MXPA99006916A - Composiciones farmaceuticas exentas de aceite que contienen ciclosporina a - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona una cápsula de gelatina dura que contiene una composición farmacéutica que comprende ciclosporina A en una mezcla con un tensoactívo de un valor de equilibrio hidrofilico-lipofílico de cuando menos 10, sustancialmente exenta de aceite, y cuando estápresente una fase hidrofílica, siendo la fase hidrofílica un glicol de polietileno y/o un alcanol inferior, en el entendido de que cualquier alcanol inferior presente estápresente en menos del 12 por ciento del peso total de la composición, estando ausente la cápsula de gelatina dura.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS EXENTAS DE ACEITE QUE CONTIENEN CICLOSPORINA A La presente invención se refiere a novedosas composi-ciones farmacéuticas que comprenden ciclosporina A, también conocida como ciclosporina, como agente activo (referida posteriormente en la presente como ciclosporina) . Hasta ahora, pocas composiciones farmacéuticas que contienen ciclosporina han sido aceptadas para uso comercial para seres humanos. Así, en los Estados Unidos de Norteamérica solamente se han aprobado SANDIMMUNE y NEORAL (ciclosporina para microemulsión) . Estas formulaciones están disponibles en la forma de un a solución para beber o de una cápsula de gelatina blanda. Estas cápsulas de gelatina blanda requieren de técnicas de fabricación especiales . Las composiciones de la presente invención son composiciones que contienen ciclosporina que cumplen con los requerimientos para ser aprobadas en los Estados Unidos o en cualquier otra parte, y no obstante, se pueden producir en una forma administrable como una cápsula de gelatina dura. Estas cápsulas son bien conocidas en la técnica, y se pueden hacer y rellenar de una manera convencional. En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica oral que comprende ciclosporina A en una mezcla con: (i) un tensoactivo de un valor de equilibrio hidrofí-lico-lipofílico de cuando menos 10, y opcionalmente (ii) un agente incrementador de la viscosidad, y/o (iii) una fase hidrofílica, siendo la fase hidrofílica un glicol de polietileno y/o un alcanol inferior, en el entendido de que cualquier alcanol inferior presente, esté presente en menos del 12 por ciento, de preferencia menos del 10 o del 8 por ciento del peso total de la composición, adaptándose la composición para rellenarse en, y servir, como un relleno central para, una cápsula de gelatina dura, y estando sustancialmente exenta de cualquier aceite adicional . Las presentes composiciones se basan en el uso de muy pocos componentes, por ejemplo, un tensoactivo (incluyendo los productos secundarios asociados que se presentan normalmente de su preparación) , opcionalmente un agente incrementador de la viscosidad (espesante) , y si se desea, una fase hidrofílica adicional (adicional a aquella presente en el tensoactivo) seleccionada a partir de glicol de polietileno y/o un alcanol inferior, en donde este alcanol inferior está presente en una cantidad menor del 12 por ciento, por ejemplo del 8 por ciento en peso de la composición. Las composiciones de ciclosporina que se han propuesto anteriormente sufren de la desventaja de que no son estables en cápsulas de gelatina dura, por ejemplo, durante 2 a 3 años, y tienen una biodisponibilidad o variabilidad similar a SANDIMMUNE ó NEORAL. Las presentes composiciones tienen una excelente estabilidad. Las cápsulas no llegan a ser quebradizas. De preferencia, la composición contiene otros pocos excipientes. Esto tiene la ventaja de reducir el volumen. Por consiguiente, de preferencia están presentes menos del 5 por ciento, de preferencia menos del 2 por ciento o del 1 por ciento de fracciones lipofílicas (aceites) aparte de aquellas presentes en el tensoactivo, o de fracciones hidrofílicas, por ejemplo alcandés, tales como etanol o glicol de propileno. Las composiciones pueden contener glicol de polietileno. Este puede ser una parte del tensoactivo, por ejemplo, si éste se produce mediante polietoxilación o se agrega por separado. Este puede estar presente desde, por ejemplo, el 1 hasta el 40 por ciento de la formulación. De preferencia, el glicol de polietileno es líquido a 37°C, por ejemplo, con un peso molecular de 200 a 600 dáltones . La ciclosporina puede estar presente en la forma de dosificación usual para una formulación de ciclosporina, por ejemplo, 25 miligramos; 50 miligramos; 100 miligramos por forma de dosificación en peso. La forma de dosificación es, por ejemplo, una cápsula de gelatina dura como se conoce en la técnica. Mediante la presente invención, se proporcionan formulaciones galénicas de ciclosporina novedosas que satisfacen o reducen sustancialmente las dificultades en la terapia con ciclosporina encontradas hasta ahora en la materia. En particular, se ha encontrado que las composiciones de la invención permiten la preparación de composiciones sólidas, semisólidas, y líquidas que contengan una ciclosporina en una concentración suficientemente alta para permitir una administración oral conveniente, mientras que al mismo tiempo se logra una mejor eficacia, por ejemplo, en términos de características de biodis-ponibilidad. De una manera más particular, se ha encontrado que las composiciones de acuerdo con la presente invención hacen posible una dosificación efectiva de ciclosporina, con la mejora concomitante de los niveles de resorción/biodisponibilidad, así como una variabilidad reducida en los niveles de resorción/biodisponibilidad alcanzados tanto para pacientes individuales que reciban terapia con ciclosporina, como entre individuos. Mediante la aplicación de las enseñanzas de la presente invención, se pueden obtener formas de dosificación de ciclosporina que proporcionen una variabilidad reducida en los niveles de ciclosporina alcanzados en sangre/suero de sangre entre dosifica-ciones para pacientes individuales, así como entre individuos/grupo de pacientes individuales. Por consiguiente, la invención hace posible la reducción de los niveles de dosificación de ciclosporina requeridos para lograr una terapia efectiva. En adición, permite tener una estandarización más cercana, así como una optimización de los requerimientos continuos de dosifi- cación diaria para sujetos individuales que reciban terapia con ciclosporina, así como para grupos de pacientes que sufran una terapia equivalente. Mediante una estandarización más cercana de la concen-tración de dosificación individual por paciente y de la respuesta del nivel en sangre/suero de sangre, así como de los parámetros de dosificación y respuesta para grupos de pacientes, se pueden reducir los requerimientos de supervisión, reduciendo de esta manera sustancialmente el costo de la terapia. Mediante la reducción de la dosificación de ciclosporina requerida/estandarización de las características de biodispo-nibilidad lograda, la presente invención también ofrece un medio que permite reducir la presentación de efectos secundarios indeseables, en particular una reacción nefrotóxica, en pacientes que se someten a terapia con ciclosporina. Las presentes composiciones son de un volumen pequeño, y no obstante son estables, incrementando esta manera el cumplimiento del paciente. El tensoactivo de preferencia está aprobado por la FDA, por ejemplo un tensoactivo GRAS, por ejemplo: 1.1 Aceite de ricino polietoxilado, por ejemplo productos de reacción de aceites vegetales naturales o hidrogenados y glicol de etileno, es decir, aceites naturales polioxietilenglicolados o aceites vegetales hidrogenados, por ejemplo aceites de ricino hidrogenados o naturales polioxietilenglicolados . Estos productos se pueden obtener de una manera conocida, por ejemplo, mediante la reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado o fracciones del mismo con óxido de etileno, por ejemplo, en una proporción molar de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:60, con remoción opcional de los componentes de glicol de polietileno libres del producto, por ejemplo, de acuerdo con los métodos dados a conocer en las Patentes Alemanas Números 1,182,388, y 1,518,819. Son especialmente adecuadas las diferentes tensidas disponibles bajo el nombre comercial Cremophor. Son particularmente adecuados los productos Cremophor RH 40 que tienen un número de saponificación de aproximadamente 50 a 60, un número ácido =<1, un número de yodo =<1, un contenido de agua (Fischer) =<2 por ciento, un nD60 = aproximadamente 1,453-1,457, y un equilibrio hidrofílico -lipofílico = aproximadamente 14-16; teniendo el Cremophor RH 60 un número de saponificación = aproximadamente 40-50, un número ácido = <1, un número de yodo = <1, un contenido de agua (Fischer) = aproximadamente 4.5-5.5 por ciento, un nD25 = aproximadamente 1,453-1,457, y un equilibrio hidrofílico-lipofílico = aproximadamente 15-17; y teniendo el cremophor EL un peso molecular (mediante osmometría de vapor) = aproximadamente 1,630, un número de saponificación = aproximadamente 65-70, un número ácido = aproximadamente 2 , un número de yodo aproximadamente 28-32, y un nD2S = aproximadamente 1,471 (c.f. Fiedler loc. cit . páginas 326-327) . También son adecuados para utilizarse en esta categoría los diferentes tensoactivos disponibles bajo el nombre comercial Nikkol, por ejemplo Nikkol HCO-60. Este producto Nikkol HCO-60 es un producto de reacción de aceite de ricino hidrogenado y óxido de etileno, que exhibe las siguientes características: número ácido = aproximadamente 0.3; número de saponificación = aproximadamente 47.4; valor de hidroxilo = aproximadamente 42.5; pH (5 por ciento) = aproximadamente 4.6; color APHA = aproximadamente 40; p.f . = aproximadamente 36.0°C; punto de congelación = aproximadamente 32.4°C; contenido de H20 (%, KF) = aproximadamente 0.03. Estos productos contienen una "porción hidrofílica" de aproximadamente el 70 al 90 por ciento de esteres del ácido graso de glicol de glicerol de polietileno, así como esteres del ácido graso de glicoles de polietileno, y una porción hidrofílica de glicol de polietileno y etoxilatos de glicerol. Ver, por ejemplo, Karl Müller, Tenside, año 3, edición 2, páginas 37-45. De preferencia, el tensoactivo es un aceite de ricino hidrogenado polietoxilado Cremophor RH. 1.2 Esteres del ácido graso de sorbitán de polioxieti-leño (polisorbatos) , por ejemplo, producidos mediante la copolimerización de óxido de etileno con esteres del ácido graso de un sorbitol y sus anhídridos de, por ejemplo, esteres mono- y tri-laurico, palmitico, esteárico y oleíco, por ejemplo del tipo conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial Tween (c.f. Fiedler, loc. cit. páginas 1,300-1304), incluyendo los productos Tween: 2_O.[monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20) ] , 4ü [monopalmitato de sorbitán de polioxietileno (20) ] , £O. [monoestearato de sorbitán de polioxietileno (20) ] , üütmono-oleato de sorbitán de polioxietileno (20) ] , f£L[triestearato de sorbitán de polioxietileno (20) ] , Ü5. [trioleato de sorbitán de polioxietileno (20) ] , 21_[monolaurato de sorbitán de polioxietileno (4) ] , £2. [monoestearato de sorbitán de polioxietileno (4) ] , y ül [mono-oleato de sorbitán de polioxietileno (5) ] . Los productos especialmente preferidos de esta clase para utilizarse en las composiciones de la invención son los productos anteriores Tween 40 y Tween 80. 1.3 Esteres del ácido graso de polioxietileno, por ejemplo producidos mediante la reacción de ácidos grasos con óxido de etileno, por ejemplo estearato de polioxilo 40, por ejemplo esteres del ácido esteárico de polioxietileno del tipo conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial Myrj (c.f. Fiedler, loc. cit. página 834), así como esteres del ácido graso de polioxietileno conocidos y comercialmente disponi-bles bajo el nombre comercial Cetiol HE (c.f. Fiedler, loc. cit., página 284) ; un producto especialmente preferido de esta clase para utilizarse en las composiciones de la invención es el producto Myrj 52, que tiene un D25 = aproximadamente 1.1, p.f. = aproximadamente 40-44°C, un equilibrio hidrofílico-lipofílico = aproximadamente 16.9, un número ácido = aproximadamente 0-1, y un número de saponificación = aproximadamente 25-35. 1.4 Monoésteres de ácido graso de glicerilo polietoxi-lados, por ejemplo del ácido laurico, esteárico, oleíco, o isoesteárico, por ejemplo aquellos que se pueden obtener bajo el nombre Tagat O ó L. 1.5 Monoésteres de polioxietileno de 10 a 22 átomos de carbono saturados, por ejemplo con 18 átomos de carbono substituidos, por ejemplo un hidroxiácido graso; por ejemplo el ácido 12-hidroxiesteárico de PEG, por ejemplo de PEG de un peso molecular aproximado de, 600 a 900, por ejemplo de 660 dáltones, por ejemplo SOLUTOL H515 de BASF, Ludwigshafen, Alemania. 1.6 Copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, poloxámeros, por ejemplo del tipo conocido y comercialmente disponible bajo los nombres comerciales Pluronic y Emkalyx (c.f. Fiedler, loc. cit., páginas 956-958). Un producto especialmente preferido de esta clase para utilizarse en las composiciones de la invención es el producto Pluronic F68 (poloxámero 188) . 1.7 Mono- y di-esteres del ácido graso de glicol de propileno, tales como dicaprilato de glicol de propileno, dilaurato de glicol de propileno, hidroxiestearato de glicol de propileno, isoestearato de glicol de propileno, laurato de glicol de propileno, ricinoleato de glicol de propileno, estearato de glicol de propileno, etcétera (c.f. Fiedler, loc. cit. páginas 1013 y siguientes) . Se prefiere especialmente el diéster del ácido caprílico-cáprico de glicol de propileno como se conoce y está comercialmente disponible bajo el nombre comercial Miglyol 840 (c.f. Fiedler, loc. cit., página 809). Miglyol 840 tiene un contenido de ácido graso = C6 máximo aproximadamente el 3 por ciento, C8 aproximadamente del 65 al 80 por ciento, C10 aproximadamente del 15 al 30 por ciento, C12 máximo el 3 por ciento. Número ácido = máximo 0.1, número de yodo = aproximadamente 320-340, número de yodo = máximo 1. Los ejemplos de los tensoactivos iónicos incluyen: 2.1 Succinato de dioctilo, sulfosuccinato dioctílico de sodio, disuccinato de [2-etilhexilo] , o sulfato laúrico de sodio. 2.2 Fosfolípidos, en particular lecitinas (c.f. Fiedler, loc. cit. páginas 731-733) . Las lecitinas adecuadas para utilizarse en las composiciones de la invención incluyen, en particular, lecitinas de frijol de soya. 2.3 Sales biliares, por ejemplo sales de metales alcalinos, por ejemplo taurocolato de sodio. Los ejemplos de tensoactivos lipofílicos adicionales para utilizarse como el componente tensoactivo son, por ejemplo: 2.1 Productos de transesterificación de triglicéridos de aceites vegetales naturales y polioles de polialquileno.

Estos productos de transesterificación se conocen en la técnica y se pueden obtener, por ejemplo, de acuerdo con los procedimien-tos generales descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,288,824. Estos incluyen los productos de transesterificación de diferentes aceites vegetales naturales (por ejemplo, no hidrogenados) , por ejemplo, aceite de maíz, aceite de semilla palmera, aceite de almendra, aceite de cacahua-te, aceite de olivo, y aceite de palma, y mezclas de los mismos con glicoles de polietileno, en particular glicoles de polietileno que tengan un peso molecular promedio de 200 a 800. Se prefieren los productos obtenidos mediante la transesterificación de dos partes molares de un triglicérido de aceite vegetal natural con una parte molar de glicol de polietileno (por ejemplo, que tenga un peso molecular promedio de 200 a 800). Se conocen diferentes formas de productos de transesterificación de la clase definida, y están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Labrafil [ver Fiedler, loc. cit. 707] . Son especialmente útiles como componentes de las composiciones de la invención los productos: Labrafil M 1944 CS, un producto de transesterificación del aceite de semilla de palmera y glicol de polietileno que tiene un número ácido = aproximadamente 2, un número de saponificación de aproximadamente 145-175, y un número de yodo = aproximadamente 60-90; y Labrafil M 2130 CS, un producto de transesterificación de un glicérido de 12 a 18 átomos de carbono y glicol de polietileno que tiene un punto de fusión = aproximadamente 35-40°C, un número ácido = <2, un número de saponificación = aproximadamente 185-200, y un número de yodo = <3; 2.2 Mono-, di-, y mono-/di-glicéridos, especialmente los productos de esterificación de ácido caproíco o cáprico con glicerol. Los productos preferidos de esta clase son, por ejemplo, aquellos que comprenden o que consisten principalmente o esencialmente de mono- y di-glicéridos de ácido caproíco/cá-prico, tales como están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Imwitor (c.f. loc. cit., página 645). Un producto particularmente adecuado de esta clase para utilizarse en las composiciones de la invención es el producto Imwitor 742, que es el producto de esterificación de una mezcla de aproximadamente 60 partes en peso de ácido caproíco, y aproximadamente 40 partes en peso de ácido cáprico con glicerol. Imwitor 742 es normalmente una masa amarillenta cristalina, líquido a aproximadamente 26°C; número ácido = máximo 2; número de yodo = máximo 1; número de saponificación = ^aproximadamente 235-275; porcentaje de monogli-céridos = aproximadamente 40-50 por ciento; glicerol libre = máximo 2 por ciento; p.f. = aproximadamente 24-26°C; no saponifi-cables = 0.3 por ciento máximo; número de peróxido = máximo 1. 2.3 Esteres del ácido graso de sorbitán, por ejemplo del tipo conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial Span, por ejemplo incluyendo esteres monolaurílico, monopalmítico, monoestearílico, triestearílico, mono-oleílico, y trioleílico de sorbitán (c.f. Fiedler, loc. cit. páginas 1139-1140) ; 2.4 Esteres del ácido graso de pentaeritritol y éteres de glicol de polialquileno, por ejemplo, éter-peutaeritritico, dioleato, diestearato, monolaurato,poliglicólico, y monoestearato de pentaeritritol, así como esteres de ácido graso de pentaeritritol (c.f. Fiedler, loc. cit., páginas 923-924); 2.5 Monoglicéridos, por ejemplo, mono-oleato de glicerol, monopalmitato de glicerol, y monoestearato de glicerol, por ejemplo como se conocen y están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Myvatex, Myvaplex, y Myverol (c.f. Fiedler, loc. cit, página 836), y monoglicéridos acetilados, por ejemplo mono- y di-acetilados, por ejemplo como se conocen y están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Myvacet (c.f. Fiedler, loc. cit., página 835). 2.6 Triacetato de glicerol o (1, 2 , 3) -triacetina (c.f. Fiedler, loe, cit., página 952); y 2.7 Esteróles y sus derivados, por ejemplo, colestero-les y sus derivados, en particular fitoesteroles, por ejemplo los productos que comprenden fitoesterol, campesterol, o estigmaste-rol, y aductos de óxido de etileno de los mismos, por ejemplo esteróles de soya y sus derivados, tales como se conocen bajo el nombre comercial Generol (c.f. Fiedler, loc. cit., páginas 554 y 555), en particular los productos Generol 122, 122 E5, 122 E10, y 122 E25. Se debe apreciar que los tensoactivos pueden ser mezclas complejas que contengan productos secundarios o productos de partida sin reaccionar involucrados en su preparación hechos medíante, por ejemplo, polioxietilación, y pueden contener otro producto secundario, por ejemplo glicol de polietileno. Las composiciones de la invención también pueden comprender un agente espesante (también referido como agente incrementador de la viscosidad) . Los agentes espesantes adecuados pueden ser aquellos conocidos y empleados en la técnica, incluyendo, por ejemplo, materiales poliméricos farmacéuticamente aceptables y agentes espesantes inorgánicos que hagan posible que las composiciones se rellenen fácilmente y resistan las fugas, por ejemplo agentes tixotrópicos . Estos también deben tener la propiedad de disolverse rápidamente (por ejemplo dentro de 5 minutos) en los jugos estomacales o en agua, o a un pH de 1 a 2 , por ejemplo, de los siguientes tipos: 3.1 Esteres del ácido succínico de tocoferilo-glicol de polietileno solubles en agua (TPGS) , por ejemplo con un número de polimerización de aproximadamente 1,000, por ejemplo disponibles en Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, EUA. 3.2 Celulosas solubles en agua y derivados de celulo-sa, incluyendo: celulosas alquílicas, por ejemplo celulosas metílicas, etílicas, y propílicas; celulosas hidroxialquílicas, por ejemplo celulosas hidroxipropílicas y celulosas hidroxipropilalquílicas, tales como celulosas hidroxipropilmet licas; celulosas aciladas, por ejemplo acetatos de celulosa, acetato-ftalatos de celulosa, acetato-succinatos de celulosa, y ftalatos de celulosa hidroxipropilmetílica; y sales de las mismas, tales como celulosas carboximetílicas de sodio. Los ejemplos de estos productos adecuados para utilizarse de acuerdo con la presente invención son aquellos conocidos y comercialmente disponibles, por ejemplo, bajo los nombres comerciales Klucel y Methocel (c.f. Fiedler, loc. cit., páginas 688 y 790). 3.3 Pirrolidonas polivinílicas solubles en agua, incluyendo, por ejemplo, pirrolidonas poli-N-vinílicas, y copolímeros de pirrolidona vinílica, tales como copolímeros de pirrolidona vinílica-acetato de vinilo, especialmente de un bajo peso molecular. Los ejemplos de estos compuestos adecuados para utilizarse de acuerdo con la presente invención son aquellos conocidos y comercialmente disponibles, por ejemplo, bajo el nombre comercial Kollidon (ó en los Estados Unidos de Norteaméri-ca, Povidona) (c.f. Fiedler, loc. cit., páginas 694-696), en particular los productos Kollidon 30 y 90; 3.4 Bajas cantidades de agentes espesantes inorgánicos, tales como atapulgita, bentonita, y silicatos, incluyendo productos de dióxido de silicio hidrofílico, por ejemplo geles de sílice alquilados (por ejemplo metilados) , en particular productos de dióxido de silicio coloidal, como se conocen y están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Aerosil [c.f. Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., páginas 253-256] , en particular los productos Aerosil 130, 200, 300, 380, O OX 50, TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84 y Aerosil R 972 metilado.

Las composiciones también pueden incluir uno o más ingredientes adicionales, por ejemplo en una cantidad del 0.1 al 5 por ciento, en particular antioxidantes [por ejemplo palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol (BHA) , butilhidroxitolueno (BHT) , y tocoferóles, por ejemplo tocoferol (vitamina E) ] , agentes saborizantes, etcétera. El uso de un antioxidante, en particular un tocoferol, es particularmente conveniente. La proporción relativa de los ingredientes en las composiciones de la invención, por supuesto, variará considérablemente, dependiendo del tipo particular de composición concerniente. La determinación de las proporciones trabajables en cualquier caso particular estará en general dentro de la capacidad del experto en la materia. Todas las proporciones indicadas y los rangos de peso relativos descritos más adelante, de acuerdo con lo anterior, se entenderán como indicativos de las enseñanzas preferidas o individualmente inventivas solamente, y no para limitar la invención en su aspecto más amplio. a) La ciclosporina generalmente estará presente en una cantidad del 5 al 30 por ciento, adecuadamente de aproximada-mente el 10 a aproximadamente el 25 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición, estando ausente la cápsula de gelatina dura . b) Cualquier cantidad de glicol de polietileno, cuando esté presente, en general estará presente en una cantidad de aproximadamente el 15 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición, estando ausente la cápsula de gelatina dura. c) Cualquier excipiente adicional aparte del tensoactivo, y como agente espesante, de preferencia está presente desde una cantidad del 0.1 por ciento hasta el 5 por ciento en peso, basándose en el peso total del a composición, estando ausente la cápsula de gelatina dura. Las composiciones anteriores pueden incluir adicionalmente un agente espesante, aunque, como se indicó anteriormente, esto será en general menos preferido. La cantidad de agente espesante presente puede variar, por ejemplo, dependiendo de la consistencia requerida del producto final, por ejemplo si va a estar en una forma fluible espesada, por ejemplo para rellenarse en una cápsula. Por supuesto, la cantidad también dependerá de la naturaleza del agente espesante seleccionado. En general, los componentes de los espesantes (4) cuando estén presentes, estarán en una cantidad de hasta aproximadamente el 25 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición, más adecuadamente en una cantidad de hasta aproximadamente el 15 ó el 20 por ciento en peso, por ejemplo en una cantidad del 0.5 ó del 5 hasta el 15 ó el 20 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición. Las composiciones también pueden incluir otros aditivos o ingredientes, por ejemplo, como se describió anteriormente en la presente. En particular, pueden comprender antioxidantes, por ejemplo en una cantidad de hasta aproximadamente el 0.5 ó el 1 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición, y agentes edulcorantes o saborizantes, por ejemplo en una cantidad de hasta aproximadamente el 2.5 ó el 5 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición. De preferencia no hay otros excipientes presentes . Por consiguiente, el volumen se puede mantener bajo, y la composición se puede rellenar en una cápsula tamaño 1, 2, ó 3. Se ha encontrado que las composiciones exhiben propie-dades especialmente convenientes cuando se administran oralmente, por ejemplo en términos tanto de consistencia como de alto nivel de biodisponibilidad logrado, como se define en las pruebas convencionales en seres humanos, o, por ejemplo, en perros beagle. En particular, y en contraste con otros sistemas galénicos, por ejemplo como se conocen en la técnica, se ha encontrado que estas composiciones son compatibles con materiales tensoactivos, por ejemplo sales biliares, presentes en el tracto gastrointestinal. Es decir, son completamente dispersables en sistemas acuosos que comprendan estos tensoactivos naturales, y por lo tanto, son capaces de proporcionar sistemas de microemulsión en el sitio que son estables y no exhiben precipitación u otra alteración de la estructura de partículas finas . La función de estos sistemas después de su administración oral sigue siendo independiente de, y/o no perjudicada por, la presencia o ausencia relativa de sales biliares en cualquier tiempo particular o para cualquier individuo dado. De acuerdo con lo anterior, estas composiciones representan una modalidad especialmente preferida de la invención. Las características de biodisponibilidad se pueden observar en ensayos clínicos convencionales, o en perros utilizando radioinmunoensayos convencionales para ciclosporinas . Las cápsulas preferidas tienen un Tmax corto. De preferencia, las composiciones forman, al diluirse con agua, soluciones micelares, en donde se pueden detectar gotitas, por ejemplo, de 10 a 150 nanómetros de diámetro. Las composiciones anteriores de preferencia se compondrán en cubiertas de cápsulas de gelatina dura oralmente adminis-trables, para ser formas de dosificación unitaria. Cuando las composiciones están en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación unitaria adecuada contendrá entre aproximadamente 5 ó 10 y aproximadamente 200 miligramos de ciclosporina, más adecuadamente entre aproximadamente 15 ó 25 y aproximadamente 150 miligramos, por ejemplo 25, 50, ó 100 miligramos de ciclosporina. Por consiguiente, las formas de dosificación unitaria de acuerdo con la invención, adecuadas para administrarse 1 vez, 2 veces, ó 3 veces y hasta 5 veces al día (por ejemplo, dependiendo del propósito particular de la terapia, la fase de la terapia, etcétera) apropiadamente comprenderán, por ejemplo, aproximadamente 25 miligramos, aproximadamente 50 miligramos, o aproximadamente 100 miligramos de ciclosporina por dosificación unitaria. Los detalles adicionales de los excipientes se dan en Fiedler. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención.

Ejemplo 1: Cápsulas de gelatina dura Ciclosporina A 100 mg Tensoactivo (Cremophor RH o Tween) 300 mg Ejemplo 2: Como para el Ejemplo 1, pero que contiene adicionalmente 10 miligramos de TPGS . Cada composición muestra un perfil de biodisponibilidad en seres humanos y en perros, similar a aquel de NEORAL, por ejemplo en términos de AUC, Tmax, y Cmax. Las cápsulas de gelatina dura son estables durante cuando menos dos años, y mantienen una condición excelente.

Ej emplo 3 : Cápsulas de gelatina dura Ciclosporina A 50 mg Tensoactivo (Cremophor RH o Tween) 300 mg glicol de 1, 2-propileno o etanol 8% en peso de la composi- ción total Cápsulas de gelatina dura Ciclosporina A 50 mg Tensoactivo (Cremophor RH o Tween) 300 mg PEG 300 30% en peso de la composición total

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una cápsula de gelatina dura que contiene una composición farmacéutica que comprende ciclosporina A en una mezcla con un tensoactivo de un valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico de cuando menos 10, sustancialmente exenta de aceite, y cuando está presente una fase hidrofílica, siendo la fase hidrofílica un glicol de polietileno y/o un alcanol inferior, en el entendido de que cualquier alcanol inferior presente está presente en menos del 12 por ciento del peso total de la composición, estando ausente la cápsula de gelatina dura.

2. Una cápsula de gelatina dura como se define en la reivindicación 1, en donde el alcanol inferior presente está presente en menos del 8 por ciento del peso total de la composición, estando ausente la cápsula de gelatina dura.

3. Una cápsula de gelatina dura como se define en la reivindicación 1 ó 2, en donde el tensoactivo es un éster del ácido graso de sorbitán de polioxietileno.

4. Una cápsula de gelatina dura como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende además un agente espesante que es capaz de disolverse en los jugos del estómago o en agua.

5. Una cápsula de gelatina dura como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la ciclosporina está presente en una cantidad del 10 al 25 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición, estando ausente la cápsula de gelatina dura.

6. Una cápsula de gelatina dura como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende excipientes adicionales aparte del tensoactivo, y como agente espesante, en una cantidad del 0.1 al 5 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición, estando ausente la cápsula de gelatina dura.

7. Una cápsula de gelatina dura como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde está presente la fase hidrofílica.

8. Una cápsula de gelatina dura como se define en la reivindicación 7, en donde la fase hidrofílica es glicol de polietileno y/o glicol de propileno.

9. Una cápsula de gelatina dura como se define en la reivindicación 7, en donde la fase hidrofílica es glicol de polietileno y/o etanol.

10. Una cápsula de gelatina dura como se define en la reivindicación 1, la cual contiene una fase hidrofílica que comprende glicol de polietileno y/o un alcanol inferior como se define en la reivindicación 1, y cuando está presente cualquier glicol de polietileno, este glicol de polietileno es líquido cuando se calienta a 37°C, y el tensoactivo es un éster del ácido graso de sorbitán de polioxietileno o un aceite de ricino polietoxilado o un éster del ácido graso de polioxietileno.

11. Una cápsula de gelatina dura como se define en la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica es semisólida o líquida cuando se disuelve la ciclosporina en la misma .