MXPA99009496A - Composiciones de liberacion sostenida y el proceso para su preparacion - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a las composiciones en la forma de microcápsulas 0 implantes que comprenden un excipiente polimérico o copolimérico biodegradable, o una mezcla de tales excipientes, con una viscosidad inherente de entre 0.5 dl/g y 1.6 dl/g en cloroformo, y una sustancia activa o una mezcla de sustancias activas, siendo posible para las microcápsulas o los implantes que liberen la sustancia activa o la mezcla de sustancias activas en un periodo prolongado de hasta tres meses o más. Estas composiciones pueden también comprender un principio activo que tiene unárea superficial específica alta.

Description

COMPOSICIONES DE LIBERACIÓN SOSTENIDA Y EL PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Descripción de la Invención La invención se refiere primero que todo a una composición en la forma de microcápsulas o implantes que comprenden un excipiente polimérico o copolimérico biodegradable, o una mezcla, de tales excipientes con una viscosidad inherente de entre 0.5 dl/g y 1.6 dl/g en cloroformo, y al menos una substancia activa. La invención se refiere además a una composición en la forma de microcápsulas o implantes que comprenden al menos un polímero o copolímero biodegradable de alto peso molecular y al menos una sustancia activa soluble en agua de alta área superficial específica. Tales composiciones serán utilizadas para obtener una liberación uniforme de la sustancia activa en un periodo prolongado de hasta más de tres meses. Estas composiciones, y especialmente las icro.cápsulas, son principalmente utilizadas en farmacia, -pero pueden también ser empleadas en otros sectores, particularmente en agroquímica, por ejemplo en el sector de protección de plantas. REF.: 31722 El valor de administrar principios activos en la forma de composiciones de liberación sostenida ha sido conocido por un tiempo largo, ya sea que éstas sean productos farmacéuticos convencionales, por ejemplo esferoides, péptidos o proteínas (ver por ejemplo la Patente Norteamericana No. 3,773,919 a Bos ell), o los productos para el uso en la protección de plantas o vegetales. Las formulaciones adoptadas pueden tomar la forma de icropartículas en las cuales el principio activo es incorporado en un polímero o copolímero biodegradable tal como un copolímero de poliláctido/coglicólido (PLGA) . Se ha encontrado que, especialmente cuando se busca un modo de liberación relativamente constante o, en cualquier caso, ininterrumpida -siendo este modo referido por ejemplo como 'monofase" en la Patente Europea EP 58 481- los polímeros del tipo PLGA de peso molecular relativamente bajo, por ejemplo, de baja viscosidad, son requeridos. Las Patentes Europeas EP 21 234 (ver por ejemplo 8.B.2. que describe un copolímero de viscosidad intrínseca de 0.5 dl/g), la Patente Europea EP 52 510, en la cual un copolímero con una viscosidad de 0.38 dl/g en hexafluoroisopropanol (HFIP) es probado in vivo, y EP 26 599, la cual describe, a manera de ejemplo, los polímeros con viscosidades de 0.12 a 0.20 dl/g y reclama los polímeros con una viscosidad de 0.08 a 0.30 dl/g, pueden ser mencionados en este contexto. Los polímeros descritos en dichas patentes se presentan como los que producen composiciones de liberación constante. Las composiciones de la Patente Europea EP 25 599 pueden contener agentes del control de la fertilidad, por ejemplo. Es además importante el hacer notar a este respecto que en los procedimientos de oposición relacionados a la Patente Europea EP 58 481, los cuales están todavía en progreso a la fecha de la presentación de la presente solicitud de patente, el Solicitante limitó su reivindicación principal a los polímeros de baja viscosidad (por debajo de 0.5 dl/g), los cuales, de acuerdo al Solicitante, son los únicos capaces de permitir una liberación del tipo monofase . Además, cuando un periodo de liberación más prolongada, por ejemplo de más de un mes, es buscado, aparecen problemas más complejos y una solución propuesta -por la Patente Europea EP 0 302 582, por ejemplo, consiste en mezcla varios tipos de microcápsulas constituidas de polímeros de diferentes viscosidad. Ahora, el presente Solicitante ha encontrado recién que ciertos polímeros de alta viscosidad son adecuados para la preparación de composiciones de liberación sostenida a largo plazo. Se ha encontrado también que el uso de ciertos polímeros produce composiciones que tienen un perfil de liberación de monofase a muy largo plazo, sin un periodo inicial de no liberación (periodo muerto) . Esto aplica particularmente a los polímeros con una viscosidad inherente preferentemente de al menos 0.5 dl/g en cloroformo, y más preferentemente de al menos 0.6 ó 0.7 dl/g. En principio, no obstante, la viscosidad inherente de estos polímeros no excederá 1.6 dl/g en cloroformo y puede ser por debajo de 1.4 ó 1.2 dl/g. Dichos polímeros serán preferentemente PLGAs con una proporción de láctido/glicólido que varía de 40/60 a 90/10, y siendo preferida de aproximadamente 57/25. Los polímeros de acuerdo a la invención pueden ser preparados mediante los métodos acostumbrados, especialmente mediante la apertura de los anillos de láctido o glicólido. Tal proceso se describe por ejemplo en la Patente Norteamericana US 3,773,919.

En la presente invención, es también posible utilizar una mezcla de polímeros de diferentes altas viscosidades, pero son preferidas las composiciones que contienen únicamente un polímero o copolímero. La invención se refiere por lo tanto primero que todo a una composición en la forma de microcápsulas o implantes que comprenden un excipiente polimérico o copolimérico biodegradable, o una mezcla de tales excipientes con una viscosidad inherente de entre 0.5 dl/g y 1.6 dl/g en cloroformo, y una sustancia activa o una mezcla de sustancias activas, siendo posible que estas microcápsulas o implantes liberen la sustancia activa o la mezcla de sustancias activas en un periodo prolongado de al menos 1 mes, preferentemente de al menos 2 meses y más preferentemente de al menos 3 meses. Se entiende también que las microcápsulas incluyen microesferas, micropartículas , nanocápsulas, nanoesferas o nanopartículas. Se entenderá que polímero significa un polímero, un copolímero o cualquier mezcla de estas entidades. Finalmente, se entiende que la sustancia activa significa una sustancia- activa, una de sus sales, uno de sus precursores o cualquier mezcla de estos compuestos.

Las sales de sustancias activas que pueden ser utilizadas para las composiciones de acuerdo a la invención incluyen especialmente las sales obtenidas a partir de ácidos orgánicos como los ácidos acético, malico, tartárico, oxálico, fumárico, cítrico, láctico, esteárico, pamoico, - metansulfónico o p-toluensulfónico, o a partir de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o bromhídrico. Será preferible utilizar un producto soluble en agua obtenido mediante salificación en la forma de un catión, por ejemplo con ácido acético. NO obstante, es posible utilizar una sal insoluble, por ejemplo un pamoato. Particularmente, la invención se refiere a una composición en la forma de microcápsulas o implantes que comprenden un excipiente polimérico o copolimérico biodegradable, o una mezcla de tales excipientes y una sustancia activa o una mezcla de sustancias activas, las microcápsulas o los implantes son capaces de liberar la sustancia activa o la mezcla de sustancias activas en un periodo prolongado de tiempo de hasta tres meses o más con un perfil de liberación esencialmente monofásico, estando caracterizada dicha composición porque: ya sea que, cuando la composición está en la forma de microcápsulas: • la viscosidad de los polímeros o de los copolímeros está comprendida entre 0.7 dl/g y 1.6 dl/g en cloroformo y el proceso de preparación para las microcápsulas no comprende ninguna etapa de fusión de las microcápsulas, • o la viscosidad de los polímeros o copolímeros está comprendida entre 0.5 dl/g y 1.6 dl/g en cloroformo y los polímeros o copolímeros tienen un carácter hidrofílico; o, cuando la composición está en la forma de implantes, la viscosidad de dichos polímeros o copolímeros está comprendida entre 0.5 dl/g y 1.6 dl/g en cloroformo. Preferentemente, la viscosidad de los polímeros o copolímeros para las composiciones de acuerdo a la invención será al menos igual a 0.9 dl/g en cloroformo. Los polímeros o copolímeros que pueden ser utilizados para la invención pueden ser especialmente polímeros tales como aquellos del ácido láctico, ácido glicólico, ácido cítrico o ácido málico, o incluso otros polímeros biocompatibles como el ácido poli-ß-hidroxibuti rico, poliortoés teres, poliortocarbonatos, esteres de ácido poli-a-cianoacrí lico, oxalatos de polialquileno tales como oxalato de politrimetileno o de politetra etileno, poliaminoácidos, etc. Éstos pueden también ser copolímeros como el PLGA, poliestireno, ácido polimetacrílico, copolímeros de ácido metacrílico/ácido acrílico, poliaminoácidos, polímeros de anhídrido maleico, etilcelulosa, nitrocelulosa, acetilcelulosa, etc. Todos estos polímeros o copolímeros pueden ser utilizados por sí mismos o en cualquier mezcla. En general, los PLGAs comprenderán de 40 a 90% de láctido y de 10 a 60% de glicólido. Será preferible utilizar D,L-PLGA y será más preferible utilizar un D,L-PLGA producido a partir de 70 a 80% de DL-láctido y 20 a 30% de glicólido. Un PLGA ha sido sintetizado a partir de 75% de DL-láctido y 25% de glicólido será particularmente adecuado para la invención. Otro polímero particularmente preferido para la invención es L-PLGA obtenido a partir del L-láctido y glicólido. Comparado con el D, L-PLGA de la misma viscosidad, el L-PLGA asegura una liberación más lenta -y representa una alternativa para los D,L-PLGAs de más alta viscosidad.

De una manera general, los polímeros o copolímeros que poseen un carácter hidrofílico serán preferidos. De aquí que, se dará en general preferencia a los PLGAs obtenidos mediante apertura del anillo con iniciadores hidrofóbicos tales como aquellos del tipo alcohol laurílico, aquellos obtenidos mediante apertura del anillo con iniciadores hidrofílicos tales como aquellos del ácido láctico o del tipo ácido glicólico. Por polímero o copolímero que posee un carácter hidrofílico, se entiende un polímero o copolímero para el cual la cadena terminal es polar (por ejemplo, esta cadena terminal incluye en su extremo un grupo funcional ácido), en oposición a un polímero o copolímero que posee un carácter hidrofóbico para el cual la cadena terminal es apolar (por ejemplo, esta cadena terminal es una cadena alifática) . El número de ácido, el cual corresponde al número de miliequivalentes de KOH requeridos por gramo de polímero para neutralizar la acidez libre, parece ser el parámetro que correlaciona mejor con el carácter hidrofílico o hidrofóbico de un polímero o copolímero. Donde sea que las cadenas terminales de los polímeros o copolímeros puedan incluir un grupo funcional ácido libre, debido a la naturaleza del monómero, este número ácido puede ser medido. De una manera general, el Solicitante ha encontrado que los polímeros hidrofílicos producen un mejor perfil de liberación. Por lo tanto, el número de ácido de los polímeros utilizados para la invención será preferentemente al menos igual a 1, o mejor 1.2, y más preferentemente al menos igual a 1.5 ó 2. La carga nuclear de las microcápsulas de acuerdo a la invención, por ejemplo, la proporción del peso del péptido puro encapsulado al peso total de la icrocápsula, estará en general entre 0 y 20%, y preferentemente entre 2 y 15%. En el caso de acetato de triptorelina, la carga será preferentemente menor que o igual a 10% y más preferentemente entre 4 y 8% para las formas que permiten la liberación en un periodo de aproximadamente 3 meses. En el caso del acetato de lanreótido, la carga será preferentemente de entre 10 y 20%. En el caso de los implantes, la carga del núcleo será en general de entre 0 y 30% y preferentemente entre 15 y 25%.

El paso de encapsulamiento puede ser denominado paso de coacervación, tal como aquel descrito en la Patente Norteamericana US 3,773,919 o Patente Europea EP 52 510. Es también posible utilizar un denominado proceso de extrusión en forma fundida, tal como aquel descrito en la Patente Europea EP 58 481 o en la Patente Norteamericana US 5,225,205, siendo luego los productos obtenidos opcionalmente triturados mediante los métodos acostumbrados para dar micropartículas . En otro aspecto más, un principio activo soluble en agua tal como una sal soluble en agua de un péptido, por ejemplo el acetato, puede ser utilizado. Es también posible utilizar una sal insoluble de una molécula soluble, tal como una sal de ácido graso de un péptido, por ejemplo, un pamoato peptídico tal como aquel descrito en la Patente Británica GB 2 209 937. « Las composiciones obtenidas mediante la extrusión en forma fundida utilizando los polímeros de acuerdo a la invención, pueden también presentarse en la forma de implantes y ser utilizadas como tales. E-stos implantes son preferentemente pequeños (mini-implantes o microimplantes ) con un diámetro del orden de 1 mm, por ejemplo de entre 0.8 y 1.2 mm. La longitud de estos implantes puede ser por ejemplo de entre 10 y 35 mm, por ejemplo del orden de 25 mm. Estos implantes dan resultados muy ventajosos con bajas dosis de principio activo, por ejemplo del orden de 3 mg de acetato de triptorelina . Tales implantes pueden liberar el principio activo en un periodo de hasta 3 meses. Además, se ha encontrado que la forma de principio activo puede también influir sobre la difusión de este producto. En particular, si un principio activo puede ser obtenido en una forma cristalina o amorfa, no es arbitrario cuál de las dos formas es elegida. La solicitud de Patente Europea EP 709 085 describe las microcápsulas que comprenden un polímero y una sustancia activa soluble en agua, amorfa. Ésta está particularmente relacionada con la importancia de obtener partículas pequeñas de sustancia activa, preferentemente con un tamaño menor de 10 mieras. No obstante, esta solicitud de patente no describe ningún proceso para la preparación de dichas partículas y no se hace mención del efecto del área superficial específica de las partículas de principio activo sobre el perfil de liberación de las composiciones que contienen estas partículas. Ahora, el solicitante ha estado utilizando ya, desde 1986, micropartículas que contienen una sustancia activa amorfa, a saber acetato de triptorelina, vendida bajo el nombre Decapeptyl 3.75 mg, la cual tiene un tamaño de partícula únicamente de aproximadamente 8 mieras. No obstante, se ha encontrado que el tamaño de partícula no es el único parámetro determinante para favorecer la liberación por un periodo prolongado de hasta más de tres meses o más. En principio, la cuestión del carácter amorfo no surge para los productos tales como péptidos o proteínas, cuyo método de preparación, especialmente la liofilización, conduce a un producto amorfo en la mayoría de los casos como para el Decapeptyl 3.75 mg . Existen numerosas ilustraciones de este fenómeno en la literatura y los siguientes artículos pueden ser mencionados en particular: Hsu, C.C. y colaboradores Ph arma ce u ti cal Research , 12 (1), 69 -77 (1995) o To ns J. K. Journal of Chroma t ography, A, 705 (1) , 115-27 (1995) . La invención se refiere también por lo tanto a una composición en la forma de microcápsulas o implantes que comprenden al menos un polímero o copolímero biodegradable de alto peso molecular y al menos una sustancia activa soluble en agua de área superficial específica alta. Particularmente, el área superficial específica es mayor de 2 m2/g, y preferentemente mayor de 3 m2/g. Más preferentemente dicha área superficial específica es mayor de 5 m2/g ó 10 m2/g. Aún más preferentemente, dicha área superficial específica es mayor de 20 m2/g, y preferentemente mayor de 30 m2/g. La invención se refiere preferentemente a las composiciones anteriores en las cuales la sustancia soluble en agua es una proteína o un péptido . Ésta se refiere además a las composiciones anteriores para las cuales la viscosidad del polímero o del copolímero está comprendida entre 0.5 y 1.6 dl/g en cloroformo, y preferentemente comprendida entre 0.9 y 1.6 dl/g en cloroformo. Particularmente, los polímeros o copolímeros de viscosidad comprendida entre 0.7 y 1.3 dl/g en cloroformo pueden ser elegidos, y más preferentemente los polímeros o copolímeros de viscosidad comprendida entre 0.7 y 1.3 dl/g. Los PLGAs están particularmente adaptados para la invención. Preferentemente, los PLGAs serán producidos a partir de 40 a 90 % de láctido y 10 a 60% de glicólido, y más preferentemente de 70 a 80% de láctido y 20 a 30% de glicólido. Las sustancias hidrosolubles activas incorporadas en las microcápsulas o implantes, serán preferentemente proteínas o péptidos . Las composiciones que comprenden una sustancia activa de alta área superficial específica serán preferentemente tales que la viscosidad del polímero o copolímero esté comprendida entre 0.5 y 1.6 dl/g en cloroformo, y que el polímero y el copolímero presente un carácter hidrofílico, siendo el número ácido de éste último mayor de 1 miliequivalente de KOH por gramo de polímero o copolímero, y preferentemente mayor de 1.2, más preferentemente 1.5 miliequivalente o incluso 2 miliequivalentes de KOH por gramo de polímero o copolímero . La invención se refiere además a las composiciones en la forma de microcápsulas o implantes que comprenden una sustancia activa de área superficial específica alta, caracterizada porque el polímero o copolímero es un PLGA, y preferentemente un PLGA producido a partir de 70 a 80% de láctido y 20 a 30% -de glicólido, la viscosidad del PLGA está comprendida entre 0.5 y 1.6 dl/g en cloroformo, y la sustancia activa incorporada en las micropartículas o en los implantes es una proteína o un péptido. Estas microcápsulas o implantes permiten un perfil de liberación monofásica en el cual el pico inicial (o estallido) es reducido en comparación con otras ciertas preparaciones utilizando un polímero de más bajo peso molecular, de modo que esos hacen posible liberar la sustancia activa en un periodo prolongado de hasta tres meses o más. En otras palabras, el Solicitante ha encontrado que las propiedades de liberación, principalmente la liberación del tipo monofásica, de las composiciones en la forma de microcápsulas o implantes, particularmente de composiciones basadas en PLGA e incluyendo como un principio activo un péptido o una proteína, son considerablemente mejoradas y si al menos está presente una de las siguientes características: a) el polímero o copolímero es un PLGA que presenta una viscosidad en cloroformo de al menos 0.5 dl/g, preferentemente de al menos 0.9 gl/g y en principio menor de 1.6 dl/g; b) el polímero o copolímero es un PLGA que es preparado a partir de 70 a 80% de láctido y a partir de 20 a 30% de glicólido; c) el polímero o copolímero presenta un carácter hidrofílico, y preferentemente tiene un número de ácido mayor de 1 miliequivalente de KOH y más preferentemente mayor de 1.2 o incluso 1.5 miliequivalentes de KOH por gramo de polímero o de copolímero; d) el principio activo, preferentemente un péptido o una proteína tiene un área superficial específica alta y mayor de 2 m2/g, preferentemente mayor de 10 m2/g, más preferentemente mayor de 20 m2/g e incluso mayor de 30 m2/g; estas características son opcionalmente combinadas con el uso de un L-PLGA en vez de un D, L-PLGA. De acuerdo a su conocimiento presente, el Solicitante es de la opinión de que la característica d) tomada sola es muy importante, y puede ser ventajosamente combinada a otra de las características a) , b) o c) . Particularmente, la característica d) puede ser combinada a las siguientes características: a) sola, b) sola, c) sola, a) y b) juntas, a) y c) juntas, b) y c) juntas, o a) , b) y e) juntas. Más preferentemente, la característica d) será combinada al menos con la característica c) .

Entre las sustancias activas que pueden ser utilizadas para diferentes aspectos de la invención, se pueden mencionar en particular las proteínas y péptidos. Dichas sustancias activas pueden ser seleccionadas por ejemplo del grupo que consiste de las siguientes sustancias: trip.torelina o una de sus sales, particularmente acetato de triptorelina, lanreótido o una de sus sales, particularmente acetato de lanreótido, octreótido o una de sus sales (como se describe por ejemplo en la Patente Europea EP 29 579) , particularmente acetato o pamoato de octreótido, un compuesto con actividad de LH-RH, tal como triptorelina, goserelina, leuprorelina, buserelina o sus sales, un antagonista de LH-RH, un antagonista de GPIIb/IIIa, un compuesto con una actividad similar a un antagonista de GPIIb/IIIa, eritropoyetina (EPO) o uno de su análogos, los diversos tipos de interferón-a, interferón-ß o -?, somatostatina, un derivado de somatostatina tal como aquel descrito en la Patente Europea EP 215 171, un análogo de somatostatina tal como aquel descrito en la Patente Norteamericana US 5,552,520 (esta patente misma incluye una lista de otras patentes que describen análogos de somatostatina) , insulina, una hormona del crecimiento, un factor de liberación de la hormona del crecimiento (GRF) , un péptido liberador de la hormona del crecimiento (GHRP) , un factor de desarrollo epidérmico (EGF) , una hormona estimuladora de melanocitos (MSH) , una hormona de liberación de tirotropina (TRH) o una de sus sales o derivados, una hormona estimuladora de la tiroides (TSH), una hormona luteinizante (LH) , una hormona estimuladora del folículo (FSH) , una hormona paratiroidea (PTH) o uno de sus derivados, un clorhidrato de lisozima, un péptido relacionado a la hormona paratiroidea (PTHrp) , un fragmento peptídico N-terminal (posición l->34) de la hormona PTH humana, vasopresina o uno de sus derivados, oxitocina, calcitonina, un derivado de calcitonina con una actividad similar a aquella de la calcitonina, un péptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP), glucagón, un péptido similar al glucagón (GLP), gastrina, o un péptido de liberación de gastrina (GRP), secretina, pancreozimina, colecistoquinina, angiotensina, lactógeno placentario humano, gonadotropina coriónica humana (HCG) , encefalina, un derivado de encefalina, factor estimulador de colonias - (CSF), endorfina, quiotorfina, interleucinas, por ejemplo interleucina-2 , tuftsina, timopoyetina timoestimulina, factor humoral tímico (THF) , factor sérico tímico (TSF) , un derivado de factor sérico tímico (TSF) , timosina, factor tímico X, factor de necrosis tumoral (TNF) , motilina, bombesina o uno de sus derivados como se describe en la Patente Norteamericana US 5,552,520 (esta patente misma incluye una lista de otras patentes que describen los derivados de bombesina, los cuales son incorporados en la presente solicitud de patente a manera de referencia) , prolactina, neurotensina, dinorfina, caeruleína, sustancia P, urocinasa, asparaginasa, bradicinina, alicreína, factor de crecimiento nervioso, un factor de la coagulación sanguínea, polimixina B, colistina, gramicidina, bacitracina, un péptido estimulador de la síntesis de proteína, un antagonista de la endotelina o una de sus sales o derivados, un polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) , hormona adenocorticotrópica (ACTH) o uno de sus fragmentos, un factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), una proteína morfogenética ósea (BMP), un polipéptido de activación de adenilato-ciclasa pituitaria (PACAP), neuropéptido Y (NPY) , péptido YY (PYY), un polipéptido inhibitorio gástrico (GIP) y polinucleótidos, especialmente ARNs de doble hebra (ds-ARNs) tales como aquellos descritos en la solicitud de Patente EP 0 300 680 o la Patente Francesa No. 2 622 586. El ds-ARN se entiende preferentemente que significa el ácido poliadenílico formado en complejo con ácido poliuridílico, el cual es también denominado poli (A) -poli (U) o poli-adenur. Otros ds-ARNs pueden ser utilizados para la invención, especialmente un complejo del ácido poliinosínico con el ácido policitidílico, el cual es también conocido por el nombre de poli ( I ) -poli (C) , así como estos mismos complejos modificados por la introducción del ácido uridílico dentro de la cadena de ácido policitidílico, tal como el producto Ampligen de la compañía HEMISPHERx (para una descripción de estos productos, se puede hacer referencia especialmente a la solicitud de Patente Europea EP 0 300 680) . El ds-ARN utilizado puede ser por ejemplo una mezcla de ds-ARNs como se define anteriormente. Los ds-ARNs son preferentemente preparados mediante el proceso descrito en la Patente Francesa No. 2 622 586. Un área superficial específica alta puede ser obtenida para las sustancias previamente mencionadas, tan pronto como éstas sean solubles en agua o transformadas en sustancias solubles en agua, por ejemplo mediante salificación o injerto de una cadena soluble en agua sobre su estructura. Esto es particularmente válido para los péptidos y proteínas previamente mencionados. Cualquier otra sustancia activa soluble en agua o una de sus sales o precursores, y particularmente las sales obtenidas mediante salificación con ácido acético, pueden también ser utilizadas por una persona de experiencia en la técnica para este aspecto de la invención, si se considera que es apropiado. De acuerdo a uno de los aspectos preferidos de la invención, el péptido o proteína con un área superficial específica, alta son elegidos del grupo que consiste de acetato de triptorelina, acetato de lanreótido o acetato de octreótido. Se entiende que péptido y/o proteína en la presente invención significan el péptido y/o la proteína mismos y los fragmentos, sales o derivados farmacológicamente activos de estos péptidos o proteínas . La sustancia activa soluble en agua, como se utiliza para fabricar microcápsulas o implantes de acuerdo a la invención, y particularmente acetato de triptoreli-na, acetato de lanreótido, acetato de octreótido, goserelina, • leuprorelina, buserelina o sus sales, se obtiene preferentemente mediante un proceso que involucra principalmente dos pasos: - un paso de liofilización que comprende la inmersión rápida de una solución diluida de la sustancia soluble en agua en un medio cuya temperatura está por debajo de -50°C, y preferentemente por debajo de -70°C; y opcionalmente un paso de molienda, el cual comprenderá preferentemente la molienda ultrasónica. Se entiende que la solución diluida de la sustancia activa significa una solución cuya concentración de la sustancia activa es menor que la mitad de la concentración de saturación y preferentemente menor de un cuarto de la concentración de saturación, cuando ésta última es al menos igual a 200 g/1. Este proceso produce una sustancia activa de alta área superficial específica. Se debe entender que la inmersión rápida significa contacto con un medio de baja temperatura, provocando la congelación instantánea de la solución de la sustancia soluble en agua. Para la liofilización, la solución puede ser congelada por ejemplo en una charola flotante en un tanque de nitrógeno líquido, antes de que se lleve a cabo la liofilización efectiva. Preferentemente, con el fin de obtener un área superficial específica máxima, la inmersión rápida de la solución será precedida por una micronización de la solución de la sustancia activa. Cuando la solución de la sustancia activa es micronizada de antemano, la temperatura del medio de baja temperatura puede únicamente ser por debajo de -50°C. Por ejemplo, para obtener un área superficial específica muy alta, ésta puede ser elegida para atomizar la solución mediante aspersión de ésta a través de un atomizador sobre una placa metálica a una temperatura muy baja. La temperatura de la placa será preferentemente menor de -50°C y más preferentemente menor de -70°C, o incluso de -80°C o de -120°C. Esta temperatura puede ser alcanzada por ejemplo mediante inmersión de una placa metálica en un medio de muy baja temperatura, por ejemplo nitrógeno líquido. De acuerdo a una variante preferida de la invención, la placa metálica es hueca y la solución es rociada dentro de dicha placa por medio de un atomizador.

Pueden ser consideradas otras técnicas de congelamiento, por ejemplo atomización de la solución de la sustancia activa dentro de un baño pre-enfriado de un no solvente para la sustancia activa. El no solvente será preferentemente un gas licuado, tal como por ejemplo nitrógeno líquido. Cuando el proceso de congelamiento en una charola es aplicado a una sustancia activa con el fin de preparar las microcápsulas o implantes de liberación sostenida, de acuerdo a la invención, el área superficial específica de la sustancia activa, después de la liofilización pero antes de la molienda, será preferentemente mayor de 2 m2/g. El área superficial específica de la sustancia activa será más preferentemente mayor de 3 m2/g o incluso de 5 m2/g. Si se requiere un área superficial específica mayor de 10 m2/g, será preferentemente empleado el proceso que incluye un paso de micronización. El área superficial específica obtenida para la sustancia activa después de la liofilización será preferentemente mayor de 15 m2/g. Esta área superficial específica será aún más preferentemente mayor de 20 m2/g o incluso 30 m2/g.

Las áreas superficiales específicas obtenidas pueden ser variadas al variar las condiciones de congelamiento de la solución de la sustancia activa por medio de diferentes parámetros, tales como por ejemplo la velocidad de congelamiento o la concentración de la solución. El área superficial específica de la sustancia activa es un factor favorable para la obtención de la liberación sobre un periodo prolongado, particularmente en el caso de microcápsulas. De hecho, como ya se mencionó, las partículas de una sustancia activa que tienen el mismo tamaño pero diferentes áreas superficiales específicas, darán resultados totalmente diferentes con el mismo excipiente polimérico. La invención se refiere por lo tanto también a los procesos como se describen anteriormente, aplicados a una sustancia soluble en agua, biológicamente activa. Ésta se refiere además a la sustancia soluble en agua, biológicamente activa, como es obtenida mediante estos procesos, teniendo dicha sustancia un área superficial específica alta. Particularmente, la invención se refiere al acetato de triptorelina, al acetato del lanreótido o al acetato de octreótido, como son obtenidos por los procesos previamente descritos, o a un ARN de doble hebra, preferentemente ácido poliadenílico formado en complejo con ácido poliuridílico como es obtenido mediante estos procesos. Como se indicó anteriormente, las composiciones de acuerdo a la invención son preferentemente utilizadas en el sector farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas a un paciente mediante diferentes rutas, no obstante, la ruta preferida es la inyección subcutánea o intramuscular. Las microcápsulas de acuerdo a la invención pueden ser primeramente suspendidas en un vehículo apropiado para la inyección, tal como una solución acuosa de cloruro de sodio o una solución acuosa de manitol. A no ser que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen los mismos significados que aquellos comúnmente comprendidos por un especialista ordinario en el campo al cual pertenece la invención. De igual modo, todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y cualesquiera otras referencias mencionadas aquí son incorporadas a manera de referencia .

Los siguientes ejemplos se presentan con el fin de ilustrar los procedimientos anteriores y no deben bajo ninguna circunstancia ser considerados como limitantes del alcance de la invención.

EJEMPLOS : Para todos estos ejemplos las viscosidades inherentes (IV) fueron medidas mediante los métodos convencionales de medición del tiempo de flujo, como se describe por ejemplo en 'La Farmacopea Europea 1997, páginas 17 - 18 (método de tubo capilar) . A no ser que se establezca de otro modo, estas viscosidades han sido medidas en cloroformo a una concentración de 0.1% a 25°C o en hexaisofluoropropanol a una concentración de 0.5% a 30°C. Donde se midió, el área superficial específica de la sustancia activa fue determinada por el denominado método BET (absorción de una monocapa de nitrógeno sobre la sustancia activa) , un método bien conocido para una persona de experiencia en la técnica . Para los siguientes ejemplos, un péptido que ha sufrido el proceso de liofilización de acuerdo a la invención será llamado el péptido 'modificado", en contraste al péptido 'no modificado", el cual es liofilizado de manera convencional (sin inmersión repentina a baja temperatura).

Ejemplo 1: 16.620 g de acetato de triptorelina no modificado se disuelven en 554 mi de agua. La solución se congela en una charola que flota en un tanque de nitrógeno líquido, y luego se liofiliza. Se obtienen de este modo 15.18 g del acetato de triptorelina 'modificado" con un rendimiento de 91.34%. Este compuesto tiene un área superficial específica de 4.7 m2/g, en comparación con 0.8 m2/g antes de la liofilización. El acetato de triptorelina es luego sujeto a molienda ultrasónica: son suficientes 15 minutos para obtener partículas más pequeñas de 10 mieras con el péptido modificado (donde se requieren 30 minutos para obtener este tamaño de partícula con el péptido modificado) . El paso de encapsulamiento fue realizado mediante el método de coacervación como se describe en la Patente Europea EP 52 510 y la Patente Norteamericana US 3,773,919, comenzando a partir de 3.378 g de este acetato de triptorelina modificado, triturado, y una solución al 7.30% de D, L-PLGA (D,L-PLGA compuesto de 75% de DL-láctido y 25% de glicólido, viscosidad inherente en cloroformo = 0.70 dl/g, número de ácido = 1.61 miliequivalente de KOH/g) en diclorometano. Se a.gregaron luego 390 mi de aceite de silicona con el fin de formar microcápsulas mediante el proceso de coacervación. Estas microcápsulas son recuperadas después de la inmersión en un baño de heptano (22 1) y filtración sobre una membrana de 10 mieras.

Ejemplo 2 0.338 g de acetato de triptorelina no modificado, con un tamaño de partícula de 8 mieras después de la molienda ultrasónica por 30 minutos, fue agregado, con agitación, a una solución al 7.30% de D, L-PLGA en diclorometano (PLGA equivalente a aquel descrito en el ejemplo 1) . 40 mi del aceite de silicona fueron agregados con el fin de formar microcápsulas las cuales fueron luego subsecuentemente precipitadas en un baño de heptano (2 1) y luego filtradas sobre una membrana de 10 mieras .

Ejemplos 3 al Se agregaron 0.338 g de acetato de triptorelina modificado bajo las condiciones descritas en la Tabla no. 1 siguiente, después de la molienda ultrasónica, a una solución al 7.30% de una mezcla de 33.3%/33.3%/33.3% de tres D,L-PLGAs que tienen las características descritas en la Tabla no. 2 más adelante) en diclorometano. Se agregaron 40 mi de aceite de silicona con el fin " de formar microcápsulas, las cuales fueron subsecuentemente precipitadas en un baño de heptano (2 1) y luego filtradas en una membrana de 10 mieras.

Tabla no El área superficial específica del acetato de triptorelina inicial (no modificado) es de 0.8 m2/g. Las características fisicoquímicas de los tres polímeros mezclados se recolectan en la Tabla no. 2 siguiente: Tabla no. 2 Ejemplo 7 Se disuelven 22.560 g de acetato de lanreótido no modificado en 752 mi de agua. La solución se congela en una charola flotante en un baño de nitrógeno líquido, y luego se liofiliza. 21.75 g del acetato de lanreótido modificado con un área superficial específica igual a 4.4 irr/g se obtienen con un rendimiento de 96.41%. El paso de encapsulamiento es luego realizado mediante el método de coacervación como se describe en la Patente Europea EP 52 510 y la Patente Norteamericana US 3,773,919, comenzando a partir de 7.5 g de este acetato de triptorelina modificado triturado y una solución al 3.7% de D, L-PLGA (D,L-PLGA compuesto de 50% de DL-láctido y 50% de glicólido, viscosidad inherente en HFIP = 0.55 dl/g) en diclorometano. Se agregaron 650 mi de aceite de silicona con el fin de formar microcápsulas mediante el proceso de coacervación. Estas microcápsulas son recuperadas después de la inmersión en un baño de heptano (30 1) y filtración sobre una membrana de 10 mieras .

Ejemplos 8 y 9 Se fabricaron microcápsulas de acetato de triptorelina con D, L-PLGA (D, L-PLGA compuesto de 75% de DL-láctido y 25% de glicólido) de pesos moleculares promedio en peso, diferentes (Mw) . Éstas fueron fabricadas mediante el proceso descrito en el Ejemplo 1 utilizando un acetato de triptorelina con un área superficial específica de 4.7 m2/g. Los parámetros fisicoquímicos de los Ejemplos 8 y 9 se recolectan en la tabla siguiente: Ejemplo 10: Se fabricaron microcápsulas de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 1, utilizando D, L-PLGA (D, L-PLGA compuesto de 75% de DL-láctido y 25% de glicólido; peso molecular determinado en THF: 80,100; viscosidad en cloroformo: 0.75 dl/g, número de ácido = 0.40 miliequivalente de KOH) que tiene una tendencia cristalina.

Ej emplo 11 : Se fabricaron microcápsulas de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 1, utilizando un L- PLGA (L-PLGA compuesto de 75% de L-láctido y 25% de glicólido; peso molecular en THF: 99,260; viscosidad en cloroformo: 0.78 dl/g, número de ácido = 1.80 miliequivalente de KOH) que tiene una tendencia cristalina .

Ej emplo 12 : Una parte en peso de acetato de triptorelina se agrega a 4 partes en peso de D, L-PLGA en polvo (PLGA compuesto de 75% de láctido y 25% de glicólido; peso molecular determinado en THF: 103,810; viscosidad inherente en cloroformo: 0.82 dl/g) . Los cúmulos son destruidos mediante el tamizado sobre una malla de 400 mieras, el producto se mezcla por 20 minutos a 42 rpm y la mezcla se extruye a 120°C a través de un troquel de diámetro de 1 mm sobre un extrusor de tornillo. El extruido es luego enfriado en aire y ajustado a tamaño mediante extracción (dispositivo de extracción) hasta un diámetro final de 0.85 mm. La concentración de la mezcla por unidad de longitud (mm) se determina y las varillas del extruido s-on cortadas a las longitudes calculadas (en este caso 24 mm) de modo que los microimplantes contengan una dosis de 3 mg de triptorelina.

Finalmente, el peso de cada microimplante es verificado .

Ejemplos 13 y 14: Se utiliza el mismo protocolo para estos dos ej emplo s : Se disuelven 5 g de acetato de lanreótido en agua con el fin de dar a la solución la concentración elegida (por ejemplo, para obtener una concentración de 30 g/1, 167 mi de agua estéril son agregados) . Esta solución se atomiza con un aspersor de 500 mi cuyo chorro es ajustado para dar las gotitas más finas posibles. Las gotitas obtenidas son rociadas en una charola, el forro de la cual es sumergido en nitrógeno líquido. Se introducen dos sondas de temperatura dentro de la charola de antemano, de modo que el cambio en la temperatura del producto puede ser verificado periódicamente. Una vez que el producto se congela, la charola es introducida dentro de un liofilizador cuya placa está- aproximadamente a -54°C. La temperatura de los productos y aquella de la placa se dejan equilibrar por 1 hora. Esto conduce a la etapa de sublimación (la temperatura de la placa es ajustada a 20°C y la presión en el tanque a 100 barias) . Esta etapa dura aproximadamente 30 horas. La temperatura final media del producto es 13°C. La desecación secundaria que sigue (presión de 50 barias en el tanque) dura aproximadamente 24 horas. La temperatura media final del producto es de 20°C. Las características de los reactivos utilizados y los productos obtenidos se resumen en la tabla siguiente: El acetato de lanreótido de área superficial específica de 43 m2/g obtenido previamente (Ejemplo 14) se incorpora dentro de microcápsulas de acuerdo al siguiente proceso: se pesan 0.782 g de acetato de lanreótido dentro de un tubo de vidrio. Se agregan 15 mi de diclorometano a la sal peptídica. El péptido se sujeta a molienda ultrasónica por medio de un generado ultrasónico equipado con un amplificador y una sonda de inmersión o de extremo plano (frecuencia = 50 Hz, energía = 250 ; la molienda dura aproximadamente 15 minutos) . El paso de encapsulamiento fue realizado de acuerdo al método de coacervación como se describe en la Patente Europea EP 52 510 y la Patente Norteamericana US 3,773,919, utilizando 0.782 g del acetato de lanreótido triturado, y una solución de 4 g de D, L-PLGA 50:50 (IV = 0.48 dl/g en cloroformo) en 35 mi de diclorometano. Se agregaron luego 34.2 mi de aceite de silicona con el fin de formar microcápsulas mediante el proceso de coacervación. Estas microcápsulas son recuperadas después de la inmersión en un baño de heptano (2.5 1) y la filtración sobre una membrana de 10 mieras. Las microesferas obtenidas pueden ser luego secadas a vacío, divididas en botellas y liofilizadas con excipientes (por ejemplo balasto o un surfactante) para hacer posible el almacenamiento bajo buenas condiciones y facilitar la suspensión de las microeápsulas .

Ejemplos 15 y 16 Se utiliza un protocolo similar a aquel del Ejemplo 1, para estos dos ejemplos. El péptido utilizado es el mismo que aquel de estos ejemplos. Las características en términos de PLGA utilizado, cantidad de péptido utilizado (para estos ejemplos, acetato de triptorelina modificado) y los parámetros de preparación de las microcápsulas, se listan en la tabla siguiente: Estudio de los perfiles de liberación de las microcápsulas de acuerdo a la invención: Con el fin de ilustrar el valor de las microcápsulas de acuerdo a la invención, se estudiaron sus perfiles de liberación i n vi tro . Para cada uno de los Ejemplos 1 al 11 y 15 al 16, se midió la liberación, a partir de tres muestras de aproximadamente 25 mg de microcápsulas (aproximadamente 20 mg para el Ejemplo 7), colocadas en .4 mi de una solución de cloruro de sodio al 0.9%. Se llevó a cabo la extracción después de 1 hora, 1 día y 4 días de liberación dentro de la solución, mantenida a 37°C. La triptorelina es determinada mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) , relativa a un intervalo de calibración, en modo de gradiente en un sistema de ácido trifluoroacético (TFA) . Para obtener el intervalo de calibración estándar para la triptorelina, se prepara una solución Ti como sigue: una muestra de aproximadamente 7.5 mg del acetato de triptorelina de referencia son colocados en un matraz de 50 mi; éste se llena hasta 50 mi con solución de ácido acético al 0.1%. Las soluciones T2 y T3 se preparan a partir de la solución Ti como sigue: para T2, se toman 10 mi de la solución Ti y se constituyen hasta 20 mi con solución de ácido acético al 0.1%. Para la solución T3, se toma 1 mi de la solución Ti y se reconstituye hasta 50 mi con una solución de ácido acético al 0.1%. El lanreótido es determinado mediante una manera similar mediante HPLC. Para obtener el intervalo de calibración estándar para el lanreótido, se prepara una solución T'i como sigue: se coloca una muestra de aproximadamente 16.5 mg del acetato de triptorelina de referencia en un matraz de 50 mi; éste se llena hasta 50 mi con una solución de ácido acético al 0.1%. Las soluciones T'2, T'3, T'4 y T'5 se preparan a partir de la solución T'i como sigue: para T'2, se toman 10 mi de la solución T'i y se reconstituyen hasta 25 mi con una solución de ácido acético al 0.1%. Para la solución T'3, se toman 5 mi de la solución T'i y se reconstituyen hasta 25 mi con solución de ácido acético al 0.1%. La solución T'4 es obtenida mediante la dilución de 2 mi de la solución T'i en una solución de ácido acético al 0.1%, con el fin de obtener un volumen total de 25 mi, y la solución T'5 mediante dilución de 1 mi de la solución T'i en una solución de ácido acético al 0.1%, con el fin de obtener un volumen total de 25 mi.

La cantidad de acetato de triptorelina o acetato de lanreótido liberado es determinada como un porcentaje relativo a la cantidad de acetato de triptorelina o de acetato de lanreótido inicialmente presente (100%), el cual sirve como la referencia. Los resultados de las- pruebas in vi tro se resumen en la siguiente tabla: Los resultados de las pruebas i n vi vo correlacionan perfectamente con aquellos de las pruebas in vi tro . A manera de ejemplo, se inyectaron intramuscularmente las microcápsulas del Ejemplo 1 en ratas a una dosis de 1.2 mg/kg. Un análisis de plasma reveló que la cantidad de triptorelina permaneció constante por arriba de 0.1 ng/ml en un periodo de más de 90 días. Los mismos estudios conducidos sobre microcápsulas del Ejemplo 2 mostraron que la cantidad de testosterona permaneció constantemente por debajo de 1 ng/ml en un periodo de más de 90 días. Además, las microcápsulas del Ejemplo 9 han sido inyectadas intramuscularmente en ratas a una dosis de 1.2 mg/kg y un análisis de plasma reveló que la cantidad de triptorelina permaneció constantemente por arriba de 0.1 ng/ml en un periodo de más de 90 días. Los microimplantes del Ejemplo 12 fueron probados in vi vo como sigue: se inyectó intramuscularmente una dosis total de 3 mg de triptorelina en 6 perros beagle (que pesan aproximadamente 12 kg) , dentro del músculo de la pata posterior -de cada uno de los animales. Un análisis de plasma reveló que la cantidad de triptorelina permaneció constantemente por arriba de 0.1 ng/ml en un periodo de más de 90 días.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

RE IVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición en la forma de microcápsulas o implantes que comprende un excipiente polimérico o copolimérico biodegradable o una mezcla de tales excipientes, y una sustancia activa o una mezcla de sustancias activas, siendo posible para dichas microcápsulas o los implantes que liberen la sustancia activa o la mezcla de sustancias activas en un periodo de tiempo prolongado de hasta tres meses o más, de acuerdo a un perfil de liberación esencialmente monofásica, estando caracterizada dicha composición por: ya sea que, cuando la composición está en la forma de microcápsulas, los excipientes contengan polímeros, la viscosidad de los cuales está comprendida entre 0.9 dl/g y 1.6 dl/g en cloroformo, y el proceso de preparación para las microcápsulas no comprende ninguna etapa de fusión de dichas microcápsulas, o, cuando la composición está en la forma de implantes la viscosidad de dichos polímeros o copolímeros está comprendida entre 0.5 dl/g y 1.6 dl/g en cloroformo.

2. La composición en la forma de microcápsulas o implantes de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el excipiente polimérico o copolimérico biodegradable tiene una viscosidad inherente al menos igual a 0.9 dl/g en cloroformo .

3. La composición en la forma de microcápsulas o implantes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el polímero biodegradable es un copolímero de láctido y glicólido (PLGA) .

4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el número de ácido del polímero o copolímero es mayor de 1 miliequivalente de KOH por gramo de polímero o de copolímero, y preferentemente mayor de 1.2 ó 1.5 miliequivalentes de KOH por gramo de polímero o copolímero.

5. La composición en la forma de microcápsulas o implantes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizada porque el PLGA es preparado a partir de 70 a 80% de láctido y 20 a 30% de glicólido.

6. La composición en la forma de microcápsulas o implantes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5, caracterizada porque el polímero biodegradable es un copolímero de L-láctido y glicólido.

7. Una composición en la forma de microcápsulas o implantes, caracterizada porque comprende al menos un excipiente polimérico o copolimérico biodegradable o una mezcla de tales excipientes, y al menos una sustancia activa soluble en agua de alta área superficial específica.

8. La composición en la forma de microcápsulas o implantes de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el área superficial específica de la sustancia activa es mayor de 2 m2/g y preferentemente mayor de 3 m2/g.

9. La composición en la forma de microcápsulas o implantes de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el área superficial específica de la sustancia activa es mayor de 5 m2/g y preferentemente mayor de 10 m2/g.

10. La composición en la forma de microcápsulas o implantes de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el área superficial específica de la sustancia activa es mayor de 20 m2/g y preferentemente mayor de 30 m2/g.

11. La composición en la forma de microcápsulas o implantes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a la 10, caracterizada porque la viscosidad del polímero o copolímero está comprendida entre 0.5 y 1.6 dl/g en cloroformo, y preferentemente comprendida entre 0.9 y 1.6 dl/g en cloroformo.

12. La composición en la forma de microcápsulas o implantes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a la 11, caracterizada porque el polímero o copolímero presenta un carácter hidrofílico, el número de ácido del último es mayor de 1 miliequivalente de KOH por gramo de polímero o copolímero, y preferentemente mayor de 1.2 ó 1.5 miliequivalentes de KOH por gramo de polímero o copolímero.

13. La composición en la forma de microcápsulas o implantes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a la 12, caracterizada porque el polímero o copolímero es un PLGA, y preferentemente un PLGA preparado a partir de 70 a 80% de láctido y 20 a 30% de glicólido.

14. La composición en la forma de microcápsulas o implantes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 13, caracterizada porque la sustancia activa es una proteína o un péptido.

15. La composición en la forma de microcápsulas o implantes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la sustancia activa es seleccionada del grupo que consiste de las siguientes sustancias: triptorelina o una de sus sales, particularmente acetato de triptorelina, lanreótido o una de sus sales, particularmente acetato de lanreótido, octreótido o una de sus sales, particularmente acetato o pamoato de octreótido, un compuesto con actividad de LH-RH, tal como triptorelina, goserelina, leuprorelina, buserelina o sus sales, un antagonista de LH-RH, un antagonista de GPIIb/IIIa, un compuesto con una actividad similar a un antagonista de GPIIb/IIIa, eritropoyetina (EPO) o uno de su análogos, los diversos tipos de inferiérona, interferón-ß o -?, somatostatina, un derivado de somatostatina, un análogo de somatostatina, insulina, una hormona del crecimiento, un factor de liberación de hormona del crecimiento (GRF), un péptido liberador de la hormona del crecimiento (GHRP), un factor de desarrollo epidérmico (EGF) , una hormona estimuladora de melanocitos (MSH) , una hormona de liberación de tirotropina (TRH) o una de sus sales o derivados, una hormona estimuladora de la tiroides (TSH), una hormona luteinizante (LH), una hormona estimuladora del folículo (FSH), una hormona paratiroidea (PTH) o uno de sus derivados, un clorhidrato de lisozima, un péptido relacionado a la hormona paratiroidea (PTHrp), un fragmento peptídico N-terminal (posición l->34) de la hormona PTH humana, vasopresina o uno de sus derivados, oxitocina, calcitonina, un derivado de calcitonina con una actividad similar a aquella de la calcitonina, un péptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP) , glucagón, un péptido similar al glucagón (GLP), gastrina, un péptido de liberación de gastrina (GRP), secretina, pancreozimina, colecistoquinina, angiotensina, lactógeno placentario humano, gonadotropina coriónica humana (HCG) , encefalina, un derivado de encefalina, factor estimulador de colonias (CSF) , endorfina, quiotorfina, interleucinas, por ejemplo interleucina-2 , tuftsina, timopoyetina, timoestimulina, factor humoral tímico (THF), factor sérico tímico (TSF), un derivado de factor sérico tímico (TSF), timosina, factor tímico X, factor de necrosis tumoral (TNF) , motilina, bombesina o uno de sus derivados, prolactina, neurotensina, dinorfina, caeruleína, sustancia P, urocinasa, asparaginasa, bradicinina, kalicreína, factor de crecimiento nervioso, un factor de la coagulación sanguínea, polimixina B, colistina, gramicidina, bacitracina, un péptido estimulador de la síntesis de proteína, un antagonista de la endotelina o una de sus sales o derivados, un polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) , hormona adenocorticotrópica (ACTH) o uno de sus fragmentos, un factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , una proteína morfogenética ósea (BMP) , un polipéptido de activación de adenilato-ciclasa pituitaria (PACAP) , neuropéptido Y (NPY) , péptido YY (PYY) , un polipéptido inhibitorio gástrico (GIP) y polinucleótidos, especialmente ARNs de doble hebra.

16. La composición en la forma de microcápsulas o implantes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 15, caracterizada porque la sustancia activa es seleccionada del grupo que consiste de acetato de triptorelina, acetato de lanreótido o acetato de octreótido .

17. Un proceso para la preparación de una sustancia soluble en agua de área superficial específica alta, caracterizado porque comprende los pasos de: - un paso de liofilización que comprende la inmersión rápida de una solución diluida de dicha sustancia soluble en agua en un medio cuya temperatura está por debajo de -50°C, y preferentemente por debajo de -70°C; y opcionalmente un paso de molienda, el cual comprende preferentemente la molienda ultrasónica.

18. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la solución diluida es una solución cuya concentración es menor de la mitad de la concentración de la saturación.

19. El proceso de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizado porque la sustancia soluble en agua tiene una concentración de saturación de al menos 200 g/1 y porque la solución diluida es una solución cuya concentración es menor de un cuarto de la concentración de saturación.

20. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a la 19, caracterizado porque la inmersión rápida es llevada a cabo después de un paso para la micronización de la solución de la sustancia activa, el paso de micronización consiste preferentemente en hacer pasar la solución a través de un atomizador.

21. Una sustancia activa, preferentemente una proteína o un péptido, caracterizada porque es obtenida mediante un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a la 20.

22. La sustancia activa de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque se selecciona del grupo que consiste de las siguientes sustancias: triptorelina o una de sus sales, particularmente acetato de triptorelina, lanreótido o una de sus sales, particularmente acetato de lanreótido, octreótido o una de sus sales, particularmente acetato o pamoato de octreótido, un compuesto con actividad de LH-RH, tal como triptorelina, goserelina, leuprorelina, buserelina o sus sales, un antagonista de LH-RH, un antagonista de GPIIb/IIIa, un compuesto con una actividad similar a un antagonista de GPIIb/IIIa, eritropoyetina (EPO) o uno de su análogos, los diversos tipos de interferón-a, interferón-ß o -?, somatostatina, un derivado de somatostatina, un análogo de somatostatina, insulina, una hormona del crecimiento, un factor de liberación de hormona del crecimiento (GRF), un péptido liberador de la hormona del crecimiento (GHRP) , un factor de- desarrollo epidérmico (EGF) , una hormona estimuladora de melanocitos (MSH) , una hormona de liberación de tirotropina (TRH) o una de sus sales o derivados, una hormona estimuladora de la tiroides (TSH), una hormona luteinizante (LH) , una hormona estimuladora del folículo (FSH), una hormona paratiroidea (PTH) o uno de sus derivados, un péptido relacionado a la hormona paratiroidea (PTHrp) , un fragmento peptídico N-terminal (posición l->34) de la hormona PTH humana, vasopresina o uno de sus derivados, oxitocina, calcitonina, un derivado de calcitonina con una actividad similar a aquella de la calcitonina, un péptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP) , glucagón, un péptido similar al glucagón (GLP) , gastrina, un péptido de liberación de gastrina (GRP), secretina, pancreozimina, colecistoquinina, angiotensina, lactógeno placentario humano, gonadotropina coriónica humana (HCG) , encefalina, un derivado de encefalina, factor estimulador de colonias (CSF) , endorfina, quiotorfina, interleucinas , por ejemplo interleucina-2, tuftsina, timopoyetina, timoestimulina, factor humoral tímico (THF) , factor sérico tímico (TSF) , un derivado de factor sérico tímico (TSF) , timosina, factor tímico X, factor de necrosis tumoral (TNF), motilina, - bombesina o uno de sus derivados, prolactina, neurotensina, dinorfina, caeruleína, sustancia P, urocinasa, asparaginasa, bradicinina, kalicreína, factor de crecimiento nervioso, un factor de la coagulación sanguínea, polimixina B, colistina, gramicidina, bacitracina, un péptido estimulador de la síntesis de proteína, un antagonista de la endotelina o una de sus sales o derivados, un polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) , hormona adenocorticotrópica (ACTH) o uno de sus fragmentos, un factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), una proteína morfogenética ósea (BMP), un polipéptido de activación de adenilato-ciclasa pituitaria (PACAP), neuropéptido Y (NPY) , péptido YY (PYY) , un polipéptido inhibitorio gástrico (GIP) y polinucleótidos, especialmente ARNs de doble hebra.

23. El acetato de triptorelina, el acetato de lanreótido o el acetato de octreótido, caracterizado porque son obtenidos mediante un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a la 20.

24. El ARN de doble hebra, preferentemente ácido poliadenílico formado en complejo con el ácido poliuridílico, caracterizado porque es obtenido mediante un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a la 20.