MXPA99009325A - Composicion para incrementar la penetracion de agentes topicos en la piel - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones y métodos para incrementar la penetración de agentes tópicos en la piel, en donde dichas composiciones contienen por lo menos un ingrediente activo, un acondicionador de la piel y un emulsificador polimérico.

Description

COMPOSICIÓN PARA INCREMENTAR LA PENETRACIÓN DE AGENTES TÓPICOS EN LA PIEL CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a composiciones y métodos para incrementar la penetración de agentes tópicos en la piel en las capas epidérmica y dérmica de la piel. Más particularmente, se refiere a composiciones que contienen por lo menos un ingrediente activo, un nutriente o acondicionador de la piel que puede ser mejorado y regulado en la penetración de la piel con un emulsificador polimérico y, en forma alternativa, un azúcar o un alcohol de polioxietileno.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En el campo del cuidado terapéutico de la piel, se aplican con frecuencia agentes tópicos a la piel. Para asegurar su actividad terapéutica, estos agentes se deben aplicar sobre la piel, y se debe dejar que penetren la epidermis y dermis. Aunque conceptualmente simple, se ha demostrado que esto es con frecuencia una labor formidable, debido a la función deseada de la piel como una barrera bien diseñada para la materia extraña del medio ambiente. La capa más exterior de la piel está formada del stratum comeum (estrato córneo) o "capa córnea", que contiene varias capas de células de la piel muertas, queratinizadas y aplanadas. Esta capa es extremadamente difícil de penetrar. Contiene aproximadamente 15% de agua, 70% de proteína y 15% de lípidos. La proteína predominante es queratina. En el estrato córneo, un cubierta cornificada se forma alrededor de la queratina, dando como resultado comeocitos. Entre estos corneocitos, están los lípidos que unen a los corneocitos entre sí. A partir de esta estructura, existen dos vías para que los ingredientes activos penetren en la piel. Se espera generalmente que el ingrediente hidrófobo activo sea más apto para penetrar la piel a través de los espacios de lípidos intercelulares. Sin embargo, se espera que los ingredientes hidrófilos activos penetren el estrato córneo a través de una vía transcelular, es decir, a través del comeocito. Sin embargo, aun cuando existen dos vías de entrada, la mayor parte de los ingredientes tópicos activos tienen aún dificultad para penetrar el estrato córneo. Además, si una composición contiene ingredientes activos que son tanto hidrófobos como hidrófilos, los agentes incrementadores de penetración conocidos para un tipo de ingrediente activo pueden no servir para facilitar la penetración del otro y, de hecho, se puede esperar que inhiban dicha penetración. Surge otro problema cuando se proveen formulaciones que incrementan la penetración de los agentes tópicos: el incremento de la cantidad de agente activo en la piel produce con frecuencia irritación excesiva de la misma. Esto, de hecho, es extremadamente inconveniente, en particular para pacientes que sufren de enfermedades o condiciones inflamatorias de la piel. Por lo tanto, un objetivo de esta invención es proveer un sistema de suministro que incremente la penetración de agentes tópicamente activos en la piel. Un objetivo más de esta invención es proveer que dicho sistema de suministro no sólo permita incrementar la penetración del ingrediente activo, sino también regular el suministro del ingrediente tópico activo. Otro objetivo más de esta invención es proveer un sistema de suministro que tenga un perfil de irritación reducido mientras incremente la penetración de dichos ingredientes activos en la piel. Una composición novedosa que incremente la penetración de compuestos hidrófilos y/o hidrófobos tópicamente activos a través de la capa más exterior de la piel, sería ventajosa para suministrar agentes terapéuticos en la misma. En forma sorprendente, se han encontrado composiciones novedosas que incrementan y regulan la penetración de ingredientes tópicos activos. Además, las composiciones de esta invención son inesperadamente suaves y no irritantes de la piel a pesar de la penetración incrementada de agentes tópicos activos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Las composiciones novedosas de esta invención pueden incrementar la penetración de agentes hidrófobos o hidrófilos tópicos activos. Las composiciones de esta invención proveen además un método para incrementar la penetración de agentes hidrófobos e hidrófilos, así como también un método para regular la penetración de dichos agentes. Las composiciones novedosas de esta invención que incrementan la penetración de agentes hidrófobos activos contienen por lo menos un agente hidrófobo o hidrófilo activo, y un emulsificador polimérico. Esta composición puede contener más preferiblemente un azúcar. Las composiciones novedosas de esta invención que incrementan la penetración de agentes hidrófilos activos pueden contener también por lo menos un agente ¡ncrementador de penetración hidrófilo tal como un alcohol de polioxietileno. Adicionalmente, otros componentes que ayudan a incrementar y regular la penetración de dicho agente tópico activo se pueden añadir a las composiciones de esta invención, como es el caso de los siguientes: un emulsificador polimérico, un azúcar y un alcohol de polioxietileno. Las composiciones novedosas de esta invención que poseen la propiedad de penetración incrementada, y que contienen un agente hidrófobo activo, pueden contener también por lo menos un agente ¡ncrementador de penetración hidrófilo, tal como un azúcar.

Las composiciones novedosas de esta invención que proveen la regulación del suministro de agentes hidrófilos e hidrófobos activos en la misma composición, contienen por lo menos un agente hidrófobo activo; por lo menos un agente hidrófilo activo, dicho agente hidrófilo activo siendo opcionalmente un azúcar; un azúcar; y alcohol de polioxietileno. Los emulsificadores poliméricos, particularmente los que han sido hidrófobamente modificados, son útiles en las composiciones de esta invención. En composiciones farmacéuticas y cosméticas, se han usado lociones y cremas como vehículos de suministro populares para aplicar ingredientes tópicos activos. Las emulsiones son sistemas de dos fases que contienen dos líquidos inmiscibles, típicamente aceite y agua. Para estabilizar el aceite en agua, se pueden usar agentes tensioactivos iónicos o no iónicos para reducir las tensiones de superficie interfaciales que crean gotas de cxeite dispersas en agua. A diferencia de los emulsificadores tradicionales, los emulsificadores poliméricos operan creando geles alrededor de las gotas de aceite. Cuando estas gotas se aproximan entre sí, son repelidas por las capas del gel. De preferencia, un emulsificador polimérico no ¡ónico, más preferiblemente un polímero cruzado hidrófilo el cual ha sido hidrófobamente modificado, y muy preferiblemente un emulsificador de ácido poliacrílico hidrófobamente modificado que tiene de alrededor de 10 a aproximadamente 30 átomos de carbono, se usa en los productos y las composiciones de esta invención. Más preferiblemente, el emulsificador polimérico debe ser Pemulen*, un polímero cruzado de acrilato/alquil acrilato de C10-30 disponible comercialmente de B. F. Goodrich Specialty Chemicals of Cleveland, Ohio. En forma sorprendente, los sistemas de suministro que contienen ingredientes lipófilos tópicos activos formulados en las composiciones de esta invención en conjunto con Pemulen*, proveen penetración incrementada del ingrediente lipófilo tópico activo. De preferencia, el emulsificador polimérico debe estar presente en las composiciones de esta invención en una cantidad de alrededor de 0.01 a aproximadamente 20% en peso de la composición. Más preferiblemente, debe estar presente en una cantidad de alrededor de 0.1 a aproximadamente 5% en peso de la composición. Muy preferiblemente, debe estar presente en una cantidad de alrededor de 0.1 a aproximadamente 1% en peso de la composición. Los azúcares se han usado también comúnmente en composiciones farmacéuticas y cosméticas como humectantes. En forma sorprendente, en las composiciones de esta invención, los azúcares que se incorporaron en dichas composiciones con el propósito de mejorar las características de tacto de la piel, sirvieron para incrementar la penetración de ingredientes hidrófobos tópicos activos. Sorprendentemente, se encontró también que la combinación de emulsificadores polimérícos hidrófobamente modificados y azúcares incrementó la penetración de los ingredientes hidrófobos activos a un grado mayor que si fueran usados por separado. Además, los azúcares que ayudan a incrementar ia penetración pueden ser por sí mismos agentes hidrófilos tópicamente activos. Los azúcares que pueden ser útiles en las composiciones de esta invención ¡ncluyen, por ejemplo, 2-glucósido de ácido ascórbico, oligosacáridos tales como lactosa y melibiosa, y similares. De preferencia, el azúcar debe estar presente en las composiciones de esta invención en una cantidad de alrededor de 0.01 a aproximadamente 20% en peso de la composición. Más preferiblemente, debe estar presente en una cantidad de alrededor de 0.1 a aproximadamente 10% en peso de la composición. Muy preferiblemente, debe estar presente en una cantidad de alrededor de 0.1 a aproximadamente 7% en peso de la composición. Para incrementar la penetración de los ingredientes hidrófilos tópicos activos, se puede incorporar un alcohol de polioxialquileno en las composiciones de esta invención. Más preferiblemente, se puede incorporar un alcohol de polioxietileno en las composiciones de esta invención. Muy preferiblemente, alcoholes tales como steareth-10-20 y similares, se pueden incorporar en las composiciones de esta invención. De preferencia, el alcohol de polioxialquileno debe estar presente en las composiciones de esta invención en una cantidad de alrededor de 0.01 a aproximadamente 20% en peso de la composición. Más preferiblemente, debe estar presente en una cantidad de alrededor de 0.01 a aproximadamente 5% en peso de la composición. Muy preferiblemente, debe estar presente en una cantidad de alrededor de 0.01 a aproximadamente 2% en peso de la composición. En un sistema que contiene el ácido acrílico hidrófobamente modificado, azúcar y alcohol de polioxietileno, inesperadamente, las composiciones no sólo incrementan la penetración de los ingredientes tópicos activos, sino también se pueden usar para lograr la penetración de los ingredientes activos. Por ejemplo, modificando las relaciones de los ingredientes, la penetración del agente hidrófobo o hidrófilo activo puede ser sobrerregulada o subregulada para incrementar los beneficios terapéuticos de las formulaciones de esta invención. Balanceando las proporciones de los elementos de las composiciones de la invención, se pueden suministrar concentraciones adecuadas de ingredientes tópicos activos, dependiendo del tipo de beneficio deseado. Por ejemplo, un retinoide tal como retinol se puede utilizar en una composición para combatir arrugas y prevenir el fotodaño, mientras que se puede utilizar 2-glucósido de ácido ascórbico para el propósito de promover el tono uniforme de la piel o prevenir el eritema inducido por el sol. Por lo tanto, bajo algunas circunstancias, el beneficio del retinol puede ser sobrerregulado para proveer el tratamiento de arrugas, mientras que la penetración en . la piel de otro componente hidrófilo inconveniente que funciona como excipiente de formulación (por ejemplo, EDTA disódico que causa irritación), puede ser subregulada para lograr el beneficio máximo. En forma sorprendente, aunque ocurrió la penetración incrementada de los ingredientes activos, se encontró que la irritación es mínima. De esta manera, por ejemplo, en una composición en donde se desea que un elemento hidrófobo activo sea suministrado a un mayor grado sobre la piel y se desea que la penetración de un excipiente hidrófilo irritante sea subregulada, la relación del ácido acrílico hidrófobamente modificado, el azúcar y el alcohol de polioxietileno presentes en dicha composición debe ser de alrededor de 0.001 a aproximadamente 1000. La relación del ácido acrílico hidrófobamente modificado: el azúcar debe ser de alrededor de 0.001 a aproximadamente 1000. La relación del ácido acrílico hidrófobamente modificado: el alcohol de polioxialquileno debe ser de alrededor de 0.001 a aproximadamente 1000. La relación del azúcar: el polioxialquileno debe ser de alrededor de 0.001 a aproximadamente 1000. Más preferiblemente, las relaciones deben ser las siguientes: la relación del ácido acrílico hidrófobamente modificado, el azúcar y el alcohol de polioxietileno presentes en dicha composición, debe ser de alrededor de 0.1 a aproximadamente 10. La relación del ácido acrílico hidrófobamente modificado: el azúcar debe ser de alrededor de 0.1 a aproximadamente 10. La relación del ácido acrílico hidrófobamente modificado: el alcohol de polioxialquileno debe ser de alrededor de 0.1 a aproximadamente 10. Y, finalmente, la relación del azúcar: el polioxialquileno debe ser de alrededor de 0.1 a aproximadamente 10. Las composiciones de esta invención ayudan a incrementar la penetración de compuestos hidrófobos, conocidos también como compuestos lipófilos, en la piel. Más particularmente, se pueden incorporar vitaminas hidrófobas tales como retinol, tocoferol y similares en las composiciones de esta invención como agentes activos. Para aumentar al máximo el suministro de un agente lipófilo, la composición contiene por lo menos un agente tópico activo y un polímero hidrófilo que ha sido hidrófobamente modificado. El uso de un azúcar en combinación con el polímero hidrófilo hidrófobamente modificado incrementa además inesperadamente el suministro del agente activo. La adición de alcohol de polioxialquileno debe incrementar la penetración y la regulación de cualquier ingrediente hidrófilo en la composición. A pesar de la penetración incrementada de los agentes tópicos, la composición es sorprendentemente no irritante a la piel. Cualquier forma de dosificación tópica conocida por los expertos en la técnica incluye, pero no está limitada a, lociones, geles, rocíos, aerosoles y espumas. Las composiciones de esta invención deben contener preferiblemente: (a) una cantidad tópicamente activa de un ingrediente farmacéutico o cosmético activo; (b) de alrededor de 0.01% a aproximadamente 20% de un emulsificador polimérico no iónico; (c) opcionalmente, de alrededor de 0.01 % a aproximadamente 20% de un azúcar; y (d) opcionalmente, de alrededor de 0.01 % a aproximadamente 20% de un alcohol de polioxietileno.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Esta invención provee composiciones y métodos para incrementar y regular el suministro de agentes tópicos. Las composiciones de esta invención comprenden un agente farmacéutico o ingrediente cosmético activo, polímero hidrófilo que ha sido hidrófobamente modificado, opcionalmente un azúcar, opcionalmente alcohol de polioxialquileno, o cualquier combinación de los mismos. El ingrediente farmacéutico activo incluye cualquier fármaco, de naturaleza hidrófoba o hidrófila, que sería apropiado para uso tópico. El ingrediente cosmético activo incluye cualquier ingrediente apropiado para acondicionadores cosméticos, nutrientes o de la piel. Estas composiciones son también no irritantes a la piel. Los ingredientes farmacéuticos activos que se pueden usar en las composiciones de esta invención incluyen, pero no están limitados a, anti-microbianos, inhibidores de alergia, agentes antiacné, analgésicos, antitusivos, antipruríticos, anestésicos, antihistamínicos, agentes antiinfecciosos, inhibidores de la inflamación, antieméticos, anticolinérgicos, vasoconstrictores, vasodilatadores, promotores de la cicatrización de heridas, y similares. Los ingredientes cosméticos activos que se pueden usar en las composiciones de esta invención incluyen, pero no están limitados a, vitaminas (por ejemplo, complejo de vitamina B, incluyendo tiamina, ácido nicotínico, biotina, ácido pantoténico, colina, riboflavina, vitamina B6, vitamina B12, piridoxina, inositol, carnitina; vitaminas A, C, D, E, K y sus derivados, y provitaminas), aminoácidos y sus derivados, extractos herbales, retinoides, flavonoides, antioxidantes, antiinflamatorios, acondicionadores de la piel, aclaradores de la piel, agentes quelatadores, incrementadores del recambio de células, agentes colorantes, fragancias, pigmentos, filtros solares, y similares. De preferencia, los emulsificadores poliméricos hidrófilos hidrófobamente modificados usados en las composiciones de esta invención son ácidos acrílicos hidrófobamente modificados, tales como alquilacrilatos y esteres. Las longitudes de las cadenas de alquilo varían de C2-C30. Los azúcares que se pueden usar en las composiciones de esta invención pueden incluir, pero no están limitados a, glucosa, oligosacáridos, más particularmente disacáridos tales como fructosa, melibiosa, xilosa, sacarosa, arbutina, maltosa, glucósidos, glicósidos, y derivados de los mismos, y similares. Los azúcares funcionan en las composiciones de esta invención para incrementar la penetración de los ingredientes hidrófobos e hidrófilos activos. Los alcoholes de polioxietileno funcionan en las composiciones de esta invención para incrementar la penetración de los ingredientes hidrófilos activos, y se pueden usar en las composiciones de esta invención. Dichos alcoholes de polioxietileno incluyen, pero no están limitados a: ceteths, laureths, myreths, oleths, steareths y trideths. Un ejemplo particularmente preferido es steareth-10 o Brij 76, fabricado por ICI Surfactants de Delaware, USA. El sistema de suministro y los ingredientes activos se incorporan en un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable. De preferencia, el pH de las composiciones de esta invención debe ser de alrededor de 5 a aproximadamente 9, más preferiblemente de alrededor de 5 a aproximadamente 7. De hecho, agentes tópicos para el cuidado de la piel conocidos por los expertos en la técnica pueden ser incorporados en las composiciones de esta invención, incluyendo aceites minerales, aceites animales, aceites vegetales y silicones, y todos han sido usados en lociones y cremas cosméticas de tipo emulsión. Además de dichos aceites, se han incorporado en las emulsiones otros emolientes y agentes tensioactivos, incluyendo trioleato de glicerilo, diestearato acetilado de sacarosa, trioleato de sorbitan, monoestearato de polioxietileno (1 ), monooleato de glicerol, diestearato de sacarosa, monoestearato de polietilenglicol (50), octilfenoxipoli (etileneoxi) etanol, penta-isoestearato de desacilerina, sesquioleato de sorbitan, lanolina hidroxilada, lanolina, diisoestearato de triglicerilo, éter oleílico de polioxietileno (2), estearoil-2-lactilato de calcio, metil sesquiestearato de glucósido, monopalmitato de sorbitan, copolímero de metoxi polietilenglicol-22/dodeciiglicol (Elfacos E200), copolímero de polietilenglicol-45/dodecilglicol (Elfacos ST99), estearato de glicerilo y diestearato de polietilenglicol 400; alcoholes tales como alcohol cetílico y alcohol de lanolina; miristatos tales como miristato de isopropilo, palmitato de cetilo; colesterol; ácido esteárico; propilenglicol; glicerina, sorbitol, y similares. Espesantes tales como gomas naturales y polímeros sintéticos, así como también conservadores tales como metilparabeno, butilparabeno, propilparabeno y fenoxietanol, agentes colorantes y fragancias, se ¡ncluyen también comúnmente en dichas composiciones. Otros ingredientes activos tales como materiales de filtro solar y materiales antimicrobianos se pueden utilizar en las composiciones de la presente invención, siempre que sean física y químicamente compatibles con los otros componentes de las composiciones. Los siguientes ejemplos ilustran, pero no sirven para limitar, el alcance de las composiciones y los métodos de esta invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Determinación de la penetración y regulación de los agentes tópicos Se obtuvieron 5 formulaciones conteniendo los siguientes ingredientes: Formulación A (formulación para comparación): Inqrediente % en peso Agua 73.86% Espesantes 1.35% Agente quelatador 0.10% Pantenol 0.50% Glicerina 3.00% Agente de blanqueo 3.00% Ajustador de pH 0.05% Alquilbenzoato de C12-15 4.00% Hidroxiestearato de octilo 1.00% Dimeticona 1.00% Alcohol cetílico 2.50% Glucósido de cetearilo 1.40% Acetato de tocoferilo y tocoferol 0.55% Filtro solar 4.00% Conservador 1.25% Estabilizadores 1.10% Retinol 0.04% Se obtuvieron las formulaciones B, C, D y E siguientes como se describe a continuación: Formulación B: Inqrediente % en peso Agua 78.04% Glicerina 3.00% Pantenol D 0.50% EDTA disódico 0.10% Conservador 0.73% Conservador 0.35% Polímero cruzado de acrilato/alquil 0.25% acrilato de C 10-30 Carbómero 0.40% Acido ascórbico 0.01 % Dibutilhidroxitolueno 0.10% Alcohol cetílico 2.00% Alquilbenzoato de C12-15 4.00% Hidroxiestearato de octilo 1.00% Dimeticona 1.00% Acetato de di-alfa tocoferilo 0.50% Metoxicinamato de octilo 4.00% Propilparabeno 0.17% Hidróxido de sodio (10%) 2.60% Retino! 50c 0.20% Tocoferol 0.05% Extracto de té Sinesis 1 .00% Formulación C: Inqrediente % en peso Agua 73.39% Glicerina 3.00% Pantenol D 0.50% EDTA disódico 0.10% 2G de ácido ascórbico 2.00% Fenoxietanol 0.73% Metilparabeno 0.35% Goma de xantano 0.20% Hidroxietilcelulosa 1.15% Acido ascórbico 0.01 % Dibutilhidroxitolueno 0.10% Glucósido de cetearilo 1 .40% Alcohol cetílico 2.00% Aquilbenzoato de C12-?s 4.00% Hidroxiestearato de octilo 1.00% Dimeticona 1.00% Acetato de di-alfatocoferilo 0.50% Metoxicinamato de octilo 4.00% Propilparabeno 0.17% Hidróxido de sodio (10%) 2.45% Retinol 50c 0.20% Poliacrilamida, laureth 7 e 0.70% ¡soparafina de C13-14 Tocoferol 0.05% Extracto de té Sinesis 1.00% Formulación D: Inqrediente % en peso Agua 72.82% Glicerina 3.00% Pantenol D 0.50% EDTA disódico 0.10% Conservador 0.73% Conservador 0.35% Polímero cruzado de 0.25% acrilato/alquil acrilato de C10-30 Dimeticona 1.00% Alcohol cetílico 2.00% Acetato de di-alfa tocoferilo 0.50% Metoxicinamato de octilo 4.00% Propilparabeno 0.17% Hidróxido de sodio (18%) 1.50% Retinol 50c 0.18% 2G de ácido ascórbico 6.35% Tocoferol 0.05% Extracto de té Sinesis 1.00% Formulación E: Inqrediente % en peso Agua 71.59% Glicerina 3.00% Pantenol D 0.50% EDTA disódico 0.10% 2G de ácido ascórbico 2.00% Conservador 0.73% Conservador 0.35% Polímero cruzado de acrilato/alquil 0.25% acrilato de C10-30 Carbómero 0.40% Acido ascórbico 0.01 % Dibutilhidroxitolueno 0.10% Steareth- 10 2.00% Alcohol cetílico 2.00% Aquilbenzoato de C12-15 4.00% Hidroxiestearato de octilo 1.00% Dimeticona 1.00% Acetato de di-alfa tocoferilo 0.50% Metoxicinamato de octilo 4.00% Conservador 0.17% Hidróxido de sodio (10%) 5.05% Retinol 50c 0.20% Tocoferol 0.05% Extracto de té Sinesis 1.00% Formulación F: Inqrediente % en peso Agua 49.484 Escualeno 15.000 Glicerina 10.000 Aceite de nuez de Macadamia 7.000 Tetraoctanoato de pentaeritritol 5.000 Butilenglicol 4.000 Petrolato 3.000 Hectoriato de cuatemio 18 2.700 2-diisoestearato de poliglicerilo 2.000 PEG 150 1.000 Retinol 0.166 EDTA trisódico 0.100 Acido ascórbico 0.100 Citrato de sodio 0.100 Acetato de tocoferilo 0.100 Conservador 0.100 Conservador 0.100 Hidroxitolueno butilado ÍBHT 0.050 La formulación B se obtuvo añadiendo agua a un vaso de precipitado y sobrecargando el mismo con 20 gramos de agua. El agua se purgó entonces con argón o nitrógeno gaseoso. Después de 10 -15 minutos, se removieron 20 gramos de agua para verificar el contenido de oxígeno. Si había oxígeno medible significante en la muestra, la purga se continuaba. Una vez que el oxígeno se purgó del agua, se añadieron al vaso de precipitado glicerina, pantenol, EDTA disódico, un primer conservador y ácido ascórbico. Se añadieron entonces a la fase acuosa el polímero cruzado de acrilato/alquil acrilato de C10-30 y el carbómero. El vaso de precipitado fue transferido entonces a un homogeneizador de caldera próximo a vacío bajo luces amarillas, y se removió todo oxígeno residual. El vaso de precipitado fue calentado entonces de 70 a 75°C. Se añadió un segundo conservador, y el mezclado se continuó hasta que dicho conservador quedara disuelto. La fase acuosa se neutralizó entonces con NaOH (10%), y la temperatura se mantuvo de 70 a 75°C para la formación de fase. El resto de los ingredientes, excepto el retinol, tocoferol y extracto de té Sinesis, se combinaron en un vaso de precipitado aparte, y se calentaron de 70 a 75°C. Cuando ambas fases estaban a la misma temperatura y eran homogéneas, la fase de aceite se añadió a la fase acuosa bajo vacío, y se homogeneizaron juntas. El vaso de precipitado se enfrío entonces lentamente. Se añadió retinol cuando la temperatura alcanzó 55°C, y se añadieron a 45°C tocoferol y extracto de té Sinesis. La formulación C se obtuvo en forma similar, excepto que se añadió AA-2G además del ácido ascórbico y, después de que se añadió este último, se añadieron goma de xantano, hidroxietileno y glicerina a la fase acuosa. La formulación D se obtuvo en forma similar a la formulación B. La formulación E se obtuvo en forma similar a la formulación C, excepto que se añadió steareth 10 a la fase de aceite. La formulación F se preparó combinando agua, glicerina, PEG 150 y butilenglicol en un vaso de precipitado, y calentándola a 75°C. A 75°C, se añadieron EDTA trisódico, ácido ascórbico y citrato de sodio. Se combinaron escualeno, aceite de nuez de Macadamia, tetraoctanoato de pentaeritritol, petrolato, hectoriato de cuaternio 18 y 2-diisoestearato de poiiglicerilo, y se calentó la mezcla a 80°C con agitación. A 80°C, se añadieron parabenos y BHT a la mezcla. La fase acuosa se añadió lentamente a la fase de aceite, y se detuvo el calentamiento. A 50°C, se añadieron acetato de vitamina E y retinol. El procedimiento completo se debe llevar a cabo bajo condiciones de argón y de luz amarilla. Se llevaron a cabo experimentos para determinar la penetración incrementada y el efecto de regulación del sistema de suministro. Para determinar la penetración transdérmica, se llevaron a cabo estudios de penetración en la piel in vitro usando celdas de difusión de Franz no ocluidas. Se montaron secciones de piel de cadáver humano en celdas de difusión de Franz conteniendo un medio receptor compuesto de un regulador de pH de fosfato con hidroxitolueno butilado a 0.025% y oleth-20 a 1.5%. La capacidad del medio receptor era de 5 mi, y el área de superficie celular era de 0.636 cm2. Se aplicó a la celda de difusión una dosis de 400 µm de una de la siguientes formulaciones. Después de 24 horas, la superficie de las células se limpió con una solución de metanol y acetato de etilo. La epidermis y dermis fueron separadas, cortadas y colocadas en recipientes conteniendo una solución de metanol y acetato de etilo, y sometidas a tratamiento con sonido para fragmentar la piel. Después del tratamiento con sonido, los fragmentos de piel fueron analizados usando CLAR. Se tomaron muestras a puntos de tiempo de cero y 24 horas. La penetración del ingrediente activo se calculó con base en un porcentaje de la dosis aplicada. Para estos estudios, se investigó la penetración de un agente lipófilo (retinol) y un agente hidrófilo (2-glucósido de ácido ascórbico, o "AA2G").

Las formulaciones investigadas se describen en el cuadro 1 siguiente: CUADRO 1 CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) A partir de los datos anteriores, se puede observar que una formulación de control (formulación A) que contiene únicamente glucósido de cetearilo suministró únicamente 0.175% de la dosis aplicada de retinol en la epidermis. Sin embargo, en forma sorprendente, cuando se usó una formulación que contenía emulsificador de ácido acrílico hidrófobamente modificado (formulación B), el porcentaje de retinol suministrado aumentó hasta 0.642%, un incremento en el suministro de 3.669 veces. Cuando se colocaron AA-2G y glucósido de cetearilo en la formulación con retinol (formulación C), la penetración del retinol aumentó en forma sorprendente hasta 0.241%, un incremento de 1.38 veces sobre la formulación A de control.

Aún más sorprendentemente, con una formulación que contenía ácido acrílico hidrófobamente modificado y AA-2G (formulación D), aunque se esperaba un efecto aditivo, se observó un suministro total de retinol de 1.26% o un incremento de 7.2 veces en el suministro de retinol en la epidermis. La actividad de la formulación E demuestra que la adición de un alcohol de polioxietileno aumentó la penetración de 0.18% a 1.016%, o un incremento de 5.65 veces en el suministro de AA-2G. En forma sorprendente, la penetración del retinol disminuyó de 1.25% a 0.464%, una disminución de 0.36 veces. De esta forma, las composiciones de esta invención proveen un método para regular el suministro de ingredientes hidrófilos y lipófilos.

EJEMPLO 2 Nivel de irritación reducido demostrado por las composiciones de esta invención Los expertos en la técnica de la formulación de composiciones tópicas para el cuidado de la piel esperarían que un incremento en la irritación de la piel acompañe a un incremento en la penetración de los ingredientes activos. Sin embargo, las composiciones de esta invención fueron sorprendentemente no irritantes a pesar de la penetración mejorada de los ingredientes activos. Se usó una prueba estándar para irritación de la piel, denominada "estudio de irritación modificada" (MIS), para evaluar el sistema de suministro usando retinol como agente tópico. Este prueba mide el potencial de irritación de las composiciones en voluntarios humanos. Se aplicaron formulaciones de prueba de esta invención a 50 sujetos de prueba tres veces por semana durante tres semanas para un total de nueve aplicaciones. Se aplicó un parche oclusivo con 0.2 a 0.3 g de cada composición de prueba en la espalda superior del sujeto humano. Los parches permanecieron en su lugar durante las primeras 24 horas. Después de 24 horas, el sujeto removería el parche de su espalda. Un período de descanso de 24 horas, durante el cual no se aplicó material de prueba, siguió a la remoción del parche en lunes y miércoles. Un período de descanso de 48 horas siguió a la remoción del parche en sábado. Después de cada período de descanso, las áreas de prueba fueron observadas por un coordinador de estudio, y clasificadas -de conformidad con una escala de 0 a 4.0. Se aplicaron parches y material de prueba nuevos a los sitios de prueba idénticos, hasta que se completaran nueva parches de inducción. Se sumaron las nueve puntuaciones de aplicación para cada sitio de prueba para cada sujeto para producir una puntuación total para 21 días. Se obtuvo una puntuación de gran total para una muestra de prueba añadiendo los totales de 21 días para todos los sujetos. Se normalizaron las puntuaciones del gran total contra el control positivo (formulación F siguiente), las cuales recibieron una puntuación normalizada de 100 para obtener una puntuación de irritación normalizada. Los resultados de estas pruebas se dan en el cuadro 2 siguiente.

CUADRO 2 Se esperaría generalmente que un incremento en la penetración del retinol diera como resultado una mayor irritación de la piel, o una relación menor de retinol total suministrado: puntuación de irritación normalizada. Se calcularon las relaciones de la cantidad de retinol suministrado: puntuación de irritación para comparar las formulaciones, es decir, para representar la cantidad de retinol suministrado por cada unidad de irritación. Como se puede observar a partir de los datos mostrados en el cuadro 2, las formulaciones A, B y C son todas comparables entre sí. La formulación es un producto comercial que se sabe es moderadamente irritante. A partir de estos resultados con respecto a las formulaciones A, B y C, es de esperarse que ni el emulsificador de ácido acrílico hidrófobamente modificado ni el azúcar tengan un efecto importante sobre la mitigación de la irritación. Sin embargo, en forma sorprendente, la formulación D demuestra un incremento dramático en el suministro de retinol por unidad de irritación y, por lo tanto, es considerablemente menos irritante que las formulaciones A, B y C. Se esperaría también que el índice terapéutico de la formulación D fuera mayor que el de las formulaciones A, B o C a la luz de la cantidad incrementada de retinol suministrado a un grado menor de irritación. Se concluye que el efecto de mitigación de la irritación es inesperadamente mayor en las composiciones que contienen ácido acrílico hidrófobamente modificado y azúcar.

El suministro de ingredientes hidrófilos ectivos usando las composiciones de esta invención y el efecto de mitigación de la irritación concomitante, se pueden ver ejemplificados a continuación en el cuadro 3.

CUADRO 3 Como se describió anteriormente en el cuadro 3, una unidad de irritación da como resultado el suministro de 0.05% de AA-2G. Sin embargo, con la adición de un alcohol de polioxietileno, esta cifra aumenta inesperadamente hasta 0.23%, significando que más AA-2G es suministrado a la piel con una irritación menor, generando eficacia o índice terapéutico mayores.

EJEMPLO 3 Formulaciones adicionales de la invención Las composiciones de esta invención se pueden obtener mediante algún método de preparación tradicional. El cuadro 4 siguiente ilustra composiciones de esta invención que se piensa servirían para incrementar el suministro de ingredientes hidrófobos e hidrófilos activos a la epidermis y dermis de la piel con niveles de irritación relativamente bajos.

CUADRO 4 Las composiciones de esta invención se pueden administrar tópicamente, pero también se pueden utilizar en el suministro de formulaciones orales y parenterales.

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición, caracterizada porque comprende un agente activo seleccionado del grupo que consiste de agentes hidrófobos activos y agentes hidrófilos activos, y una combinación de los mismos y un emulsificador polimérico.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha composición comprende además un polímero hidrófilo hidrófobamente modificado.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha composición comprende además un azúcar.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque dichos agentes hidrófobos e hidrófilos activos se seleccionan del grupo que consiste de uno o más de los siguientes: antimicrobianos, inhibidores de alergia, agentes antiacné, analgésicos, antitusivos, antipruríticos, anestésicos, antihistamínicos, agentes antiinfecciosos, inhibidores de la inflamación, antieméticos, anticolinérgicos, vasoconstrictores, vasodilatadores, promotores de la cicatrización de heridas, complejo de vitamina B, tiamina, ácido nicotínico, biotina, ácido pantoténico, colina, riboflavina, vitamina B6, vitamina B12, piridoxina, inositol, carnitina; vitaminas A, C, D, E, K y sus derivados, provitaminas, aminoácidos y sus derivados, extractos herbales, retinoides, flavonoides, antioxidantes, antiinflamatorios, acondicionadores de la piel, aclaradores de la piel, agentes quelatadores, incrementadores del recambio de células, agentes colorantes, fragancias, pigmentos y filtros solares.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque dicho agente activo es hidrófobo.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicha composición comprende además un polímero hidrófilo hidrófobamente modificado.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque dicho polímero hidrófilo hidrófobamente modificado es un acrilato hidrófobamente modificado.

8.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicho acrilato hidrófobamente modificado es un polímero cruzado de acrilato/alquil acrilato de C10-30.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicha composición comprende además un alcohol de polioxialquileno.

10.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque dicho alcohol de polioxialquileno es un alcohol de polioxietileno.

11.- La composición de conformidad con la reivindicación ÍO, caracterizada además porque dicho alcohol de polioxietileno es un steareth 10-20.

12.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicha composición comprende además un azúcar.

13.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho azúcar se selecciona del grupo que consiste de: 2-glucósido de ácido ascórbico, oligosacáridos tales como lactosa y melibiosa, y combinaciones de los mismos.

14.- La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque dicho azúcar es 2-glucósido de ácido ascórbico.

15.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque dicho agente activo es hidrófilo.

16.- La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque dicho agente activo es 2-glucósido de ácido ascórbico.

17.- La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque dicha composición comprende además un polímero hidrófilo hidrófobamente modificado.

18.- La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque dicho polímero hidrófilo hidrófobamente modificado es un acrilato hidrófobamente modificado.

19.- La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque dicho acrilato hidrófobamente modificado es un polímero cruzado de acrilato/alquil acrilato de C10-30.

20.- La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque dicha composición comprende además un alcohol de polioxialquileno.

21.- La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque dicho alcohol de polioxialquileno es un alcohol de polioxietileno.

22.- La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque dicho alcohol de polioxietileno es un steareth 10-20.

23.- Un método para mitigar la irritación de la piel humana mediante una composición que contiene un retinoide, dicho método comprendiendo aplicar a dicha piel un azúcar seleccionado del grupo que consiste de: 2-glucósido de ácido ascórbico, oligosacáridos tales como lactosa y melibiosa, y combinaciones de los mismos.

24.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque dicho azúcar es 2-glucósido de ácido ascórbico.

25.- Un método para controlar la administración de ingredientes hidrófilos o hidrófobos activos usando una composición de conformidad con la reivindicación 1.