MXPA99004360A - Composiciones micobactericidas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones micobactericida concentrada acuosa con un pH en el rango entre aproximadamente 6 y aproximadamente 12 que comprenden por cada 100%en peso de dicha composición concentrada:(a) entre aproximadamente 0.10%en peso y aproximadamente 25%en peso de un compuesto germicida de amonio cuaternario catiónico;(b) entre aproximadamente 0.25%en peso y aproximadamente 25%enpeso de un solvente seleccionado entre fenoxialcohol, glicoléteres, o mezclas de los mismos, y (c) agua. Las composiciones concentradas se pueden producir como productos listos para usar o pueden ser diluídos en agua para formar una composición desinfectante. Las composiciones también incluyen una cantidad eficaz de un agente regulador del pH tal como hidróxido de sodio o trietanolamina. Las composiciones presentan cantidades más reducidas de componentes activos que las composiciones conocidas y son particularmente eficaces contra Mycobacterium terrae.

Description

COMPOSICIONES MICOBACTERICIDAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones desinfectantes y métodos para su uso. Más particularmente, la presente invención se refiere a composiciones desinfectantes que son efectivas contra Mycobacterium ter ae. Antecedentes de la Invención Las composiciones desinfectantes que contienen compuestos de amonio cuaternario co o agentes antimicrobianos activos catiónicos son conocidas en el arte. Muchas de las composiciones desinfectantes cuaternarias que se comercializan presentan actividad bactericida, fungicida y viricida de amplio espectro pero no son micobactericidas . Existen unos pocos desinfectantes registrados que contienen tal compuesto cuaternario y que declaran tener actividad micobactericida pero los mismos generalmente se usan en combinación con otros agentes activos (por ej . , óxido de tributil estaño, isopropanol) . Tales productos contienen otros compuestos activos y/o concentraciones elevadas de compuestos de amonio cuaternario y requieren instrucciones detalladas para su uso para evitar posibles reacciones tóxicas u otras reacciones adversas. Aunque se conocen muchas composiciones viricidas, bactericidas esporicidas y fungicidas, ninguna de las disponibles ofrece la eliminación altamente eficaz de micobacterias y al mismo tiempo baja toxicidad, ausencia de olor, no-inflamabilidad, baja irritación dérmica y ausencia de manchas al ponerse en contacto con una superficie. Las micobacterias son resistentes al tratamiento por la mayor parte de los compuestos bactericidas . Sus paredes celulares trilaminares, compuestas de un 60% de lípidos, peptidoglicano, arabinoglicano, trehalosa 6 . 6 dimicolato, sulfatos y micosidas, son las responsables de las propiedades inusuales del organismo: (a) una relativa impermeabilidad a las manchas, (b) resistencia a los ácidos, y (c) una resistencia inusual a su eliminación por ácidos o álcalis. En la patente de E.U. Número 5,185,145, Eggensperger y cois. se revela un desinfectante micobactericida concentrado que comprende 0.1-50% en peso de un compuesto activo catiónico, 10-60% en peso de una mezcla de fenoxialcohol, 3-25% en peso de un agente tensioactivo noiónico y 0.1-10% en peso de una base que contiene nitrógeno orgánico para obtener un rango de pH de 7.8-11. Una desventaja que presenta esta preparación es que se necesitan concentraciones relativamente elevadas de los ingredientes activos en un rango de pH alcalino para lograr la desinfección en un tiempo de contacto reducido práctico. Sumario de la Invención Para el propósito de desinfección de las superficies, son deseables concentraciones reducidas de los agentes activos y un rango de pH neutro desde el punto de vista de la eficiencia en costos, de la seguridad y de la estética. Un objeto principal de esta invención es proporcionar una composición desinfectante micobactericida que supera uno o más de los inconvenientes técnicos arriba mencionados en la materia. Un objeto adicional de la invención es proporcionar una composición desinfectante micobactericida acuosa que contiene un compuesto de amonio cuaternario catiónico y un sistema solvente que proporcionaría actividad micobactericida a concentraciones activas más reducidas y en rangos de pH más bajos que las composiciones desinfectantes micobactericidas conocidas de la técnica. Otro objeto de la invención es proporcionar una composición desinfectante micobactericida en forma de un producto desinfectante eficiente en costos, seguro y estéticamente práctico, listo para usar o para diluir. Estos y otros objetos de la invención se satisfacen por medio de una composición concentrada micobactericida acuosa en un pH en el rango de desde aproximadamente 6.0 a aproximadamente 12.0 que comprende por 100% en peso de una composición de concentrada: a) desde aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 25% en peso de un compuesto de amonio cuaternario catiónico germicida; b) desde aproximadamente 0.25% en peso a aproximadamente 25% en peso de un solvente seleccionado de fenoxialcohol, glicol éteres o mezclas de los mismos; y, C) agua. La invención también incluye un método para desinfectar superficies duras, especialmente cuando se sospecha la existencia de Mycobacterium terrae. Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de amonio cuaternario útiles y sales de los mismos incluyen germicidas de amonio cuaternario que pueden caracterizarse por medio de la fórmula estructural general : donde al menos uno de Rl, R2 , R3 y R4 es un radical hidrófobo, alifático, arilo alifático o alifático arilo de desde 6 a 26 átomos de carbono y toda la porción catiónica de la molécula tiene un peso molecular de al menos 165. Los radicales hidrófobos pueden ser de alquilo de cadena larga , alcoxiarilo de cadena larga, alquilarilo de cadena larga, alquilarilo de cadena larga sustituido con halógeno, alquil fenoxialquilo de cadena larga, etc. Los radicales restantes de los átomos de nitrógeno distintos de los radicales hidrófobos son agentes tensioactivos de una estructura de hidrocarburos que generalmente contiene un total de no más de 12 átomos de carbono. Los radicales Rl, R2 , R3 y R4 pueden ser de cadena lineal o ramificada, pero preferentemente son de cadena lineal y pueden incluir uno o más enlaces de amida o éstér. El radical X puede ser cualquier radical aniónico formador de sal. Entre los ejemplos de sales de amonio cuaternario incluidos en la descripción precedente se incluyen los haluros de alquilamonio tales como bromuro de cetil trimetil amonio, haluros de alquil arilamonio tales como bromuro de octadecil dimetil bencil amonio, haluros de N-alquil piridinio tal como bromuro de N-cetil piridinio y similares. Otros tipos adecuados de sales de amonio cuaternario incluyen aquellas en las cuales la molécula contiene ya sea enlaces de amida o éster tales como cloruro de octil fenoxi etoxi etil dimetil bencilamonio, cloruro de N- (laurilcocoaminoformilmetil) -piridinio y similares. Otros tipos muy eficaces de compuestos de amonio cuaternario que son útiles como germicidas incluyen aquellos en los cuales el radical hidrófobo se caracteriza por un núcleo aromático sustituido como en el caso del cloruro de lauriloxifeniltrimetil amonio, metosulfato de cetilaminofeniltrimetil amonio, metosulfato de dodecilfeniltrimetil amonio, cloruro de dodecilbenciltrimetil amonio, cloruro de dodecilbenciltrimetil amonio clorado y similares. Los compuestos preferidos de amonio cuaternario que actúan como germicidas y que se encuentran útiles en la práctica de la presente invención incluyen aquellos que tienen la fórmula estructural donde R2 y R3 son radicales alquilo C8-C12 iguales o diferentes o donde R2 es C12-16 alquilo, C8-18 alquiletoxi, C8-18 alquilfenoletoxi y R3 es bencilo y X es un haluro, tal cloruro, bromuro o yoduro o es un metosulfato. Los grupos alquilo mencionados para R2 y R3 pueden ser de cadena lineal o ramificada, pero preferentemente son substancialmente lineales. Entre las composiciones germicidas cuaternarias particularmente útiles se incluyen composiciones que tienen un compuesto cuaternario único, así como mezclas de dos o más cuaternarios diferentes. Entre los germicidas cuaternarios particularmente útiles se incluyen cloruro de alquil dimetil bencil amonio, cloruro de dialquil (C8-C10) dimetil amonio, cloruro de didecil dimetil amonio, cloruro de dioctil dimetil amonio, cloruro de alquil dimetil etil bencil amonio, cloruro de miristil dimetil bencil amonio, cloruro de metil dodecil bencil amonio, cloruro de metil dodecil xileno-bis-trimetil amonio, cloruro de benzetonio, así como cloruro de dialquil metil bencil amonio. Todos estos materiales mencionados son ofrecidos comercialmente por Lonza, Inc., (Fairlawn, NJ) o Stepan Co., (Northfield IL) . Los compuestos germicidas catiónicos especialmente preferidos incluyen aquellos descritos en una o más formulaciones ejemplificativas, de abajo. Como se indica, el compuesto de amonio cuaternario catiónico germicida se encuentra presente en una cantidad de desde aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 25% en peso y es deseable que se encuentre presente en cantidades substancialmente reducidas de desde 0.1% en peso a 5% en peso, más deseablemente desde 0.1% en peso a 2.5% en peso y particularmente desde 0.1% en peso a 0.3% en peso. Los solventes de acuerdo con la invención son seleccionados entre fenoxialcoholes, glicol éteres o mezclas de los mismos. Los glicol éteres útiles son aquellos que tienen la estructura general Ra-0-Rb-OH, donde Ra es un alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono o ariloxi de por lo menos 6 átomos de carbono y Rb es un éter condensado de propilen glicol y/o etilen glicol que tiene de una y diez unidades monoméricas de glicol. Entre los ejemplos de solventes preferidos se incluyen dietilenglicol n-butil éter, propilenglicol n-butil éter, propilenglicol n-propil éter, dipropilenglicol n-butil éter, dipropilenglicol metil éter, así como mezclas de los mismos. De estos, los más preferidos son dietilenglicol n-butil éter y propilenglicol n-butil éter, especialmente mezclas de los mismos. El más preferido es el propilenglicol fenil éter usado solo o en una mezcla con por lo menos un glicoléter adicional, especialmente dietilenglicol n-butil éter y propilenglicol n-butil éter. Estos glicol éteres son ofrecidos comercialmente en la serie de glicoléteres Dowanol® disponible de The Dow Chemical Company (Midi, MI) o en la serie Carbitol® de Union Carbide. Co. (Danbury, CT) . Las composiciones micobactericidas concentradas de acuerdo con la invención están en un rango de pH de aproximadamente 6.0 a aproximadamente 12.0 y tales pueden requerir el uso de un agente de ajuste del pH. Para proporcionar este ajuste del pH se pueden usar compuestos inorgánicos conocidos tales como hidróxidos de metal alcalino y/o compuestos contenidos de nitrógeno orgánico. Cuando es necesario tal agente de ajuste del pH, deseablemente es un compuesto de alcanolamina, particularmente una etanolamina tal como una mono-, di- o tri-etanolamina. El compuesto de ajuste del pH se necesita solamente en una cantidad suficiente para ajustar la composición al rango de pH arriba mencionado. Opcionalmente, se pueden incluir uno o más ingredientes para proporcionar propiedades estéticas u otras propiedades benéficas al mismo, generalmente estas se incluyen solamente en cantidades menores, es decir en un total que comprende no más de aproximadamente 2.5% en peso del total de las composiciones micobactericidas concentradas. Tales ingredientes opcionales incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, fragancias, agentes tensioactivos, agentes microbianos adicionales, emulsificantes, agentes quelantes y agentes de ajuste de la reología, agentes reguladores del pH. El único requisito es que, para cualquier composición en particular, dichos ingredientes optativos sean compatibles con los otros ingredientes en la misma. Se pueden usar agentes quelantes típicos como el etilendiamintetraacetato (EDTA) . Se pueden usar fragancias derivadas de fuentes naturales y/o aquéllas que son producidas sintéticamente. Un solubilizador de fragancias puede formar parte del constituyente de fragancia. Se pueden usar agentes tensioactivos aniónicos, catiónicos, anfotéricos y noiónicos tales como alquilfenoles etoxilados noiónicos para aumentar la capacidad de disolución de la membrana de la composición. Tales características de solubilización de la membrana pueden ser particularmente ventajosas para mejorar la transferencia del compuesto germicida de amonio cuaternario a través de la pared celular de un virus o bacteria. Estas composiciones de acuerdo con la invención preferentemente se utilizan tal como se presentan, es decir, como composiciones listas para usar sin dilución adicional . (Las composiciones de la invención también se entiende que incluyen concentrados que se diluyen en un mayor volumen de agua) . Las composiciones concentradas micobactericidas pueden disolverse en agua en una proporción de peso o volumen de la composición concentrada: agua entre 1:0 - 1:250. Tales soluciones acuosas desinfectantes que comprenden las composiciones concentradas micobactericidas descritas en la presente se entiende que también forman parte de la presente invención. Las composiciones de la invención pueden ser usadas en una amplia variedad de aplicaciones desinfectantes y en una amplia variedad de ambientes que pueden beneficiarse con su efecto desinfectante, especialmente en la desinfección de superficies en donde se sospecha la existencia de micobacterias. Estas aplicaciones y ambientes incluyen el uso en el sector médico para la desinfección de instrumentos y aparatos, así como para la desinfección o descontaminación de quirófanos y sus instalaciones. También se contempla expresamente el uso de las composiciones para la desinfección o descontaminación de ambientes hospitalarios que incluye los baños y sus artefactos, hospitales, clínicas, consultorios y otros ambientes asociados con la provisión de servicios de cuidado de la salud y donde se sospeche la presencia de micobacterias. Se entiende que tales ambientes incluyen no sólo las superficies de paredes, cielos rasos y pisos, sino específicamente incluyen otras superficies tales como las superficies de diversos aparatos de uso médico que se encuentren en tales ambientes en donde se proporcionan superficies de uso médico. El uso de las composiciones de la invención proporciona un método eficaz y simple de desinfección de tales ambientes que al mismo tiempo reduce el riesgo de infección por micobacterias . Las composiciones de acuerdo con la invención se ofrecen convenientemente como un producto listo para usar que puede aplicarse directamente a una superficie dura.

Las superficies duras que se mencionan específicamente son los artefactos y accesorios de baño (inodoros, bidés, duchas, bañeras y dispositivos de baño) , superficies de paredes y piso especialmente aquellos que incluyen materiales refractarios y similares. Superficies duras adicionales que se especificarán particularmente son aquellas relacionadas con los ambientes de cocina y otros ambientes relacionados con preparación de comidas. Las superficies duras que son aquéllas relacionadas con ambientes hospitalarios, laboratorios médicos y ambientes de tratamientos médicos. Estas incluyen superficies duras que se encuentran por ejemplo en salas de operaciones, áreas quirúrgicas y áreas de preparación quirúrgicas así como áreas de recuperación quirúrgica, superficies encontradas en equipo móvil, por ejemplo, camillas, equipo móvil tal como instrumentos y soportes movibles, camas movibles, sillas de ruedas y similares, así como las superficies encontradas en el equipo que normalmente no se mueven incluyendo mesas de operaciones y examen, instrumentos tales como equipos de monitoreo no movibles, equipos de suministro de anestesia, camas y similares. Tales superficies duras descritas arriba se entiende que se considera a manera de ilustración y no a manera de limitación. La composición de limpieza y desinfección de superficies duras proporcionada de acuerdo con la invención se proporciona convenientemente como un producto listo para usar en un envase rociador operado en forma manual . Estos envasees son idealmente apropiados para su utilización por el consumidor en una aplicación de "rociado y limpiado". En tal aplicación, el consumidor en general aplica una cantidad eficaz de la composición de limpieza utilizando la bomba y, luego de un corto periodo de tiempo, limpia el área tratada con un paño, toalla o esponja, habitualmente una esponja o toalla de papel deshechable. También se podrán utilizar múltiples aplicaciones en caso de depósitos particularmente densos de tales manchas no deseadas. Sin embargo, las composiciones también se pueden aplicar sobre una superficie dura y no ser eliminadas medíante limpiado sino que se las deja evaporar y secar. En todavía una modalidad adicional, las composiciones de acuerdo con la invención podrán formularse también de modo tal que se proporcione un producto tipo "aerosol" que se descarga de un envase de aerosol presurizado. Debe entenderse que las composiciones de acuerdo con la invención pueden ser aplicadas a una superficie que necesita desinfección, particularmente cuando se sospecha la presencia de micobacterias. Los expertos en la materia reconocerán que se pueden hacer modificaciones de la presente invención sin apartarse de su espíritu o alcance de la invención. La invención se ilustra además por medio de los siguientes ejemplos que no se construyen como limitantes de la invención o del alcance de los procedimientos específicos que se describen en la presente. E emplos : En la Tabla 1 se presentan diversos ejemplos dentro del alcance de la presente invención, incluyendo los que incorporan ejemplos preferidos de la invención, así como formulaciones adicionales que se proporcionan con fines comparativos. Los porcentajes en peso que se informan en la Tabla 1 son porcentajes en peso ("% en peso") del constituyente indicado incorporado en una formulación respectiva que comprende 100% en peso En la Tabla 2 de abajo se describen en más detalle los proveedores comerciales de los constituyentes individuales expresado en la Tabla 1.

En las composiciones de la Tabla I, la trietanolamina y el NAOH se proporcionan como agentes de ajuste del pH. Las formulaciones de acuerdo con la invención incluyen Ej . 1, Ej .2 , Ej .3 y Ej . 4, mientras las formulaciones de los ejemplos comparativos son Cl y C2. Cada una de las formulaciones de la Tabla 1 fue evaluada con respecto a la actividad micobactericida contra el organismo ensayado Mycobacterium terrae . Se usó un sustrato de ensayo similar al de "AOAC Confirmative In Vitro Test for Determining Tuberculocidal Activity" , AOAC Official Methods of Analysis, 15 ed. 1990, pg.142-143. El protocolo de ensayo es el siguiente. Los ensayos de sustrato microbiano se condujeron con el organismo ensayado Mycobacterium terrae (ATCC #15755) . Se cultivaron cultivos madre de Mycobacterium terrae y se les mantuvo en un medio Difco's Lowenstein, placas de agar de Jensen y se almacenaron a 2-5°C. La suspensión del cultivo se preparó lavando la placa del cultivo madre con una solución salina reguladora de fosfato. Con un hisopo de algodón estéril se usó una placa fresca de Agar Jensen en medio de Lowenstein para inocular la placa. La placa se incubó entonces a 37 °C por 10 días. Después de 10 días, cada placa se lavó con 10 mi de solución salina. A continuación, el cultivo en solución salina se transfirió a un molino de tejidos y se maceró hasta obtener un cultivo parejo. Esta suspensión de cultivo macerado de Mycobacterium terrae se usó para sumergir cilindros de porcelana. Se necesitaron por lo menos 10 mi de cultivo para sumergir 10 cilindros en el ensayo. También se condujo un ensayo de resistencia fenólica en el inoculado siguiendo el procedimiento de acuerdo con los protocolos AOAC. Se consideró que un inoculado preparado de esta forma que presentaba una resistencia fenólica de 1:50-1:60 era satisfactorio y se usó en los pasos subsecuentes. Los sustratos eran penicilindros de porcelana de acuerdo con los procedimientos de la norma AOAC que se usaron en los procedimientos subsecuentes . En primer lugar, los penicilindros se esterilizaron y se prepararon de acuerdo con el procedimiento estandarizado AOAC. Los penicilindros de porcelana estériles se sumergieron subsecuentemente en la suspensión de cultivo estándar de ycoJbacte-rium terrae, preparada como se indica más arriba, durante 15 minutos a temperatura ambiente (aprox. 20 °C) . A continuación, los penicilindros sumergidos se retiraron asépticamente en una bandeja de petri estéril tapizada con papel de filtro y se dejó secar a 37°C ± 1°C durante 40 minutos . Mientras los cilindros inoculados se secaban, se prepararon tubos de medicamentos con 10 mis cada una de las formulaciones ensayadas (véase Tabla 1) y se mantuvieron a 20 °C (es decir, para un ensayo de 30 cilindros, se prepararon 30 tubos que contenían cada uno 10 mi de la formulación de ensayo) . Después de secar los cilindros inoculados, cada cilindro se agregó a un tubo de medicamento que contenía 10 mi de la formulación de ensayo (es decir un cilindro/10 mi de formulación de ensayo) y se dejó permanecer en contacto con la formulación de ensayo durante 10 minutos. Después de 10 minutos, cada cilindro se subcultivó asépticamente en 10 mi de medio neutralizante BBL Trypticase Soy Broth (TSB con 3% Tween 80, 3% saponina, 0.1% Histidina y 0.1% cisteína) durante 15 minutos. Después de este lapso, cada cilindro se subcultivó - lí asépticamente con 10 mi de medio de crecimiento de caldo 7H9 de BBL con 0.1 mi de enriquecedor Middlebrook ADC de Difco para contribuir con el crecimiento de los organismos sobrevivientes. Para cada una de las formulaciones evaluadas se evaluaron un total de por lo menos 30 cilindros. Los tubos que contenían los cilindros se incubaron a 37 °C durante 42 días. Después de este plazo, los tubos se observaron visualmente para verificar el crecimiento (grumos blancos, partículas) o la falta de crecimiento. Se consideró que la actividad micobactericida había sido conseguida cuando no se observó crecimiento de Mycobacterium terrae con 30 cilindros . Como control experimental se subcultivaron también dos cilindros inoculados no tratados en caldo 7H9 enriquecido, luego se centrifugó y se realizaron conteos de placa en una muestra del caldo inoculado para contar el número de sobrevivientes del cilindro después del secado. Se usó Agar 7H 11 de Difco con enriquecimiento con Middlebrook OADC de Difco para contar los sobrevivientes. Los resultados de esta evaluación se informan en la Tabla 3 como el número de penicilindros con crecimiento/número de penicilindros en la muestra de ensayo .

Como es posible observar a partir de los resultados del ensayo, las formulaciones de comparación Cl y C2, que contienen cada una solamente un componente crítico en un rango de pH alcalino, no muestran actividad micobactericida. Las formulaciones de acuerdo con la invención, especialmente la formulación de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2 que contienen ambos componentes críticos del cuaternario específico y el solvente específico, demostraron excelente actividad micobactericida. Cada uno de estos componentes críticos se encuentra en un rango de baja concentración y a un pH neutro o alcalino.

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo descrito en las siguientes reivindicaciones. 1. Una composición micobactericida concentrada acuosa con un pH en el rango de desde aproximadamente 6 a aproximadamente 12 caracterizada porque comprende por 100% en peso de dicha composición concentrada: a) desde aproximadamente 0.10% en peso a aproximadamente 25% en peso de un compuesto germicida de amonio cuaternario catiónico; b) desde aproximadamente 0.25% en peso a aproximadamente 25% en peso de un solvente seleccionado entre fenoxialcohol, glicol éteres o mezclas de los mismos y, c) agua. 2. Una composición micobactericida concentrada acuosa según la reivindicación 1 caracterizada porque comprende además un agente regulador del pH. 3. Una composición desinfectante que comprende la composición micobactericida concentrada acuosa de la reivindicación 1, caracterizada porque dicha composición está disuelta en agua en una proporción de peso o volumen de la composición concentrada micobactericida y el agua desde 1:0 a 1:250. 4. Una composición desinfectante de superficies duras caracterizada porque comprende la composición micobactericida concentrada acuosa de la reivindicación 1. 5. Un método de desinfección de una superficie dura en la cual se sospecha la existencia de micobacterias caracterizado porque comprende la etapa del proceso de : poner en contacto la superficie dura con una cantidad eficaz de la composición micobactericida concentrada acuosa de la reivindicación

1.