedimientos similares para preparar los compuestos XLIII y XLIV. Sus propiedades se listan a continuación.

Compuesto XLIII - Análisis calculado para C22H27N03 0.083 H20: C, 74.44, H, 7.73, N, 3.95 Encontrado: C, 73.96, H, 7.73, N, 4.26. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 6 12.71 (1H, s) , 8.2 (1H, c) , 7.1 (9H, m) , 4.4 (1H, m) , 3.6 (1H, m) , 3.0 (1H, m) , 2.85 (1H, m) , 2.4 (1H, c) , 1.8 (1H, m) , 1.3 (2H, d) , 1.15 (1H, d) , 0.85 (6H, d) Compuesto XLIV - Análisis calculado para C22H17N04F2: C, 66.49, H, 4.32, N, 3.53 Encontrado: C, 66.14, H, 4.29, N, 3.33. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.05 (1H, s) , 7.5 (2H, m) , 7.35 (1H, m) , 7.2 (7H, m) , 7.0 (1H, d) , 4.7 (1H, m) , 3.2 (1H, dd) , 3.01 (1H, m) E ?wl 1 4 Se prepara como sigue el compuesto XXXII: Se agregan 1-oxaspiro (2.5) octano (3.76 g, 33.48 mmoles, 1.2 equivalentes) y cloruro de aluminio (0.36 g, 2.70 mmoles, 0.1 equivalentes) a una suspensión de ácido 4- (4-aminofenil) butírico (5.00 g, 27.90 mmoles, 1 equivalente) en tolueno (100 mi) . La mezcla se somete a reflujo bajo argón durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el tolueno se filtra y el residuo se lava con acetato de etilo ( ca . 100 mi) . El filtrado combinado se evapora para proporcionar una goma café . La goma se disuelve con acetato de etilo (250 mi) . Después se lava con agua (3 x 100 mi) y se seca. Después de la remoción del solvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna (30% a 70% de acetato de etilo/hexanos) y el producto recolectado se recristaliza a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto XXXII como un sólido amarillo (0.8 g, 10%) . Sus propiedades se listan a continuación. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 6.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.53 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 5.00 (1H, s amplio), 2.88 (2H, s) , 2.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.15 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 1.69 (2H, m) , 1.45 (10H, m) . Análisis calculado para C17H2S N03: C, 70.07; H, 8.65; N, 4.81. Encontrado: C, 70.20; H, 8.69; N, 4.67.

Ejemplo 5 Se prepara como sigue el compuesto XXXIX: Se agregan N-hidroxisuccinimida (7.72 g, 67.50 mmoles, 1.1 equivalentes) y diciclohexilcarbodiimida (13.96 g, 67.50 mmoles, 1.1 equivalentes) a una solución de ácido N- (2-fenilbutiril) -4- (aminofenil) butírico (20.00 g, 61.40 mmoles, 1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano (400 mi) . La reacción se agita durante la noche a 25 °C. La urea formada se elimina por filtración. Se agrega ácido acético glacial (5 mi) al filtrado y se agita durante 2 horas. Posteriormente el solvente se evapora para proporcionar un aceite. El aceite se vuelve a disolver en cloroformo (300 mi) y la solución resultante se lava sucesivamente con bicarbonato de sodio saturado (2 x 200 mi), y agua (200 mi) . Las capas acuosas combinadas se extraen con cloroformo (100 mi) para proporcionar un filtrado (un volumen total de 500 mi) que contiene el éster Osu del ácido N- (2-fenilbutiril) -4- (4-aminofenil) butírico. Se carga a un embudo de adición una mezcla de clorhidrato de O-metiléster de fenilglicina (12.40 g, 61.40 mmoles, 1.0 equivalentes) y trietilamina (35 mi) en cloroformo (100 mi) . La mezcla se agrega a gotas a la solución de cloroformo del éster de Osu preparada como en lo anterior. La reacción se agita a 25 °C durante 24 horas. La solución resultante se lava con ácido clorhídrico acuoso (2 x 500 mi) y agua (500 mi) . La capa acuosa se retroextrae con cloroformo (50 mi) . Las capas combinadas de cloroformo se secan y evaporan para proporcionar un aceite. Se agrega al aceite hidróxido de sodio acuoso (2 M, 200 mi) y la mezcla se calienta a 100 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se acidifica con ácido clorhídrico (2 M) hasta pH 2.5. El precipitado se filtra, se lava con ácido clorhídrico (100 mi) y agua (100 mi) para proporcionar el compuesto XXXIX como un sólido blancuzco (15.2 g, 54%).

Sus propiedades se listan a continuación. XH RMN (300 MHz, DMSO-d,s) : d 12.70 (1H, s amplio), 10.00 (1H, S) , 8.55 (1H, d) , 7.50 (2H, d) , 7.33 (10H, m) , 7.06 (2H, d) , 5.32 (1H, d) , 3.54 (1H, m) , 2.49 (2H, superpuesto con DMSO), 2.16 (2H, m) , 2.05 (1H, m) , 1.73 (3H, m) . 0.83 (3H, t) . Análisis calculado para C28H30N2O4: C, 73.30; H, 6.61; N, 5.73; Encontrado: C, 72.54; H, 6.60; N, 5.73.

Ejemplo 6 - Evaluación In Vivo de interferón en ratas Se prepararon composiciones de dosificación al mezclar los compuestos de aminoácido modificados e interferón e¿2 como se lista en la Tabla 1 a continuación en una solución amortiguadora de clorhidrato de TrizmaMR (Tris-HCl) a pH de aproximadamente 7-8.. Se agrega propilenglicol (0.25%) como un agente solubilizante, en caso de ser necesario. Se administró a ratas por vía oral o intraduodenal (ID) las composiciones de dosificación, y el suministro se evaluó mediante un ensayo de ELISA para interferón humano o;-2b. Los resultados se ilustran en la Tabla 1 abajo.

Ejemplo 7 - In Vivo de calcitonina de salmón en ratas Se prepararon composiciones de dosificación y se dosificaron utilizando los portadores del compuesto de aminoácidos modificados y calcitonina de salmón como se lista en la tabla 2 a continuación. La concentración de calcitonina en cada composición es de 2.5 µg/ml. A cada rata se le administró 2 ml/kg de composición de dosificación. Se recolectaron muestras de sangre de manera seriada a partir de la arteria de la cola. Se determinó el calcio sérico mediante pruebas con Calcium Ceto (Sigma Chemical Co. St . Louis, MO.) Los resultados se ilustran en la Tabla 2 a continuación.

Ejemplo 8 - Evaluación In Vivo de la concentración de calcitonina de salmón en ratas Se prepara una composición de dosificación utilizando 400 mg del compuesto VI con 2.9 mi de propilenglicol acuoso al 25%. La solución resultante se agita y se ajusta el pH a 7.2 con clorhidrato de sodio (1.010) . Se agrega agua hasta apurar el volumen final a 2.0 mi y una concentración de aminoácido modificado final de 200 mg/ml. Se agrega calcitonina de salmón (10 mg) . Esta composición se dosifica como se describe en el ejemplo 7 anterior. Los resultados se ilustran en la tabla 2 siguiente.

Ejemplo 9 - Evaluación In Vivo de hormona del crecimiento humana recombinante (rhGH) en ratas Se prepararon composiciones de dosificación con aminoácidos modificados en un amortiguador de fosfato a pH de aproximadamente 7-8 y rhGH, como se lista en la tabla 3 a continuación.

Se administró a ratas las composiciones por ingestión oral, administración intraduodenal (ID) o administración colónica (IC) . Los resultados se ilustran en la tabla 3 siguiente.

Ejemplo 10 - Evaluación In Vivo de heparina en ratas Se disolvieron 900 mg de aminoácido modificado en 3 mi de propilenglicol y se disolvieron 0.299 gramos de heparina sódica en 3 mi de agua. Las dos soluciones se mezclaron por medio de sistema vortex. Se agregó clorhidrato de sodio a la mezcla resultante hasta que se obtuvo una solución. Posteriormente se ajustó el pH a 7.4 ± 0.5 con ácido clorhídrico concentrado. La solución final se sometió a sonicado a 40 °C durante 30 minutos para proporcionar una solución de dosificación. La solución de dosificación se administró mediante administración oral a ratas que se mantuvieron bajo ayuno. Se recolectaron muestras sanguíneas por punción cardíaca después de la administración de ketamina (44 mg/kg) . Se determinó la actividad de heparina mediante la utilización del tiempo parcial de tromboplastina activada (APTT) de acuerdo con el método de Henry J. B., "Diagnóstico clínico y manejo por métodos de laboratorio" (Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods) ; Philadelphia, PA; B Saunders (1979) . Los resultados se ilustran en la Tabla 4 a continuación.

Ejemplo 11 Se dosificó heparina de bajo peso molecular de acuerdo con el método del Ejemplo 10. Las patentes, solicitudes, métodos de prueba y publicaciones mencionados en lo anterior se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Muchas variaciones de la presente invención sugerirán por sí mismas a aquéllos expertos en la técnica, a la luz de la descripción detallada de lo anterior. Tales variaciones evidentes están dentro del alcance completo considerado de las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (23)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de 25 IX 20 25 20 25 XVIII 15 20 25 XXIII 20 25 XXVII XXVIII 25 20 XXXII 25 XXXIII 10 XXXIV 20 XXXVI 25 XXXVII XXXVIII 15 XXXIX 20 25 XLIII XLIV XLV o sales de los mismos .

2. Un poliaminoácido caracterizado porque comprende por lo menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de II VI 15 IX 20 25 15 20 25 XVIII 25 25 XXIII 20 25 XXVII XXVIII 20 25 XXXII XXXIII 20 XXXIV 25 XXXVI XXXVII 20 XXXVIII 25 XIX XLIII XLV o sales de los mismos.

3. El poliaminoácido de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende un péptido.

4. Una composición, caracterizada porque comprende a. un agente activo; y b. un compuesto definido de conformidad con la reivindicación 1.

5. Una composición, caracterizada porque comprende a. un agente activo; y b. un poliaminoácido definido de conformidad con la reivindicación 2.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el poliaminoácido comprende un péptido.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el agente activo comprende un agente biológicamente activo.

8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de un péptido, un mucopolisacárido, un carbohidrato, un lípido, un plaguicida o cualquier combinación de los mismos .

9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de hormona del crecimiento humana, hormona del crecimiento bovina, hormona liberadora de la hormona del crecimiento, un interferón, interleucina-II, insulina, heparina, calcitonina, eritropoyetina, factor naturético ventricular, un antígeno, un anticuerpo monoclonal, somatostatina, adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina, oxitocina, vasopresina, cromolina sódica, vancomicina, desferrioxamina (DFO) o cualquier combinación de los mismos.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el agente activo comprende un agente biológicamente activo.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de un péptido, un mucopolisacárido, un carbohidrato, un lípido, un plaguicida o cualquier combinación de los mismos .

12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de hormona del crecimiento humana, hormona del crecimiento bovina, hormona liberadora de la hormona del crecimiento, un interferón, interleucina-II, insulina, heparina, calcitonina, eritropoyetina, factor naturético ventricular, un antígeno, un anticuerpo monoclonal, somatostatina, adrenocoticortropina, hormona liberadora de gonadotropina, oxitocina, vasopresina, cromolina sódica, vancomicina, desferrioxamina (DFO) o cualquier combinación de los mismos .

13. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el agente activo comprende un agente biológicamente activo.

14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de un péptido, un mucopolisacárido, un carbohidrato, un lípido, un plaguicida o cualquier combinación de los mismos .

15. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de hormona del crecimiento humana, hormona del crecimiento bovina, hormona liberadora de la hormona del crecimiento, un interferón, interleucina-II, insulina, heparina, calcitonina, eritropoyetina, factor naturético ventricular, un antígeno, un anticuerpo monoclonal, somatostatina, adrenocoticortropina, hormona liberadora de gonadotropina, oxitocina, vasopresina, cromolina sódica, vancomicina, desferrioxamina (DFO) o cualquier combinación de los mismos.

16. Una forma de dosificación unitaria, caracterizada porque comprende (A) una composición de conformidad con la reivindicación 4; y (B) (a) un excipiente, (b) un diluyente, (c) un desintegrante, (d) un lubricante, (e) un plastificante, (f) un colorante, (g) un vehículo de dosificación, o (h) cualquier combinación de los mismos.

17. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende una tableta, una cápsula o un líquido.

18. Una forma de dosificación unitaria, caracterizada porque comprende (A) una composición de conformidad con la reivindicación 5,- y (B) (a) un excipiente, (b) un diluyente, (c) un desintegrante, (d) un lubricante, (e) un plastificante, (f) un colorante, (g) un vehículo de dosificación, o (h) cualquier combinación de los mismos.

19. La forma unitaria de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque comprende una tableta, una cápsula o un líquido.

20. Una forma de dosificación unitaria, caracterizada porque comprende (A) una composición de conformidad con la reivindicación 6; y (B) (a) un excipiente, (b) un diluyente, (c) un desintegrante, (d) un lubricante, (e) un plastificante, (f) un colorante, (g) un vehículo de dosificación, o (h) cualquier combinación de los mismos.

21. Una forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque comprende una tableta, una cápsula o un líquido.

22. un método para preparar una composición, el método está caracterizado porque comprende mezclar: (A) por lo menos un agente biológicamente activo; (B) por lo menos un compuesto como se define de conformidad con la reivindicación 1; y (C) opcionalmente un vehículo de dosificación.

23. Un método para preparar una composición, el método está caracterizado porque comprende mezclar.- (A) por lo menos un agente biológicamente activo; (B) por lo menos un poliaminoácido como se define de conformidad con la reivindicación 2; y (C) opcionalmente un vehículo de dosificación. 24•. Un método para preparar una composición, el método está caracterizado porque comprende mezclar: (A) por lo menos un agente biológicamente activo; (B) por lo menos un péptido como se define de conformidad con la reivindicación 3; y <C) opcionalmente un vehículo de dosificación.