MXPA99004364A - Metabolitos de nicotina, dependencia de la nicotina y peso corporal humano - Google Patents
Metabolitos de nicotina, dependencia de la nicotina y peso corporal humanoInfo
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Abstract
Se suministra un método terapéutico para aliviar el síndrome del retiro del tabaco, los síntomas del retiro de la nicotina o para administrar el peso del cuerpo humano en personas con experiencia en la ingestión de nicotina o personas que hayan ingerido la nicotina en forma inocua, el cual comprende administrar cantidad de metabolitos de nicotina o sus sales famracéuticamente aceptables a una persona en necesidad de tal tratamiento, en una cantidad que es efectiva para reducir o por lo menos eliminar uno de los síntomas del síndrome del retiro del tabaco, el retiro de la nicotina o para administrar el peso del cuerpo humano.
Description
METABOLITOS DE NICOTINA. DEPENDENCIA DE LA NICOTINA Y PESO CORPORAL HUMANO
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los métodos terapéuticos y los artículos de fabricación que sirven para aliviar el síndrome de retiro del tabaco o para administrar el peso del cuerpo humano con el empleo de metabolitos de nicotina o bien sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención incluye métodos y artículos de fabricación que se utilizan para aliviar los síntomas del retiro de la nicotina y de los anhelos asociados con la descontinuación de la ingestión de tabaco en nicotina, igualmente en seres humanos que han tenido una ingestión ocasional o "inocua" de la nicotina. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El fumar cigarrillos sigue siendo la mayor causa de la muerte, que se puede prevenir, en los Estados Unidos de América, como consecuencia de una enfermedad. A pesar de los potenciales efectos adversos sobre la salud, la gran mayoría de fumadores de cigarrillos no son capaces de dejar de fumar. La ausencia de éxito en la tentativa de dejar de fumar, según se cree, está relacionada con el síndrome del retiro del tabaco o el síndrome de la abstinencia del tabaco que experimentan la mayor parte de los fumadores durante sus tentativas para dejar de fumar. Véase Office of Smoking and Health, The HealthConsequences of Smoking: Nicotine Addiction. A Report to the Surgeon General U.S. Gov't. Print . Off., Washington D.C., DHHS Pub. No. (CDC) 88-8406 (1988). Los efectos más comunes son similares a aquellos que se presentan casi en todos los síndromes de abstinencia, incluyendo un ritmo cardiaco disminuido, ansiedad, tensión, dificultad de concentrarse impaciencia, depresión y un mayor apetito con un aumento de peso concomitante, con irritabilidad e inquietud. Véase American Psychiatric Assoc, Diagnostic and Statistical Manual , Washington D.C. (3era. ed. 1980) páginas 159-160, 176-178. La mayor parte de los efectos relacionados con el retiro del cigarro ocurren dentro de las 24 horas, y con la mayor intensidad o "pico" en la primera semana o en los primeros 15 días para luego bajar en forma notable al cabo de un mes. Se cree generalmente que los efectos de la abstinencia del tabaco se deben a la privación de la nicotina que son precisamente estos efectos de la abstinencia no son las causas de que los fumadores no se inclinan a dejar de fumar. Véase J.R. Hughes et al . , en Research and Advances in Alcohol and Drug Problems , Vol. 10, L.T. Kozlowski et al., eds., Plenum Pub. Corp. (1990) páginas 317-398. La relación entre el uso del tabaco y un menor peso corporal ya se ha conocido por más de 100 años. Ha quedado bien establecido que los fumadores pesan menos que los no fumadores. La investigación reciente ha demostrado que la nicotina es la substancia responsable de un menor peso corporal en los usuarios del tabaco (véase, Chapter on Nicotine Dependence, The National Institute On Drug Abuse ' s Fourth Triennial Report to Congress, En Presa) . Dos factores principales relacionados con la descontinuación del uso de la nicotina son responsables de un aumento de peso en el período de la descontinuación del uso del tabaco incluyendo 1) un menor metabolismo y/o 2) una mayor ingestión dietética. Viceversa, es evidente de que el uso de la nicotina resulta en un mayor metabolismo y/o en una menor ingestión de comida. En una tentativa para reducir el aumento de peso después del cese o sea la descontinuación y lograr un éxito a largo plazo en la descontinuación del uso del tabaco, se examinaron los efectos del reemplazo de la nicotina (goma de nicotina) sobre el aumento de peso después de la descontinuación por un período, después de la descontinuación, de 10 semanas. Se demostró que la goma de nicotina, al compararse con un placebo, reduce el peso incrementado en el período después de la descontinuación en un 50% aproximadamente (1.60 kilos versus 3.50 kilos, respectivamente) y que estaba relacionada la magnitud de este efecto benéfico con la cantidad de goma de nicotina utilizada. En forma similar se encontró que el uso de la goma de nicotina por fumadores de cigarrillos abstinentes se redujo la frecuencia y el grado de severidad de las calificaciones auto-reportadas del "hambre" y la comida auto-reportada en el primer mes de la abstinencia de la nicotina. Probablemente los aumentos en las mediciones del hambre auto-reportadas del hambre se refieren con un mayor aumento de peso en el período después de la descontinuación (véase chapter on Nicotine Dependence, The National Institute On Drug Abuse ' s Fourth Triennial Report to Congress, En Prensa) . Como resultado de los hallazgo anteriores, debe impedir el uso de un subpresor del apetito, el aumento de peso después de la descontinuación, en aquellas personas que han tenido experiencia en la ingestión de la nicotina. Entre los enfoques farmacológicos tendientes a ayudar en la descontinuación del uso del tabaco, el sistema más ampliamente utilizado es el reemplazo de la nicotina, por ejemplo a través de parches de nicotina transdérmicos o el uso de goma de nicotina. La goma de nicotina disminuye la incomodidad de la abstinencia, especialmente la ansiedad, y una memoria disminuida y la irritabilidad. Por otra parte puede decirse que la goma de nicotina no disminuye en forma confiable el aumento de peso o el anhelo. Igualmente puede decirse que el uso descontinuado de la goma de nicotina conduce a algunos de los mismos síntomas como pertenecen al síndrome del retiro del cigarrillo. Además puede decirse que la nicotina es tóxica y que la disponibilidad de goma de nicotina o parches de la misma substancia plantea un riesgo de envenenamiento para niños y mascotas . Otros estudios han demostrado que el agonista de tipo alfa-2, como la clonidina, disminuye la ansiedad después de la descontinuación, la irritabilidad y la dificultad de concentrarse. Se ha postulado que una menor actividad simpatética es el mecanismo por medio del cual estos fármacos disminuyen los efectos de la abstinencia. Aunque la abstinencia del tabaco tiene ciertos efectos que podrían atribuirse a una actividad simpatética, carece de los síntomas y signos típicos de una sobreactividad simpatética, como la taquicardia, la diaforesis y la hipertención. Así el mecanismo con el cual el agonista alfa-2 ejerce sus efectos es poco claro. En tanto que algunos otros tratamientos farmacológicos, como el uso de doxepina, ACTH y corticotrofinas ha sido probado para definir síntomas de abstinencia, ninguno de estos estudios ha reportado valores básicos e indicaciones después de la descontinuación en cuanto a los síntomas de la abstinencia. Véase por ejemplo S.J. Bourne (Patente Norteamericana No. 4,621,074) . Por lo tanto existe una necesidad continua de contar con tratamientos farmacológicos que faciliten la descontinuación del hábito de fumar, por ejemplo, mediante el bloqueo o el alivio del síndrome del retiro del tabaco o bien reduciendo los síntomas del retiro de la nicotina. Igualmente debe resultar útil un agente administrador del peso como un auxiliar para ayudar al usuario del tabaco en sus esfuerzos para dej ar de fumar. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método terapéutico de tratamiento para (a) aliviar el síndrome del retiro del tabaco (SRT) , (b) aliviar los efectos similares de la abstinencia causados porque dejan de fumar personas que hayan ingerido en forma inocua la nicotina, y que consta de administrar a una persona en necesidad de tratamiento, es decir un usuario de la nicotina, un usuario de nicotina abstinente o bien una persona que en ocasiones en forma inocua ingiere la nicotina, una cierta cantidad de un metabolito de nicotina o bien una combinación de metabolitos de nicotina
(por ejemplo cotinina, nornicotina, norcotinina, N-óxido de nicotina, N-óxido de cotinina, 3-hidroxicotinina y 5-hidroxicotinina) o bien sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad efectiva para reducir de manera significativa o eliminar por lo menos uno de los síntomas del síndrome de SRT ó bien provocar el retiro de la ingestión de nicotina. Como se ha tratado arriba, los síntomas del retiro del tabaco y de la nicotina son similares, y ellos se reconocen a la técnica como incluyendo el anhelo por el tabaco, la ansiedad, irritabilidad, insomnio, impaciencia, tensión, depresión, un mayor apetito con el aumento de peso con comitante, la inquietud, la dificultad de concentrarse, cierto mareo y un menor ritmo cardíaco. Del presente método es efectivo tanto para aliviar el síndrome SRT en forma aguda como para permitir que los pacientes mantengan su abstinencia del uso del tabaco por largos períodos de tiempo. En una forma de realización preferida, la presente invención suministra igualmente un método terapéutico para aliviar el anhelo por los cigarrillos, el tabaco y/o nicotina, el cual está asociado con la descontinuación del uso de la nicotina, por ejemplo mascando o fumando, a través de la administración de una cantidad efectiva de un metabolito de la nicotina o de una combinación de metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un ser humano en necesidad de tal tratamiento. Sin embargo, también es útil la presente invención para tratar los síntomas del retiro de la nicotina como los cuales se deben por ejemplo a la descontinuación del uso de la goma de nicotina o de un parche de nicotina transdérmico. Además debe ser útil la presente invención en la administración del peso del cuerpo humano en aquellas personas que ya tengan experiencia en la ingestión de nicotina o en personas que la toman en forma inocua. La presente invención está ejemplificada por un estudio en que se administró intravenosamente un metabolito de nicotina, es decir una base de (-) -nicotina, a fumadores de cigarrillos abstinentes. La administración del metabolito de nicotina, la cotinina, causó muchos cambios subjetivos sin afectar la actividad cardiobascular. En tanto que resultó que la administración de la cotinina exageraba suavemente algunos de los síntomas del síndrome del retiro del tabaco como la ansiedad, la tensión, la inquietud y el insomnio, simultáneamente disminuyó las calificaciones de la sedación y del hambre. La administración de cotinina también redujo las calificaciones de intenso anhelo por los cigarrillos, el tabaco y/o la nicotina que se experimentaron durante la sesión. Los metabolitos de la nicotina pueden tener muchas cualidades que pueden mejorar su valor como auxiliares para dejar de fumar. Específicamente la cotinina tiene una media vida larga, in vivo, no muestra actividad cardiobascular y tiene una completa biodisponibilidad oral, con una confiabilidad potencialmente baja del abuso, y tampoco se ha reportado que fuese dañino ni si quiera a dosis muy elevadas en muchas especies incluyendo el hombre. Igualmente en vista que la cotinina no tiene un efecto cardiobascular significativo puede ser posible un enfoque a base de un tratamiento de reemplazo farmacológico combinado con el uso de la cotinina en combinación con la cotinina u otros metabolitos de la nicotina. Los demás metabolitos de la nicotina deben tener muchas de estas mismas cualidades y por lo tanto deben proporcionar un alivio en cuanto a los problemas mencionados arriba, todo ello de una manera similar. La presente invención proporciona igualmente un artículo de fabricación que comprende algún material de envase, como una caja, botella, tubo, rociador, insuflador, una bolsa intravenosa, un sobresito y similares, así como también una forma de dosificación unitaria como mínimo, de algún agente farmacéutico contenido dentro del material de envase, en que el agente farmacéutico comprende un metabolito de nicotina o una combinación de metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad efectiva para aliviar el síndrome del retiro del tabaco, los síntomas del retiro de la nicotina o bien el anhelo asociado con la descontinuación del hábito de fumar tabaco o para administrar el peso del cuerpo humano y en que el material de envase incluye algún elemento de instrucción que indica que el metabolito de la nicotina o la combinación de los metabolitos de la nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar para aliviar el síndrome del retiro del tabaco, los síntomas del retiro de la nicotina, el anhelo asociado con la descontinuación de fumar o para administrar el peso del cuerpo humano. Tales elementos de instrucción adecuados incluyen ciertos rótulos impresos, insertos dentro del paquete, impresos, etiquetas, cintas de cásete y similares . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cotinina
La cotinina tiene la estructura molecular arriba. La forma fisiológicamente activa es el (-) -isómero, y como se utiliza aquí el término de "cotinina" incluye (-) -cotinina o su forma racémica, la (+/-) -cotinina. La base libre, ilustrada arriba, se puede emplear en la práctica de la invención, tal y como pueden utilizarse también sus sales farmacéuticamente aceptables. Ellas incluyen los aminoácidos, como el tartarato, fumarato ("escotina") , el citrato, maleato, malato, bromhidrato, clorhidrato, sulfato, fosfatos y similares. Véase por ejemplo F. Vaitekunas, J. Amer. Chem. Soc.. 79. 149 (1957). E.R. Bowman et al., en J. Pharmacol.
Exp . Ther . , 135. 306 (1962) reportan la preparación de la base libre de (-) -cotinina procedente de (-) -nicotina. La preparación y la purificación del fumarato de (-) -cotinina son descritas por N.L. Benowitz et al., Clin. Pharmacol. Ther., 34 , 604 (1988). Verse también P. Jacob III et al., en Pharmacol. Biochem. Behav. , 30, 249 (1988) para obtener una explicación de los caminos metabólicos de la nicotina y se trata en tal publicación la formación de este producto metabólico. Nornicotina
La nornicotina tiene la estructura molecular mostrada arriba. Su forma fisiológicamente activa es el (-) -isómero y como se utiliza aquí el término de "nornicotina" incluye la (-) -nornicotina ó su forma racémica, la (+/-) -nornicotina . La base libre, ilustrada arriba, puede ser empleada en la práctica de la invención al igual que pueden utilizarse sus sales farmacéuticamente aceptables. Ellas incluyen las sales de adición con aminoácidos de los ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos, no tóxicos, como el tartarato, fumarato, citrato, maleato, malato, bromhidrato, clorhidrato, sulfato, fosfato y similares. Véase por ejemplo P. Jacob III, et al., en Pharmacol. Biochem. Behav. , 30. 249 (1988) para obtener una explicación de los caminos metabólicos de la nicotina y en esta publicación se trata la formación de este producto metabólico. Norcotinina
La norcotinina tiene la estructura molecular mostrada arriba. La forma fisiológicamente activa es el (-) -isómero tal y como se utiliza aquí el término de "norcotinina" que incluye la (-) -norcotinina, o su forma racémica (+/-)-norcotinina. La base libre, ilustrada arriba, puede ser empleada en la práctica de la invención, al igual que sus sales farmacéuticamente aceptables. Ellas incluyen las sales de adición con aminoácidos de los ácidos orgánicos no tóxicos o los ácidos inorgánicos no tóxicos, como el tartarato, fumarato, citrato, maleato, malato, bromhidrato, clorhidrato, sulfato, fosfato y similares. Véase por ejemplo P. Jacob III et al., en Pharmacol. Biochem. Behav. , 30. 249 (1988) para obtener una explicación de los caminos metabólicos de la nicotina y la formación de este producto metabólico. N-óxido de nicotina
El N-Óxido de Nicotina tiene la estructura molecular mostrada arriba. La forma fisiológicamente activa es el (-) -isómero, y como se utiliza en este texto el término de "N-óxido de nicotina" incluye N-óxido de (-) -nicotina, o bien la forma racémica N-óxido de (+/-) -nicotina. La base libre, ilustrada arriba, puede ser empleada en la práctica de la invención, tal y como pueden ser utilizadas las sales farmacéuticamente aceptables. Ellas incluyen las sales de adición con aminoácidos de los ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, como el tartarato, fumarato, citrato, maleato, malato, bromhidrato, clorhidrato, sulfato, fosfatos y similares. Véase por ejemplo P. Jacob III, et al., en Pharmacol. biochem. Behav.. 30, 249 (1988) para obtener una explicación de los caminos metabólicos de la nicotina y donde se trata la formación de este producto metabólico. N-Óxido de Cotinina
o
La N-óxido de cotinina tiene la estructura molecular mostrada arriba. La forma fisiológicamente activa es el (-) -isómero, y como se utiliza aquí el término de "N-óxido de cotinina" incluye el N-óxido de (-) -cotinina, o bien su forma racémica N-óxido de (+/-) -cotinina. La base libre, ilustrada arriba, puede ser empleada en la práctica de la invención, tal y como pueden ser utilizadas sus sales farmacéuticamente aceptables. Ellas incluyen las sales de adición con aminoácidos de los ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, como el tartarato, fumarato, citrato, maleato, malato, bromhidrato, clorhidrato, sulfato, fosfatos y similares. Véase por ejemplo P. Jacob III, et al., en Pharmacol. Biochem. Behav.. 30, 249 (1988) para tener una explicación de estos caminos metabólicos de la nicotina y además se trata la formación de este producto metabólico.
3-hidroxicotinina
La 3 -hidroxicotinina tiene la estructura molecular mostrada arriba. La forma fisiológicamente activa es el (-) -isómero, y como se utiliza aquí el término de "3 -hidroxicotinina" incluye (-) -3 -hidroxicotinina o su forma racémica a la (+/-) -3 -hidroxicotinina. La base libre, ilustrada arriba, puede ser empleada en la práctica de la invención, tal y como pueden ser utilizadas sus sales farmacéuticamente aceptables. Ellas incluyen las sales de adición con aminoácidos de los ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, como el tartarato, fumarato, citrato, maleato, malato, bromhidrato, clorhidrato, sulfato, fosfatos y similares. Véase por ejemplo P. Jacob III, et al., en Pharmacol. Biochem. Behav., 30, 249 (1988) para tener una explicación de estos caminos metabólicos de la nicotina y además se trata la formación de este producto metabólico. 5-hidroxicotinina
La 5-hidroxicotinina tiene la estructura molecular mostrada arriba. La forma fisiológicamente activa es el (-) -isómero, y como se utiliza aquí el término de "5-hidroxicotinina" incluye la (-) -5-hidroxicotinina o su forma racémica la (+/-)-5 -hidroxicotinina. La base libre, ilustrada arriba, puede ser empleada en la práctica de la invención, tal y como pueden ser utilizadas sus sales farmacéuticamente aceptables. Ellas incluyen las sales de adición con aminoácidos de los ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, como el tartarato, fumarato, citrato, maleato, malato, bromhidrato, clorhidrato, sulfato, fosfatos y similares. Véase por ejemplo P. Jacob III, et al., en Pharmacol. Biochem. Behav., 30, 249 (1988) para tener una exp?icación de estos caminos metabólicos de la nicotina y además se trata la formación de este producto metabólico. La cotinina es el matabolito principal de la nicotina que se acumula en el cuerpo como resultado de la exposición a la nicotina y previamente se creía que es farmacológicamente inactiva. Véase por ejemplo N.L. Benowitz, "The use of biologic fluid samples in assessing tobáceo smoke consumption" , en Measurement in the Analysis and Treatment of Smoking Behavior, J. Grabowski et al., eds., NIDA Research Monograph NO. 48, UPHS , ADAMHA (1983) . En contraste con la nicotina tiene la cotinina una media vida con eliminación de terminal relativamente larga (2 contra 16 horas, respectivamente) . Debido a esta característica farmacológica, la cotinina se ha convertido en el marcador bioquímico objetivo utilizado principalmente, de la exposición a la nicotina, en la actividad de fumar cigarrillos y/o en cuanto a los paradigmas referentes a la investigación en materia de la descontinuación de fumar. En tanto que la cotinina es un metabolito bien conocido de la nicotinina, y comúnmente se miden en muchos laboratorios, en los seres humanos no se ha llevado a cabo ninguna investigación sistemática de los efectos fisiológicos y subjetivos producidos por una administración intravenosa de la cotinina. K.I. Yamamoto et al., International J. Neuropharmacol . , 4. 359 (1965) , reportaron que la cotinina intravenosa producía incrementos en la actividad del EEG y una excitación conductual en gatos con solamente una leve disminución en la presión de sangre. En los monos ardilla, las inyecciones intramosculares de cotinina incrementaron las tasas de respuestas a ciertos programas internos fijos de refuerzo sobre un amplio rango de dosis (M.E. Risner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 234, 113 (1985); S.R. Goldberg et al., Psychopharmacology. 97, 295 (1989). Estos hallazgos, tomados en conjunto, sugieren que la cotinina actúa como un estimulante psicomotor. Sin embargo falta por determinar el mecanismo farmacológico de su acción. En dos recientes estudios en seres humanos, se examinaron los perfiles farmacosinéticos de la cotinina administrada intravenosa y oralmente sin énfasis sobre la medición de los cambios subjetivos y/o fisiológicos inducidos por este compuesto (N.L. Benowitz et al., Clin. Pharmacol. Ther. , 34. 604 (1983); P.J. DeSchepper et al., Eur. J. Pharmacol . , 31, 583 (1987) ) . Además, utilizando un diseño experimental no controlado, Benowitz et al., Cli . Pharmacol . Ther. , 34 , 604 (1988) , encontraron que la cotinina intravenosa no produjo cambios cardiobasculares y solamente leves diferencias en distintas calificaciones subjetivas que eran comparables con aquellos cambios inducidos por un placebo encontrados en otros experimentos con la nicotina. Por consiguiente concluyeron Benowitz y sus colegas que la cotinina carecía de una actividad farmacológica significativa en los seres humanos .
En tanto que el metabolito de nicotina como más ampliamente estudiado, es la cotinina, otros trabajos han examinado los efectos conductuales de otros metabolitos de la nicotina. En los monos ardilla y en los perros beagle (sabuesos) las inyecciones intramosculares de nornicotina incrementaron las tasas de responder a ciertos programas de intervalos fijos de refuerzo y se discriminó como una nicotina, con empleo de un procedimiento de discriminación (M.E. Risner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 234. 113 (91985); S.R. Goldberg et al., Psychopharmacology, 97, 295
(1989)). Estos hallazgos sugieren que la nornicotina es psicoactiva. En otro estudio sobre farmacosinética, G. Scherer et al., Klin Wochenschr, 66 . 5 (1988), administraron intravenosamente (-) -3 -hidroxicotinina a fumadores de cigarrillos, de sexo masculino y ellos determinaron su media vida como aproximadamente equivalente a 6 horas. No se hizo ninguna mención de ciertos efectos laterales tóxicos o alguna actividad específica del fármaco. ADMINISTRACIÓN Y DOSIFICACIONES En tanto que es posible que para utilizar en la terapia, se pueden administrar los metabolitos de la nicotina y/o sus sales como substancias químicas puras, por ejemplo inhalando un polvo fino a través de un insuflador, se da la preferencia a presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica que consta de un metabolito de nicotina o de una combinación de metabolitos de nicotina o sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con 1 ó varios portadores farmacéuticamente aceptables para los mismos y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Los portadores deben ser aceptables en el sentido de que deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no deben ser nocivos para su receptor. Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellos propicias para una administración oral o parenteral
(incluyendo la vía intramocular, subcutánea e intravenosa) .
Las formas adecuadas para la administración parenteral también incluyen formas adecuadas para administrarse mediante inhalación o insuflación o bien para alguna administración nasal o tópica (incluyendo oral, rectal, vaginal y sublingual) . En casos apropiados pueden presentarse las formulaciones convenientemente en ciertas formas de dosificación unitarias individuales y ellas pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacéutica. Estos métodos incluyen el paso de poner en asociación el compuesto activo con portadores líquidos, matrices sólidas, portadores semisólidos, portadores sólidos finamente divididos o sus combinaciones y para luego configurar el producto, si fuese necesario, en el sistema de suministro deseado. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para una administración oral pueden ser presentadas como formas de dosificación unitaria individuales como por ejemplo cápsulas de gelatina, duras o blandas, sachets (bolsillo) o tabletas que contienen cada cual una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como un polvo o como granulos, como una solución, una suspensión o como una emulsión, o también dentro de una base que se pueda masticar, como por ejemplo una resina sintética o un chicle para la ingestión de la cotinina desde una goma de mascar. También puede presentarse el ingrediente activo como un bolo, un material diluyente o una pasta. Las tabletas y las cápsulas para la administración oral pueden contener ciertos excipientes convencionales como rellenos de agentes de fijación, lubricantes, agentes de desintegración o agentes humectantes. Puede revestirse las tabletas de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, es decir con recubrimientos entéricos . Las preparaciones líquidas orales pueden estar presentes en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires, o también pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar.
Tales preparaciones líquidas pueden contener los aditivos convencionales como por ejemplo los agentes de suspensión, los agentes emulsionantes, los vehículos no acuosos (que pueden incluir los aceites comestibles) o también agentes de preservación. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden ser formulados para su administración parenteral (por ejemplo mediante inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria en ampolletas, en jeringas previamente llenadas, contenedores de infusión, de volumen pequeño o también en contenedores o recipientes de dosis múltiples con algún agente de preservación agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes para la formulación, como por ejemplo agentes de suspensiones, de estabilización y/o de dispersión. Como alternativa puede estar presente el ingrediente activo en forma de polvo, obtenida mediante aislamiento acéptico de un sólido estéril o a través de una liofilización a partir de una solución para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril, libre de pirógeno, antes de usar. Para la administración tópica a la epidermis, se puede formular un metabolito de nicotina o una combinación de metabolitos de nicotina como ungüentos, cremas o soluciones, o bien como el ingrediente activo de un parche transdérmico. Se dan a conocer ciertos sistemas de suministro transdérmicos por ejemplo en A. Fisher et al., (Patente Norteamericana No. 4,788,603) ó en R. Bawa et al., (Patente Norteamericanas números 4,931,279, 4,668,506 y 4,713,224). Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes adecuados de espesamiento y/o de gelificación. Las soluciones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en términos generales también contendrán 1 ó varios agentes emulsionantes, agentes de estabilización, de dispersión, de suspensión, de espesamiento o de coloración. El ingrediente activo puede suministrarse igualmente a través de una iontofóresis, por ejemplo como se da a conocer en las Patentes Norteamericanas números 4,140,122, 4,383,529 ó bien 4,051,842. Las formulaciones adecuadas para su administración tópica en la boca incluyen las formas de dosificación unitarias como las pastillas para su par que contienen un ingrediente activo en una base de sabor, usualmente la sucrusa y la acadia o el tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; geles mu-adherentes así como los lavados bucales que incluyen al ingrediente activo en un portador líquido adecuado. En caso deseado pueden adaptarse las formulaciones descritas arriba para dar una liberación sostenida del ingrediente activo empleado, por ejemplo, mediante la combinación con ciertas matrices de polímeros hidrófilos, por ejemplo aquellas que contienen geles naturales, geles de polímeros sintéticos o sus mezclas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal se presentan de preferencia como supositorios en dosis unitarias. Los portadores adecuados incluyen la manteca de cacao y otro material que se utiliza habitualmente en la técnica, y se pueden formar los supositorios convenientemente mediante la mezcla del compuesto activo con el portador de los portadores reblandecidos o fundidos, seguido por enfriamiento y configuración en moldes. Las formulaciones adecuadas para su administración vaginal pueden estar presentes como pesarios tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rociados que contienen además del ingrediente activo, aquellos portadores que son adecuados y conocidos en la técnica. Para la administración mediante inhalación, se surten los compuestos de acuerdo con la invención convenientemente a partir de un insuflador, nebulizador, o bien un paquete bajo presión o a través de otro elemento conveniente para suministrar un rociado de tipo aerosol.
Los paquetes bajo presión pueden comprender un agente impelente adecuado como el diclorodifluorometano, triclorofluorometano, el diclorotrifluoroetano, el bióxido de carbono así como cualquier otro gas adecuado. En el caso de un aerosol bajo presión, se puede determinar la dosis unitaria y suministrar una válvula para entregar así una cantidad dosificada. Como alternativa, para la administración mediante inhalación o insuflación, los compuestos de acuerdo con la invención puede asumir la forma de una composición de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto y de una base en polvo adecuada como por ejemplo la lactosa o el almidón. La composición en polvo puede estar presente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos o por ejemplo en forma de gelatina o en paquetes de ampolletas a partir de los cuales puede administrarse el polvo con ayuda de un inhalador o insuflador. Para la administración intranasal se pueden administrar los compuestos de acuerdo con la invención a través de un rociado líquido, como por ejemplo a través de un atomizador en botella de plástico. Típicos ejemplos de los mismos son el Mistometer a (Wintrop) y Medihaler (Riker) . Para la administración tópica a los ojos, el metabolito de la nicotina o la combinación de metabolitos de nicotina se puede administrar en forma de gotas, geles (verse S. Chrai et al., Patente Norteamérica No. 4,255,415), gomas (verse S.L. Lin et al., Patente Norteamérica No. 4,136,177) ó bien a través de un inserto ocular de liberación prolongada (véase A.S. Michaels, Patente Norteamericana No. 3,867,519 y H.M. Haddad et al., Patente Norteamericana No. 3,870,791). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también pueden contener otros adyuvantes como sazonadores, agentes colorantes, agentes antimicrobianos o agentes de preservación. Se notará igualmente que la cantidad de un metabolito de nicotina o de una combinación de metabolitos de nicotina, o bien de sus sales activas o derivados, según se requiera para el uso en el tratamiento, variará no solamente con la sal específica seleccionada sino también con la ruta de administración, la índole de la condición que se está tratando y la edad y la condición del paciente y por fin de cuentas todos esos factores quedarán a discreción del médico o clínico que atiende. Sin embargo, en términos generales, una dosis adecuada estará presente en un rango desde 1 a 100 mg/kg, aproximadamente, por ejemplo de unos 10 a 75 mg/kg del peso corporal por día, como por ejemplo de 3 a 50 mg/kg de peso corporal del recipiente del sujeto receptor por día, preferentemente en el rango de 15 a 60 mg/kg/día, calculada como el metabolito de nicotina en su forma de base libre. El compuesto se administra convenientemente en una forma de dosificación unitaria, que por ejemplo contiene de 5 a 1000 mg, convenientemente de 10 a 750 mg y más convenientemente de 50 a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. Como cosa ideal debe administrarse el ingrediente activo para lograr concentraciones máximas en el plasma del compuesto activo de un nivel de 0.5 a aproximadamente 75 pm, de preferencia entre 1 y 50 pm y más preferentemente entre 2 y 30 pm. Esto puede lograrse por ejemplo mediante la inyección intravenosa de una solución que puede ser de 0.05% a 5%, del ingrediente activo, opcionalmente en agua salada o también se puede administrar oralmente como un bolo que contiene de 1 a 100 mg aproximadamente del ingrediente activo. Se pueden mantener niveles deseados de la sangre mediante la infusión continua para proporcionar alrededor de
0.01 a 5.0 mg/kg/hr ó mediante infusiones intermitentes que contienen desde aproximadamente 0.4 a 15 mg/kg del ingrediente o de los ingredientes activos . La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosis o bien en forma de dosis divididas que se administran en intervalos adecuados por ejemplo en 2,3,4 ó más dosis parciales por día. Esta dosis parcial o llamada también "subdosis" como tal puede dividirse aún más, por ejemplo en una cantidad de administraciones espacidas de una manera suelta, e individuales, por ejemplo inhalaciones múltiples a partir de un insuflador o mediante aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo. La invención se describirá adicionalmente haciendo referencia al siguiente ejemplo detallado. Ejemplo I : Administración intravenosa de (-) -cotinina A__ Los sujetos: Los participantes incluyeron 18 voluntarios de sexo masculino, saludables, entre las edades de 18 y 40 años, de los cuales 10 no tenían ningún historial de tratamiento psiquiátrico, abuso de alcohol o de drogas, 20 había fumado por lo menos un paquete de cigarrillos por día durante un año antes de admitirse al estudio, 30 tenían una concentración de monóxido de carbono de aire espirado de más de 20 pm, 40 actualmente no estaban en ninguna medicación y 50 no habían donado sangre durante los últimos 90 días. Los sujetos potenciales fueron filtrados cuidadosamente por lo que se refiere a sus problemas de salud física y mental. B. Preparación del fármaco y procedimientos de administración: Se sintetizó la base de (-) -cotinina a partir de (-) -nicotina utilizando el método de oxidación de bromo y zinc descrito por E.R. Bowman et al., Biochem. Preparations , 10 , 36 (1963) . Luego el término de "cotinina" se utilizará para definir la (-) -cotinina. La base de cotinina o cotinina base fue analizada por lo que se refiere a impurezas mediante una cromatografía y espectrometría de masa y una cromatografía en capa delgada y se encontró que el material era puro. Utilizando técnicas estériles, se preparó la solución de cotinina para su administración intravenosa. La cotinina base fue combinada con una solución de agua salada normal y estéril para lograr una concentración de 13 mg de cotinina base por cada mi de solución. Esta solución fue tratada en autoclave y se encontró que era no pirogénica utilizando una prueba de pirogenicidad convencional . Nuevamente se probó la solución de cotinina respecto a la integridad de la estructura molecular y la precisión de la concentración. A continuación se colocaron 10 mi de una solución de cotinina (30 mg de cotinina) en frascos de inyección con capacidad de 20 mi, que fueron sellados y almacenados en un refrigerador hasta su momento de usar. El placebo era de 10 mi de una solución de agua salada normal estéril . Se prepararon los frascos con placebo y con fármaco activo y se etiquetó de una manera doble ciego por parte del personal de la farmacia. Además del personal de la farmacia, un doctor que participó en los estudios y que no tenia contacto con los sujetos durante las sesiones experimentales tenía acceso al código del fármaco en caso de una emergencia médica. Durante las sesiones, los sujetos recibieron 10 mi (30 mg) de la solución de cotinina base diluida a 15 mi con una solución de agua salada normal o placebo (15 mi de solución de agua salada estéril) , que se aplicó por infusión intravenosa a través de un catéter intravenosa de permanencia interna, de calibre 20. Este ritmo de infusión fue seleccionada como para no exceder el nivel de 2 mg por minuto de cotinina suministrada al sujeto. Las infusiones fueron realizadas mediante el uso de una bomba de infusión con jeringa de ritmo controlado. Todos los sujetos recibieron las infusiones de cotinina y de placebo con el uso de un diseño en orden contra-balanceado, doble ciego, con asignación aleatoria. C__. Medidas dependientes : Los parámetros fisiológicos monitoreados incluyeron el ritmo cardíaco, la presión sanguínea arterial sistólica, diastólica y promedio asi como un electrocardiograma (ECG) de doce contactos con la medición de los intervalos PR, QRS, y QT. Los parámetros biométricos incluyeron el nivel del monóxido de carbono del aire expirado (CO) las concentraciones de la nicotina en suero y de la cotinina. Se midió el monóxido de carbono con el uso de técnicas convencionales. Se realizaron los ensayes de las concentraciones de la nicotina en suero y de la cotinina con cromatografía y espectrometría en masa del Departamento de Higiene Fisiológica en la Universidad de la Escuela Médica en Minnesota. La calificaciones autoreportadas de los sujetos mencionan estado anémico y los síntomas del retiro del cigarrillo y estas calificaciones fueron obtenidas de los propios sujetos. Estas mediciones incluyeron un cuestionario sobre el perfil del estado anémico (POMS) , diversas escalas análogas visuales de 100 mm (VAS) y la lista de verificaciones referentes a los síntomas del retiro del cigarrillo (WSC) en relación a los síntomas que se refieren al síndrome del retiro del cigarrillo (J.R. Hughes et al., Arch. Gen. Psychiatry, 43, 289 (1986) ) . El registro del síntoma de retiro tienen una escala de 0 (nada) a 5 (severo) de los 12 síntomas asociados con el síndrome de retiro del tabaco SRT (abreviatura en inglés TWS) : el anhelo por la nicotina, irritabilidad, enojo, ansioso/tenso, dificultad de concentración, impaciente, exceso de hambre, insomnio, ingestión incrementada de comida, mareos, jaquecas y un grupo diverso que incluía temblores, aceleración del ritmo cardíaco, sudor, mareo fuerte o problemas en el conducto gastrointestinal. Se utilizaron dos formas de VAS de 100 mm. Una con 11 adjetivos incluyendo "agradable", "necesidad de cigarrillo", "energía", "hambriento", "abatido", "sedado", "ansioso", "estimulado", "fatiga", "anhelo por cigarrillo" y una forma VAS separada para "anhelo por el tabaco", que clasificaba una forma que no era demasiado extrema. A partir de las formas de tipo VAS se creó una medida de "vigor" restando la calificación de la sedación de la calificación correspondiente al estímulo. Igualmente se utilizó un cuestionario sobre efectos adversos (abreviatura en español CEA; abreviatura en inglés AEQ) para evaluar los posibles problemas asociados con la administración de la cotinina. Estos problemas fueron inquietud, jaquecas, taquicardia/palpitaciones, temblor, sudor exceso, nausea/vomito, estómago revuelto, ligereza en la cabeza/mareo, mareo ligero, irritable y salivación excesiva. Los síntomas evaluados fueron aquellos, respecto a los cuales se sabían que se experimentaba al seguir la administración de nicotina. D. Procedimiento : Este estudio fue realizado sobre la base de pacientes ambulantes en 9 días. Los sujetos fueron requeridos a asistir a 5 sesiones programadas en el laboratorio. Todas las sesiones fueron realizadas en el laboratorio de investigación del tabaco "Tobacco Research Laboratory" asociado con la Universidad del Complejo de Hospitales en Minnesota. La primera sesión fue utilizada para obtener el consentimiento informado, la filtración o clasificación física y psicológica de los futuros participantes, antecedentes y el recabado de datos básicos. Igualmente fue acostumbrado el sujeto a los procedimientos de recolección de datos que se iban a aplicar durante las sesiones. En caso de que un participante cumpliera con los criterios, se le programó para su siguiente visita. Antes de la sesión 2 se asignó al sujeto aleatoriamente a una de las dos condiciones de orden, referente a administración de la cotinina. Se utilizaron las sesiones 2 y 4 para recabar los datos para todas las variables dependientes bajo condiciones de fumar cigarrillos ad libitum (o sea libremente) y que sirvieron de base a partir de la cual se evaluaron los cambios inducidos por el retiro del tabaco que se midieron al principio de las sesiones 3 y 5, respectivamente. Todas las sesiones fueron programadas para iniciarse entre las 5 y 7 pm. Las sesiones 2 y 4 fueron realizadas con intervalo de 7 días y duraron alrededor de 15 minutos. Durante estas sesiones se completaron los signos vitales CO, WSC, VAS, POMS y AEQ. Se sacó sangre para la medición posterior de la concentración de la nicotina en suero y de la cotinina. Al final de las sesiones 2 y 4 y después de salir del laboratorio, se requerían de sujetos de abstenerse de fumar cigarrillos y tener otras formas de uso del tabaco para el siguiente período de 48 horas. Al final de este período de 48 horas después de las sesiones 2 y 4, se reportaron los sujetos al laboratorio para las dos sesiones de infusión de fármaco 3 y 5, respectivamente . Durante las sesiones 3 y 5, los sujetos recibieron infusiones de cotinina y de placebo en un orden de contra equilibrio durante estas sesiones. Las sesiones 3 y 5 fueron celebradas 48 horas después de las sesiones 2 y 4 durante cuyo período el sujeto tenía que mantenerse abstinente en cuanto al tabaco. La abstinencia era determinada mediante el uso de marcadores bioquímicos de exposición al humo incluyendo las concentraciones de CO y cotinina en suero. Después de que el sujeto se reportaba al laboratorio, se efectuaron las mediciones de base de CO, signos vitales, WSC, VAS, POMS y AEQ. A continuación se unieron los electrodos del ECG al tórax y a las extremedidas . Se colocó un catéter intravenoso de entrada, de calibre 20, en una vena prominente en el antebrazo no dominante a fin de permitir que el sujeto pudiera llenar libremente los cuestionarios sobre efectos subjetivos durante el resto de la sesión. Se utilizó el catéter para la administración intravenosa del fármaco y para acceso en caso de algún acontecimiento médico adverso. Se registraron el ritmo cardíaco y la presión de sangre. Utilizando las técnicas de una venipuntura, se sacaron 5 mi de sangre del área antecubital del brazo dominante para análisis posterior de la concentración de nicotina en suero y cotinina. En intervalos de 5, 15, 30, 60 y 120 minutos después de la infusión del fármaco se completaron los registros del ritmo cardíaco, presión de sangre, ECG, WSC, VAS, AEQ, y se sacó sangre para análisis posteriores de la concentración de nicotina en suero y cotinina. Igualmente se completó la prueba POMS a 30, 60 y 120 minutos después de la administración del fármaco. Se dejaron reposar las muestras de sangre durante 30 minutos, se centrifugó el material durante 10 minutos y se pipetio el suero en frascos criogénicos de plástico para su almacenamiento en un congelador a temperatura de -20°C hasta realizarse los ensayos de nicotina/cotinina. E. Análisis estadísticos: Se marcaron todos los cuestionarios y se alimentaron a una computadora por un asistente del investigación se encontraba en condición ciega respecto a las condiciones de dosificación. Al final del período experimental y después de que se habían completado todos los registros de los datos, su comparación y su entrada, se entraron en la computadora o código sobre el orden de los fármacos y respecto a las concentraciones de la cotinina en suero . De los 18 sujetos que comenzaron el estudio, se consideraron que 14 sujetos eran abstinentes al tabaco con el uso de los períodos de abstinencia. Como resultado únicamente se incluyeron los datos estos 14 sujetos en los análisis estadísticos. Los análisis estadísticos incluyeron un análisis de variancia de las mediciones repetidas en los factores de los sujetos (dosis x tiempo) utilizando el sistema SPSS para la microcomputadora. Debido a los grandes efectos de expectación que ocurrieron al final de la sesión, no se incluyó en el análisis el punto de hora/tiempo para la totalidad de las variables. Se definió la significancia estadística como un valor p equivalente o menor a una probabilidad del azar. F. Resultados : 18 fumadores de cigarrillos de sexo masculino que fueron requeridos para mantenerse abstinentes antes de recibir las infusiones de fármacos en las sesiones 3 y 5, participaron en este estudio. Al recibir los datos sobre la concentración de cotinina en suero, se encontró que 4 sujetos no se habían mantenido abstinentes de fumar cigarrillos durante las fases de abstinencia. Se excluyeron los datos de estas personas de los análisis estadísticos subsiguientes. De los 4 sujetos se retiraron los datos, 2 habían recibido primero fármaco y 2 habían recibido el placebo primero, manteniendo el diseño de un orden contra-equilibrado. Los datos aquí presentados representan aquellos recabados de los 14 participantes remantes, que completaron el estudio. Los participantes eran fumadores de cigarrillos, de sexo masculino, saludables, con una edad promedio de 25.6 años (desviación estándar 6.5; abreviatura en inglés SD) . Ninguno de los participantes estaba interesado en descontinuar el hábito de fumar cigarrillos. Ellos fumaron un promedio de 25.4 cigarrillos por día (desviación estándar 6.0) . Su concentración promedia en cuanto a la concentración de monóxido de carbono en el aire expirado era de 9.1 (desviación estándar 7.3) . El promedio de la concentración de su monóxido de carbono en el aire expresado era de 28.1 pm (desviación estándar: 10.3). El rendimiento promedio estimado de nicotina en FTC de cigarrillos era de 0.87 (desviación estándar: 0.3) . El promedio de su concentración de cotinina en suero, de tipo básico, era de 378 (desviación estándar 16.3) . El promedio de su nivel de educación era 14.5 años (desviación estándar: 1.7) .
Tabla 1 Mediciones Bioquímicas
El promedio de las concentraciones básicas de cotinina en suero para las sesiones fue como sigue (en ng/ml) : sesión 2: 378 (SE=43) , sesión 3: 48 (SE=5.8); sesión 4: 308 (SE=24) ; y sesión 5: 54 (SE=6.7). Las concentraciones promedio básicas de nicotina en suero (ng/ml) para las sesiones 3 y 5 eran de 0.4 (SE=0.2) y 0.2 (SE=0.2), respectivamente. En la Tabla 1 están listados los cambios en las sesiones por lo que se refiere a las concentraciones de cotinina en suero y nicotina. Estos valores representan las concentraciones al final de la sesión y menos el valor al principio de la sesión. La concentración de cotinina en suero incrementó por 430 ng/ml de suero en la condición de cotinina y disminuyó en 11 ng/ml en la condición del placebo (T(13) = 16.4; p = 0.001). Como cosa más importante se señala que la concentración de nicotina en suero no mostró ningún cambio durante la sesión, lo cual elimina la posibilidad de administración no anticipada de nicotina como el agente responsable de los efectos subjetivos reportados en este experimento. El cambio observado en la concentración de la nicotina era consistente con los límites de sensibilidad de los análisis. TABLA 2 MEDICIONES SUBJETIVAS
Variable 0 5 15 30 60 Valor p Valor p Valor p minutos, minutos, minutos, minutos, minutos, dé la del de tiempo
Promedio Promedio Promedio Promedio Promedio dosis tiempo de (SE) (SE) (SE) (SE) (SE) "Dosex"
SEDADO (VAS)
Cotinina 26 28 27 30 27 .03 .07 ns (6) (6) (5) (6) (4)
Placebo 24 33 42 40 37 .05 ns ns (3) (5) (7) (7) (7)
INQUIETO (WSC)
Cotinina 3.1 1.4 1.4 1.6 1.8 (.3) (.3) (.3) (-4) (-4)
Placebo 2.6 0.9 0.9 0.9 0.9 (.4) (.2) (.2) (•2) (.2) INQUIETUD (AEQ) Cotinina 1.8 1.2 1.2 1.4 1.4 .05 .001 (-2) (•1) (.1) (•1) (-2)
Placebo 1.9 1.0 1.0 1.1 1.0 (.2) (.0) (.0) (.1) (.1)
INSOMNIO (WSC)
Cotinina 1.2 0.1 0.1 0.1 0.1 .02 .01 .02
(.3) (-1) (.1) (.1) (.1) Placebo 0.6 0.1 0.0 0.0 0.0 (-3) (-1) (.0) (.0) (-0)
VIGOR (VAS)
Cotinina 16 13 11 7 7 .05 .01 ns
(9) (6) (5) (5) (7) Placebo 28 9 -6 -3 -9 (6) (10) (7) (8) (6)
AGRADABLE (VAS)
Cotinina 41 49 46 45 44 .05 .05 ns
(3) (4) (4) (5) (5) Placebo 44 53 55 50 51 (3) (3) (4) (4) (4)
ANSIOSO/TENSO (WSC)
Cotinina 3.2 2.1 1.8 1.7 2.1 .05 .05 (•4) (-4) (.3) (.3) (•4)
Placebo 2.9 1.1 1.3 1.2 1.0 (•4) (•2) (.3) (•2) (•2) TENSIÓN/ANSIEDAD (POMS)
Cotinina 17 10 10 .05 .001 ns (2) (D (D Placebo 14 6 6 (2) (D (D
ns = no significativo
La administración de la base de cotinina intravenosa comparada con el placebo no tuvo efecto sobre el ritmo cardíaco, la presión de sangre o los intervalos en el ECG
(ELECTROCARDIOGRAMA), (por ejemplo, PR, QRS y QT) . En la Tabla
2, se enlistan los niveles subjetivos de estado anémico y síntomas de retiro del cigarrillo. En todo el estudio los sujetos clasificaron a ellos mismos como sintiéndose menos agradables (p = 0.005) y sedados (P = 0.003), reportando a la vez una sensación de mayor vigor (p = 0.05), ansioso/tenso (p
= 0.05), tensión/ansiedad (p = 0.05), inquieto (p = 0.05), inquietud (p = 0.05) e insomnio (p = 0.02) como una función de la administración de cotinina. Se clasificaron la sensación de la tensión/ansiedad, así como la inquietud en diferentes instrumentos que muestran cierto grado de confiabilidad para estas mediciones. Los análisis estadísticos realizados en las diferentes medidas del anhelo con el empleo de datos procedentes de ambas sesiones experimentales no brindaron diferencias significativas. Probablemente se debió ello a una inmensa variabilidad generada por los sujetos en la tercera sesión. Por consiguiente, para examinar los efectos de la cotinina sobre el anhelo, un re-análisis de los datos en que se comparó la cotinina contra el placebo en la disminución máxima durante la sesión desde la línea básica para las diferentes mediciones del anhelo se realizó solamente con el empleo de los datos de la sesión 5. Los resultados están resumidos en la Tabla 3. El nivel análogo visual referente a "Anhelo por el Tabaco" (p = 0.02) y el promedio de todas las condiciones del anhelo se notaron en comparación con el placebo. El promedio de todos los niveles clasificados del anhelo se logró utilizando la marcación referente a "anhelo por la nicotina" de WSC multiplicado por 20 para luego agregar todas las marcaciones y dividiendo este total entre cuatro. Hubo un efecto direccional consistente durante todas las mediciones y la cotinina mostraba una mayor influencia que el placebo.
TABLA 3. CALIFICACIONES DE DISMINUCIÓN DEL ANHELO MÁXIMO
Variable Cotinina Placebo Diferencia CALIFICACIÓ VALOR-P Promedio Promedio Promedio (SE) N-T (SE) (SE)
Necesidad de cigarrillos (VAS-1) -24.8 (6.3) -13.7 (2.7) -11.1 (6.8) -1.63 0.07
Anhelo por Cigarrillos (VAS-1) -19.6 (4.7) -16.3 (2.7) -3.3 (5.5) -0.59 ns
Anhelo por el Tabaco (VAS-2) -25.6 (3.8) -14.3 (3.1) -11.3 (4.8) -2.33 0.02
Anhelo por la Nicotina (WSC) -1.56 (.18) -1.11 (.26) -0.45 (.32) -1.41 0.09
Promedio de Todas las Escalas -24.9 (2.8) -17.4 (3.2) -7.5 (4.2) -1.77 0.05 de Anhelo (VAS-1.-2-WSC)
ns = no significativo
En la Tabla 4, se presentan diferentes mediciones del apetito. El análisis repetido de estas mediciones de la variancia mostró una tendencia hacia un significado determinado, sin embargo, no era significativo como tal. Un total de 18 participantes 14 mostraron un efecto mínimo hasta grande con clasificaciones autoreportadas decrecientes de hambre por la cotinina (prueba de signo; p < 0.001) . En tanto que no se encontró ninguna diferencia significativa respecto a calificaciones de un hambre excesivo hubo una tendencia similar en estas personas. No se observó ninguna diferencia para una ingestión incrementada de comida. La clasificación promedia del hambre se derivó utilizando el promedio ponderado de un h.ambre excesivo (hembra excesivo x 20) agregado a la clasificación de tener hambre. La clasificación promedio del hambre disminuyó notablemente en la condición bajo cotinina en oposición al placebo (p < 0.02) .
TABLA 4. CALIFICACIONES REFERENTES AL HAMBRE
0 5 15 30 60 Valor p Valor p Valor p minutos, minutos, minutos, minutos, minutos, de la del de tiempo
Variable Promedio Promedio Promedio Promedio Promedio dosis tiempo de (SE) (SE) (SE) (SE) (SE) "Dosex"
CON HAMBRE
Cotinina 34 27 21 26 35 .001 .06 ns (5) (5) (3) (5) (6) Placebo 42 36 41 39 43 (6) (6) (6) (6) (6) HAMBRE EXCESIVA
Cotinina 0.8 0.3 0.5 0.6 1.0 .03 (-2) (-1) (•2) (.2) (.3)
Placebo 1.2 0.7 0.6 0.9 1.2 (•4) (-3) (.3) (.4) (•4) INGESTIÓN INCREMENTADA DE COMIDA
Cotinina 1.4 0.2 0.2 0.3 0.3 .001 ns (.3) (.1) (.2) (-2) (•2) Placebo 1.1 0.2 0.2 0.1 0.2 (•4) (.1) (.1) (•1) (-D TOTAL DE LA CALIFICACIÓN DEL HAMBRE
Cotinina 47 33 31 39 55 .02 .007 ns (9) (6) (7) (9) (11)
Placebo 67 50 54 57 67 (11) (10) (10) (13) (13)
ns = no significativo
G. Discusión: El propósito del estudio era determinar si un metabolito de nicotina intravenosamente administrado (base de cotinina) tuviera una psicoactividad significativa en usuarios de tabaco abstinentes. Los datos aquí presentados constituyen la primera demostración de que un metabolito de nicotina es farmacéuticamente activo y produce a cualquier cambio subjetivo en seres humanos sin afectar la actividad cardiovascular. Además puede decirse que en tanto que la administración de cotinina aparentemente exageraba ciertos síntomas del síndrome de retiro del tabaco incluyendo la inquietud y la ansiedad/tensión, atenuaba simultáneamente otros síntomas de retiro incluyendo la sedación y las diferentes mediciones del anhelo (por el tabaco, la cotinina y los cigarrillos) , que se experimentaron durante la sesión. Igualmente es consistente el perfil subjetivo de la base de cotinina después de la administración intravenosa, con la actividad de un estimulante psicomotor. Otros hallazgos aquí reportados sugieren que un metabolito de nicotina, es decir la cotinina, puede servir como activo como un supresor del apetito y podría ser responsable en parte por el menor peso corporal de los usuarios del tabaco. Los datos sugieren que la cotinina es un estimulante psicomotor y que en su capacidad de suprimir el apetito probablemente emana de esta actividad. En forma aguda, las personas que utilizan estimulantes psicomotores reportan típicamente una mayor ansiedad, tensión, insomnio, irritabilidad, inquietud, un estado sedado menor hasta que lleguen a ser tolerantes a estos efectos . Igualmente los estimulantes psicomotores se utilizan típicamente como supresores del apetito (por ejemplo, pentermina, penmetrazina, anfetamina, fenfluramina y dietilpropión) . Se ha demostrado que la nicotina aumenta el metabolismo en descanso y disminuye la intensidad del sabor percibido de diferentes alimentos en personas con experiencia de nicotina y se ha demostrado que la nicotina aumenta el metabolismo en descanso y disminuye la intensidad del sabor percibido ante diferentes alimentos en las personas con experiencia en la ingestión de nicotina y aquellas personas de ingestión inocua de nicotina, lo cual sugiere un mecanismo mediante el cual este fármaco ejerce sus efectos. Si la nicotina y sus metabolitos actúan a través del mismo mecanismo entonces deben actuar similarmente en personas con experiencia en la ingestión de nicotina, en personas abstinentes de nicotina y en personas con ingestión inocua de nicotina. Todas las publicaciones y solicitudes de patentes mencionadas en este texto son indicativas del nivel de los conocimientos ordinarios dentro de la técnica a que alude la presente invención. Por lo tanto todas las publicaciones y solicitud de patente se incorporan en este texto como material de referencia en la misma medida como si cada publicación individual o solicitud de patente haya sido indicado específica e individualmente para que fuesen incorporadas como material de referencia. Será evidente para una persona con experiencia normal en esta técnica que es posible introducir muchos cambios y modificaciones en la invención sin salir del espíritu o alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES : 1. Un artículo de fabricación que comprende: material de envase y una forma de dosificación por unidad de un agente farmacéutico contenido dentro de dicho material de envase, dicho agente farmacéutico comprende un metabolito de nicotina o combinación de metabolitos de nicotina o sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en una cantidad dentro del rango de 1 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal de un usuario humano experimentado en el uso de la nicotina, por día calculado como el metabolito de nicotina o combinación de metabolitos de nicotina en la forma de base libre puede utilizarse por el ser humano experimentado en el uso de la nicotina para suprimir el apetito, evitar el aumento de peso o inducir la pérdida de peso en seres humanos experimentados en el uso de la nicotina.
- 2. El artículo según la reivindicación 1, en el cual la forma de dosificación por unidad es una tableta o cápsula .
- 3. El artículo según la reivindicación 1, en el cual la dosis de unificación es un parche transdérmico.
- 4. El artículo según la reivindicación 1, en el cual la forma de dosificación por unidad es una goma de mascar.
- 5. El artículo según la reivindicación 1, en el cual la forma de dosificación por unidad es un inserto infraocular.
- 6. El artículo según la reivindicación 1, en el cual la forma de dosificación por unidad es una solución acuosa de metabolito de nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 7. El artículo según la reivindicación 1, que incluye dispositivos de instrucción que comprenden una etiqueta o tarjeta adjuntas a dicho material de envase.
- 8. El artículo según la reivindicación 1, en el cual el dispositivo de instrucción es un inserto impreso de envase . • 9. Un artículo de fabricación que comprende: material de envase y una forma de dosificación por unidad de un agente farmacéutico la cual comprende un metabolito de nicotina o combinación de metabolitos de nicotina o sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en una cantidad en el rango de 1 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal en un usuario humano no acostumbrado a la nicotina, por día calculado como el metabolito de nicotina o combinación de metabolitos de nicotina en la forma de base libre que puede utilizarse para suprimir el apetito, evitar el aumento de peso o inducir la pérdida de peso en un ser humano no acostumbrado a la nicotina. 10. El artículo de fabricación según la reivindicación 9, en el cual la forma de dosificación por unidad es una tableta o cápsula. 11. El artículo de fabricación según la reivindicación 9, en el cual la forma de dosificación por unidad es una goma de mascar. 12. El artículo de fabricación según la reivindicación 9, en el cual la forma de dosificación por unidad es un inserto infraocular. 13. El artículo de fabricación según la reivindicación 9, en el cual la forma de dosificación por unidad es una solución acuosa de metabolito de nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. El artículo de fabricación según la reivindicación 9 incluyendo dispositivos de instrucción que comprenden una etiqueta o tarjeta adjuntas a dicho material de envase . 15. El artículo de fabricación según la reivindicación 14, en el cual el dispositivo de instrucción es un inserto impreso de envase. 16. Un artículo de fabricación que comprende: una forma de dosificación por unidad de un agente farmacéutico, dicho agente farmacéutico comprende un metabolito de nicotina o combinación de metabolitos de nicotina o sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en una cantidad en el rango de 1 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal de un ser humano para suprimir el apetito, evitar el aumento de peso o inducir la pérdida de peso en los seres humanos . 17. El artículo según la reivindicación 16, en el cual la forma de dosificación por unidad es una tableta o cápsula. 18. El artículo según la reivindicación 16, en el cual la forma de dosificación por unidad es un parche transdérmico . 19. El artículo según la reivindicación 16, en el cual la forma de dosificación por unidad es una goma de mascar. 20. El artículo según la reivindicación 16, en el cual la forma de dosificación por unidad es un inserto infraocular. 21. El artículo según la reivindicación 16, en el cual la forma de dosificación por unidad es una solución acuosa de metabolito de nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 22. Un artículo fabricación que comprende: material de envase y una forma de dosificación por unidad de un agente farmacéutico contenido dentro de dicho material de envase, en el cual dicho agente farmacéutico comprende un metabolito de nicotina o combinación de metabolitos de nicotina o sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en una cantidad dentro del rango de 1 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del ser humano, por día calculado como el metabolito de nicotina o combinaciones de metabolitos de nicotina en la forma de base libre para suprimir el apetito, o evitar el aumento de peso o inducir la pérdida de peso de los seres humanos, y en el cual dicho material de envase incluye dispositivos de instrucción que indican que dicho metabolito de nicotina o combinación de metabolitos de nicotina o dichas sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse para suprimir el apetito, evitar el aumento de peso o inducir la pérdida de peso en personas no acostumbradas a la nicotina. 23. El artículo de fabricación según la reivindicación 22, en el cual la forma de dosificación por unidad es una tableta o cápsula. 24. El artículo de fabricación según la reivindicación 22, en el cual la forma de dosificación por unidad es una goma de mascar. 25. El artículo de fabricación según la reivindicación 22, en el cual la forma de dosificación por unidad es un inserto intraocular. 26. El artículo de fabricación según la reivindicación 22, en el cual la forma de dosificación por unidad es una solución acuosa de metabolito de nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 27. El artículo de fabricación según la reivindicación 22, en el cual el dispositivo de instrucción es una etiqueta o tarjeta adjuntas a dicho envase. 28. El artículo de fabricación según la reivindicación 22, en el cual el dispositivo de instrucción es un inserto impreso de envase . 29. Un método terapéutico utilizado para administrar los cambios en el peso corporal de los seres humanos, a corto plazo, mediante la supresión del apetito o la prevención del aumento de peso o la inducción según la pérdida de peso durante la fase inicial de abstinencia del tabaco en persona experimentadas en el uso de la nicotina o no acostumbradas al uso de la nicotina que comprende administrar un metabolito de nicotina o combinación de metabolitos de nicotina o sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos a un ser humano que necesite tal tratamiento, en una cantidad dentro del rango de 1 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del ser humano, por día calculado como el metabolito de nicotina o combinación de metabolitos de nicotina en la forma de base libre que es efectiva para suprimir el apetito, evitar el aumento de peso o inducir la pérdida de peso en una persona que necesite tal tratamiento 30. El método de la reivindicación 29, en el cual el metabolito de nicotina es (-) -cotinina, (-) -norcotinina, (-) -nornicotina, N-óxido de (-) nicotina, N-óxido de (-)-cotinina, (-) -3-hidroxicotinina o (-) -5-hidroxicotinina. 31. El método de la reivindicación 29, en el cual el metabolito de nicotina o la sal farmacéuticamente del mismo se administra oralmente . 32. El método de la reivindicación 29, en el cual el metabolito de nicotina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra oralmente mediante una goma de mascar. 33. El método según la reivindicación 29, en que el metabolito de nicotina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra parenteralmente. 34. El método según la reivindicación 29, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra intraocularmente . 35. El método según la reivindicación 29, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra a través de un inserto infraocular. 36. El método según la reivindicación 29, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra intravenosamente. 37. El método según la reivindicación 29, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra intranasalmente . 38. Un método terapéutico para mantener un abstinencia del tabaco a largo plazo y la administración del peso del cuerpo humano en ex-usuarios del tabaco con experiencia en la ingestión de nicotina y que han experimentado una descontinuación del tabaco, el cual comprende administrar un metabolito de nicotina o una combinación de metabolitos de nicotina o sus sales farmacéuticamente aceptables a un ser humano en necesidad de tal tratamiento, en una cantidad en el rango de 1 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del ser humano por día, calculado como el metabolito de nicotina o la combinación de metabolitos de nicotina en la forma de su base libre efectiva para suprimir el apetito, impedir el aumento de peso o inducir una pérdida de peso. 39. El método según la reivindicación 38, en que el metabolito de nicotina es (-)- cotinina, (-) -norcotinina, (-) -nornicotina, N-óxido de (-) -nicotina, N-óxido de (-) -cotinina, (-) -hidroxicotinina o (-) -5-hidroxicotinina. 40. El método según la reivindicación 38, en que el metabolito de nicotina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra oralmente. 41. El método según la reivindicación 38, en que el metabolito de nicotina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra oralmente mediante una goma de mascar. 42. El método según la reivindicación 38, en que el metabolito de nicotina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra parenteralmente . 43. El método según la reivindicación 38, en que el metabolito de nicotina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra intraocularmente . 44. El método según la reivindicación 38, en que el metabolito de nicotina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra vía un inserto infraocular. 45. El método según la reivindicación 38, en que el metabolito de nicotina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra intravenosamente. 46. El método según la reivindicación 38, en que el metabolito de nicotina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra intranasalmente . 47. Un método terapéutico para controlar el peso del cuerpo humano a largo plazo en una persona que sólo inocuamente ha tomado nicotina, que comprende administrar un metabolito de nicotina o una combinación de metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptables a un ser humano en necesidad de tal tratamiento, en una cantidad en el rango de 1 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del ser humano por día calculado como el metabolito de nicotina o una combinación de metabolitos de nicotina en su forma de base libre efectiva para suprimir el apetito, impedir el aumento de peso o inducir la pérdida de peso. 48. El método según la reivindicación 47, en que el metabolito de nicotina es (-) -cotinina, (-) -norcotinina, (-)-nornicotina, N-óxido de (-) -nicotina, N-óxido de (-) -cotinina, (-) -3 -hidroxicotinina ó (-) -5-hidroxicotinina. 49. El método según la reivindicación 47, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable es administrado oralmente. 50. El método según la reivindicación 47, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable es administrado oralmente por medio de una goma de mascar. 51. El método según la reivindicación 47, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable es administrado parenteralmente . 52. El método según la reivindicación 47, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable es administrado intraocularmente. 53. El método según la reivindicación 47, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable es administrado por vía de un inserto infraocular. 54. El método según la reivindicación 47, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable es administrado intravenosamente. 55. El método según la reivindicación 47, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable es administrado intranasalmente . 52. Un método terapéutico para administrar los cambios en el peso del cuerpo humano a través de la supresión del apetito o impidiendo el aumento de peso o mediante inducción de la pérdida de peso, el cual comprende: Administrar (-) -cotinina combinada con otro metabolito de nicotina o una combinación de metabolitos de nicotina o sus sales farmacéuticamente aceptables a una persona en necesidad de tal tratamiento en una cantidad en el rango de 1 a 100 miligramos por kilogramo de peso de cuerpo del ser humano por día calculada como el metabolito de nicotina o la combinación de metabolitos de nicotina en su forma de base libre efectiva para suprimir el apetito, impedir el aumento de peso o inducir la pérdida de peso. 57. El método según la reivindicación 56, en que el metabolito es (-) -norcotinina, (-) -nornicotina, N-óxido de (- ) -nicotina, N-óxido de (-) -cotinina, (-) -3 -hidroxicotinina ó (-) -5-hidroxicotinina. 58. El método según la reivindicación 56, en que la (-) -cotinina y el metabolito de nicotina o la combinación de metabolitos de nicotina o sus sales farmacéuticamente aceptables se administra oralmente por medio de una goma de mascar. 59. El método según la reivindicación 56, en que la (-) -cotinina y el metabolito de nicotina o la combinación de metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra oralmente . 60. El método según la reivindicación 56, en que la (-) -cotinina y el metabolito de nicotina o la combinación de metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra intraocularmente. 61. El método según la reivindicación 56, en que la (-) -cotinina y el metabolito de nicotina o la combinación de metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra por medio de un inserto infraocular. 62. El método según la reivindicación 56, en que la (-) -cotinina y el metabolito de nicotina o la combinación de metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra intravenosamente. 63. El método según la reivindicación 56, en que la (-) -cotinina y el metabolito de nicotina o la combinación de metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra intranasalmente. 64. Un método terapéutico para aliviar el síndrome del retiro del tabaco en un ser humano que comprende: administrar una cantidad de metabolito de nicotina o de una combinación de metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptables a un ser humano en necesidad de tal tratamiento en una cantidad en el rango de 1 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del ser humano por día calculada, el metabolito de nicotina o combinación de metabolitos de nicotina en su forma de base libre que sea efectiva para reducir o eliminar los síntomas del síndrome del retiro del tabaco. 65. El método según la reivindicación 64, en que el metabolito de nicotina es (-) -cotinina, (-) -nornicotina, N-óxido de (-) -nicotina, N-óxido de (-) -cotinina, (-)-3-hidroxicotinina ó (-) -5-hidroxicotinina. 66. El método según la reivindicación 64, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable es administrado oralmente. 67. El método según la reivindicación 64, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable es administrado por medio de una goma de mascar. 68. El método según la reivindicación 64, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable es administrado parenteralmente. 69. El método según la reivindicación 64, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable es administrado intraocularmente. 70. El método según la reivindicación 64, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable es administrado por medio de un inserto infraocular. 71. El método según la reivindicación 64, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable es administrado intravenosamente. 72. El método según la reivindicación 64, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable es administrado intranasalmente . 73. Un método terapéutico para aliviar los síntomas del retiro en la nicotina en un ser humano que comprende : administrar una cantidad de metabolito de nicotina o de una combinación de metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptables a un ser humano en necesidad de tal tratamiento, en una cantidad en el rango de 1 a 100 miligramos por kilogramo de peso de cuerpo de una persona por día calculada como el metabolito de nicotina o de la combinación de metabolitos de nicotina en su forma de base libre efectiva para aliviar el anhelo por el tabaco. 74. El método según la reivindicación 73 , en que el metabolito de nicotina (-) -cotinina, (-) -nornicotina, N-óxido de (-) -nicotina, N-óxido de (-) -cotinina, (-) -3-hidroxicotinina o (-) -5-hidroxicotinina. 75. El método según la reivindicación 73, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra oralmente. 76. El método según la reivindicación 73, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra por medio de una goma de mascar. 77. El método según la reivindicación 73 , en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra parenteralmente. 78. El método según la reivindicación 73, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra intraocularmente. 79. El método según la reivindicación 73, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra por vía de un inserto intraocular. 80. El método según la reivindicación 73, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra intravenosamente. 81. El método según la reivindicación 73, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra intranasalmente. 82. Un método terapéutico para aliviar el anhelo asociado con la descontinuación del uso del tabaco que comprende: administrar una cantidad de metabolito de nicotina o una combinación de metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptables a un ser humano en necesidad de tal tratamiento, en una cantidad en el rango de 1 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal de una persona por día, calculada como el metabolito de nicotina o la combinación de metabolitos de nicotina en la forma de base libre que sea efectiva para aliviar el anhelo por tabaco. 83. El método según la reivindicación 82, en que el metabolito de nicotina (-) -cotinina, (-) -nornicotina, N-óxido de (-) -nicotina, N-óxido de (-) -cotinina, (-)-3-hidroxicotinina o (-) -5-hidroxicotinina. 84. El método según la reivindicación 82, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra oralmente. 85. El método según la reivindicación 82, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra por medio de una goma de mascar. 86. El método según la reivindicación 82, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra parenteralmente. 87. El método según la reivindicación 82 , en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra intraocularmente . 88. El método según la reivindicación 82, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra por vía de un inserto infraocular. 89. El método según la reivindicación 82, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra intravenosamente. 90. El método según la reivindicación 82, en que el metabolito de nicotina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra intranasalmente. 91. Un artículo de fabricación que comprende un material de envase y una forma de dosificación unitaria de un agente farmacéutico contenido dentro del material de envase, en que el agente farmacéutico comprende un metabolito de nicotina o una combinación de metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad efectiva para aliviar el síndrome del retiro del tabaco, los síntomas del retiro de la nicotina y en que el material de envase incluye elementos de instrucción que indican que el metabolito de nicotina mencionado o la combinación de los metabolitos de nicotina o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados por una persona en el rango de 1 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal de la persona por día, calculada como el metabolito de nicotina o como la combinación de metabolitos de nicotina en su forma de base libre para aliviar (a) los síntomas del síndrome del retiro del tabaco, (b) los síntomas del retiro de la nicotina, (c) el anhelo asociado con la descontinuación en el uso de la nicotina. 92. El artículo de fabricación según la reivindicación 91, en que la forma de dosificación unitaria es una tableta o cápsula. 93. El artículo de fabricación según la reivindicación 91, en que la forma de dosificación unitaria es una goma de mascar. 94. El artículo de fabricación según la reivindicación 91, en que la forma de dosificación unitaria es un inserto infraocular. 95. El artículo de fabricación según la reivindicación 91, en que la forma de dosificación unitaria es una solución acuosa de metabolito de nicotina o bien de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 96. El artículo de fabricación según la reivindicación 91, en que el elemento de instrucción es un rótulo o una etiqueta unida al envase mencionado. 97. El artículo de fabricación según la reivindicación 91, en que el elemento de instrucción es un inserto impreso dentro del paquete . 98. Un método terapéutico para aliviar el síndrome del retiro del tabaco en un ser humano que comprende: administrar una cantidad de una combinación de (-) -cotinina y (-) -norcotinina o de sus sales farmacéuticamente aceptables a una persona en necesidad de tal tratamiento en una cantidad en el rango de 1 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del ser humano por día calculado como la combinación de (-)-cotinina y (-) -norcotinina ene su forma de base libre que sea efectiva para reducir o eliminar los síntomas del síndrome del retiro del tabaco. 99. El método según la reivindicación 98, en que la combinación de (-) -cotinina y (-) -norcotinina o sus sales farmacéuticamente es administrada oralmente. 100. El método según la reivindicación 98, en que la combinación de (-) -cotinina y (-) -norcotinina o sus sales farmacéuticamente es administrada por medio de una goma de mascar. 101. El método según la reivindicación 98, en que la combinación de (-) -cotinina y (-) -norcotinina o sus sales farmacéuticamente es administrada parenteralmente. 102. El método según la reivindicación 98, en que la combinación de (-) -cotinina y (-) -norcotinina o sus sales farmacéuticamente es administrada intraocularmente. 103. El método según la reivindicación 98, en que la combinación de (-) -cotinina y (-) -norcotinina o sus sales farmacéuticamente es administrada por vía de un inserto infraocular. 104. El método según la reivindicación 98, en que la combinación de (-) -cotinina y (-) -norcotinina o sus sales farmacéuticamente es administrada intravenosamente. 105. El método según la reivindicación 98, en que la combinación de (-) -cotinina y (-) -norcotinina o sus sales farmacéuticamente es administrada intranasalmente. 106. Un método terapéutico para aliviar el síndrome del retiro del tabaco en un ser humano que comprende: administrar una cantidad de una combinación de (-) -cotinina y (-) -nornicotinina o de sus sales farmacéuticamente aceptables a una persona en necesidad de tal tratamiento en una cantidad en el rango de 1 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del ser humano por día calculado como la combinación de (-) -cotinina y (-) -norcotinina, la cual es efectiva para reducir o eliminar los síntomas del síndrome del retiro del tabaco. 107. El método según la reivindicación 106, en que la combinación de (-) -cotinina y de (-) -norcotinina o de sus sales farmacéuticamente aceptable es administrada oralmente . 108. El método según la reivindicación 106, en que la combinación de (-) -cotinina y de (-) -norcotinina o de sus sales farmacéuticamente aceptable es administrada por medio de una goma de mascar. 109. El método según la reivindicación 106, en que la combinación de (-) -cotinina y de (-) -norcotinina o de sus sales farmacéuticamente aceptable es administrada parenteralmente . 110. El método según la reivindicación 106, en que la combinación de (-) -cotinina y de (-) -norcotinina o de sus sales farmacéuticamente aceptable es administrada intraocularmente . 111. El método según la reivindicación 106, en que la combinación de (-) -cotinina y de (-) -norcotinina o de sus sales farmacéuticamente aceptable es administrada a través de un inserto infraocular. 112. El método según la reivindicación 106, en que la combinación de (-) -cotinina y de (-) -norcotinina o de sus sales farmacéuticamente aceptable es administrada intravenosamente . 113. El método según la reivindicación 106, en que la combinación de (-) -cotinina y de (-) -norcotinina o de sus sales farmacéuticamente aceptable es administrada intranasalmente . 114. Un método terapéutico para aliviar el anhelo asociado con la descontinuación del uso de la nicotina en un ser humano que comprende : administrar una cantidad de un metabolito de nicotina o de una combinación de metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptables a una persona en necesidad de tal tratamiento, en una cantidad en el rango de 1 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal de una persona por día calculado como el metabolito de nicotina o de una combinación de metabolitos de nicotina en su forma de base libre efectiva para aliviar el anhelo por la nicotina. 115. El método según la reivindicación 14, en que el metabolito de nicotina es (-) -cotinina, (-) -norcotinina, (-) -nornicotina, N-óxido (-) -nicotina, N-óxido (-) -cotinina, (-)-3 -hidroxicotinina o (-) -5-hidroxicotinina. 116. El método según la reivindicación 114, en que el metabolito de nicotina o la combinación de los metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptable es administrada oralmente. 117. El método según la reivindicación 114, en que el metabolito de nicotina o la combinación de los metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptable es administrada por medio de una goma de mascar. 118. El método según la reivindicación 114, en que el met.abolito de nicotina o la combinación de los metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptable es administrada oralmente. 119. El método según la reivindicación 114, en que el metabolito de nicotina o la combinación de los metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptable es administrada intraocularmente . 120. El método según la reivindicación 114, en que el metabolito de nicotina o la combinación de los metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptable es administrada a través de un inserto infraocular. 121. El método según la reivindicación 114, en que el metabolito de nicotina o la combinación de los metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptable es administrada intravenosamente . 122. El método según la reivindicación 114, en que el metabolito de nicotina o la combinación de los metabolitos de nicotina o de sus sales farmacéuticamente aceptable es administrada intranasalmente. 123. Una composición para su uso como substancia farmacéutica activa, la composición comprende un metabolito de nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable de un metabolito de nicotina. 124. Una composición para su uso como substancia farmacéutica activa, la composición comprende un compuesto seleccionado de (-) -cotinina, (-) -nornicotina, (-)-norcotinina, N-óxido de (-) -nicotina, N-óxido de (-) -cotinina, (-) -3 -hidroxicotinina y (-) -5-hidroxicotinina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 125. Una composición para su uso como substancia farmacéutica activa, la composición comprende (-) -cotinina o una sal farmacéuticamente aceptable de la (-) -cotinina en mezcla con otro metabolito de nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable de otro metabolito de nicotina. 126. Una composición para su uso como substancia farmacéutica activa, la composición comprendiendo (-) -cotinina o una sal farmacéuticamente aceptable de (-) -cotinina en mezcla con (-) -norcotinina o una sal farmacéuticamente aceptable de (-) -norcotinina. 127. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un portador farmacéu icamente aceptable. 128. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, formulada para la administración oral. 129. Una composición de acuerdo con la reivindicación 128, formulada a manera de tableta, cápsula o goma de mascar . 130. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 123 a 127, formulada a manera de un parche transdérmico . 131. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 123 a 127, formulada a manera de un injerto infraocular. 132. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 123 a 127, formulada para la administración parenteral. 133. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 123 a 127, formulada para la administración intranasal . 134. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, formulada como dosis por unidad, y que contiene de 50 a 500mg. de ingrediente activo.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA99004364A true MXPA99004364A (es) | 1999-09-01 |
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