MXPA99004580A - Androgeno como un anticonceptivo para hombres y reemplazo de androgeno sin anticoncepcion - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos para proveer anticoncepción en hombres usando un andrógeno específico sin la necesidad de un agente esterilizantepor separado. La invención también describe métodos para reemplazo de andrógenos sin anticoncepción y dispositivosútiles para llevar a cabo ambos procesos.

Description

ANDRÓGENO COMO UN ANTICONCEPTIVO PARA HOMBRES Y REEMPLAZO DE ANDRÓGENO SIN ANTICONCEPCIÓN Campo Técnico La presente invención se refiere a los campos de la ciencia de medicina y farmacia para proveer métodos de reemplazo de andrógenos para anticoncepción para hombres y dispositivos útiles de acuerdo con estos métodos. Técnica Antecedente La anticoncepción para hombres ha sido enigmática. Los dispositivos mecánicos ofrecen sensación reducida e inconveniencia . Mientras que pueden ser efectivos para reducir la transmisión de enfermedades trasmitidas sexualmente, también puede ser una fuente de fricción en una relación . Además, dichos métodos anticonceptivos tienen una incidencia sig nificativa de fallas. Por estas y otras razones, los métodos químicos, tales como pastillas de control de nacimiento para mujeres , ha sido un objetivo buscado durante un largo tiempo. Sin embargo, los protocolos de químicos para los hombres han tenido sus propios problemas . Por ejemplo, la administración continua de hormona de liberación de hormona luteinizante (LH RH por sus siglas en inglés) y sus análogos, se han propuesto como una manera efectiva para suprimir espermatogénesis . Esto se logra bloqueando la secreción de gonadotropina. Por lo tanto, los implantes que suministran LH RH y sus análogos representan un anticonceptivo potencial para hombres.

Sin embargo, la pérdida de gonadotropinas da como resu ltado la secreción disminuida de testosterona la cual , entre otras cosas, provee libido disminuido y pérdida de potencial en la función sexual . Por lo tanto , junto con la administración de LH RH , u otro esterilizante, la técnica reconoce la necesidad de la coadministración de un andrógeno. Ver Patente de E. U .A . No. 5 ,733 ,565. Un andrógeno, con frecuencia la testosterona , se suministra para ayudar a reforzar el nivel de testosterona del cuerpo y sostener una función sexual normal . Sin embargo, esta clase de suplemento de andrógeno, trae muchos problemas por sí mismos. La testosterona es costosa y se necesitan administrar cantidades relativamente grandes , usualmente por inyección sobre una base diaria . La testosterona también es 5a-reducida a DHT (Dihidrotestosterona) la cual por sí misma es un agente muy potente. Puede sobre-estimular el crecimiento de la próstata , conduce potencialmente a complicaciones tales como H PB (hipoplasia de próstata benigna) . En vista de lo anterior, existe todavía una necesidad de un método efectivo de anticoncepción en hombres con un m ínimo de riesgos para la salud y complicaciones adicionales. Esta necesidad se satisface por la presente invención . Compendio de la Invención La presente invención está basada , entre otras cosas, en el descubrimiento de que se puede util izar un andrógeno solo como un anticonceptivo efectivo, no únicamente como un suplemento de andrógeno. U sando u n andrógeno como un anticonceptivo, se puede eliminar la necesidad de combinar terapias usando andrógenos y esterilizantes simplificando la anticoncepción y disminuyendo dramáticamente los costos. Además, los andrógenos usados de acuerdo con la presente invención no sólo actúan como anticonceptivos, sino que también mantienen la función y deseo sexual en hombres , sin los efectos laterales y adversidades realizadas por la administración de andrógenos 5a-reducibles tales como testosterona. De acuerdo con una modalidad , la presente invención se refiere a métodos de anticoncepción en hombres que incluyen administrar a un hombre no estéril una cantidad predeterminada de un andrógeno que es suficiente para volver reversiblemente estéril a dicho sujeto. Si las formas de dosis usadas en los métodos de la presente invención son para una dosificación diaria, entonces para ese día se deberá proveer la cantidad suficiente de andrógenos . Si la forma de dosis es activa durante una pluralidad de días, entonces se deberá proveer el andrógeno suficiente para todo el período. Dicho de otra forma , la cantidad de andrógeno administrada deberá ser suficiente para volver al sujeto estéril cada día durante un tiempo predeterm inado. El andrógeno, cuando se provee en las cantidades contempladas dará como resultados niveles sanguíneos de hormona luteinizante (LH por sus siglas en inglés) y hormona estimuladora de películas, (FSH por sus siglas en ingles) de 2.5 unidades Internacionales/litro ("IU/L") o menos y los niveles sanguíneos de testosterona (T) de 10 nmoles/L menos. Preferiblemente el andrógeno es un andrógeno que no es 5a reducible, tal como un andrógeno 7a modificado. Más preferiblemente, el andrógeno, cuando se provee en las cantidades contempladas, dará como resultado niveles de sangre de LH y FSH de 2.0 IU/L o menos y niveles de sangre de T de 4 nmoles/L o menos. Más preferiblemente, el andrógeno cuando se provee en las cantidades contempladas, dará como resultado niveles de sangre de LH y FSH de 1.0 IU/L o menos, y niveles de sangre de T de 3 nmoles/L o menos. Suponiendo que el andrógeno usado es MENTA, deberá resultar un nivel sanguíneo en estado en reposo mayor a 1.0 nmoles/litro ("nmoles/L"). Preferiblemente, resultaran los niveles de sangre de MENT de 1.5 nmoles/L y aún más preferiblemente de 2 nmoles/L o más. Si la meta es proveer anticoncepción durante un período de seis meses, entonces se deberá suministrar una cantidad suficiente de andrógeno como se describo antes al sujeto diariamente de manera que se asegure la eficacia anticonceptiva cada día durante seis meses. Estos significa que los niveles de sangre, por lo menos generalmente, estarán dentro de los límites especificados de LH, FSH y testosterona como se trató antes. Desde luego, se espera que la variación diaria este basada en el sujeto, el modo de administración y similares. Sin embargo, en equilibrio, el sujeto deberá recibir suficiente andrógeno, preferiblemente diariamente, para asegurar que durante el período de seis meses el sujeto, para todos los propósitos prácticos, no sea capaz de reproducirse. Las formas de dosis que contienen una cantidad suficiente de los andrógenos especificados también se contemplan . Estas formas de dosis, a diferencia de aquellas que se han realizado antes , proveerán suficiente andrógeno para efecto anticonceptivo sin ocasionar también ciertos efectos laterales tales como, por ejemplo, sobre-estimulación en la próstata. Las formas de dosis contempladas incluyen , sin limitación , el andrógeno y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Con el entendimiento que el andrógeno se puede usar solo como un anticonceptivo también entra un nuevo entendimiento del uso de andrógenos en terapia de reemplazo de andrógenos . Estos en ciertos casos cuando se puede desear reforzar o aumentar el nivel de andrógenos de un sujeto para proveer cierto efecto terapéutico, es decir, aumentar el impuso sexual sin proveer también anticoncepción . Por lo tanto, la presente invención también se refiere a métodos de terapia de reemplazo de andrógenos que comprende la administración de andrógeno a un sujeto masculino en una cantidad que es suficiente para tratar la condición del sujeto sin ser anticonceptivamente efectiva. El andrógeno, cuando se provee en cantidades contempladas de acuerdo con este aspecto de la presente invención , dará como resultado los niveles de sangre de LH y FSH de más de 2.5 I U/L y niveles de sangre de testosterona mayores de 10 nmoles/litro . Preferiblemente, el andrógeno es un andrógeno que no es 5a reducible tal como un andrógeno 7a modificado. Esto significa que la cantidad de andrógeno provista es menor que la necesaria para proveer anticoncepción efectiva, y aún es suficiente para proveer algún nivel de otro efecto terapéutico. Las formas de dosis útiles de acuerdo con este aspecto de la invención también se contemplan. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1, es una gráfica de los niveles de sangre en estado en reposo de MENT en sujetos con uno, dos o cuatro implantes de MENT Ac. Los valores mostrados son +SE medias. Se presentan datos de tres clínicas. La Figura 1a (Clínica 1), Figura 1b (Clínica 2) y Figura 1c (Clínica 3). La Figura 2, es una gráfica del efecto de implantes de MENT Ac sobre niveles de suero de LH. Los valores mostrados son +SE media. La Figura 3, es una gráfica del efecto de implantes de MENT Ac sobre niveles de suero de FSH. Los valores mostrados son +SE media. La Figura 4, es una gráfica del efecto de implantes de MENT Ac sobre niveles de suero de T. Los valores mostrados son +.SE media. La Figura 5, es una gráfica del efecto de implantes de MENT Ac sobre niveles de suero de DHT. Los valores mostrados son +SE media. La Figura 6, es una gráfica de la liberación in vivo "promedio" diaria de MENT Ac de uno, dos o cuatro implantes de MENT Ac recuperados de los sujetos. Los valores son +SE media. El número mostrado en cada gráfica de barras indica el tamaño de la muestra. La Figura 7, es una gráfica del efecto de MENT por inyección intramuscular (im) sobre los niveles de suero de LH en un primer estudio de múltiples dosis. Los valores mostrados son +SE media. La Figura 8, es una gráfica del efecto de MENT por inyección intramuscular (im) sobre los niveles de suero de FSH en un primer estudio de múltiples dosis. Los valores mostrados son +SE media. La Figura 9, es una gráfica del efecto de MENT por inyección intramuscular (im) sobre los niveles de suero de T en un primer estudio de múltiples dosis. Los valores mostrados son +SE media. La Figura 10, es una gráfica del efecto de MENT por inyección intramuscular sobre los niveles de suero de LH en un segundo estudio de múltiples dosis. Los valores mostrados son ¿SE media. La Figura 11, es una gráfica del efecto de MENT por inyección intramuscular en niveles de suero de FSH en un segundo estudio de múltiples dosis. Los valores mostrados son +SE media. La Figura 12, es una gráfica del efecto de MENT por inyección intramuscular en niveles de suero de T en un segundo estudio de múltiples dosis. Los valores mostrados son +SE media. Mejor Modo para Llevar A Cabo la Invención Antes de tratar la invención en detalle, son apropiadas algunas definiciones. Un "sujeto masculino", de acuerdo con la presente invención es un mamífero masculino. Preferiblemente, sin embargo, un sujeto masculino es un hombre. Todas la dosis tratadas en la presente, se refieren a un hombre de tamaño "promedio". Sin embargo , las dosis pueden aumentarse consecuentemente, usando principios conocidos de farmacia , para adaptar otras especies de mamíferos. Un sujeto masculino "no estéril" es un sujeto masculino capaz de producir una cantidad suficiente de espermas viables , los cuales, bajo las condiciones normales , pueden conducir a la producción . Un "hombre estéril" o "sujeto masculino estéril" es un hombre que no produce espermas, no produce espermas en suficiente cantidad , o no produce espermas suficientemente viables de manera que hace difícil la reproducción y preferiblemente imposible. Mientras que un hombre no estéril produzca normalmente aproximadamente de 100 a 300 millones de espermas por mililitro de eyaculación , los hombres clínicamente estériles producen menos de aproximadamente 3 millones de espermas por mililitro de eyaculación o menos. Mientras que aún es posible fertilizar un huevo aún a 3 millones de espermas por mililitro de eyaculación ; hablando estadísticamente, las oportunidades de que esto suceda se reducen en gran parte . Además este nivel se ha conocido como "esterilidad clínica" . Ver "W. H . O. Laboratory Manual for the Examination of H uman Semen and Sperm -Cervical Mucus I nteraction" 3d Ed . Cambridge U niv. Press, 1992. Es una meta de un aspecto de la presente invención proveer esterilidad reversible. "Reversible", en el . contexto de la presente invención , significa que una vez que los métodos de la presente invención son descontinuados, un sujeto masculino que se sometió previamente al tratamiento regresará a una condición que le permitirá la reproducción bajo condiciones normales. Al final, el andrógeno no presentará un obstáculo continuo para la reproducción después de que se continúe la terapia. Reversible no significa necesariamente instantáneo . La potencia completa no puede restaurarse durante días o aún semanas después de que se descontinua el tratamiento. "Andrógeno", de acuerdo con la presente invención , es cualquier hormona de sexo masculino natural o sintética que incluye análogos y sales de los mismos que son farmacéuticamente aceptables y que, cuando se administran de acuerdo con la presente invención , proveen eficacia anticonceptiva . La eficacia anticonceptiva de acuerdo con la presente invención se puede definir por el nivel de esperma producido como se definió antes en términos de esterilidad . Sin embargo, de preferencia, la eficacia y esterilidad anticonceptiva se define en la presente por los niveles de sangre de ciertos compuestos encontrados normalmente en la sangre circulante de sujetos masculinos. El andrógeno cuando se provee en las cantidades contempladas, dará como resultado niveles de sangre de LH y FSH de 2.5 I U/L o menos y niveles de sangre de testosterona de 10 nmoles/litro o menos . Más preferiblemente, el andrógeno, cuando se proveen cantidades contempladas , dará como resultado los niveles de sangre de LH y FSH de 2.0 IU/L o menos y niveles de sangre de testosterona de 5 nmoles/litro o menos y aún más preferiblemente niveles de sangre de LH y FSH de 1 .5 I U/L o menos y niveles de sangre de testosterona de 4 nmoles/litros o menos. Más preferiblemente, el andrógeno, cuando se provee en las cantidades contempladas , dará como resultado los niveles de sangre de LH y FSH de 1 .0 I U/L o menos y los niveles de sangre de testosterona de 3 nmoles/litros o menos. Preferiblemente, el andrógeno usado es un andrógeno que no es 5a-reducible . La testosterona se excluye por está definición dado que es un andrógeno 5a-reducibie y como tal puede producir niveles superiores de efectos laterales adversos de las potencias equivalentes de otros andrógenos según se describe. Su uso tampoco podría dism in uir los niveles de testosterona de suero. Los andrógenos que nos son 5a-reducibles incluyen, sin limitación , andrógenos 7a-modificados. Ejemplos de estos incluyen 7a-alquil-andrógenos tales como 7a-metil- 14-deshidro- 19-nortestosterona (CB D-868B) , 7a-metil- 17aß-propioniloxi-D-homoestra-4, 16, dien-3-ona (CBD 2322A) y 7a-metil-19-nortestosterona (MENT) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Ver Kumar y otros, "The Biological Activity of 7a-Methyl- 19-Nortestosterone Is Not Amplified in Male Reproductive Tract as is That of Testosterone, " Endocrinology, Vol . 130, No . 6, págs. 3677-3683 ( 1992) . El andrógeno preferido es M ENT, su acetato, MENT Ac y compuestos relacionados. Otros compuestos de andrógenos útiles en el método de la invención son derivados de testosterona que tienen un substituyente que no es hidrógeno en la posición 6a ó 7a. Como se usa en la solicitud, el término derivados de testosterona abarca compuestos que tienen la estructura básica de cuatro anillos de testosterona, opcionalmente modificados en las posiciones 3, 5, 9, 11, 17 ó 19. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen: 7-a-metil testosterona, 7-a-metil-11ß-hidroxi testos te roña, 7-a, 17- di meti I testos te ron a, 7-a-17-dimetil-11 ß- h id roxitestos terona, 7-a,17-dimetil-19-nortestosterona, 7-a-17-dimetil-11ß-hidroxi-19-nortestosterona, 6-a-metil testosterona, 6-a-metil-19-nortestosterona, 6-a- meti 1-11ß-hidroxitestosterona, 6-a,17-dimetiltestosterona, 6-a,17-dimetil-11ß-hidroxitestosterona, 6-a,17-dimetil-19-nortestosterona, y 6-a,17-dimetil-11ß-hidroxi-19-nortestosterona Los compuestos de 7a-metil testosterona para usarse en la invención se pueden preparar como se describió en la Patente de E.U.A. No. 3,341,557 que se incorpora aquí por referencia. La síntesis del otro compuesto identificado en la presente se ha descrito en la literatura.

De preferencia , los andrógenos usados deberán tener un mínimo de efectos laterales. Un método para determinar el grado de efectos laterales exhibidos por un andrógeno particular es midiendo su capacidad de estimular la próstata . Los compuestos tales como testosterona pueden sobre-esti mular la próstata . Sin embargo MENT, estimula la próstata a un grado mucho más inferior, particularmente en la escala de potencia contempladas como parte de la presente invención . Además, como se muestra en la Figura 5, los niveles de metabolito de DHT realmente dism in uyen junto con los niveles de LH , FSH y testosterona mediante, el uso de la presente invención , dado que se red uce la producción del cuerpo de testosterona . La "cantidad predeterminada" o "cantidad" de andrógeno como se usa de acuerdo con la presente invención puede variar ampliamente , dependiendo de un nú mero de factores conocidos los practicas de las ciencias médicas y farmacéuticas. La cantidad predeterminada puede depender los factores tales como tamaño, peso, nivel de hormonas y edad del sujeto, la cantidad de espermas del sujeto, el tipo de andrógeno usado, la posibilidad de interacciones con otras terapias y el tipo de forma de dosis usada . Por ejemplo, puede necesitarse que se administre más andrógeno al sujeto transdér icamente para llegar al nivel de sangre apropiado cuando se compara con la administración de IV del mismo andrógeno . Además, las propiedades de una forma de sal de un andrógeno pueden afectar las calidades transdérmicas de un fármaco cuando se comparan con otras formas del mismo andrógeno.

También una determinación importante de la cantidad de andrógeno que será suministrada cada día es el objetivo. Se necesita más andrógeno para anticoncepción que para reemplazo de andrógenos sin anticoncepción . Debido a la amplia variación en estos factores, los factores que variaran de forma de dosis a forma de dosis, de andrógeno a andrógeno y de sujeto a sujeto , es más conveniente para describi r la cantidad de andrógeno útil en términos de la cantidad de un andrógeno particular que es necesario para producir ciertos niveles promedio de varios químicos en el sujeto, cada día de tratamiento. Como se trató previamente cuando el objetivo es de anticoncepción en hombres , la cantidad contemplada dará como resultado niveles sanguíneos de LH y FSH de 2.5 I U/L o menos y niveles sangu íneos de testosterona de 10 nmoles/litros o menos. A estos niveles, en promedio, se le ha dado a una persona una cantidad de andrógeno necesaria para proveer un efecto anticonceptivo cada día, es decir, durante un período de 24 horas. Si el objetivo es el reemplazo de andrógenos sin anticoncepción , entonces los niveles de sangre de LH , FSH y testosterona deberán ser superiores a 2.5 I U/L y 10 nmoles/litros respectivamente . U n "tiempo predeterminado", de acuerdo con la presente invención preferiblemente por lo menos es una pluralidad de días y preferiblemente, por lo menos , siete días. Aún más preferiblemente, la cantidad de andrógeno administrada será suficiente para proveer eficacia anticonceptiva cada d ía durante un período de 30 días y aún más preferi blemente durante por lo menos alrededor de 180 días. Por lo tanto, cuando se usa un dispositivo para proveer anticoncepción durante un tiempo predeterminado de aproximadamente 180 días, por ejemplo, el dispositivo puede comprender suficiente andrógeno para proveer los niveles de sangre deseados de LH y FSH y testosterona cada día durante un tiempo. Desde luego, puede tardar 30 días o más antes de que sea anticonceptivamente efectiva la administración de andrógeno a los niveles descritos en la presente. El uso de MENT Ac como un ejemplo más específico, una barra implantable, tal como se describe en los ejemplos, que es capaz de liberar aproximadamente 500 microgramos de MENT Ac durante alrededor de 24 horas y que contiene suficiente MENT Ac para provee alrededor de 500 microgramos de MENT cada día durante aproximadamente 28 días (ver Figura 6) puede producir niveles sanguíneos diarios de LH que promedian menos de aproximadamente 2 IU/L, niveles de FSH que promedian justo más de alrededor de 2 IU/L, y niveles de testosterona de aproximadamente 5.0 nmoles/litros. Ver Figuras 2-4 que muestran respectivamente los niveles de sangre de LH, FSH y testosterona que resultan de la administración de varias cantidades diarias de MENT Ac. Los "cuadrados abiertos" conectados por una línea representan niveles de sangre que resultan del uso de un solo implante como se describió antes. Como se muestra en la Figura 1, los niveles de suero de MENT de entre 1.0 y 2.0 nmoles/l también resultaron del uso de un solo implante. El uso de dos de dichos implantes simultáneamente, (Figuras 2-4 y los "círculos cerrados" conectados por una línea) o al uso de un solo implante que podría producir aproximadamente 1 , 000 microgramos de M ENT Ac en la sangre del sujeto cada día como se describió puede producir niveles de sangre diarios de LH que promedian menos de 0.5 I U/L, niveles de FSH que promedian justo menos de 0.5 I U/L y niveles de testosterona de aproximadamente 1 .0 nmoles/litro. Los niveles de suero de MENT, en promedio, fueron entre aproximadamente 2.0 y alrededor de 2.5 nmoles/L. Ver Figura 1 . Como se demostró en las Figuras 2-4, el uso de MENT Ac adicional en barras de liberación continua implantadas, más de 1000 microgramos por d ía , no dieron como resultado niveles significativamente inferiores de LH , FSH o testosterona . El uso simultáneo de cuatro implantes de 500 microgramos por día dio como resultado niveles de LH , FSH y testosterona que fueron muy comparables con aquellos obten idos en el nivel de 100 microgramos por día. Esto significa que para MENT/MENT Ac, la cantidad de andrógeno que deberá administrarse a un sujeto cada día durante todo el tratamiento variará de entre aproxi madamente 200 a alrededor de 2000 microgramos. Más preferiblemente, la cantidad de MENT administrada cada día variará de entre aproximadamente 400 y alrededor de 1500 microgramos y aún más preferiblemente, la cantidad de MENT administrada cada día variará de entre aproximadamente 500 a alrededor de 1000 microgramos por día . Como lo demuestra el Ejemplo 2 , el régimen de administración también puede ser importante para determinar la cantidad de andrógeno que necesita administrarse. Un implante puede administrar 1000 microgramos de MENT Ac a un régimen casi constante durante el curso de 24 horas cada día. Sin embargo, cuando una dosis igual de MENT, 1 mg, se administró por inyección i . m . , los resultados, por lo menos en términos de testosterona, fueron inadecuados para fines anticonceptivos. Mientras que 1 mg completo podría hacerlo en el torrente sanguíneo, el MENT adicional fue necesario para asegurar que durante un período de 24 horas, los niveles de sangre en estado estable se mantuvieron suficientemente altos, es decir, a un nivel de suero constante comparable con el obtenido por la dosificación de la m isma cantidad usando un implante. Como se muestra en las Figuras 9 y 12 , por ejemplo, el uso de 4 mg de MENT una vez al día, la inyección i . m . es suficiente para asegurar que se obtuvo algo del nivel de anticoncepción efectiva. Sin desear estar unido a ninguna teoría particular, se piensa que a ese nivel , por ejemplo, los niveles de sangre de MENT siguen suficientemente altos durante el día para proveer la anticoncepción efectiva casi equivalente a la que se obtiene con el uso de implantes de 500 microgramos de MENT Ac como se ilustra en las Figuras 2 a 4. Por lo tanto, el término "cantidad biodisponible" como se usa en la presente, significa una cantidad suficiente de manera que provee niveles de sangre estables mínimos de LH , FSH y testosterona que caen dentro de los niveles tratados en la presente y son efectivos para proveer anticoncepción . La cantidad de fármaco provista en un sistema de liberación no sostenida una vez al día, puede necesitar ser significativamente superior que la necesaria para las formas de dosis de liberación constante, con el fin de proveer niveles de fármaco en estado estable mínimos comparables a los obtenidos por un implante u otros sistemas de liberación constante a largo plazo de acuerdo con la presente invención durante un ciclo de 24 horas. Las cantidades de otros andrógenos necesarios para proveer los niveles de sangre deseados de LH, FSH y testosterona, variarán como se describió previamente. Sin embargo, las cantidades pueden determinarse simplemente administrando una cantidad fija de un andrógeno midiendo los niveles de sangre resultantes de LH, FSH y testosterona usando técnicas convencionales, comercialmente conocidas. Una vez que se han determinado los niveles de sangre de estos compuestos, consecuentemente se puede ajustar la cantidad de andrógeno administrada, ya sea superior o inferior para proveer los niveles de sangre deseados de LH, FSH y testosterona. LH, FSH y testosterona son más que meros marcadores que indican algo acerca del comportamiento y biodisponibilidad del andrógeno. Cada uno de ellos es importante en la producción de espermas. LH estimula a las células Lydig para liberar testosterona. La testosterona es importante para la espermatogénesis. FSH estimula las células germinadas. Si están presentes células germinales, pero está disponible insuficiente testosterona, la espermatogénesis se disminuye. Lo inverso también es real. De acuerdo con la presente invención, la producción de espermas se compromete de dos maneras. Dado que reduce FSH , hay bastantes células germinales. Además , la reducción de LH y testosterona inhibe la espermatogénesis . Aún , la función sexual se mantiene y se reducen o eliminan los efectos laterales potenciales. Esto acentúa la importancia del uso de andrógenos diferentes a la testosterona . El uso de testosterona realmente es contra-productivo dado que eleva los n iveles de testosterona en la sangre y puede ayudar a soportar la espermatogénesis de cualquier célula germinal disponible . Los métodos de la presente invención se pueden practicar usando formas y técnicas de dosis convencionales. Primero, se debe seleccionar el tipo de terapia deseado, ya sea anticoncepción o reemplazo de andrógenos sin anticoncepción . En gran parte, el objetivo, la condición física del paciente y la forma de dosis, dictarán la cantidad de andrógeno . Generalmente , se necesita más and rógeno para los métodos anticonceptivos, y menos para el reemplazo de andrógenos sin anticoncepción . El andrógeno seleccionado también será importante para determinar la dosis así como lo será la ruta de administración . Una vez que se seleccionan el objetivo, andrógeno y la ruta deseada, el andrógeno se puede administrar en formulaciones convencionales y se pueden hacer pruebas sanguíneas para confi rmar los niveles de sangre resultantes de andrógeno, LH , FSH y testosterona. Si los niveles necesitan ajustarse, entonces la cantidad de andrógeno puede cambiar, se puede seleccionar otro andrógeno, o se puede emplear otra forma de dosis. Por ejemplo , si a un sujeto se le dan 500 microgramos de MENT por día vía un parche transdérmico de una vez al día, se deberá proveer un parche nuevo y se deberá aplicar a la piel del sujeto aproximadamente al mismo tiempo cada día. El parche puede contener un exceso de MENT. Pero la cantidad que está biodisponible es de 500 microgramos. Después puede haber una descarga inicial de andrógeno cuando el parche se aplica primero , pero el régimen de suministro se ajustará a un régimen más constante y la cantidad promed io que está biodisponible deberá estar dentro de las escalas descritas. Si durante el día, son muy bajos en promedio los niveles de sangre en estado estable, es decir, que los niveles de sangre de LH y FSH están por arriba 2.5 I U/L y el nivel de testosterona está por arriba de 10 nmoles/litros , (o algún nivel inferior como se describió dependiendo de las necesidades del sujeto y el objetivo del doctor), se dan varias opciones. Las dosis subsecuentes administradas por un parche transdérmico pueden incrementarse, la forma de dosis puede cambiar a , por ejemplo , un implante subcutáneo y/o un andrógeno más potente, se puede usar uno que es compatible con el vehículo farmacéutico y que preferiblemente no sea 5a-reducible. Lo que es importante, es el mantenimiento a largo plazo de los niveles de sangre de LH , FSH y testosterona debajo de ciertos limites. Por lo tanto, cuando se usan parches transdérmicos con ME NT para este fin, lo que es importante que los niveles de sangre en estado estable mínimos del andrógeno se comparen con aquellos que resultan del uso de implantes subdérmicos que contienen M ENT o MENT Ac como se trata en la presente y como se describe en los ejemplos. Las formas de dosis que contienen una cantidad suficiente del andrógeno correcto también se contemplan . Las formas de dosis, a diferencia de aquellas que estaban antes, proveerán suficiente andrógeno para ser anticonceptivamente efectivas sin efectos laterales significativos. Las formas de dosis contempladas incluyen , sin limitación , el andrógeno y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables, en el caso de la presente invención, pueden incluir, sin li mitación , formulaciones químicas tales como cremas, bálsamos, lociones , líquidos, geles líquidos inyectables, líquidos que pueden administrarse IV o I P, cápsulas y/o tabletas capaces de suministrar andrógeno durante un período inmediato o durante un período extendido de horas o días, así como dispositivos tales como parches transdérmicos, bombas e implantes . Las bombas e implantes pueden ser subcutáneos o implantables en cualquier lugar y pueden incluir dispositivos corrosivos y basados en difusión , así como cualquier otro dispositivo funcionalmente equivalente conocido en la materia. Estos se pueden formar y administrar de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en la industria.

Las formas de dosis intravenosas o inyectables pueden estar comprendidas de cualquier veh ículo líquido adecuado que puede disolver o emulsificar suficientemente el andrógeno para permitir la administración segura . Con frecuencia, estas formulaciones también pueden inclui r modificadores de viscosidad , agentes tensoactivos , conservadores, agentes solubilizantes, diluyentes y aditivos útiles para volver isotónicas la soluciones. Otros fármacos o farmacéuticos también pueden administrarse junto con el andrógeno de la misma forma de dosis. Las formas de dosis tópicas pueden incluir andrógeno formulado en u na loción , crema , bálsamo, pasta o gel . Cualquiera de dichos vehículos tópicos conocidos en la materia se pueden usar mientras que sean capaces de admi nistrar una cantidad adecuada de andrógeno de acuerdo con la presente invención. Con frecuencia, estas formulaciones también pueden incluir modificadores de viscosidad , agentes tensoactivos, conservadores, agentes solubilizantes, diluyentes, incrementadores de permeación , colores, fragancias y aditivos para el cuidado de la piel como acondicionadores y humectantes. Otros fármacos o farmacéuticos también se pueden administrar junto con el andrógeno de la misma forma de dosis . Estas formulaciones tópicas también pueden incluir formas de dosis bucales. De acuerdo con la presente invención , el andrógeno también puede administrarse a través de formas de dosis orales tales como líquidos, suspensiones orales, elixires , jarabes, cápsulas, capletas o tabletas. Se contempla cualquier formulación que puede administrar la forma de dosis oralmente incluyendo las formas de dosis de liberación inmediata y liberación sostenida. Con frecuencia, estas formulaciones también pueden incluir modificadores de viscosidad, agentes tensoactivos, conservadores, agentes solubilizantes, microcápsulas, micropartículas, granulos, diluyentes, aglutinantes, rellenos, lubricantes, colores, sabores y similares. Otros fármacos o farmacéuticos también se pueden administrar junto el andrógeno de la misma forma de dosis. Finalmente, en un aspecto preferido de la presente invención, se puede usar un implante o bomba. Los implantes incluyen dispositivos subcutáneos implantables tales como los descritos en la Patente de E.U.A. No. 5,733,565, el texto de la cual se incorpora aquí por referencia. Sin embargo, de acuerdo con la presente invención, el implante (o implantes) se diseñan para proveer suficiente andrógeno con el fin de proveer anticoncepción. Por lo tanto, cuando se usa MENT Ac, por ejemplo, los implantes serán capaces de proveer por lo menos alrededor de 500 microgramos por día, cada día durante por lo menos 30 días y preferiblemente alrededor de 180 días. Preferiblemente, la cantidad de MENT Ac administrado cada día podrá ser no mayor que aproximadamente 2000 microgramos por día y más preferiblemente no mayor que 1000 microgramos. Si se usa MENT Ac en los implantes de reemplazo de andrógenos en donde no se desea anticoncepción, estos mismos implantes proveerían menos de aproximadamente 500 microgramos de MENT cada día . Mientras que los implantes de este tipo son los proferidos, cualesquiera dispositivos similares diseñados para permanecer en el cuerpo y administrarse, en una forma tan uniforme como sea posible , en este caso, se puede utilizar una cantidad de andrógeno como la descrita en la presente . Estos implantes se pueden producir y administrar como se sabe en la técnica. Se deberá observar que MENT Ac es hidroliza fácilmente a MENT y se ha encontrado que M ENT Ac es superior en términos de biodisponibilidad en ciertos implantes subcutáneos como se trata en los ejemplos. Se puede preferir ME NT en otros implantes y MENT se prefiere para las formas de dosis transdérmicas. Se apreciará que las técnicas para la administración de varios fármacos, incluyendo dichos compuestos estructuralmente similares como esteroides , son bien conocidos en la materia. Por lo tanto , no es necesario describir en detalles de admi nistración para las técnicas de implante oral , tópico e IV. Cualquier técnica convencional o forma de dosis es adecuada siempre y cuando se pueda administrar fácilmente la cantidad correcta de los andrógenos en cuestión . Conociendo el objetivo (anticoncepción o reemplazo de andrógeno sin anticoncepción), los tipos de andrógenos útiles de acuerdo con la presente invención , los niveles de sangre de varios compuestos deseados que concuerdan con el objetivo y métodos para determinar los niveles de sangre de compuestos importantes como se índica, permitirán que alguien practique la invención con cualqu ier forma de dosis o técnica de dosificación .

EJEMPLO 1 Se seleccionaron veinticinco sujetos hombres normales saludables para un estudio del efecto anticonceptivo de andrógenos solos. Los sujetos se trataron durante el curso de cuatro semanas, durante las cuales se llevaron a cabo trabajos de sangre extensivos. Los sujetos se dividieron en tres grupos de 15 cada uno. El Grupo A recibió un implante subcutáneo , el Grupo B recibió dos implantes subcutáneos y el G rupo C recibió cuatro implantes subcutáneos. Los implantes permanecieron en su lugar durante 28 d ías consecutivos . Los im plantes se manufacturaron por el Center for Biomedical Research and the Population Council de New York, 1230 York Avenue, New York, NY 10021 y cada implante tuvo una longitud de 4.4 cm , una carga de fármaco por implante de 1 12+4 mg de MENT Ac y un régimen de liberación de aproximadamente 500 microgramos por implante por día , basado en un estudio in vivo. El procedimiento para la producción de implantes implicó tres pasos básicos. En resumen , los núcleos se prepararon conteniendo 60% p/p de MENT Ac y 40% p/p de copolímero de Acetato de Etil Vinilo (EVA); 25% p/p de contenido de VA. Los núcleos se guardaron en EVA (contenido de EVA al 9%) y los extremos de los tubos se sellaron con EVA fu ndido (contenido de VA al 25%) . A. Preparación de núcleos que contienen 60% de MENT Ac 1 .5 g de pellas de EVA (25% VA) se pesaron en 18 mi de cloruro de metileno y se disolvió durante la noche. Se pesaron 2.225 g de MENT Ac y se agregaron a la solución de EVA en cloruro de metilo y se revolvieron durante 3 minutos para mezclarse. El cloruro de metileno se evaporó bajo vacío, a temperatura ambiente, durante 2 horas. 2.3 g de la dispersión de sólidos resultantes se obtuvieron . Esta dispersión de sólido se llenó en una jeringa de acero inoxidable y se calentó a 120°C durante 5 minutos usando la camisa de calentamiento termostáticamente controlada por la jeringa. La dispersión de sólidos después se extruyó presionando la jeringa, usando la prensa de laboratorio pequeña, en un molde de latón con ranuras de 2.38 mm de diámetro y 4.5 cm de longitud . El molde se abrió y los núcleos se cortaron en piezas de 4 cm. Los núcleos se pesaron individualmente y cualquier núcleo que se desvía del peso medio por +7.5% se descartó. Los núcleos se tomaron aleatoriamente y se probaron para contenido de MENT Ac usando métodos conocidos. El valor medio no debe diferir de los valores esperados por mas de +7.5% y ninguno de los valores individuales puede diferir de la media por más de 10% . B. Envoltura de las barras de núcleos por tubos de EVA Los tubos de EVA (9% de EVA) (aproximadamente 2.55 mm de diámetro) se cortaron en longitudes de 5 cm y se sumergieron en cloruro de metileno durante aproximadamente 1 -3 minutos. Cada una de las barras de núcleo de 4 cm se introdujeron en una de las piezas de 5 cm remojadas de los tubos de EVA dejando un vacío aproximadamente 0.5 cm en ambos extremos y se dejó durante la noche para liberarse de cualquier cloruro de metileno residual. C. Sellar los dos extremos de los tubos llenos Aproximadamente 2g de EVA (25% de VA) se calentaron en la jeringa de acero inoxidable equipada con la camisa de calentamiento termostáticamente controlada durante 5 minutos a 120°C . El EVA fundido se inyectó en ambos extremos de cada tubo lleno . Los implantes se sellaron por calor a 70°C durante 10 minutos para aumentar la adherencia entre el núcleo interno y el tubo externo y para asegurar la remoción completa de cualquier cloruro de metileno residual . La duración total del estudio fue de 42 días. Cada hombre incluido en el estudio se evaluó a través de una historia médica y un examen físico general completo y una determinación de elección general . Los sujetos se probaron sobre una base por semana durante seis semanas consecutivas a aproximadamente el mismo tiempo cada día . El día 1 fue la fecha de la inserción del implante subdérmico y el Día 29 fue la remoción . En el último d ía del estudió, Día 43 , los sujetos recibieron un examen físico general , así como una batería adicional de pruebas de sangre. Las muestras de sangre para inm uno-análisis de hormona (M ENT) (7mL) , FSH , LH y testosterona (5 mL para las últimas 3 hormas juntas) se obtuvieron durante la pre-admisión y cada visita subsecuente. La Figura 2 ilustra el efecto de implantes de MENT Ac sobre la concentración de LH de suero media . Para la primer visita un implante posterior en el d ía 8, los niveles de LH disminuyeron significativamente. De hecho, los sujetos a los cuales se le administraron 2 ó 4 implantes (cada uno de 500 microgramos) tuvieron niveles casi indetectables de LH. Suprimiendo LH, se suprimió la producción de testosterona. Esto se demostró en la Figura 4 que ilustra el efecto de implantes de MENT Ac sobre la concentración de T (testosterona) en la media de suero. De nuevo, los sujetos a quienes se administraron dos o cuatro implantes exhibieron niveles de testosterona muy bajos. Los sujetos que recibieron un solo implante mostraron niveles bastante reducidos de testosterona. Una reducción en la testosterona reduce o elimina la espermatogénesis. Sin embargo, debido a que el andrógeno ha sido suministrado, se mantiene generalmente la función sexual. Finalmente, la Figura 3 ilustra el efecto de implantes de MENT Ac sobre la concentración de FSH de un suero media. El uso de implantes que contiene el andrógeno tuvo un impacto significativo sobre la concentración de FSH de suero en sujetos. FSH estimula ia producción de células germinales. Si están presentes células germinales, pero la testosterona es insuficiente, entonces la espermatogénesis no puede tomar lugar y las células de espermas no se pueden producir. Similarmente, si las concentraciones de FSH son los suficientemente bajas, las células germinales no serán producidas y la espermatogénesis no tomará lugar con respecto a los niveles de testosterona. Sin desear estar unido a ninguna teoría de operación, mediante el uso de andrógenos, de acuerdo con la presente invención, la producción de espermas puede controlarse reduciendo efectivamente tanto los niveles de testosterona efectivos como la producción de células germinales.

EJEMPLO 2 Se llevaron a cabo dos estudios de inyección múltiples en cuyos grupos de cuatro hombres no estériles normales, recibieron cada uno 1, 2, ó 4 mg de MENT diariamente por inyección intramuscular (i.m.) durante seis días consecutivos (24 hombres, 12 en cada estudio). La formulación en cada inyección incluye la cantidad apropiada de MENT suspendida en 27.6 mg/mL de glicol de polietileno, 1.8 mg/mL de Tween 80 y 8.3 mg/mL de cloruro de sodio. Los niveles de suero de FSH, LH y testosterona se midieron diariamente. Los resultados se ilustran en las Figuras 7-12. En ambos estudios, las tres dosis de MENT ocasionaron una disminución gradual en gonadotropinas en el suero y niveles de testosterona que alcanzaron sus niveles más bajos al final del tratamiento de seis días. Los valores regresaron a la escala normal por el día 15-30 del período de estudio. Con referencia a la Figura 8 (casillas abiertas conectadas por una línea=1 mg, casillas cerradas conectadas con una línea =2mg, círculos abiertos conectados por una línea = 4mg) se requirió una dosis de por lo menos 4 mg para obtener niveles de suero de FSH debajo de dos unidades internacionales ("IU") por litro por día 6. Esto se debe comparar por los resultados obtenidos por el uso de 1000µg (1mg) del mismo andrógeno suministrado por implante subcutáneo como se ilustra en las Figuras 2-4 y Ejemplo 1. Por lo tanto, considerablemente más de este mismo andrógeno se requirió para obtener ciertos niveles de suero deprimidos de LH, FSH y testosterona en hombres cuando el andrógeno se administró a través de una inyección intramuscular una vez al día cuando se comparó con los implantes de liberación continuos. Además, dependiendo del nivel de LH , FSH y testosterona conveniente para un profesional de cuidado de la salud particular, puede ser necesaria una dosis significativamente en exceso de 4 mg para este tipo de forma de dosis . La Figura 7 ilustra el nivel de suero LH en suero logrado en el primero estudio y la Figura 9 ilustra el nivel de testosterona en suero logrado. Las Figuras 10- 12 ilustran los niveles de LH , FSH y testosterona realizado por el mismo protocolo en el segundo sitio de prueba . Ambos datos y las tendencias globales de ambos estudios son iguales en gran parte. Aplicabilidad I ndustrial La presente invención se refiere a las industrias médicas y farmacéuticas y, en particular, a la preparación y uso de ciertos compuestos y dispositivos para anticoncepción y reemplazo de andrógenos, así como para las propias formas de dosis .

Claims (44)

1. R EIVI N DICACION ES 1 . Un método de anticoncepción en hombres comprendiendo el paso de: admin istrar a un sujeto masculino no estéril una cantidad predeterminada de un andrógeno que es suficiente para volver al sujeto masculi no reversiblemente estéril durante un tiempo predeterminado y que provee dicho sujeto masculino con niveles de sangre de LH y FS H de 2.5 I U/L o menos y testosterona de 10 nmoles/litros o menos.
2. 2. U n método para anticoncepción en hombres comprendiendo el paso de: administrar a un sujeto masculino no estéril una cantidad predeterminada de un andrógeno que no es 5a reducible que es insuficiente para volver al sujeto mascul ino reversiblemente estéril durante un tiempo predeterminado.
3. 3. El método de las reivindicaciones 1 ó 2 , en donde el andrógeno es MENT o M ENT Ac.
4. 4. El método de la reivindicación 3, en donde el período determinado de tiempo es por lo menos 1 día y la cantidad predeterminada de M ENT o M ENT Ac es una cantidad que es suficiente para volver al sujeto masculino reversiblemente estéril cada día durante dicho período predeterminado.
5. 5. El método de la reivindicación 4, en donde el período determinado de tiempo es una pluralidad de días y la cantidad predeterminada de M ENT o ME NT Ac es una cantidad que es suficiente para volver al sujeto masculino reversiblemente estéril cada día durante dicho período predeterminado.
6. 6. El método de la reivindicación 5, en donde el período determinado de tiempo es de por lo menos 7 días y la cantidad predeterminada de MENT o MENT Ac es una cantidad que es suficiente para volver al sujeto masculino reversiblemente estéril cada día durante dicho período predeterminado.
7. 7. El método de la reivindicación 5, en donde el período determinado de tiempo es de por lo menos 30 días y la cantidad predeterminada de MENT o MENT Ac es una cantidad que es suficiente para volver al sujeto masculino reversiblemente estéril cada día durante dicho período predeterminado.
8. 8. El método de la reivindicación 5, en donde el período determinado de tiempo es de por lo menos 180 días y la cantidad predeterminada de MENT o MENT Ac es una cantidad que es suficiente para volver al sujeto masculino reversiblemente estéril cada día durante dicho período predeterminado.
9. 9. El método de la reivindicación 3, en donde la cantidad biodisponible predeterminada de MENT o MENT Ac varía de entre aproximadamente 200 a alrededor de 2000 microgramos/día.
10. 10. El método de la reivindicación 9, en donde la cantidad biodisponible predeterminada de MENT o MENT Ac varía de entre aproximadamente 400 a alrededor de 1500 microgramos/día.
11. 11. El método de la reivindicación 10, en donde la cantidad biodisponible predeterminada de MENT o MENT Ac varía de entre aproximadamente 500 a alrededor de 1000 microgramos/día.
12. 12. El método de la reivindicación 11, en donde la cantidad biodisponible predeterminada de MENT o MENT Ac provee niveles medios de suero de estado en reposo de 1.0 nmoles/Litro/día o mayores.
13. 13. El método de la reivindicación 1, en donde la cantidad predeterminada de andrógeno es suficiente para proveer al sujeto masculino niveles de sangre de LH y FSH de 2.0 IU/I o menos y testosterona de 5 nmoles/litros o menos
14. 14. El método de la reivindicación 13, en donde la cantidad predeterminada de andrógeno es suficiente para proveer al sujeto masculino niveles de sangre de LH y FSH de 1.5 IU/I o menos y testosterona de 4 nmoles/litros o menos
15. 15. El método de la reivindicación 14, en donde la cantidad predeterminada de andrógeno es suficiente para proveer al sujeto masculino niveles de sangre de LH y FSH de 1.0 IU/I o menos y testosterona de 3 nmoles/litros o menos
16. 16. El método de la reivindicación 3, en donde dicho MENT o MENT Ac es substancialmente el único agente esterilizante administrado al sujeto masculino para propósitos de anticoncepción.
17. 17. El método de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la cantidad predeterminada de andrógeno se administra al sujeto por inyección.
18. 18. El método de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la cantidad predeterminada de andrógeno se administra al sujeto por implante.
19. 19. El método de las reivindicaciones 1 ó 2 , en donde la cantidad predeterminada de andrógeno se administra al sujeto por aplicación tópica .
20. 20. El método de la reivindicación 14, en donde la cantidad predetermina de and rógeno se administra al sujeto como una crema, loción , gel o en un parche transdérmico.
21. 21 . El método de las reivindicaciones 1 ó 2 , en donde la cantidad predeterminada de andrógeno se administra al sujeto oralmente.
22. 22. Un anticonceptivo para hombres que comprende: por lo menos una cantidad predeterminada de andrógeno que es suficiente para volver al sujeto masculino reversiblemente estéril durante un tiempo predeterminado y que provee al sujeto masculino con niveles sangre de LH y FSH de 2.5 I U/L o menos y testosterona de 10 nmoles/litros o menos y un veh ículo farmacéuticamente aceptable.
23. 23. El anticonceptivo para hombres de la reivindicación 22 , en donde la cantidad predeterminada del andrógeno es suficiente para proveer al sujeto masculino con niveles de sangre de LH y FSH de 2.0 I U/L o menos y testosterona de 5 nmoles/litros o menos.
24. 24. El anticonceptivo para hombres de la reivindicación 23, en donde la cantidad predeterm inada del andrógeno es suficiente para proveer al sujeto masculino con niveles de sangre de LH y FSH de 1 .5 I U/L o menos y testosterona de 4 nmoles/litros o menos .
25. 25. El anticonceptivo para hombres de la reivindicación 24, en donde la cantidad predeterminada del andrógeno es suficiente para proveer al sujeto masculino con niveles de sangre de LH y FSH de 1.0 IU/L o menos y testosterona de 3 nmoles/litros o menos.
26. 26. El anticonceptivo para hombres de la reivindicación 23, en donde el período determinado es de por lo menos 30 días.
27. 27. El anticonceptivo para hombres de la reivindicación 26, en donde el período determinado es de por lo menos 180 días.
28. 28. El anticonceptivo para hombres de la reivindicación 25, en donde el período determinado es de por lo menos 30 días.
29. 29. El anticonceptivo para hombres de la reivindicación 28, en donde el período determinado es de por lo menos 180 días.
30. 30. El anticonceptivo para hombres como el de las reivindicaciones 22 a 25, en donde el vehículo farmacéuticamente aceptable es adecuado para inyección o administración intravenosa.
31. 31. El anticonceptivo para hombres como el de las reivindicaciones 22 a 25, en donde el vehículo farmacéuticamente aceptable es adecuado para la aplicación tópica.
32. 32. El anticonceptivo para hombres como el de las reivindicaciones 22 a 25, en donde el vehículo farmacéuticamente aceptable es una crema, loción, gel o un parche transdérmico.
33. 33. El anticonceptivo para hombres como el de las reivindicaciones 22 a 25, en donde el vehículo farmacéuticamente aceptable es adecuado para administración oral.
34. 34. El anticonceptivo para hombres como el de las reivindicaciones 22 a 25, en donde el vehículo farmacéuticamente aceptable es un implante o bomba.
35. 35. Un anticonceptivo para hombres que comprende: una cantidad predeterminada de un andrógeno que no es 5a reducible que es suficiente para volver al sujeto masculino reversiblemente estéril durante por lo menos un día y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
36. 36. El anticonceptivo para hombres de la reivindicación 35, en donde el andrógeno que no es 5a reducible es MENT, MENT Ac o sales de los mismos provisto en una cantidad biodisponible de entre aproximadamente 500 y alrededor de 1000 microgramos por día.
37. 37. El anticonceptivo para hombres de la reivindicación 36, en donde el vehículo farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de un implante, un gel tópico y un parche transdérmico.
38. 38. Un método para terapia de reemplazo de andrógeno que comprende el paso de: administrar a un sujeto masculino una cantidad de un andrógeno que es suficiente para proveer la eficacia terapéutica sin ocasionar esterilidad.
39. 39. El método de la reivindicación 38, en donde el andrógeno se provee en una cantidad que es suficiente para mantener los niveles de sangre de LH y FSH anteriores de 2.5 IU/L y testosterona por arriba de 10 nmoles/litros.
40. 40. El método de la reivindicación 39, en donde el andrógeno no es 5a reducible.
41. 41. El método de la reivindicación 40, en donde el andrógeno es MENT o MENT Ac o sales de los mismos provisto en una cantidad biodisponible de entre mas de cero y menos de alrededor de 500 microgramos por día.
42. 42. Una forma de dosis para terapia de reemplazo de andrógenos que comprende una cantidad de un andrógeno que es suficiente para proveer la eficacia terapéutica sin ocasionar esterilidad y un veh ículo farmacéuticamente aceptable .
43. 43. La forma de dosis de la reivindicación 42 , en donde el andrógeno se provee en una cantidad que es suficiente para mantener los niveles de sangre de LH y FSH por arriba de 2.5 I U/L y testosterona por arriba de 10 nmoles/litros.
44. 44. La forma de dosis de la reivindicación 43, en donde el andrógeno no es 5a-reducible.