MXPA99009518A - Una terapia de combinacion para infecciones de hiv - Google Patents

Abstract

La presente invención describe un método para tratar pacientes que tienen infecciones de SIDA o HIV administrando parenteralmente Producto R, una preparación de péptido-ácido nucleico, en una combinación con uno o más agentes antiviralesútiles para tratar infecciones de SIDA o HIV que incluyen inhibidores de proteasa de HIV y análogos de nucleósidos.

Description

U NA TERAPIA DE COM BI NACIÓN PARA I N FECCIONES DE H 1V ANTECEDENTES DE LA I NVENCIÓN CAM PO DE LA I NVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para usar Producto R como se define aquí más adelante en combinación con otros anti-virus de inmunodeficiencia humana (H IV) para tratar pacientes que tienen infecciones de H IV.

DESCRI PCIÓN DE LA TÉCN ICA RELATIVA Un retrovirus nombrado virus de inmunodeficiencia humana (H IV) es el agente etiológico de la enfermedad compleja que incluye la destrucción progresiva del sistema inmunitario (síndrome de deficiencia inmunitaria adquirida; SIDA) y la degeneración del sistema nervioso central y periférico. Este virus fue conocido previamente como LAV, HTL-II I , o ARV. El virus ataca específicamente linfocitos ayudantes T-4, un sub-grupo de linfocitos-T que juega un papel mayor en la defensa del cuerpo contra enfermedades infecciosas. El agotamiento de este sub-conjunto de linfocitos se manifiesta mediante una incidencia incrementada de infecciones oportunistas como pneumocistis carinii y ciertos cánceres. Más específicamente, el virus entra al linfocito-T e incorpora de DNA codificado viral al DNA del linfocito-T huésped. Siempre que el linfocito-T infectado permanece inactivo, el virus permanecerá sosegadamente en el DNA de la célula huésped. Este no matará la célula, pero puede afectar su función. Cuando los linfocitos-T infectados son activados mediante estímulos tales como un antígeno específico, el DNA viral en el DNA huésped se expresa y produce nuevas partículas virales. El linfocito-T huésped es muerto y destruido entonces, liberando nuevas partículas virales que puedan invadir y matar otros linfocitos-T. La pérdida de linfocitos T-4 es profunda y ocurre aun más rápido de lo que puede explicarse mediante muerte viral directa de las células. Esto ha conducido a algunos investigadores a postular que la infección de alguna manera corta la producción de linfocitos T-4. En cualquier caso, el timo normal ya no funciona más y los linfocitos-T muertos no pueden ser reemplazados dejando al paciente vulnerable a infecciones subsecuentes. Especialmente impactantes son estudios recientes de los timos de pacientes fallecidos por SIDA que fluctúan en edad desde 10 meses hasta 42 años. Las víctimas de SI DA tienen involución de timo profunda; mucho más extensiva que en pacientes de edad similar quienes murieron de otras causas. La cura de una persona con SIDA requerirá probablemente un agente para eliminar el virus y otros agentes para causar que el cuerpo reemplace las células T que han sido muertas por el virus. El primer paso es eliminar el virus de SI DA del paciente. Esto tendrá que ser soportado por otras terapias para inducir la restauración de la función inmunitaria. Estudios a la fecha con agentes macrófagos activadores, inductores de interferón y linfocinas han sido decepcionantes, posiblemente debido a sus objetivos, los linfocitos-T, no existen en números suficientes. La interleucina 2 restaura la función de un sub- conjunto de no células-T (células aniquiladoras naturales), pero no tiene efecto en un huésped de otros defectos serios. Medidas más drásticas pueden realizarse. Un método potencial para restaurar el sistema inmunitario es transplantando médula ósea de donadores saludables. Sin embargo, este es un procedimiento peligroso. Puede producir injerto letal versus enfermedad del huésped a menos que el donador del paciente sea un gemelo idéntico. Un aspecto común de duplicación de retrovirus es el procesamiento post-translacional extensivo de polipéptidos precursores mediante una proteasa codificada vitalmente para generar proteínas vitales maduras requeridas para ensamble y función del virus. La inhibición de este procesamiento evita la producción de virus infecciosos normalmente. Ha sido demostrado que la inactivación genética de la proteasa codificada de HIV resultó en la producción de partículas de virus no infecciosos, inmaduros. Estos resultados indican que la inhibición de la proteasa de H IV representa un método viable para el tratamiento de SIDA y la prevención o tratamiento de infección por HIV. Sin embargo, la administración de un inhibidor de proteasa de HIV causa algunas veces efectos colaterales que incluyen nausea, nefrolitiasis, bilirrubina incrementada, o trastorno gastrointestinal. La Zidovudine (AZT) es un análogo de pirimidina sintético que difiere de la timirina porque tiene un substituyente azido en lugar de un grupo hidroxilo en la posición ' 3' del anillo de deoxiribosa. Fue desarrollado inicialmente como un agente anticancerígeno y subsecuentemente se encontró que inhibe la transcriptasa inversa (RT) de virus de leucemia Friend. Poco después de la identificación de un retrovirus humano como el agente etiológico de SIDA, la zidovudina mostró tener actividad anti-H IV in vitro. La selectividad de la zidovudina se debe a la interacción preferencial de AZT-TP con la RT. La fosforilación de zidovudina a su forma activa, AZT-TP, se realiza mediante enzimas celulares. La zidovudina es un substrato eficiente para la cinasa de timidina celular la cual la convierte a AZT-MP en ambas, células infectadas y no infectadas. La AZT-MP se acumula en las células debido a la lenta fosforilación a AZT-DP mediante cinasa de timidilato de la célula huésped la cual es el paso limitante de régimen en la formación de AZT-TP. La AZT-MP es un inhibidor competente o cinasa de timidilato y reduce la conversión de dTMP a dTDP lo cual conduce a formación incrementada de dTTP. Otros análogos de nucleosido que incluyen ddl , ddC y ddA tienen también actividad contra H IV a través de un mecanismo similar al descrito para AZT. Sin embargo, la toxicidad mayor de zidovudina está en la médula ósea, con ocurrencias comunes de anemia macrocítica y granulocitopenia. Los mecanismos de estos efectos tóxicos son inciertos. Se han descrito casos raros de pancitopenia con médula hipocelular, y pacientes con reserva de médula ósea pobre, secundario para infecciones oportunistas o deficiencia en vitamina B?2, tienen más toxicidad que pacientes con suficiente reserva de médula. Pueden observarse también nausea, mialgia, insomnio, fiebre, comezón, pigmentación de uñas, y dolores de cabeza severos.

El Producto R (el agente se conoce bajo la marca comercial "Reticulose", una marca comercial de Advanced Viral Research Corp.) surgió como un producto antiviral en los 1930's. Aunque se creyó originalmente que es un producto compuesto de peptona, péptidos y ácidos nucleicos (definidos completamente más adelante en la presente), la composición precisa permanece sin identificar. Sin embargo, el Producto R ha demostrado una habilidad para inhibir rápidamente el curso de varias enfermedades virales. Es no tóxico, miscible con fluidos de tejidos y sueros de sangre y libre de propiedades anafilactogénicas. Estudios recientes demostraron que el Producto R puede estimular también el sistema inmunitario y la producción de glóbulos rojos, sugiriendo que el Producto R es un modulador del sistema inmunitario. Hasta donde sabe el solicitante, el Producto R nunca ha sido usado, o sugerido para tratar pacientes de SI DA en combinación con otros agentes anti-SIDA. Ahora se ha descubierto que una combinación de Producto R y otros agentes antivirales útiles para tratar infecciones de H IV o SI DA presenta un tratamiento ventajoso para pacientes de SIDA.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Consecuentemente, un objetivo de esta invención es proporcionar un método para tratar un paciente que tiene SIDA o infecciones de HIV administrando una cantidad efectiva de tratamiento de Producto R en combinación con uno o más agentes antivirales útiles para tratar SI DA o infecciones de H IV, tales como análogos de nucleosido, al paciente.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para tratar un paciente que tiene SIDA o infecciones de HIV mediante una combinación de una cantidad efectiva de tratamiento de Producto R y uno o más inhibidores de proteasa de HIV. De acuerdo con la presente invención, el paciente identificado es tratado administrándole parenteralmente una cantidad efectiva de tratamiento de Producto R desde aproximadamente 5 microlitros hasta aproximadamente 40 microlitros por kilogramo de peso corporal por día en una formulación estéril inyectable. Otros objetos y aspectos de la presente invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada considerada en conjunto con los dibujos adjuntos. Debe entenderse, sin embargo, que los dibujos están diseñados solamente para propósitos de ilustración y no como una definición de los limites de la invención, para lo cual se debe hacer referencia a las reivindicaciones anexas.

DESCRI PCIÓN DETALLADA DE LAS MODALI DADES PREFERI DAS EN EL PRESENTE Como se usa en la presente, el Producto R es el producto producido de acuerdo con cualquiera de los siguientes métodos.

Método I para Preparar Producto R Suspender aproximadamente 35.0 g de caseína, aproximadamente 17.1 g de peptona de res, aproximadamente 22.0 g de ácido nucleico (RNA), aproximadamente 3.25 g de albúmina de suero de bovino en aproximadamente 2.5 litros de agua para inyección USP a aproximadamente 3 a 7o C en un contenedor adecuado y agitar suavemente hasta que todos los ingredientes han sido mojados apropiadamente. Agregar cuidadosamente mientras que se agita, aproximadamente 16.5 g de hidróxido de sodio (grado reactivo ACS) y continuar agitando hasta que el hidróxido de sodio se disuelve completamente. Se pone en autoclave a aproximadamente 4.09 kg de presión y 93.3-1 10° C durante un periodo de tiempo hasta que el RNA es digerido completamente, por ejemplo, aproximadamente 4 horas. Al final del periodo, se detiene el autoclave y el matraz de reacción y contenido se permiten enfriarse lentamente a temperatura ambiente. Después enfriar durante por lo menos 6 horas a aproximadamente 3-8° C. La solución resultante es filtrada a través de filtros de 2 micrones y 0.45 micrón usando gas inerte tal como nitrógeno o argón a baja presión (0.07-0.42 kg/cm2). En una manera similar la solución es filtrada otra vez a través de filtros de retención pirógenos de 0.2 micrón. El filtrado resultante es muestreado y ensayado para nitrógeno total. Después se realiza un cálculo para determinar la cantidad de agua enfriada para inyección para ser agregada al filtrado para dar un filtrado diluido con un contenido de nitrógeno entre aproximadamente 165-210 mg/ml, el volumen final es aproximadamente 5 litros. El pH se ajusta entonces con cualquiera, HCI concentrado (grado reactivo ACS) o NaOH 1.0 normal a aproximadamente un rango de 7.3-7.6. La solución diluida es filtrada entonces otra vez a través de filtros de 0.2 micrón con gas inerte a baja presión . El filtrado final es vaciado y sellado entonces en ampolletas de vidrio de 2 mi mientras está en una atmósfera de gas inerte. Las ampolletas son recolectadas y metidas en autoclave para esterilización final a 1 15.5° C y 9.08 a 13.6 kilogramos de presión durante aproximadamente 30 minutos. Siguiendo el ciclo de esterilización, las ampolletas con Producto R son enfriadas y lavadas. Todas las cantidades están sujetas a más o menos 2.5% de variación para pH, volumen y ajustes analíticos.

Método II para Preparar Producto R Suspender aproximadamente 35.0 g de caseína, aproximadamente 17. 1 g de peptona de res, aproximadamente 22.0 g de ácido nucleico (RNA), aproximadamente 3.25 g de albúmina de suero de bovino en aproximadamente 2.5 litros de agua para inyección USP a aproximadamente 3 a 7° C en un contenedor adecuado y agitar suavemente hasta que todos los ingredientes han sido mojados apropiadamente. Agregar lentamente mientras que se agita, aproximadamente 1 1 .75 mi de ácido clorhídrico (grado reactivo ACS) y continuar agitando hasta que el ácido clorhídrico se disuelve completamente. Se pone en autoclave a aproximadamente 4.09 kg de presión y 93.3-1 10° C durante un periodo de tiempo hasta que el RNA es digerido completamente, por ejemplo, aproximadamente 4 horas. Al final del periodo, se detiene el autoclave y el matraz de reacción y contenido se permiten enfriarse lentamente a temperatura ambiente. Después enfriar durante por lo menos 6 horas a aproximadamente 3-8° C. La solución resultante es filtrada a través de filtros de 2 micrones y 0.45 micrón usando gas inerte tal como nitrógeno o argón a baja presión (0.07-0.42 kg/cm2). En una manera similar la solución es filtrada otra vez a través de filtros de retención pirógenos de 0.2 micrón. El filtrado resultante es muestreado y ensayado para nitrógeno total. Después se realiza un cálculo para determinar la cantidad de agua enfriada para inyección para ser agregada al filtrado para dar un filtrado diluido con un contenido de nitrógeno entre aproximadamente 165-210 mg/ml, el volumen final es aproximadamente 5 litros. El pH se ajusta entonces con cualquiera, HCI concentrado (grado reactivo ACS) o 35% (p/v) de NaOH hasta aproximadamente un rango de 7.3-7.6. La solución diluida es filtrada entonces otra vez a través de filtros de 0.2 micrón con gas inerte a baja presión. El filtrado final es vaciado y sellado entonces en ampolletas de vidrio de 2 mi mientras está en una atmósfera de gas inerte. Las ampolletas son recolectadas y metidas en autoclave para esterilización final a 115.5° C y 9.08 a 13.6 kilogramos de presión durante aproximadamente 30 minutos. Siguiendo el ciclo de esterilización, las ampolletas con Producto R son enfriadas y lavadas. Todas las cantidades están sujetas a más o menos 2.5% de variación para pH, volumen y ajustes analíticos. Los inhibidores de proteasa de H IV incluyen análogos de oligopéptidos, tales como saquinavir (Roche Laboratories), indinavir (Merck) o ritonavir (Abbott Laboratories), los cuales están descritos completamente en detalle en las Patentes de E. U. , Nos. 5,413,999 y 5,476,874. Los contenidos de las cuales son incorporados en la presente mediante referencia en su totalidad.

Los agentes antivirales útiles para una terapia en combinación de SI DA o infecciones de H IV diferentes a los inhibidores de proteasa de HIV están enlistados en la Tabla I.

TABLA I Indicación de Fabricante Nombre de Droga AL-721 Ethigen ARC, PGL (Los Angeles, CA) HIV positive, SI DA Interferón Beta de Tritón Biosciences SIDA Kaposi Humana (Almeda, CA) Recombinante sarcoma, ARC Acemannan Carrington Labs ARC (ver también (Irving, TX) inmunomoduladores) Cytovene Sintex vista CMV amenazador Ganciclovir (Palo Alto, CA) CMV periférico retinitis d4T Bristol-Myers SIDA, ARC Didehidrodeoxi- (New York, NY) timidina ddl Bristol-Myers SIDA ARC Dideoxiinosina (New York, NY) EL10 Elan Corp. PLC H IV Infección (Gainesville, GA) Trisodium Astra Pharm. CMV retinitis, H IV Phosphonoformate Products, Inc. infección, otras infecciones CMV (Westborough, MA) Dideoxicitidina; Hoffman-La Roche SIDA, ARC ddC (Nutley, NJ) Novapren Novaferon Labs. H IV inhibidor Inc., Akron, OH) Diapren, Inc. Roseville, MN, comercializador Peptide T Península Labs. SIDA Octapeptide (Belmont, CA) Sequence Zidovudine; AZT Burroughs SI DA adv, ARC Wellcome (Rsch. SIDA pediátrico, Triangle Park, NC) sarcoma de Kaposi, infección de HIV asintomático, enfermedad de HIV menos severa, relación neurológica, en combinación con otras terapias. Ansamicin LM 427 Adria Laboratories ARC (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) Dextran Sulfate Ueno Fine Chem. SIDA ARC, HIV Ind. Ltd. positivo, asintomático (Osaka, Japón) Virazole Viratek/ICN HIV asintomático Ribavirin (Costa Mesa, CA) positivo, LAS, ARC Alpha Interferon Burroughs sarcoma de Kaposi, Wellcome (Rsch. HIV en combinación Triangle Park, NC) con Retrovir Acyclovir Burroughs SI DA ARC, Wellcome HIV asintomático positivo, en combinación con AZT Anticuerpo que Advanced Biotherapy SI DA, ARC neutraliza Interferon Concepts (Rockville, MD) aberrante alfa de pH vulnerable en una columna de inmuno-absorción L-697, 661 Merck SI DA, ARC, (Rahway, NJ) HIV asintomático positivo, en combinación también con AZT L-696, 229 Merck SIDA, ARC, (Rahway, NJ) H IV asintomático positivo, también en combinación con AZT Lamivudine Glaxo H IV (Research Tringle Park, NJ) Nevirapine Roxane (Columbus, OH) HIV Será entendido que el alcance de combinaciones de Producto R con agentes antivirales no está limitado a la lista en la Tabla I anterior o antes descritos, sino incluye en principio cualquier combinación con cualquier combinación farmacéutica útil para tratar pacientes que tienen SIDA o infecciones de HIV. Las combinaciones preferidas son tratamientos concurrentes o alternantes de uno o más inhibidores de proteasa de HIV o agentes antivirales útiles para tratar SIDA o HIV en formas de análogos de nucléosido, tales como AZT, ddl, o ddC, y Producto R. De preferencia, los inhibidores de proteasa de HIV o agentes antivirales útiles para tratar SIDA o infecciones de HIV son administrados primero, v. g., durante una semana, para disminuir rápidamente la carga viral; después es administrado el Producto R para estimular el sistema inmunitario para erradicar las infecciones de HIV. Para pacientes que están muy enfermos con infecciones oportunistas, el Producto R puede ser administrado para estimular el sistema inmunitario primero antes y entonces después de que los agentes antivirales indicados sean aplicados. Alternativamente, dos agentes antivirales útiles para tratar SIDA o HIV tales como lamivudina y AZT, junto con un inhibidor de proteasa tal como ritonavir, pueden ser administrados primero concurrentemente hasta que la carga viral ya no es mensurable, entonces el Producto R es administrado para erradicar las infecciones de HIV. O, el Producto R puede ser administrado concurrentemente con dos agentes antivirales tales como lamivudine y nevirapone, un inhibidor de proteasa tal como indinavir. Para el paciente que tiene infecciones de H IV, ya sea que exhiba síntomas de SIDA o que tiene anticuerpos contra H IV o que tiene infecciones asintomáticas, una dosis efectiva adecuada de Producto R puede estar en el rango desde aproximadamente 5 microlitros hasta aproximadamente 40 microlitros por kilogramo de peso corporal por día, de preferencia en el rango de aproximadamente 10 microlitros a aproximadamente 25 microlitros por kilogramo de peso corporal por día. Lo más preferible el Producto R es administrado en una cantidad de aproximadamente 30 microlitros por kilogramo de peso corporal por día durante aproximadamente una semana, seguido por aproximadamente 15 microlitros por kilogramo de peso corporal por día en una formulación estéril inyectable. La dosis deseada puede ser administrada como dos, tres o más sub-dosis en intervalos apropiados, generalmente repartidas en tiempo durante el día. De preferencia, la dosis completa diaria es administrada en una administración. La dosis de los agentes antivirales o inhibidores de proteasa de HIV para ser co-administrada con el Producto R puede ser determinada rápidamente por aquellos expertos en la técnica, con base en los síntomas del paciente usual, y severidad de las enfermedades. El Producto R puede ser administrado por cualquier ruta de inyección adecuada incluyendo, pero no limitada a, intravenosamente, intraperitonealmente, subcutáneamente, intramuscuiarmente, e intradermalmente, etc. La ruta preferida actual de administración es intramuscuiarmente. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con, por ejemplo, la condición y edad del receptor. Aunque es posible que el Producto R sea administrado como parte de una formulación farmacéutica, es preferible presentarlo solo, aun cuando puede ser administrado aproximadamente al mismo tiempo que uno o más otros productos farmacéuticos son administrados independientemente. Sí el Producto R es administrado como parte de una formulación farmacéutica, las formulaciones de la presente invención comprenden por lo menos un ingrediente administrado, como se definió antes, junto con uno o más portadores aceptables del mismo y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El (los) portador(es) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial al receptor del mismo. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en contenedores de dosis unitaria o dosis múltiples, v. g., ampolletas y frascos sellados. Así, aunque han sido mostrados y descritos y señalados aspectos novedosos fundamentales de la invención como aplicados a modalidades preferidas de la misma, será entendido que varias omisiones y substituciones y cambios en la forma y detalles de los dispositivos ilustrados, y en su operación, pueden hacerse por aquellos expertos en la técnica sin apartarse del espíritu de la invención. Por ejemplo, se pretende expresamente que todas las combinaciones de aquellos elementos y/o pasos del método los cuales realizan substancialmente la misma función en substancialmente el mismo modo para lograr los mismos resultados están dentro del alcance de la invención. Es la intención, por lo tanto, estar limitada solamente como se indica por el alcance de las reivindicaciones adjuntas a la presente.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un método para tratar un paciente que tiene infecciones de
2. H IV, que comprende co-administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de tratamiento de Producto R en una formulación estéril inyectable y por lo menos un agente antiviral útil para tratar infecciones de SI DA o HIV. 2. Un método para tratar un paciente que tiene infecciones de H IV, que comprende co-administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de tratamiento de Producto R en una formulación estéril inyectable y por lo menos un análogo de nucleósido útil para tratar infecciones de SI DA o H IV.
3. 3. El método de la reivindicación 2 en el cual una cantidad efectiva de tratamiento de Producto R está en un rango desde aproximadamente 5 microlitros hasta aproximadamente 40 microlitros por kilogramo de peso corporal por día en una formulación estéril inyectable.
4. 4. El método de la reivindicación 2 en el cual una cantidad efectiva de tratamiento de Producto R está en un rango desde aproximadamente 10 microlitros hasta aproximadamente 25 microlitros por kilogramo de peso corporal por día en una formulación estéril inyectable.
5. 5. El método de la reivindicación 2 en el cual una cantidad efectiva de tratamiento de Producto R es aproximadamente 30 microlitros por kilogramo de peso corporal por día en una formulación estéril inyectable durante aproximadamente una semana, seguido por aproximadamente 15 microlitros por kilogramo de peso corporal por día en una formulación estéril inyectable.
6. 6. Un método para tratar un paciente que tiene infecciones de HIV, que comprende co-administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de tratamiento de Producto R en una formulación estéril inyectable y por lo menos un inhibidor de proteasa de HIV.
7. 7. El método de la reivindicación 6 en el cual una cantidad efectiva de tratamiento de Producto R está en un rango desde aproximadamente 5 microlitros hasta aproximadamente 40 microlitros por kilogramo de peso corporal por día en una formulación estéril inyectable.
8. 8. El método de la reivindicación 6 en el cual una cantidad efectiva de tratamiento de Producto R está en un rango desde aproximadamente 10 microiitros hasta aproximadamente 25 microlitros por kilogramo de peso corporal por día en una formulación estéril inyectable.
9. 9. El método de la reivindicación 6 en el cual una cantidad efectiva de tratamiento de Producto R es aproximadamente 30 microlitros por kilogramo de peso corporal por día en una formulación estéril inyectable durante aproximadamente una semana, seguido por aproximadamente 15 microlitros por kilogramo de peso corporal por día en una formulación estéril inyectable.
10. 10. Un método para tratar un paciente que tiene infecciones de H IV, que comprende co-administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de tratamiento de Producto R en una formulación estéril inyectable, y por lo menos un agente antiviral útil para tratar infecciones de SI DA o H IV y por lo menos un inhibidor de proteasa de H IV.
11. 11. El método de la reivindicación 10, en donde dichos agentes antivirales son AZT y lamivudine, dicho inhibidor de proteasa de HIV es ritonavir.
12. 12. El método de la reivindicación 10, en donde dichos agentes antivirales son lamivudine y nevirapone, dicho inhibidor de proteasa de HIV es indinavir.