MXPA99003626A - Compuestos de piperidina - Google Patents
Compuestos de piperidinaInfo
- Publication number
- MXPA99003626A MXPA99003626A MXPA/A/1999/003626A MX9903626A MXPA99003626A MX PA99003626 A MXPA99003626 A MX PA99003626A MX 9903626 A MX9903626 A MX 9903626A MX PA99003626 A MXPA99003626 A MX PA99003626A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- compound
- independently
- group
- carbon atoms
- composition
- Prior art date
Links
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 294
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 38
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 phenethyl carboxyl ester Chemical class 0.000 claims description 254
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 170
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 119
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 76
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 46
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 26
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 26
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 3
- 101700061999 nhr-3 Proteins 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptors Proteins 0.000 claims 13
- 230000002496 gastric Effects 0.000 claims 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000927721 Tritia Species 0.000 claims 1
- OTTSIBOPBONYJO-UHFFFAOYSA-N [NH-]C(O)=O Chemical compound [NH-]C(O)=O OTTSIBOPBONYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 24
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 abstract description 15
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 abstract description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 14
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000000890 antigenic Effects 0.000 abstract 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 42
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 40
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 29
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 28
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 25
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 23
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 229940024606 Amino Acids Drugs 0.000 description 19
- 229940021015 I.V. solution additive Amino Acids Drugs 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 18
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 14
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 13
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 13
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 12
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 12
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 12
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 12
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 12
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 12
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 12
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 12
- DQTKLICLJUKNCG-ZTYPAOSTSA-N Siastatin B Chemical compound CC(=O)N[C@H]1NC[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O DQTKLICLJUKNCG-ZTYPAOSTSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 10
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propenoic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101700067048 CDC13 Proteins 0.000 description 8
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940110715 ENZYMES FOR TREATMENT OF WOUNDS AND ULCERS Drugs 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 7
- 229940020899 hematological Enzymes Drugs 0.000 description 7
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 7
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 230000000707 stereoselective Effects 0.000 description 7
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 7
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 6
- 208000006572 Human Influenza Diseases 0.000 description 6
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 6
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-serine Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 101700026646 PVAP Proteins 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 101700043453 chch-3 Proteins 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 5
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940042406 direct acting antivirals Neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 5
- LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;phthalic acid Chemical compound CC(=O)OC=C.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 5
- NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L phosphonate(2-) Chemical group [O-][P]([O-])=O NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N Allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 4
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 4
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical class CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 4
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N Diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 4
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 4
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 4
- 230000003132 peptidolytic Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 4
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 4
- HWBIQJOWCBKZJW-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-silanyloxysilicon Chemical compound [Si]O[Si] HWBIQJOWCBKZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229960003767 Alanine Drugs 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 3
- 229960002433 Cysteine Drugs 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 3
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 229940100467 POLYVINYL ACETATE PHTHALATE Drugs 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N Phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002429 Proline Drugs 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 3
- 239000002609 media Substances 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 3
- 150000000180 1,2-diols Chemical group 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- QHSCIWIRXWFIGH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)CCC(O)=O QHSCIWIRXWFIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoprop-1-ene Chemical compound CC(Br)=C PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 2
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 2
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 2
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 2
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxylysine Chemical compound NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 2
- 102100016549 ANPEP Human genes 0.000 description 2
- 229940059260 Amidate Drugs 0.000 description 2
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 description 2
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N Azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N Azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N Carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N Catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N Diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N Disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229960002743 Glutamine Drugs 0.000 description 2
- 108010058940 Glutamyl Aminopeptidase Proteins 0.000 description 2
- 102000006485 Glutamyl Aminopeptidase Human genes 0.000 description 2
- 229960002885 Histidine Drugs 0.000 description 2
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 229960002591 Hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid zwitterion Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 210000003750 Lower Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 2
- 108090000028 MMP12 Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 2
- 229960004452 Methionine Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 2
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 2
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N Triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002622 Triacetin Drugs 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N Trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004799 Tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 229960004441 Tyrosine Drugs 0.000 description 2
- 210000002438 Upper Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated Effects 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 108091007650 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000024070 binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000005621 boronate group Chemical group 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 2
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 2
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001690 etomidate Drugs 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 2
- 108060003552 hemocyanin family Proteins 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 200000000003 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 200000000004 influenza B Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 2
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine zwitterion Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N trans-L-hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIVJVCRQCUYKNZ-HNNXBMFYSA-N (2S)-2-(benzylazaniumyl)-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PIVJVCRQCUYKNZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DATPFTPVGIHCCM-BYPYZUCNSA-N (2S)-2-(ethylamino)propanoic acid Chemical compound CCN[C@@H](C)C(O)=O DATPFTPVGIHCCM-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CWAYDJFPMMUKOI-YFKPBYRVSA-N (2S)-2-amino-2-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC(O)=O CWAYDJFPMMUKOI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XAFNUWVLFYOQSL-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-amino-3-(2-hydroxy-5-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O XAFNUWVLFYOQSL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FHJNAFIJPFGZRI-PVPKANODSA-N (2S)-2-amino-3-methylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)[C@H](N)C(O)=O FHJNAFIJPFGZRI-PVPKANODSA-N 0.000 description 1
- UXEDFOHTFRNIJS-HTLJXXAVSA-N (2S)-2-amino-3-phenylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 UXEDFOHTFRNIJS-HTLJXXAVSA-N 0.000 description 1
- ZTVZLYBCZNMWCF-WDSKDSINSA-N (2S)-2-amino-4-[[(3S)-3-amino-3-carboxypropyl]disulfanyl]butanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCSSCC[C@H](N)C(O)=O ZTVZLYBCZNMWCF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KLRAETWDWGPFRP-AXDSSHIGSA-N (2S)-2-amino-4-methylsulfanyl-3-phenylbutanoic acid Chemical compound CSCC([C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KLRAETWDWGPFRP-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N (2S)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- UIOXNNAWANDJCZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxypropane Chemical compound CCC(OC)OC UIOXNNAWANDJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWROUOMZQUHPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithian-2-ol Chemical compound OC1SCCCS1 KWROUOMZQUHPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKIUJCPLLOSMW-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxyl radical Chemical group [CH]1COCCO1 XTKIUJCPLLOSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYSJNACCWYRKMK-UHFFFAOYSA-N 1,5-didehydro-2,4-dihydroimidazol-1-ium-3-ide Chemical group C1[N-]C[N+]#C1 YYSJNACCWYRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 1-Tetradecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-M 1-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)[O-])=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminobutanoic acid Chemical compound CCC(N)(N)C(O)=O BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-pyrazole Chemical group C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical class OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=C(C([O-])=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-M 2-(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)acetate Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(OCC([O-])=O)C(Cl)=C1 YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLIHXKPTGKETCC-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)NCC1=CC=CC=C1 RLIHXKPTGKETCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJBAOZHBRMLMCP-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylazaniumyl)-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1 FJBAOZHBRMLMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 2-Imidazoline Chemical group C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-2-butene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAITYLFVJGDODP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-butylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(N)(C(O)=O)CCCC CAITYLFVJGDODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFYKDFXCZBTLOO-TXICZTDVSA-N 2-amino-2-deoxy-D-gluconic acid zwitterion Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO UFYKDFXCZBTLOO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 1
- CZHCGMZJLLOYJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-propylpentanoic acid Chemical compound CCCC(N)(C(O)=O)CCC CZHCGMZJLLOYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZTZCRKHTRDKQV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)C(O)=O OZTZCRKHTRDKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUBVKSUTYWBLCS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-2-propan-2-ylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(N)(C(C)C)C(O)=O OUBVKSUTYWBLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHHUZNBRAXROKE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-2-(2-methylpropyl)pentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(N)(C(O)=O)CC(C)C NHHUZNBRAXROKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- YOFPFYYTUIARDI-UHFFFAOYSA-N 2-aminooctanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCCC(O)=O YOFPFYYTUIARDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanal Chemical compound CCC(CC)C=O UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 2-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 2-methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CDUUKBXTEOFITR-BYPYZUCNSA-N 2-methyl-L-serine Chemical compound OC[C@@]([NH3+])(C)C([O-])=O CDUUKBXTEOFITR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LWHHAVWYGIBIEU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(C)CCCN1 LWHHAVWYGIBIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical group C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRUAYBIUSUULX-STHAYSLISA-N 2s,3s-3-Methylaspartic Acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O LXRUAYBIUSUULX-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- LCZDCKMQSBGXAH-AWEZNQCLSA-N 3-[[3-[(2S)-2-amino-2-carboxyethyl]-5-methyl-2,6-dioxopyrimidin-1-yl]methyl]-5-phenylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(C)=CN(C[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N1CC1=C(C(O)=O)SC(C=2C=CC=CC=2)=C1 LCZDCKMQSBGXAH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 3-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(O)=O XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine zwitterion Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZOFUACMOJPRL-UHFFFAOYSA-N 3-azidoprop-1-ene Chemical compound C=CCN=[N+]=[N-] VYZOFUACMOJPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- LKZIEAUIOCGXBY-AOIFVJIMSA-N 3-hydroxy-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(O)CC(O)=O LKZIEAUIOCGXBY-AOIFVJIMSA-N 0.000 description 1
- LGVJIYCMHMKTPB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxynorvaline Chemical compound CCC(O)C(N)C(O)=O LGVJIYCMHMKTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical group C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1H-pyrazole Chemical group C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-M 4-azidobutanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCN=[N+]=[N-] WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- 101710006356 ACTI Proteins 0.000 description 1
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 1
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 1
- 229940022663 Acetate Drugs 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHLIQGRKRUKPH-ITZCMCNPSA-N Alliin Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CS(=O)CC=C XUHLIQGRKRUKPH-ITZCMCNPSA-N 0.000 description 1
- WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N Allylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 229940019746 Antifibrinolytic amino acids Drugs 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N Aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229960003438 Aspartame Drugs 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N Benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 1
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101700035485 C170 Proteins 0.000 description 1
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-L CHEBI:8154 Chemical class [O-]P([O-])=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YLKHAMLPZAGCGO-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C(=CC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)[C-]=CC)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C(=CC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)[C-]=CC)C=C1 YLKHAMLPZAGCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700046715 CSTI Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002301 Cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N Cellulose, acetate 1,2,4-benzenetricarboxylate Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)OCC1C(OC2C(C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(COC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)O2)OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)O1 WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 210000001175 Cerebrospinal Fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960001927 Cetylpyridinium Chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M Cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 Chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 240000007170 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N Cyanogen bromide Chemical class BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 Cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000005361 D2 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101700020566 DEFA4 Proteins 0.000 description 1
- 229950006137 Dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N Dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120124 Dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N Dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N Dinitrogen monohydride Chemical group N=[N] NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108030004467 EC 3.4.11.2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940066493 Expectorants Drugs 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 240000003598 Fraxinus ornus Species 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N Galactosamine Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 210000001156 Gastric Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 240000007842 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 Hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 101710006353 IP3R Proteins 0.000 description 1
- 101700035656 ISOTI Proteins 0.000 description 1
- 101700035039 ITI Proteins 0.000 description 1
- 101700052013 ITR2 Proteins 0.000 description 1
- 101700068039 ITRP Proteins 0.000 description 1
- 210000004347 Intestinal Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N Isoindoline Chemical group C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N Isopropyl myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N Isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N Isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCHPUFAZSONQIV-UHFFFAOYSA-N Isovaline Chemical compound CCC(C)(N)C(O)=O GCHPUFAZSONQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N Kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-2-aminohexanoic acid zwitterion Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N L-2-aminopimelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCC(O)=O JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline zwitterion Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N L-cystathionine dizwitterion Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 240000001422 Laurus nobilis Species 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 101700036939 MTI Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001237731 Microtia elva Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229940066491 Mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 Mucus Anatomy 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZHFFMIYUIHVET-UHFFFAOYSA-N N,N-dicyclohexylformamide Chemical compound C1CCCCC1N(C=O)C1CCCCC1 WZHFFMIYUIHVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-Succinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine zwitterion Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-UHFFFAOYSA-N N-methylvaline Chemical compound CNC(C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-M N-phenylcarbamate Chemical compound [O-]C(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBKFHSNATJJWQK-UHFFFAOYSA-N N-pyridin-3-ylformamide Chemical compound O=CNC1=CC=CN=C1 CBKFHSNATJJWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100007399 NEU1 Human genes 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101700050594 NR1K1 Proteins 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N Norvaline Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N O-phospho-L-threonine Chemical compound OP(=O)(O)O[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 229940071462 Oralone Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102200084288 PRCD R17C Human genes 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N Penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 229940072417 Peroxidase Drugs 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000437 Peroxidases Proteins 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N Phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283216 Phocidae Species 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N Phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N Pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036908 Plasma Stability Effects 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N Pyrazoline Chemical group C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N Pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710030983 RNF138 Proteins 0.000 description 1
- 241000271569 Rhea Species 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 Ribavirin Drugs 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102100010976 SLC39A2 Human genes 0.000 description 1
- 101710017106 SLC39A2 Proteins 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 210000003296 Saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229940043230 Sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Natural products OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N Simethicone Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003802 Sputum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001562 Sternum Anatomy 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229940031000 Streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 241000194022 Streptococcus sp. Species 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N Succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101700062451 TI Proteins 0.000 description 1
- 101710029702 TICAM1 Proteins 0.000 description 1
- 101710021425 TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- 102100003447 TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- 210000001138 Tears Anatomy 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 229940033663 Thimerosal Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L Thiomersal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 229960002175 Thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 229940100611 Topical Cream Drugs 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940066528 Trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035869 Urinary excretion rate Effects 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 229940118696 Vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002845 Virion Anatomy 0.000 description 1
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (Z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MZILPZDBVFUXMY-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]([S])=O Chemical compound [O-][N+]([S])=O MZILPZDBVFUXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001573 adamantine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 210000001557 animal structures Anatomy 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- KVPFKMBYCSISTN-UHFFFAOYSA-M benzylsulfanylformate Chemical compound [O-]C(=O)SCC1=CC=CC=C1 KVPFKMBYCSISTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- IMHDGJOMLMDPJN-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2,2'-diol Chemical group OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1O IMHDGJOMLMDPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- VYGAQHDGEYQIJU-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;phthalic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O VYGAQHDGEYQIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N butyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCC ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010054847 carboxypeptidase P Proteins 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-L chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012539 chromatography resin Substances 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000112 colonic Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M crotonate Chemical compound C\C=C\C([O-])=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- FHEPZBIUHGLJMP-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical group [CH]1CCCC=C1 FHEPZBIUHGLJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKJSVPBYHKEILK-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical group C1CCC=[C]C1 QKJSVPBYHKEILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DABYZUWMLUGAGP-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical group [CH]1CC=CC1 DABYZUWMLUGAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRADQUVNXZVPHN-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical group C1C[C]=CC1 NRADQUVNXZVPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-M dichloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229910001448 ferrous ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N imidazolidine Chemical group C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003702 immature single positive T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotection Effects 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- YBCISJAPWKQOPH-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical group [CH2]CI YBCISJAPWKQOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012500 ion exchange media Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 1
- 125000004936 isatinoyl group Chemical group N1(C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 102000004882 lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 lipase Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N methoxyethyl Chemical group CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-M methylsulfanylmethanethioate Chemical compound CSC([O-])=S NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic Effects 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 229940005943 ophthalmologic Antivirals Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N oxophosphanyl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010082406 peptide permease Proteins 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-M phenoxyacetate Chemical compound [O-]C(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-M phenylglyoxylate Chemical compound [O-]C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-M phenylmethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atoms Chemical group 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 125000001235 proline group Chemical group [H]N1[C@@](C(=O)[*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- ZXDUPDQEFOYLOM-UHFFFAOYSA-O propylideneazanium Chemical group [CH2-]CC=[NH2+] ZXDUPDQEFOYLOM-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004941 pyridazin-5-yl group Chemical group N1=NC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000171 quenching Effects 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2(1H)-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N rac-1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000803 sterility Toxicity 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000009498 subcoating Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005032 thiofuranyl group Chemical group S1C(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940026754 topical Antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QXZGXRIXJAVMTI-UHFFFAOYSA-N tribenzylsilicon Chemical group C=1C=CC=CC=1C[Si](CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 QXZGXRIXJAVMTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N tributyl 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-M trichloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N triethylsilicon Chemical group CC[Si](CC)CC QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001701 trimethoxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-O trimethylammonium Chemical compound C[NH+](C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical compound CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N α-Aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N α-aminoisobutanoic acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- ZAYJDMWJYCTABM-WHFBIAKZSA-N β-Hydroxyleucine Chemical compound CC(C)[C@H](O)[C@H](N)C(O)=O ZAYJDMWJYCTABM-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
La presente invención se refiere a:Un método para la separación de contaminantes hidrocarburos dispersos y/o disueltos del agua contaminada con hidrocarburo, caracterizado el método que comprende los pasos de mezclar dentro de una corriente de una irado del separador un lìquido acuoso y un líquido de hodrocarburo, siendo el líquido acuoso más denso que el líquido hidrocarburo;el método comprende además el mantener el agua y el fluido dentro del separador a una temperatura y a una presión a las cuales el fluido y los contaminantes de hidrocarburo en el agua contaminada con hidrocarburo en el agua contaminada con hidrocarburo son miscibles, y a las cuales el fluido es líquido, lo cual el líquido hidrocarburo estáen una fase simple que comprende el fluido y los contaminantes de hidrocarburo.
Description
Compuestos de Piperidina
Antecedentes de la Invención
Campo de la Invención Neuraminidasa (también conocida como sialidasa, acilneuraminil hidrolasa, y EC 3.2.1.18) es una enzima común entre animales y un número de microorganismos. Es una glicohidrolasa que rompe los ácidos siálicos enlazados alfa-cetosídicamente terminales de glicoproteínas, glicolípidos y oligosacáridos. Muchos de los microorganismos que contienen neuraminidasa son patógenos para el hombre y otros animales incluyendo aves de corral, caballos, cerdos y focas. Los organismos que tienen N-acetilneuraminidasas incluyen bacterias tal como Vibri o chol erae , C. perfringens y Streptococcus sp. y virus tales como virus de la influenza, y virus de parainfluenza.
La neuraminidasa de influenza se ha implicado en la patogenicidad del virus de influenza. Se cree que ayuda a la elución de virones sintetizados recientemente de células infectadas y ayuda en el movimiento del virus (a través de su actividad hidrolasa) a través del moco del tracto respiratorio) .
REF.: 30014 Breve Descripción del Arte Relacionado
von Itzstein, L. M. et al., "Nature",
363 (6428) : 418-423 (1993), expone el diseño racional de inhibidores basados en sialidasa de la replicación del virus de influenza.
Colman, P. M. et al. Patente Internacional Publicación No. WO 92/06691 (Sol. Int. No. PCT/ AU90/00501, fecha de publicación Abril 30, 1992), von Itzstein, L. M. et al., Patente Europea Publicación No. 0 539 204 Al (EP Sol. No. 92309684.6, fecha de publicación Abril 28, 1993), y von Itzstein, L. M. et al. Publicación Internacional No. WO 91/16320 (Sol. Int. No. PCT/AU91/00161, fecha de publicación Octubre 31, 1991) expone compuestos que enlazan neuraminidasa y se asegura que exhiben actividad antiviral in vi vo .
Umezawa, H. et al., "J. Antibiotics" 27:963-969 (1974), expone el aislamiento de Siastatina B. Nishimura, Y. et al., "J. Am. Chem. Soc." 110:7249-7250 (1988), y "Bull. Chem. Soc. Jpn." 65:978-986 (1992), expone la síntesis total de Siastatina B. Nishimura, Y. et al. "J. Antibiotics" 45 ( 10 ): 166-1668 (1992); 46(2): 300-309 (1993); 46 { 12 ): 1883-1889 (1993); 47 ( 1 ): 101-107 (1994); y "Nat. Prod. Lett." 1(1): 39-44 (1992); así como las Solicitudes de Patente Japonesa 92-287381 (Octubre 26, 1992); 90-201437 (Julio 31, 1990); 88-125020 (Mayo 24, 1988) y 50046895 (Abril 25, 1975) expone transformaciones sintéticas de Siastatina B incluyendo ciertos análogos de hidrosiastatina B. Zbiral, E. et al., "Liebigs Ann. Chem." 129-134 (1991), y von Itzstein, L. M. et al., "Carbohydrate Res." 244:181-185 {1993), exponen la transformación sintética del grupo hidroxi a C4 de ácido siálico a un grupo amino .
Objetivos de la Invención
Las modalidades seleccionadas de la invención satisfacen uno o mas de los siguientes objetivos:
Un objetivo principal de la invención es la inhibición de bacterias y virus, en particular virus de influenza. En particular, un objetivo es la inhibición de enzimas glicoliticas tal como neuraminidasa, en particular la inhibición selectiva de nuraminidasas viral o bacteriana.
Un objetivo adicional de la invención es proporcionar inhibidores de neuraminidasa que tienen una velocidad retardada de excreción urinaria, que entran en las secreciones nasal o pulmonar de la circulación sistémica, que tiene suficiente biodisponibilidad para ser terapéuticamente efectivos, que posee potencia elevada, que muestran perfiles de toxicidad clínicamente aceptables y tienen otras propiedades farmacológicas deseables.
Otro objetivo es proporcionar métodos mejorados y menos costosos para síntesis de inhibidores de neuraminidasa .
Aún un objetivo adicional es proporcionar métodos mejorados de administración de inhibidores de neuraminidasa conocidos y nuevos.
Un objetivo adicional es proporcionar composiciones útiles en la preparación de polímeros, surfactantes o inmunógenos y para usar en otros procesos industriales y artículos.
Este y otros objetivos serán fácilmente evidentes para el experto en el arte a partir de la consideración de la invención como un todo.
Breve Descripción de la Invención
Compuestos, o composiciones que tienen la fórmula (IX) se proporcionan aquí:
en donde
Ex es - (CRiRiJpii !; Gx es N3, -CN, -OH, -0R6a, -N02, o -( CRxRj. ) i ,; T1 es -NR_W3, o un heterociclo;
Jla son independientemente Rl Br, Cl, F, I, CN, N02 o N3;
J2 y J2a son independientemente H o R ;
Rx es independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono;
R2 es independientemente R3 o R4 en donde cada R4 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R3;
R3 es independientemente F, Cl, Br, I, -CN, N3, -N02, -OR6a, -ORx, -N(RX)2, -N(R1) (R6b) , -N(R6b)2, -SRlf -SR6a, -S(0)Rx, -S(0)2Rl -S .O. ORi, -S(0)OR6a, -S{0)2ORx, -S(0)2OR6a, -C(0)OR_, -(0)R6c, -C(0)OR6a, -0C(0)Rx, -N(RX) (C(0)Rx) , -N(R6b) (C(0)Rx) , -N ( Rx ) ( C (O ) 0RX ) ,
N(R6b) (C(0)0Rx) , -C(0)N(Rx)2, -C (O) N ( R6b) ( Rx) ,
C(0)N(R6b)2, -C(NRX) (N(RX)2) , -C (N ( R6b) ) (N ( Rx) 2) ,
C (N(RX) ) (N(RX) (R6b) ) , -C(N(R6b) ) (N(RX) (R6b) ) ,
C (N (Rx) ) (N ( R6b) 2) , -C (N (R6b) ) (N ( R6b) 2) , N(RX)C(N(RX) ) (N(RX)2) , -N(RX)C(N(RX) ) (N(RX) (R6b) ) , N(Rx)C(N(R6b) ) (N(RX)2) , -N(R6b)C(N(R1) ) (N(RX)2) , N(R6b)C(N(R6b) ) (N(RX)2) , -N(R6b)C(N(Rx) ) (N(RX) (R6b) ) , N(Rx)C(N(R6b) ) (N(RX) (R6b) -N(R1)C(N(R1) ) (N(R6b)2) , N(R6b)C(N(R6b) ) (N(RX) (R6b] -N(R6b)C(N(Rx) ) (N(R6b)2) , N(Rx)C.N(R6b) ) (N(R6b)2) , -N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R6b)2) , =0, =S, =N(RX) o =N(R6b) ;
R4 es independientemente alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono;
R5 es independientemente R4 en donde cada R4 se sustituye con 0 a 3 grupos R3;
R5a es independientemente alquileno de 1 a 12 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinileno de 2-12 átomos de carbono cualquiera de estos alquileno, alquenileno o alquinileno se sustituye con 0-3 grupos R3;
R6a es independientemente H o un grupo que forma un éter o éster;
R6b es independientemente H, un grupo protector de amino o el residuo de un compuesto que contiene carboxilo;
R6c es independientemente H o el residuo de un compuesto que contiene amino;
Wx es un grupo que comprende un hidrógeno ácido, un grupo ácido protegido, o una amida R6c del grupo que comprende un hidrógeno ácido;
W2 es un grupo que comprende un heteroátomo básico o un heteroátomo básico protegido, o una amida R6b del heteroátomo básico;
W3 es W4 o W5;
W4 es R5 o -C(0)R5, -C(0)W5/ -S02R5, o -S02W5;
W5 es carbociclo o heterociclo en donde W5 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R2;
W6 es -R5, -W5, -R5aW5, -C(0)0R6a, -C(0)R6o, C(0)N(R6b)2, -C(NR6b) (N(R6b)2) , -C (NR6b) (N ( H ) ( R6b) ) , C(N(H) (N(R6b)2) , -C(S)N(R2b)2, O -C(0)R2; y
cada mx es independientemente un entero de 0 a 2; con la condi ci ón de que, sin embargo, los compuestos se excluyen en donde JXa es H, cada J2 es H, J2a es H y Tx es -N(H) (Ac) y:
Ex es -C02H o -C02CH3, Gx es -OBoc, y W6 es Boc; Ex es -C02H o -C02CH3, Gx es -OH, y W6 es H;
Ex es -C02H, -C02CH3 o -C02Bn Gx es -OH, y W6 es Boc;
Ex es -CONH2, Gx es -OH, y W6 es Boc o H;
Ex es -C02H o -C02CH3, Gx es OH, y W6 es Bn; o Ex- es -C02H o -C02CH3, Gx es -OH, y W6 es" -CH2CH(OH) CH2(OH) ;
en donde Bn es bencilo y Boc es -C02C(CH3)3; y las sales, solvatos, enantiómeros resueltos y diastereómeros purificados de los mismos.
En otra modalidad, compuestos, o composiciones que tienen la fórmula (X) se proporcionan aqui:
(X)
en donde un Zx es W6 y el otro Zx es Gx; Z2 es H o W6; Ex es - (CRxRx)mxWx Gx es -OH, -0R6a, o - (CRXRX) mxW2; Tx es -NRXW3 o un heterociclo;
Ji Y Jia son independientemente Rx, Br, Cl, F, I, CN, N02 o N3;
J2 es H o Rx;
Rx es independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono;
R2 es independientemente R3 o R4 en donde cada R4 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R3;
R3 es independientemente F, Cl, Br, I, -CN, N3 -N02, -QR6a, -ORx, -N(RX)2, -N(Rx) (R6b) , -N(R6b)2, -SRX, -SR6a, -S(0)Rx, -S(0)2Rx, -S(0)ORx, -S(0)_OR6a, -S(0)20Rx, -S(0)20R6a, -C(0)0Rx, -C(0)R6c, -C(0)0R6a, -0C(0)Rx, -N(RX) (C(0)Rx) , -N(R6b) (C(0)Rx) , -N ( Rx ) (C ( O ) ORx ) ,
N(R6b) (C(0)ORx) , -C(0)N(Rx)2, -C ( 0 ) N ( R6b) ( Rx ) ,
C(0)N(R6b)2, -C(NRX) (N(RX)2) , -C (N ( R6b) ) (N ( Rx ) 2) , C(N(RX) ) (N(RX) (R6b) ) , -C(N(R6b) ) (N(RX) (R6b) ) , C (N (Rx) ) (N (R6b) 2) , -C (N (R6b) ) (N (R6b) 2) , N(RX)C(N(RX) ) (N(RX)2) , -N(RX)C(N(RX) ) (N(RX) (R6b) ) , N(Rx)C(N(R6b) ) (N(RX)2) , -N(R6b)C(N (Rx) ) (N(RX)2) , N(R6b)C(N(R6b) ) (N(RX)2) , -N(R6b)C(N(Rx) ) (N(RX) (R6b) ) , N(Rx)C(N(R6b) ) (N(RX) (R6b) ) , -N ( Rx ) C (N ( Rx ) ) ( N ( R6b) 2) , N(R6b)C(N(R6b) ) (N(RX) (R6b) ) , -N ( R6b) C (N ( Rx ) ) (N ( R6b) 2) , N(Rx)C(NR6b) ) (N(R6b)2), -N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R6b)2), =0, =S, =N(RX) o =N(R6b) ;
R4 es independientemente alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono;
R5 es independientemente R4 en donde cada R4 se sustituye con 0 a 3 grupos R3;
R5a es independientemente alquileno de 1 a 12 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinileno de 2-12 átomos de carbono cualquiera de los cuales alquileno, alquenileno o alquinileno se sustituye con 0 -3 grupos R3;
R6a es independientemente H o un grupo que forma grupo éter o éster;
R6b es independientemente H, un grupo protector para amino o el residuo de un compuesto que contiene carboxilo;
R6c es independientemente H o el residuo de un compuesto que contiene amino;
Wx es un grupo que comprende un hidrógeno ácido, un grupo ácido protegido, o una amida R6c del grupo que comprende un hidrógeno ácido;
W2 es H o un grupo que comprende un heteroátomo básico o un heteroátomo básico protegido, o una amida R6b'del heteroátomo básico;
W3 es W4 o W5; W4 es R5 o -C(0)R5, -C(0)W5, -S02R5, o -S02W5;
W5 es carbociclo o heterociclo en donde W5 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R2;
W6 es -R5, -W5, -R5aW5, -C(0)0R6a, -C(0)R6c, C(0)N(R6b)2, -C(NR6b) (N(R6b)2), -C (NR6b) (N ( H ) ( R6b) ) , C(N(H) (N(R6b)2) , -C(S)N(R2b)2, ? -C(0)R2;
cada mx es independientemente un entero de 0 a 2; y las sales, solvatos, enantiómeros resueltos y diastereómeros purificados de los mismos.
En otra modalidad de la invención un compuesto o composición de la invención se proporciona que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable .
En otra modalidad de la invención la actividad de neuraminidasa se inhibe por un método que comprende el paso de tratar una muestra sospechosa de contener neuraminidasa con un compuesto o composición de la invenció .
Otra modalidad de la invención proporciona un método para inhibir la actividad de neuraminidasa que comprende el paso de poner en contacto una muestra sospechosa de contener neuraminidasa con las modalidades de la composición de la invención.
Descripción Detallada
Composiciones de la Invención Los compuestos de esta invención excluyen compuestos conocidos hasta ahora. Sin embargo, como será evidente mas adelante, en otras modalidades, está dentro de la invención usar para fines antivirales compuestos conocidos hasta ahora producidos y usados solo como intermediarios en la preparación de compuestos antivirales. Con respecto para los Estados Unidos, los compuestos o composiciones de aquí excluyen compuestos que se anticipan según 35 USC § 102 o evidente según 35 USC § 103. En particular, las reivindicaciones de aquí deberían construirse como excluyendo los compuestos que se anticipan por o sin poseer novedad sobre WO 96/26933 (Septiembre 6, 1996); Nishimura, Y. et al., "J. Am. Chem. Soc." 110:7249-7250 (1988); y "Bull. Chem. Soc. Jpn . " 65:978-986 (1992), expone la síntesis total de Siastatina B. Nishimura, Y. et al., "J. Antibiotics" 45 ( 10 ): 1662-1668 (1992); 46(2): 300-309 (1993); 46 ( 12 ): 1883-1889 (1993); 47 (1) .101-107 (1994) ; "Nat. Prod. Lett." l(l):39-44 (1992); y Solicitudes de Patente Japonesa 92-287381 (Octubre 26, 1992); 90-201437 (Julio 31, 1990); 88-125020 (Mayo 24, 1988) y 50046895 (Abril 25, 1975).
En una modalidad adicional, los compuestos de esta invención son aquellos en que W6 no es -CH2OH, -CH20Ac, o -CH20CH2Ph
En una modalidad adicional, los compuestos de esta invención son aquellos en que Ex no es -CH2OH, -CH2OTMS, o -CHO.
En una modalidad adicional, los compuestos de esta invención son aquéllos en que W6 no es polihidroxialcano, especialmente -CH (OH) CH (OH) CH20H. En una modalidad adicional, W6 es un grupo R5 de cadena ramificada como se describe mas adelante o un carbociclo que se sustituye con al menos un grupo R5.
Siempre que un compuesto descrito aquí se sustituye con más de uno del mismo grupo designado, p. ej . , "Rx" o " 6a"f entonces este se entenderá que los grupos podrían ser los mismos o diferentes, p. e . , cada grupo se selecciona independientemente.
"Heterociclo" como aqui se usa aquí incluye a manera de ejemplo y sin limitación estos heterociclos descritos en Paquette, Leo A., "Principies of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benja ín, New York, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compound, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 a la fecha), en particular Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y "J. Am. Chem. Soc", 82:5566 (1960).
Ejemplos de heterociclos incluyen a manera de ejemplo y sin limitación piridilo, tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benci idazolilo, piperidinilo, 4-piperidoni lo , pirrolidinilo, 2 -pirrol idoni lo , p i rro l i n i l o , tet rah i dro fu ran i l o , tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, lH-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridini lo , quinoxalinilo, quina zol ini lo , cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, ß - ca rbo 1 ini 1 o , f enan t r idi n i 1 o , acridinilo, pirimidinilo, f e n a n t r o 1 i n i 1 o , fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, f enoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imida z o 1 i di n i 1 o , imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, i soindol i ni lo , qu i nucí idini lo , orfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, e isatinoilo.
A manera de ejemplo y sin limitación, heterociclos enlazados de carbono se enlazan en la posición 2, 3, 4, 5', o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5, o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5, o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5, o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4, o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol , posición 2, 4, o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4, o 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3, o 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina, o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina. Aún mas típicamente, heterociclos enlazados de carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6- pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-?irazinilo, 2-rtiazolilo, 4-tiazolilo, o 5-tiazolilo
A manera de ejemplo y sin limitación, heterociclos enlazados de nitrógeno se enlazan en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, lH-indazol, posición 2 de un isoindol, o isoindolina, posición 4 de una morfolina, y posición 9 de un carbazol, o ß-carbolina. Aún mas típicamente, heterociclos enlazados de nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetidilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo, y 1-piperidinilo .
"Alquilo" como se usa aquí, a menos que se establezca lo contrario, es hidrocarburo Cx -Cx2 que contiene átomos de carbono normal, secundario, terciario o cíclico. Los ejemplos son metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n.-propilo, CH2CH2CH3) , 2-propilo, (i-Pr, ¿-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (a-Bu, n-butilo, -CH2CH_2CH2CH3) , 2-metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (j_L-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-met il-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH (CH2CH3)2) , 2-metil-2-butilo ( -C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo ( -CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-l-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2) , 2-metil-l-butilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexilo ( -CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (- CH (CH3)CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo ( -CH ( CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo (-C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4 -met i 1-2 -pent i lo (- CH (CH3) CH2CH (CH3)2) , 3-met il-3-pentil? (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo ( -CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2 , 3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)'2) , 3, 3-dimetil-2-butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3) . Ejemplos de grupos alquilo aparecen en la Tabla 2 como grupos 2-5, 7, 9, y 100-399.
Las composiciones de la invención comprenden compuestos de fórmula:
(X) En la modalidad típica, se escogen los compuestos de Fórmula IX.
Jx y Jx son independientemente Rx, Br, Cl, F, I, CN, N02 o N3, típicamente Rx o F, mas típicamente H o F, mas típicamente aún H.
J2 y J2a son independientemente H o Rx , típicamente
H.
Un Zx de Fórmula X es W6 y el otro es Gx. Z2 de Fórmula X es H o W6, típicamente H. Ex es - (CRiR mjWj..
Típicamente, Rx es H o alquilo de 1 a 12 átomos dé carbono, usualmente H o un alquilo d.e 1 a 4 o 5 a 10 átomos de carbono, aún mas típicamente, H o un alquilo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 átomos de carbono, aún mas típicamente, H o un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono seleccionados de metilo, etilo, n.-propilo, e i-propilo. Más típicamente Rx es H.
mx es un entero de 0 a 2, típicamente 0 o 1, mas típicamente 0.
m2 es un entero de 0 a 1. m3 es un entero de 1 a 3.
Wx es un grupo que comprende un hidrógeno ácido, un grupo ácido protector o una amida R6c del grupo que comprende un hidrógeno ácido que, dentro del contexto de la invención, significa un grupo que tiene un átomo de hidrógeno que puede' removerse por una base produciendo un anión o su sal o solvato correspondiente. Los principios generales de acidez y basicidad de materiales orgánicos se entienden bien y se van a entender como que definen Wx. Estos no se detallarán aquí. Sin embargo, una descripción aparece en Streitwieser, A. and Heathcock, , C. H. "Introduction to Organic Chemistry, Second Edition" (Macmillan, New York, 1981), páginas 60-64. En general, los grupos ácidos de la invención tienen valores de pK menores que el del agua, usualmente menores que pK = 10, típicamente menores que pK = 8, y frecuentemente menores que pK = 6. Incluyen tetrazoles y los ácidos de carbono, azufre, fósforo y nitrógeno, típicamente los ácidos carboxílico, sulfúrico, sulfónico, fosfórico y fosfónicos, junto con las amidas R6c y Rßb esteres de los ácidos (R6c y R6b se definen mas adelante) . Ejemplos de Wx son -C02H, -C02R6a, -OS03H, -S03H, -S02H, -0P03H2, -P03(R6a)2, -P03H2, -P03(H) (R6a) , y -OP03(R6a)2. Ex es típicamente Wx/ y Wx es típicamente -C02H, -C02R6a, -C02 R4 o C02Rx, y mas típicamente es C02R14 en donde R14 es alquilo Cx-C6 normal o terminalmente secundario.
Wx también podría ser un grupo ácido protegido, que, dentro del contexto de la invención significa un grupo ácido como se describió anteriormente que se ha protegido por uno de los grupos comúnmente usados en el arte para tales grupos y se describen mas adelante según R6a. Mas típicamente, Wx protegido es -C02Rx, -S03Rx, -S(0)0Rx, -P(0) (ORx)2, -C(0)NHS02R4, o -S02NHC ( 0 ) -R4 , en donde Rx y R4 se definieron antes.
Mas típicamente, Ex se selecciona de C(0)0(CH2)bCH( (CH2)CCH3)2 donde b = 0 a 4, c = 0 a 4, y b + c = 1 a 4, o del grupo de
Ejemplos de grupos Ex se listan en las Tablas 3a a
3b ,
Gx de Fórmula X es -OH, 0R6a, o " - (CRXRX) mxW2, Gx de Fórmula IX es -N3, -CN, -OH, 0R6a, -N02 o -(CRxRx)mx W2, en donde Rx y m.! son como se definieron antes. Ordinariamente, Gx de Fórmula (IX) es -(CRxRx)mxW2 y Gx de Fórmula (X) es H.
W2 de Fórmula (X) es H o un grupo que comprende un heteroátomo básico, un heteroátomo básico protegido o una amida R6b del heteroátomo básico. W2 de Fórmula (IX) es un grupo que comprende un heteroátomo básico , un heteroátomo básico protegido o una amida R6b del heteroátomo básico. W2 en general comprende un heteroátomo básico, que, dentro del contexto de la invención significa un átomo diferente de carbono que es capaz de protonación, típicamente por un hidrógeno ácido que tiene -una acidez en el rango descrito antes para Wx. Los principios básicos de basicidad se describen en Streitwieser and Heathcock ( op . ci t . ) y proporciona significado para el término heteroátomo básico como se entenderá por los expertos en el arte. En general, los heteroátomos básicos empleados en los compuestos de la invención tienen valores de pK para la forma protonada correspondiente que están en el rango de valores descritos anteriormente para Wx. Los heteroátomos básicos incluyen los heteroátomos comunes en compuestos orgánicos que tienen un par de electrones, no compartido, no enlazado, tipo n, o similares. A manera de ejemplo y sin limitación, los heteroátomos básicos típicos incluyen los átomos de oxígeno, nitrógeno, y azufre de grupos tal como alcoholes, aminas, amidinas, guanidinas, sulfuros, y similares, frecuentemente, aminas y guanidinas. Ordinariamente, W2 es amino o un grupo amino alquilo (en general alquilo inferior Cx a C6) tal como aminometilo, aminoetilo o aminopropilo; un aminidilo, o un grupo ami'dinoalquilo tal como amidinometilo, ámidinoetilo, o amidinopropilo; o guanidinilo, o un grupo guanidinoalquilo tal como guanidinomet ilo, guanidinoetilo, o guanidinopropilo (en cada caso en donde el grupo alquilo sirve para formar puente del sustituyente básico al anillo carbocíclico) . Mas típicamente, W2 es amino, amidino, guanidino, heterociclo, heterociclo sustituido con 1 a 2 grupos amino o guanidino (usualmente 1), o un alquilo de 2 a
3 átomos de carbono sustituidos con amino o guanidino, o tal alquilo sustituido con un amino y un segundo « grupo seleccionado del grupo que consiste de hidroxi y amino. Los heterociclos útiles como W2 incluyen típicamente anillos de 5 o 6 miembros que contienen N o S, en donde el anillo que contiene 1 o 2 heteroátomos. Tales heterociclos en general se sustituyen en los átomos de carbono del anillo. Podrían ser saturados o no saturados y podrían enlazarse al núcleo ciciohexano por alquilo inferior (ml=l o 2) o
"por -NRX-. Aún mas típicamente, W2 es -NHRX, -C(NH) (NH2) ,
-NRX-C (NRX) (NRXR3) , -NH-C (NH ) (NHR3) , -NH-C (NH ) (NHRX ) , - NH-C(NH)NH2, -CH (CH2NHRX) (CH2OH) , -CH ( CH2NHRX ) (CH2NHRX ) ,
-CH (NHRX) - (CRXRX) m2-CH ( NHRX ) Rx , -CH ( OH ) - ( CRXRX ) m2- CH(NHRX)RX, o -CH (NHRX) - ( ) m2-CH (OH) Rx, - ( CRXRX ) m2-S- C(NH)NH2, -N = C(NHRX) (R3) , -N = C ( S Rx ) N ( Rx ) 2,
N(RX)C(NH)N(RX)C=N, o -N=C(NHRX) (Rx) ; en donde cada m2 es ordinariamente 0, y ordinariamente Rx es H y R3 es
C(0)N(Rx)2.
W2 es opcionalmente un heteroátomo básico protegido que dentro del contexto de la invención significa un heteroátomo básico como se describió antes que se ha protegido por R6b como uno de los grupos comunes en el arte. Tales grupos se describen en detalle en Greene ( op . ci t . ) como se establece mas adelante. Tales grupos incluyen a manera de ejemplo y sin limitación, amidas, carbamatos, amino acétales, iminas, enaminas, N-alquil o N-aril fosfinilos, N-alquil o N-aril sulfenilos o sulfonilos, N- alquil o N- aril sililos, tioéteres, tioésteres, disulfuros, sulfenilos, y similares. En algunas modalidades, el' grupo protector R6b se cortará bajo condiciones fisiológicas, típicamente se cortará in vi vo donde, por ejemplo, el heteroátomo básico forma una amida con un ácido orgánico o un aminoácido tal como un aminoácido que se presenta de forma natural o un polipéptido como se describe después para el grupo
Típicamente Gx de Fórmula (X) es H y Gx de Fórmula (IX) se selecciona del grupo que consiste de :
N NH2 JM NH2 N?NH2
H CH, SCH3
V H S/N CH3 ^N. i JM, 'OH * NH, CH3 •
CH, ^CH3 i ,N. " CHg y 'N\^CH3 Ejemplos adicionales de grupos Gx se listan en la Tabla 4.
Tx es -NRXW3, -R3, -R5 o heterociclo. Típicamente Tx es -NRXW3 o heterociclo. En general Tx se selecciona del grupo que consiste de:
Ejemplos de grupos Tx se listan en la Tabla 5.
W3 es W4 o W5, en donde W4 es R5 o -C(0)R5, -C(0)W5, -S02R5, o -S02W5. Típicamente, W3 es -C(0)R5 o W5.
R2 es independientemente R3 o R4 se define mas adelante, con la condición de que cada R4 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R3;
R3 es independientemente F, Cl, Br, -CN, N3, -N02, -OR6a, -ORx, -N(RX)2, -N(Rx) (R6b), -N(R6b)2, -SRX, -SR6a, -S(0)Rx, -S(0)2Rx, -S(0)ORx, -S(0)OR6a, -S(0)2ORx, S(0)2OR6a, -C(0)ORx, -C(0)R6c, -C(0)OR6a, -OC(0)Rx, -N(RX) (C(0)Rx), -N(R6b) (C(0)Rx) , -N (Rx ) (C (O) ORx) , N(R6b) (C(0)ORx) , -C(0)N(Rx)2, -C ( O ) N ( R6b) ( Rx ) , C(0)N(R6b)2, -C(NRX) (N(RX)2) , -C (N ( R6b) ) (N ( Rx ) 2) , C(N(RX) ) (N(RX) (R6b) ) , -C(N(R6b) ) (N(RX) (R6b) ) ,
C (N ( Rx ) ) (N ( R6b) 2) , -C (N ( R6b) ) (N ( R6b) 2) , N(RX)C(N(RX) ) (N(RX)2) , -N(RX)C(N(RX) ) (N(RX) (R6b) ) , N-(Rx)C(N(R6b) ) (N(RX)2) , -N(R6b)C(N(Rx) ) (N(RX)2) , N(R6b)C(N(R6b) ) (N(RX)2) , -N(R6b)C(N(Rx) ) (N(RX) (R6b) ) , N(Rx)C(N(R6b) ) (N(RX) (R6b) ) , -N ( Rx ) C (N ( Rx ) ) (N ( R6b) 2) , N(R6b)C(N(R6b) ) (N(RX) (R6b) ) , -N (R6b) C (N (Rx ) ) (N (R6b) 2) , -N(Rx)C(N(R6b) ) (N(R6b)2) , -N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R6b)2) , =0, =S, =N(RX) o =N(R6b) o W5. Típicamente R3 es F, Cl, -CN, N3, N02, -OR6a, -ORx, -N(RX)2, -N(Rx) (R6b), -N(R6b)2, -SRX, -SR6a, -C(0)ORx, -C(0)R6c, -C(0)OR6a, -OC(0)Rx, -NRxC(0)Rx, -N(R6b)C(0)Rx, -C(0)N(Rx)2, -C ( O ) N ( R6b) ( Rx ) , -C (O) N ( R6b) 2, o =0. Los grupos R3 mas típicos que comprenden R6b incluyen -C(0)N(R6b)2 o -C (0) N (R6b) (Rx) . Aún mas típicamente R3 es F, Cl, -CN, N3, -0RX, -N(RX)2, -SRX, -C(0)0Rx, -OC(0)Rx, o =0. Aún mas típicamente, R3 es F, -ORx, -N(RX)2, o =0. En el contexto de la presente solicitud, "-0" denota un átomo de oxígeno (oxo) de doble enlace, y "=S" =N(R6b) y "=N(RX)" denota los análogos de azufre y nitrógeno
R4 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, y alquinilo o alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono. Los alquilos R4 son típicamente de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,
9, 10, 11, o 12 átomos de carbono y los alquenilo y alquinilo R4 son típicamente de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,
, 11, o 12 átomos de carbono. R4 es ordinariamente alquilo (como se definió antes) . Cuando R4 es alquenilo es típicamente etenilo (-CH=CH2), 1-prop-l-enilo (-CH=CHCH3) , l-prop-2-enilo ( -CH2CH=CH2) , 2-prop-l-enilo (-C(=CH2) (CH3) ) , 1-but-l-enilo ( -CH=CHCH2CH3) , l-but-2-enilo (-CH2CH=CHCH3) , l-but-3-enilo ( -CH2CH2CH=CH2) , 2-metil-1-prop-l-enilo ( -CH=C ( CH3) 2) , 2-métil-l-prop-2-enilo (-CH2C (=CH2) (CH3) ) , 2-but-l-eni'lo ( -C (=CH2) CH2CH3) , 2-but-2-enilo (-C (CH3) =CHCH3) , 2-but-3-enilo (-CH (CH3) CH=CH2) , 1-pent-l-enilo ( -C=CHCH2CH2CH3) , 1-pent-2-enilo ( -CHCH = CHCH2CH3 ) , 1 -pent- 3-eni lo (-CHCH2CH=CHCH3) , l-pent-4-enilo ( -CHCH2CH2CH=CH2) , 2-pent-1-enilo ( C(=CH2) CH2CH2CH3) , 2-pent-2 -enilo (-C (CH3)=CH2CH2CH3) , 2-pent-3-enilo ( -CH ( CH3) CH=CHCH3) , 2-pent-4-enilo (-CH (CH3) CH2CH=CH2) o 3-metil-l-but-2-enilo
(-CH2CH=C (CH3) 2) . Mas típicamente, los grupos alquenilo R4 son de 2, 3 o 4 átomos de carbono. Cuando R4 es alquinilo es típicamente etinilo (-C=CH), 1-prop-l- inilo (C=CCH3), l-prop-2-inilo (-CH2C=CH) , 1-but-l-inilo (-C=CCH2 CH3) , l-but-2-inilo ( -CH2CsCCH3) , 1-but-3-inilo (-CH2CH2CsCH) , 2-but-3-inilo ( CH (CH3) C=CH ) , 1-pent-1-inilo ( -C=CCH2CH2CH3) , l-pent-2-inilo (- CH2C=CCH2CH3) , l-pent-3-inilo (-CH2CH2C=CCH3) o l-pent-4-inilo (-CH2CH2CH2C=CH) . Mas típicamente, los grupos alquinilo R4 son de 2 , 3 o 4 átomos de carbono.
R5 es R4, como se definieron antes, o R4 sustituido con 0 a 3 grupos R3. Típicamente R5 es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos con 0 a 3 átomos de flúor.
R5a es independientemente alquileno de 1 a 12 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinileno de 2-12 átomos de carbono cualquiera de estos alquileno, alquenileno, o alquinileno se sustituye con 0-3 grupos R3. Como se definió antes para R4, R5a de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 átomos de carbono cuando son alquileno y de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 átomos de carbono cuando son alquenileno o alquinileno. Cada uno de los grupos típicos R4 es un grupo típico R5a con la condición de que uno de los átomos de hidrógeno del grupo R4 descrito se retira para formar una valencia abierta para un átomo de carbono a través del cual se une el segundo enlace a R5a.
RX4 es alquilo Cx-C6 normal o terminalmente secundario .
W5 es un carbociclo o heterociclo, con la condición de que cada W5 se sustituye independientemente con 0 a
3 grupos R2. Los carbociclos W5 y heterociclos Tx y W5 son estructuras químicamente estables. Tales estructuras son aislables en rendimiento medible, con pureza medible, de mezclas de reacción a temperaturas de -78°C a 200°C. Cada W5 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R2. Típicamente, Tx y W5 son un anillo saturado, insaturado, o aromático que' comprenden un carbociclo o heterociclo mono o bicíclico. Mas típicamente, Tx o W5 tiene 3 a 10 átomos en el anillo, aún mas típicamente 3 a 7 átomos en el anillo, y ordinariamente 3 a 6 átomos en el anillo. Los anillos Tx y W5 se saturan cuando contienen 3 átomos en el anillo, se saturan o monoinsaturan cuando contienen
4 átomos en el anillo, se saturan, o mono- o diinsaturan cuando contiene 5 átomos en el anillo, y se saturan, mono- o diinsaturan, o son aromáticos cuando contienen 6 átomos en el anillo. La insaturación de los anillos W5 incluye insaturación interna y externa en donde la externa incorpora un átomo en el anillo.
Cuando W5 es carbocíclico, este es típicamente un monociclo de carbono de 3 a 7 o un biciclo de 7 a 12 átomos de carbono. Más típicamente, los carbociclos monociclos W5 tienen 3 a 6 átomos en el anillo, aún mas típicamente 5 a 6 átomos en el anillos. Los carbociclos biciclos W5 tienen típicamente de 7 a 12 átomos en el anillo dispuestos como un sistema biciclo
[4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], aún mas típicamente, 9 a 10 átomos en el anillo arreglados como un sistema biciclo
[5,6] o [6,6]. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, cicloexilo, 1-ciclohex-1-enilo, l-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo, fenilo, espirilo, y naftilo.
Un heterociclo Tx o W5 es típicamente un monociclo que tiene 3 a 7 miembros en el anillo (2 a 6 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0, P, y S) o un biciclo que tiene 7 a 10 miembros en el anillo (4 a 9 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, P, y S) . Mas típicamente, los monociclos heterocíclicos Tx y W5 tienen de 3 a 6 átomos en el anillo (2 a 5 átomos de carbono y 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S), aún mas típicamente, 5 a 6 átomos en el anillo, (3 a 5 átomos de carbono y 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y S). Los biciclos heterocíclicos Tx y W5 tienen de 7 a 10 átomos en el anillo (6 a 9 átomos de carbono y 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S) arreglados como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6], o [6,6], aún mas típicamente, 9 a 10 átomos en el anillo (8 a 9 átomos de carbono y 1 a 2 heteroátomos seleccionados de
N y S) arreglados como un sistema biciclo [5,6] o
[6,6].
Típicamente los heterociclos Tx y W5 se seleccionan de piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, s-triazinilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxalilo, pirazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofuranilo, tienilo o pirrolilo.
Mas típicamente, el hetrociclo de Tx y W5 se enlaza a través de un átomo de carbono o átomo de nitrógeno del mismo. Aún mas típicamente los heterociclos Tx se enlazan por un enlace covalente estable a través de un átomo de nitrógeno del mismo al anillo de ciclohexeno de las composiciones de la invención y los heterociclos W5 se enlazan por un enlace covalente estable a través de un átomo de carbono o átomo de nitrógeno del mismo al anillo de ciclohexeno de las composiciones de la invención. Los enlaces covalentes estables son estructuras químicamente estables como se describieron antes .
W5 se selecciona opcionalmente del grupo que consiste de:
*-N W6 es -R5, -W5, -R5aW5, -C(0)0R6a, -C(0)R6c, -C(0)N(R6b)2, -C(NR6b) (N(6b)2), -C(NR6b) (N(H)R6b) ), C(N(H)R6b)2) , -C(S)N(R6b)2, o -C(0)R2 típicamente W6 es —R5, -W5, o -R5aW5; en algunas modalidades, W6 es Rx, -C(0)-R? -CHRXW7, -CH(Rx)aW7, -CH(W7)2 , (en. donde, W7 es monovalente uno es- o 1, pero es 0 cuando W7 es divalente) o -C(0)W7. En algunas modalidades, W6 es - CHRXW7 o -C(0)W7, O W6 es -(CH2)mXCH( (CH2)m3R3)2 - (CH2)mXC( (CH2)-3R3)3; - ( CH2 ) mXCH ( ( CH2 ) m3R5aW5 ) 2 ; ( CH2 ) mXCH ( ( CH2) m3R3 ) ( ( C H 2 ) m3 R 5 a- s ) , (CH2)mXC( (CH2)m3R3)2(CH2)_3R5aW5),-(CH2)mXC( (CH2) m3R5aW5) 3 o - (CH2)mlC( (CH2)m3R3) ( (CH2)m3R5aW5)2; y en donde m3 es un entero de 1 a 3.
W7 es R3 o R5, pero típicamente es alquilo, de 1 a 12 átomos de carbono sustituidos con 0 a 3 grupos R3, el último se selecciona del grupo consistente de -NRx(R6b), -N(R6b)2, -0R6a, o SR6a. Mas típicamente, W7 es -0RX o un alquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituidos con 0RX.
En general, W6 es Rx-, -CHRXW-,
Los ejemplos de grupos W6 se listan en la Tabla 2.
Una modalidad de la invención comprende un compuesto de fórmula:
en donde cada Rx y R6b son típicamente H, y W2 se selecciona típicamente del grupo que consiste de:
,
y W6 es uno de
en donde R7 es H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -0CH3, -0Ac(- 0-C(0)CH3), -OH, _NH2, ó -SH, típicamente H, -CH3 o - CH CH3.
Otra modalidad de la invención se dirige hacia los compuestos de fórmula (XX) o (XXa) :
- en donde A3 es N, N(0) o N(S) ;
Z3 es H , W6, Gx o R3a; E_ es - ( CRxRx ) mXWx ; Gx es N3, -CN, -OH , -0R6a, -N02 o - ( CRXRX ) mXW2; G2 es Gx o -XXW6; Tx es -NRXW3 o un heterociclo ; Jx es Rx , Br , Cl , F, I , CN, N02 o N3; J2 es H o Rx ;
J3 es Jx si es un enlace; y J3 es J2 si Xx es -O-, -N(H)-, -N(W6)-, N(OH)-, -N(OW6)-, -N(NH2)-, N(N(H) (W6) )-, N(N(W6)2)-, N(H)N(W6)-, -S-, -SO-, o -S02-;
Rx es independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono;
R2 es independientemente R3 o R4 en donde cada R4 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R3;
R3 es independientemente F, Cl, Br, I, -CN, N3, -N02, -OR6a, -ORx, -N(RX)2, -N(Rx) (R6b), -N(R6b)2, -SRX, -SR6a, -S(0)Rx, -S(0)2Rx, -S(0)ORx, -S(0)OR6a, -S(0)2ORx, -S(0)2OR6a, -C(0)ORx, -C(0)R6c, -C(0)OR6a, -OC(0)Rx, -N(RX) (C(0)Rx) , -N(R6b) (C(0)Rx) , -N ( Rx ) ( C (O) ORx) , N(R6b) (C(0)ORx) , -C(0)N(Rx)2, -C ( O) N ( R6b) ( Rx) , C(0)N(R6b)2, -C(NRX) (N(RX)2) , -C (N ( R6b) ) (N ( Rx) 2) , C (N (RX) ) (N (RX) (R6b) ) , -C (N (R6b) ) (N (RX) (R6b) ) , C (N ( Rx ) ) ( N ( R6b) 2 ) , -C (N ( R6b) ) ( N ( R6b) 2 ) , N(RX)C(N(RX)J (N(RX)2) , -N(RX)C(N(RX) ) (N(RX) (R6b) ) , N(Rx)C(N(R6b) ) (N(RX) 2) , -N(R6b) C(N(Rx) ) (N(RX)2) , N(R6b)C(N(R6b) ) (N(RX)2) , -N(R6b)C(N(Rx) ) (N(RX) (R6b) ) , N(Rx)C(N(R6b) ) (N(RX) (R6b -N(RX)C(N(RX) ) (N(R6b)2) , N(R6b)C(N(R6b) ) (N(RX) (R6b) ) , -N ( R6b) C (N (Rx) ) (N ( R6b) 2) , N(Rx)C(NR6b) ) (N(R6b)2) , -N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R6b)2) , =0, =S, =N(RX) o =N(R6b) o W5;
R3a es independientemente -CN, N3, -NO, -N02, -OR6a,' -ORx, -N(RX)2, -N(Rx) (R6b) , -N(R6b)2, -SRX, -SR6a, -S (0)Rx, -S (0)2Rx, -S (0)ORx, -S (0)OR6a, -S (0)20Rx, -S (0)2OR6a, -C(0)ORx, -C(0)R6c, -C(0)OR6a, -OC(0)Rx, -N ( Rx ) ( C ( O) Rx ) , -N(R6b) (C(0)Rx) , -N(RX) (C(0)ORx) , -N ( R6b) (C (O) ORx) , C(0)N(Rx)2, -C(0)N(R6b) (Rx) , -C ( O ) N ( R6b) 2, -C (NRX ) (N ( Rx ) 2) , -C (N ( R6b) ) (N (Rx) 2) , -C (N (Rx) ) (N ( Rx ) (R6b) ) , C (N ( R6b) ) (N ( Rx) ( R6b) ) , -C (N ( Rx ) ) (N (R6b) 2) , C (N (R6b) ) (N (R6b) 2) , -N (RX) C (N ( Rx ) ) (N (Rx) 2) , N(RX)C(N(RX) ) (N(RX) (R6b) ) , -N ( Rx) C (N ( R6b) ) (N ( Rx) 2) ,
N(R6b)C(N(Rx) ) (N(RX)2) , -N(R6b)C(N(R6b) ) (N(RX) 2) ,
N(R6b)C(N(Rx) ) (N(RX) (R6b) ) , -N ( Rx ) C (N ( R6b) ) (N ( Rx ) ( R6b) ) , -N(RX)C(N(RX) ) (N(R6b)2) , -N(R6b)C(N(R6b) ) (N(RX) (R6b) ) ,
N(R6b)C(N(Rx) ) (N(R6b)2) , -N(Rx) C(N(R6b) ) (N(R6b) 2)
N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R6b)2) ;
R4 es independientemente alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono;
R5 es independientemente R4 en donde cada R4 se sustituye con 0 a 3 grupos R3;
R5a es independientemente alquileno de 1 a 12 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinileno de 2-12 átomos de carbono cualquiera de estos alquileno, alquenileno o alquinileno se sustituye con 0-3 grupos R3;
R6a es independientemente H o un grupo que forma éter o éster;
R6b es independientemente H, un grupo protector de amino o un residuo de un compuesto que contiene carboxilo;
R6c es independientemente H o el residuo de un compuesto que contiene amino;
Wx es un grupo grupo que comprende un hidrógeno ácido, un grupo ácido protegido, o una amida R6o del grupo que comprende un hidrógeno ácido;
W2 es un grupo que comprende un heteroátomo básico o un heteroátomo básico protegido, o una amida R6b del heteroátomo básico;
W3 es W4 o W5; W4 es R5 o -C(0)R5, -C(0)W5, -S02R5, o -S02W5;
W5 es carbociclo o heterociclo en donde W5 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R2;
W es -R 5f -w 5/ -R, 5aaW"5f •C(0)0R6a -C(0)R6 c r
C(0)N(R6b)2, -C(NR6b) (N(R6b)2) , -C ( NR6b) ( N ( H ) ( R6b) ) , C(N(H) (N(R6b)2) , -C(S)N(R2b)2, o -C(0)R2; y
Xx es un enlace, -0-, -N(H)-, -N(W6)-, -N(OH)-, N(0W6), -N(NH2)-, -N(N(H) (W6) )-, -N(N(W6)2)-, -N(H)N(W6)-, -S-, -SO-, o -S02-; y
cada mx es independientemente un entero de 0 a 2; con la condi ci ón de que, sin embargo, los compuestos de fórmula (XX) se excluyen en donde A3 es N, cada Jx, J2, J2a y J3 es H y Tx es -N(H) (Ac) y:
Ex es -C02H o -C02CH3, G2 es -ÓBoc, y Z3 es Boc;
Ex es -C02H o -C02CH3, G2 es -OH, y Z3 es H;
Ex es -C02H, -C02CH3 o -C02Bn G2 es -OH, y Z3 es Boc;
Ex es -CONH2, G2 es -OH, y Z3 es Boc o H;
Ex es -C02H o -C02CH3, G2 es OH, y Z3 es Bn; o
Ex es -C02H o -C02CH3, G2 es -OH, y Z3 es -CH2CH (OH) CH2(0H) ;
nde Bn es bencilo y Boc es -C02C(CH3)3;
se excluyen además los compuestos de fórmula: (VII) o (VIII) :
en donde Ex es - (CRxRx)mxWx; Gx es N3, -CN, -OH, -0R6a, -N02, o - ( CRXRX ) mlW2;
Tx es -NRXW3, un heterociclo, o se toman junto con Gx para formar un grupo que tiene la estructura
Ux es -XXW6;
Ji y Ji son independientemente Rx, Br, Cl, F, I, CN, N02 o N3;
J2 y J2a son independientemente H o Rx;
Rx es independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono;
R2 es independientemente R3 o R4 en donde cada R4 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R3;
R3 es independientemente F, Cl, Br, I, -CN, N3, -N02, -0R6a, -0RX, -N(RX)2, -N(Rx)'(R6b) , -N(R6b)2, -SRX, -SR6a, -S(0)Rx, -S(0)2Rx, -S(0)ORx, -S(0)OR6a, -S(0)2ORx, -S(0)2OR6a, -C(0)ORx, -C(0)R6c, -C(0)OR6a, -OC(0)Rx, _-N(RX) (C(0JRx) , -N(R6b) (C(0)Rx) , -N (Rx) (C (0) 0RX) ,
N(R6b) (C(0)ORx) , -C(0)N(Rx)2, -C ( 0 ) N ( R6b) ( Rx ) ,
C(0)N(R6b)2, -C(NRX) (N(RX)2) , -C (N ( R6b) ) (N ( Rx ) 2) ,
C (N(RX) ) (N(RX) (R6b) ) , -C(N(R6b) ) (N(RX) (R6b) ) ,
C (N ( Rx ) ) (N ( R6b) 2) , -C (N ( R6b) ) (N ( R6b) 2) , N(RX)C(N(RX) ) (N(RX)2) , -N(RX)C(N(RX) ) (N(RX) (R6b) ) , N(Rx)C(N(R6b) ) (N(RX)2) , -N(R6b)C(N(Rx) ) (N(RX)2) , N(R6b)C(N(R6b) ) (N(RX)2) , -N(R6b)C(N(Rx) ) (N(RX) (R6b) ) , N(Rx)C(N(R6b) ) (N(RX) (R6b) ) , -N ( Rx ) C (N ( Rx) ) (N ( R6b) 2 ) ,
N(R6b)C(N(R6b) ) (N(RX) (R6b) ) , -N ( R6b) C (N ( Rx) ) (N ( R6b) 2) , N(Rx)C(NR6b) ) (N(R6b)2) , -N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R6b)2) , =0, =S, =N(RX) o =N(R6b) ;
R4 es independientemente alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono;
R5 es independientemente R4 en donde cada R4 se sustituye con 0 a 3 grupos R3;
R5a es independientemente alquileno de 1 a 12 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 12 átomos de carbono, o ' alquinileno de 2-12 átomos de carbono cualquiera de estos alquileno, alquenileno o alquinileno se sustituye con 0-3 grupos R3;
R6a es independientemente H o un grupo que forma éter o éster;
R6b es independientemente H, un grupo protector de amino o un residuo de un compuesto que contiene carboxilo;
R6c es independientemente H o el residuo de un compuesto que contiene amino;
Wx es un grupo grupo que comprende un hidrógeno ácido, un grupo ácido protegido, o una amida R6c del grupo que comprende un hidrógeno ácido;
W2 es un grupo que comprende un heteroátomo básico o un heteroátomo básico protegido, o una amida R6b del heteroátomo básico;
W3 es W4 o W5; W4 es R5 o -C(0)R5, -C(0)W5, -S02R5, o -S02W5;
W5 es carbociclo o heterociclo en donde W5 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R2;
W6 es -R5, -W5, -R5aW5, -C(0)OR6a, -C(0)R6c, C(0)N(R6b)2, -C(NR6b) (N(R6b)2) , -C ( NR6b) (N ( H ) ( R6b) ) , C(N(H) (N(R6b)2) , -C(S)N(R2b)2, o -C(0)R2; y
Xx es un enlace, -0-, -N(H)-, -N(W6) -S-, -SO-,
-S02-; y
cada ml es independientemente un entero de 0 a 2; y las sales, solvatos, enantiómeros resueltos y diastereómeros purificados de los mismos.
Típicamente A3 es N o N(0), mas típicamemte A3 es N.
- En modalidades típicas, uno de Z3 y G2 es Gx o R3a y el otro es W6 o -XXW6. Mas típicamente , Z3 es W6 o R3a y G2 es Gx o -XXW6. Aún mas típicamente, Z3 es W6 y G2 es Gx; o Z3 es R3a y G2 es -XXW6.
J3 es Jx si Xx es un enlace; y J3 es J2 si Xx es -O-, -N(H)-, -N(W6)-, -N(OH)-, -N(OW6)-, -N(NH2)-, N(N(H) (W6) )-, -N(N(W6)2)-, -N(H)N(W6)-, -S-, -SO-, O -S02-. Las modalidades típicas de Jx y J2, descritas antes, son modalidades típicas de J3.
Una modalidad de la invención comprende un compuesto de fórmula (XXI) o (XXIa) :
Una modalidad de la invención comprende un compuesto de fórmula (XXII ) o (XXII
(XXIIa)
Una modalidad de la invención comprende un compuesto de fórmula (XXIII) o (XXIII :
Una modalidad de la invención comprende un compuesto de fórmula (XXIV) o (XXIV : (XXIVa) en donde un Zx es W6 y el otro Zx es Gx; y Z2 es H o W6. Típicamente, Z2 es H.
Una modalidad de la invención comprende un compuesto de fórmula (XXV) o (XXV :
Una modalidad de la invención comprende un compuesto de la fórmula (XXVI) o (XXVIa) : (XXVIa)
Una modalidad _ de la invención comprende un compuesto de fórmula (XXVII) o (XXVII :
(XXVIla)
Una modalidad de la invención comprende un compuesto de fórmula (XXVIII) o (XXVIIIa ) :
(XXVIlla) Una modalidad de lá invención comprende un compuesto de fórmula (XXIX) o (XXIX :
(XXIXa)
Una modalidad de la invención comprende un compuesto de fórmula (XXX) o (XXXa). :
Es importante apreciar que cada una de las modalidades típicas de fórmula (XXX) y (XXXa) , establecidas antes en las reivindicaciones anexadas, también son modalidades de las fórmulas (XXI) -(XXX) y
(XXIa) - (XXXa ) , establecidas inmediatamente arriba.
Los grupos R6a y R6b no son funcionalidades críticas y podrían variar ampliamente. Cuando no es H, su función es para servir como intermediarios para la sustancia del fármaco parental. Esto no significa que sean biológicamente inactivos. Por el contrario, una función principal de estos grupos es convertir el fármaco parental en un profármaco, en donde el fármaco parental se libera debido a la conversón del profármaco in vi vo . Debido a que los profármacos activos se absorven mas efectivamente que "el fármaco parental estos de hecho poseen frecuentemente mayor potencia in vivo que el fármaco parental. Cuando no es hidrógeno, Rea y R6b se retiran ya sea in vi tro, en el caso de intermediarios químicos, o in vi vo, en el caso de profármacos. Con los intermediarios químicos, no es particularmente importante que los productos de la profuncionalidad resultante, p. ej .' los alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general es mas deseable si los productos son farmacológicamente inocuos.
R6a es H o un grupo que forma éter o éster. "El grupo que forma éter" significa un grupo que es capaz de formar un enlace covalente, estable entre la molécula parental y un grupo que tiene la fórmula:
S—O-Va(V1)3 , , .—0-Va(V3)
J—O-V^fe , l—O-Vb(V2) , o S—0-Vß(V,)
En donde Va es un átomo tetravalente seleccionado típicamente de C y Si; Vb es un átomo trivalente seleccionado típicamente B, Al, N, y P, mas típicamente N y P; Vc es un átomo divalente seleccionado típicamente de 0, S, y Se, mas típicamente S; Vx es un grupo enlazado a Va, Vb o Vc mediante un enlace covalente estable, simple, típicamente Vx es los grupos W6, mas típicamente Vx es H, R2, W5, -R5aW5, aún mas típicamente H o R2; V2 es un grupo enlazado a Va o Vb mediante un enlace covalente estable doble, con la condición de que V2 no sea =0, =S o =N- , típicamente V2 es =C(VX)2 en donde Vx es como se describió anteriormente; y V3 es un grupo enlazado a Va mediante un enlace covalente estable triple, típicamente V3 es =C(VX) en donde Vx es como se describió anteriormente.
"El grupo que forma éster" significa un grupo que es capaz de formar un enlace covalente, estable entre la molécula parental y un grupo que tiene la fórmula:
J—O-V.MM J— -Vb(V4) _ J—O-VdMfcMi)
—O-Vd(V4)2 5—o-v.o?aOW , c
En donde Va, Vb y Vx son como se describieron anteriormente; Vd es un átomo pentavalente seleccionado típicamente de P y- N; Vß es un átomo hexavalente típicamente S; y V4 es un grupo enlazado a Va, Vb, Vd o Ve mediante un enlace covalente estable, doble, con la condición de que al menos uno de V4 es =0, =S o =N-VX, típicamente V4, cuando es diferente de =0, =S o =N-, es =C(VX)2 en donde Vx es como se describió anteriormente.
Los grupos protectores para las funciones -OH (ya sea hidroxi, ácido u otras funciones) son modalidades de "grupos que forman éter o éster".
Particularmente de interés son los grupos que forman éter o éster que son capaces de funcionar como grupos protectores en los esquemas sintéticos establecidos aquí. Sin embargo, algunos grupos protectores hidroxilo y tio son grupos que no forman éster ni éster, como se entenderá por los expertos en el arte, y se incluyen con amidas, discutidas según R6c abajo. R6c es capaz de proteger los grupos hidroxilo o tio tal que la hidrólisis de la molécula parental produce hidroxilo o tio.
En su papel de formación de éster, R6a se enlaza típicamente a cualquier grupo ácido tal como, a manera de ejemplo y sin limitación, un grupo -C02H o -C(S)OH, resultando así en -C02R6a. R6a por ejemplo se deduce de los grupos éster enumerados en WO 95/07920.
Los ejemplos de R6a incluyen
heterociclo C3-CX2 (descrito antes) o arilo C6-C12. Estos grupos aromáticos son opcionalmente policíclicos o monocíclicos. Los ejemplos incluyen fenilo, espirilo, 2- y 3-pirrolilo, 2- y 3-tienilo, 2-y 4-imidazolilo, 2-, 4- y 5-oxalilo, 3- y 4-isoxazolilo, 2-, 4- y 5-tiazolilo, 3-, 4- y 5-isotiazolilo, 3- y 4-pirazolilo, 1-, 2-, 3- y 4-piridinilo, y 1-, 2-, 4- y 5-pirimidinilo,
heterociclo C3-CX2 o arilo C6-CX2 sustituido con halo, Rx, alquileno Rx-0-C_-CX2, alcoxi CX-CX2, CN, N02, OH, carboxi, carboxiéster , tiol, tioéster, haloalquilo Cx-Cx2 (1-6 átomos de halógeno), alquenilo C2-Cx2 o alquinilo C2-CX2. Tales grupos incluyen 2-, 3- y 4-alcoxifenilo (alquilo CX-CX2) , 2-, 3- y 4-metoxifenilo, 2-, 3- y 4-etoxifenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3, 5-dietoxifenilo, 2- y 3-carboetoxi-4-hidroxifenilo, 2- y 3-etoxi-4-hidroxifenilo, 2- y 3-etoxi-5-hidroxifenilo, 2- y 3-etoxi-6-hidroxifenilo, 2-, 3- y 4-0-acetilfenilo, 2-, 3- y 4-dimetilaminofenilo, 2-, 3-y 4-metilmercaptofenilo, 2-, 3- y 4-halofenilo (incluyendo 2-, 3- y 4-fluorofenilo y 2-, 3- y 4-clorofenilo) , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3,5-dimetilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3,5-biscarboxietilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3 , 5-dimetoxifenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3,5-dihalofenilo (incluyendo 2, 4-difluorofenilo y 3,5-difluorofenilo) , 2-, 3- y 4-haloalquilfenilo (1 a 5 átomos de halógeno, alquilo CX-CX2 que incluye 4-trifluorometilfenilo) , 2-, 3- y 4-cianofenilo, 2-, 3-y 4-nitrofenilo, 2-, 3- y 4-haloalquilbencilo (1 a 5 átomos de halógeno, alquilo CX-CX2 que incluye 4-trifluorometilbencilo y 2-, 3- y 4-triclorometilfenilo y 2-, 3- y 4 - 1 r i cloróme t i 1 f en i 1 o ) , 4-N- et i Ipiper idini lo , 3-N-me t i Iper idini lo , 1-etilpiperazinilo, bencilo, alquilsalicilfenilo (alquilo Cx-C4, incluyendo 2-, 3- y 4-etilsalicilfenilo ) , 2-, 3-y 4-acetilfenilo, 1 , 8-dihidroxinaftilo (-CX0H6-OH) y ariloxi etilo [arilo C6-C9 (incluyendo fenoxi etilo)], 2 , 2 ' -dihidroxibifenilo , 2-, 3- y 4-N,N-dialquilaminofenol, -C6H4CH2- (CH3) 2, trimetoxibencilo, trietoxibencilo, 2-alquil piridinilo (alquilo Cx_4);
esteres C4 - C8 de 2-carboxifenilo; y alquileno Cx-C4-arilo C3-C6 (incluyendo' bencilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-tienilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-piridinilo y -CH2-pirimidinilo) sustituidos en el radical arilo por 3 a 5 átomos de halógeno o 1 a 2 átomos o grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_-C12 (incluyendo metoxi y etoxi), ciano, nitro, OH, haloalquilo CX-CX2 (1 a 6 átomos de halógenno; incluyendo -CH2-CC13) , alquilo CX-CX2 (incluyendo metilo y. etilo), alquenilo C2-CX2 o alquinilo C2-C12;
alcoxi etilo [Cx-C6 alquilo incluyendo -CH2-CH2-0-CH3 (metoxi etilo)];
alquilo sustituido por cualquiera de los grupos establecidos antes por arilo, en particular OH o por 1 a 3 átomos de halógeno (incluyendo -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CHCH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH )5CH3, -CH2CH2F, -CH2CH2C1, -CH2CF3, y -CH2CC13) ;
*N O \ f
-N-2-propilmorfolino, ' 2, 3-dihidro-6-hidroxiindeno, sesamol, catechol monoéster, -CH2-C (O) -N (R1) 2, -CH2-S(O) (R1), -CH2-S (O) 2 (R1) , -CH2-CH (OC (O) CHsR1) -CH2(OC (O) CHzR1) , colesterilo, enolpiruvato (HOOC-C(=CH2)-), glicerol;
un monosacárido de 5 o 6 carbonos, disacáridos u oligosacáridos (3 a 9 residuos monosacáridos);
triglicéridos tal como a-D-ß-diglicéridos (en donde los ácidos grasos que componen los lipidos glicéridos en general se presentan de forma natural ácidos grasos saturados o insaturados C6_26, C6_X8 o C6_10 tal como ácidos grasos linoléico, laurico, mirístico, palmítico, esteárico, oléico, palmitoléico, linoléico y similares) enlazados al acilo de los- compuestos parentales de aqui mediante un oxígeno del glicerilo del triglicérido;
los fosfolípidos se enlazan al grupo carboxilo mediante el fosfato del fosfolípido;
ftalidilo (mostrado en Fig. 1 de Clayton et al., •Antimicrob. Agents Chemo." 5(&):670-671 [1974]);
carbonatos cíclicos tal como ( 5-Rd-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il ) metil esteres (Sakamoto et al., "Chem. Pharm. Bull ." 32 ( 6) : 2241-2248 [1984]) en donde Rd es Rx, R4 o arilo; y
-CH2C(0)N O
Los grupos hidroxilo de los compuestos de esta invención opcionalmente se sustituyen con uno de los grupos III, IV o V expuestos en WO 94/21604, o con isopropilo.
Como modalidades adicionales, la Tabla A lista ejemplos de radicales éster R6a que por ejemplo pueden enlazarse por vía oxígeno a grupos -C(0)0- y -P (O) (0)-2. Varios amidatos R6c también se muestran, que se enlazan directamente a -C(O)- o -P(0)2. Los esteres de las' estructuras 1-5, 8-10 y 16, 17, 19-22 se sintetizan haciendo reaccionar el compuesto de aquí que tiene hidroxilo libre con el correspondiente haluro (cloruro o cloruro de acilo y similares) y N, N-diciclohexil-N-morfolin carboxamidina (u otra base tal como DBU, trietilamina, CsC03, N, N-dimetilanilina y similares) en DMF (u otro disolvente tal como acetonitrilo o N-metilpirrolidona) . Cuando Wx es fosfonato, los esteres de las estructuras 5-7, 11, 12, 21, y 23-26 se sintetizan por reacción del alcohol o sal de alcóxido (o las aminas correspondientes en el caso de compuestos tales como 13, 14 y 15) con el monoclorofosfonato o diclorofosfonato (u otro fosfonato activado) .
TABLA A
1. -CH2-C(0) -N(RX) 2 2. -CH2-S (O) (Rx)- 3. -CH2-S(0)2(Rx) 4. -CH2-0-C(0) -CH2-C6H5 5. 3-colesterol 6. 3-piridilo 7. N-etilmorf olino 8. -CH2-0-C(0)-C6H5 9. -CH2-0-C(0) -CH2CH3 10. -CH2-0-C(0) -C(CH3-)3
11. -CH2-CC13 12. -C6H5 13. -NH-CH2-C (O) 0-CH2CH3
14. -N(CH3)-CH2-C(0)0-CH2CH3
. -NHRX 16. -CH2-0 (O) -CX.0HX5 17. -CH2-0(0) -CH(CH3)2 18. -CH2-C#H(OC(0) CH2RX)-CH2- - (OC(O) CH2RX) 19.
-CH2C(0)N O
#-el centro quiral es (R) , (S) o racemato.
Otros esteres que son adecuados para usar aquí se describen en EP 632,048.
R6a también incluye profuncionalidades que forman "doble éster" tal como -CH20C(0)0CH3,
-CH2SC0CH3, -CH20C0N"(CH3) 2, o grupos alquil- o aril-aciloxialquilo de la estructura -CH(RX o W5)0((C0)R37 o -CH(RX o W5) ( (CO) 0R38) (enlazado al oxígeno del grupo ácido) en donde R37 y R38 son grupos alquilo, arilo, o alquilarilo (ver Patente U.S. 4,968,788). Frecuentemente R37 y R38 son grupos de volumen tal como alquilo ramificado, arilo sustituido en orto, arilo sustituido en meta, o combinaciones de los mismos, incluyendo alquilos normales, secundarios, iso- y terciarios de 1-6 átomos de carbono. Un ejemplo es el grupo pivaloiloximetilo . Estos son de uso particular con profármacos para administración oral. Ejemplos de tales grupos R6a útiles son esteres alquilaciloximetilo y sus derivados, incluyendo -CH (CH2CH2OCH3) OC (O) C (CH3) 3,
-CH2OC(O)C10H15, -CH2OC{0) C(CH3)3, -CH (CH2OCH3) OC(O) C (CH3)3, -CH ( CH ( CH3) 2OC ( O ) C(CH3)3, -CH20C (O) CH2CH (CH3) 2, --CH20C (O) C6HXX, -CH2OC ( O) C6H5, -CHpOCíOCioHi.,, -CH2OC(0)CH2CH3 -CH2OC ( O ) CH ( CH3) 2, -CH2OC (O) C (CH3)3 y -CH2OC (O) CH2C6H5.
Para fines de profármaco, el éster escogido típicamente es uno usado hasta el momento para fármacos antibióticos, en particular los carbonatos cíclicos, esteres dobles, ftalidilo, arilo o esteres de alquilo.
Como se nota, grupos R6a, R6c y R6b opcionalmente son usados para prevenir reacciones laterales con el grupo protector durante procesos sintéticos, así ellos durante la síntesis funcionan como grupos de protección (PRT) .
Como para que grupos a proteger para la parte mas decisiva, cuando así se hace, y en contra de la básicas, oxidantes, reductoras, u otras) y la dirección destinada de la síntesis. Los grupos PRT no necesitan ser, y en general no son, el mismo si el compuesto se sustituye PRT múltiple. En general, PRT se usará para proteger grupos carboxilo, hidroxilo o aminq. El orden de desprotección para producir grupos libres es dependiente de la dirección proyectada de la síntesis y las condiciones de reacción que se van a encontrar, y podría presentarse en cualquier orden como se determinó por el experto en el arte.
Un número muy grande de grupos de protección hidroxi R6a y grupos gue forman amida R6c y que corresponden a reacciones de corte químico se describen en "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene"). Ver también Kocienski, Philip J. "Protecting Groups" (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. En particular capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, Capítulo
2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo
3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para ácido carboxílico R6a, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico y otros grupos protectores para ácidos Wx ver Greene como se establece después. Tales grupos incluyen a manera de ejemplo y sin limitación, esteres, amidas, hidrazidas, y similares.
En algunas modalidades el grupo ácido protegido R6a es un éster del grupo ácido y R6a es el residuo de una funcionalidad que contiene hidroxilo. En otras modalidades, un compuesto amino R6c. se usa para proteger •la funcionalidad ácido. Los residuos de funcionalidades que contienen hidroxilo o amino adecuadas se establecieron anteriormente o se encuentran en WO 95/07920. De interés particular son los residuos de aminoácido, esteres de aminoácido, polipéptidos, o alcoholes de arilo. Los residuos típicos de aminoácido, polipéptido y aminoácido esterificado en el carboxilo se describen en las páginas 11-18 y texto relacionado de WO 95/07929 como grupos Ll o L2. WO 95/07920 indica expresamente los amidatos de ácido fosfónico, pero se entenderá que tales amidatos se forman con cualquiera de los grupos ácidos establecidos aquí y los residuos aminoácidos establecidos en WO 95/07920.
Los esteres R 6a típicos para proteger las funcionalidades, acidas Wl también se describen en WO 95/07920, entendiendo de nuevo que los mismos esteres pueden formarse con los grupos ácidos de aquí como con el fosfonato de la publicación 920. Los grupos éster típicos se define al menos en WO 95/07920 paginas 89-93 (bajo R31 _o R35) , la tabla en la página 105, y páginas 21-23 (como R) . De interés particular son los esteres de arilos no sustituidos tal como fenilo o arilalquilo, tal arilo sustituido con bencilo, o hidroxi-, halo, alcoxi-, carboxi- y/o alquilestercarboxi- o alquilarilo, especialmente fenilo, orto-etoxifenilo, o alquilestercarboxifenilo Cx-C4 ( alquilesteres Cx-Cx2 de salicilato) .
Los grupos ácidos protegidos Wl, cuando usan particularmente los esteres o amidas de WO 95/07920, son útiles como profármacos para administración oral. Sin embargo, no es esencial que el grupo ácido Wx se proteja para los compuestos de esta invención para administrarse efectivamente por ruta oral. Cuando los compuestos de la invención que tienen grupos protegidos en particular amidatos de aminoácido o esteres de arilo sustituidos o no sustituidos que se administran sistemáticamente u oralmente son capaces de corte hidrolítico in vi vo para producir el ácido libre.
Uno o mas " de los hidroxilos ácidos están protegidos. Si mas de un hidroxilo ácido se protege entonces se emplea el mismo o un grupo de protección diferente como, p. ej . , los esteres podrían ser diferentes o iguales, o podría usarse un mezcla de amidato y éster.
Los grupos protectores hidroxi R6a típicos descritos en Greene (páginas 14-118) incluyen esteres (Metilo); Éteres de Metilo Sustituidos (Metoximetilo, Met i l t i ome t i l o , t-But i l t iomet i l o , ( Fenildimetilsilil ) metoximetilo, Benciloximetilo, p-Metoxibenci 1 oxime t ilo, (4-Metoxifenoxi)metilo, Guaiacolmetilo, t-Butoximetilo, 4-Penteniloximetilo, S i 1 oxime t i 1 o , 2 -Me t ox i e t oxime t i 1 o , 2,2,2-Tricloroetoximetilo, Bis ( 2-cloroetoxi ) metilo, 2- (Trimetilsilil ) etoximetilo, Tetrahidropiranilo, 3-Bromotetrahidropiranilo, Tetrahidroptiopiranilo, 1-Metoxiciclohexilo, 4-Metoxitetrahidropiranilo, 4-Metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-Dióxido de 4-Metoxitetrahidroptiopiranilo, 1- [ (2-Cloro-4-metil) fenil] -4-metoxipiperidin-4-ilo, 35, 1,4-Dioxan-2-il, Tetrahidrofuranilo, Tetrahidrotiofuranilo, 2, 3, 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-Octahidro-7, 8, 8-trimetilo-4, 7 - etanbenzofuran-2-il ) ) ; Éteres de Etilo Sustituidos (1- Etoxietilo, 1- ( 2-Cloroetoxi ) etilo, 1-Metil-l-metoxietilo, 1-Metil-l-benciloxietilo, 1-Metil-l-benciloxi-2-f luoroetilo, 2 , 2, 2-Tricloroetilo, 2- Trimetilsililetilo, 2- ( Fenilselenil ) etilo, t-Butilo, Alilo, p-Clorof enilo, p-Met oxif eni lo , 2, 4- Dinitrofenilo, Bencilo) ; Éteres de Bencilo Sustituidos (p-Metoxibencilo, 3, 4-Dimetoxibencilo, o-Nitrobencilo, p-Nitrobencilo, p-Halobencilo, 2, 6-Diclorobencilo, p-Cianobencilo, p-Fenilbencilo, 2- y 4-Picolilo, N-Óxido de 3 -Me t i 1-2 -picol i lo , Di f enilmet i lo , P,p'~
Dinitrobenzhidrilo, 5-Dibenzosuberilo, Trifenilmetilo,' a-Naft i ldif enilmetilo, p-metoxif enildif enilmetilo, Di (p-metoxi f eni l ) f enilmet i lo , Tri ( p -m e t o x i f e n i l ) . m e t i l o , 4 - ( 4 ' -Bromof enaciloxi ) f enildif enilmetilo, 4 , 4 ' , 4 "-Tris ( 4 , 5-dicloroftalimidofenil ) metilo, 4 , 4 ' , 4 " - Tris (levulinoiloxifenil )metilo, 4 , 4 ' , 4 " - Tris (benzoiloxifenil)metilo, 3- (Imidazol-1-ilmetil ) bis ( 4 ' -4 "- dime toxi fenil ) metilo, 1, 1-Bis (4-metoxif enil ) -1 ' -pirenilmet ilo, 9-Antrilo, 9-(9- Fenil ) xantenilo, 9 ( 9-Fenil-l 0-oxo ) antrilo, 1,3-benzodit iolan-2-ilo, S,5-Dióxido de Benzisotiazolilo ) ; Éteres de Sililo (Trimetilsililo, Trietilsililo, Triisopropilsililo, Dimetilisopropilsililo, Diet ilisopropils ili lo , Dimet i lhexilsililo , t- Butildimetilsililo, t-Butildif enilsililo,
Tribencilsililo, Tri-p-xililsililo, Trif enilsililo,
Dif enil etilsililo, t-Butilmetoxif enilsililo) ; Esteres
(Formato, Benzoilf ormato, Acetato, Cloroacetato, Dicloroacetato, Tricloroacetato, Trif luoroacetato,
Metoxiacetato, Trif enilmetoxiacetato, Fenoxiacetato, p- Clorof enoxi acet ato , p-po 1 i - Feni lace t at o , 3- Fenilpropionato, 4-0xopentanoato (Levulinato) , 4,4- (Etilenditio) pentanoato, Pivaloato, Adamantoato, Crotonato, 4 -Me t ox i cr a t ona t o , Benzoato, p- Fenilbenzoato, 2 , 4 , 6-Trimetilbenzoato (Mesitoato ) ) ;
Carbonatos (Metilo, 9-Fluorometilo, Etilo, 2,2,2- T r i c 1 o r oe t i 1 o , 2 - ( T r ime t i 1 s i 1 i 1 ) e t i 1 o , 2- (Fenilsulfonil) etilo, 2- (Trifenilfosfonio) etilo, Isobutilo, Vinilo, Alilo, p-Nitrofenilo, Bencilo, p-Metoxibencilo, 3 , 4-Dimetoxibencilo, o-Nitrobencilo, p-Nitrobencilo, Tiocarbonato de S-Bencilo, 4-Etoxi-l-naftilo, Ditiocarbonato de Metilo); Grupos Con Corte Asistido ( 2-yodobenzoato, 4-Azidobutirato, 4-Niotro-4-met ilpentanoato , o- ( Dibromomet i 1 ) ben zoat o , 2-Fo rmi Iben z ane su 1 f ona t o , Carbonato de 2- (Metiltiometoxi ) etilo, 4- (Metiltiometoxi) utirato, 2- (Metiltiometoximetil ) benzoato) ; Esteres Mixtos (2,6-Dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2, 6-Dicloro-4- (1, 1, 3, 3-t e t r ame t i lbu t i 1 ) f enox i ace t a t o , 2, 4-Bis (1, 1- di etilpropil ) f enoxiacetato, Clorodif enilacetato,
Isobutirato, Monosuccinoato, ( j_ ) -2-Metil-2-butenoato (Tigloato), o- (Metoxicarbonil ) benzoato, p-poli- Benzoato, alf a-Naf toato, Nitrato, N,N,N',N'- Tet ramet il fosf orodiamidato de Alquilo, N- Fenilcarbamato, Borato, Dimetilf osf inotioilo, 2,4-Dinitrof enilsulf enato ) ; y Sulfonatos (Sulfato,
Metansulfonato (Mesilato) , Bencilsulf onato, Tosilato) .
Mas típicamente, los grupos protectores hidroxi R6a incluyen éteres de metilo sustituidos, éteres de bencilo sustituidos, éteres de sililo, y esteres incluyendo esteres de ácido sulfónico, aún mas típicamente, éteres de trialquilsililo, tosilatos y acetatos .
Los grupos protectores típicos 1,2-diol (así, en general cuando dos grupos OH se toman junto con la funcionalidad protectora R6a) se describen en Greene en las páginas 118-142 e incluyen Acétales Cíclicos y Cetales (Metileno, Etilideno, 1- t-Butiletilideno, 1-Feniletilideno, ( 4-Metoxifenil) etilideno, 2,2,2-Tricloroetilideno, Acetónido ( I sopropilideno ) , Ciclopentilideno, Ciclohexilideno, Cicloheptilideno, Bencilideno, p - M e t o x i b e n c i 1 i d e n o , 2,4- Dimetoxibencilideno, 3 , 4-Dimetoxibencilideno, 2- Ni t r obenc i 1 ideno ) ; Esteres Orto Cíclicos
(Metoximetileno, Etoximetileno, Dimetoximetileno, 1- Me t o i e t i 1 i de n o , 1 - E t ox i e t i 1 i d i n o , 1,2- Dimetoxietilideno, a-Metoxibencilideno, Derivado de 1- (N, N-Dimetilamino) etilideno, Derivado de a-(N,N- Dimetila ino ) bencilideno, 2-Oxaciclopentilideno ) ;
Derivados de Sililo (Grupo Di- t-Butilsilileno, 1,3- ( 1 , 1 , 3, 3-Tetraisopropildisiloxanilideno) , y Tetra- t-butoxidisiloxano-1, 3-diilideno) , Carbonatos Cíclicos,
Boronatos Cíclicos, Boronato de Etilo y Boronato de
Fenilo .
Mas típicamente, los grupos protectores 1,2-diol incluyen los mostrados en la Tabla B, aún mas típicamente, epóxidos, acetónidos, cetales cíclicos y acétales de arilo.
Tabla B
en donde R9 es alquilo Cx-C6.
R6b es H, un grupo protector para amino o el residuo de compuesto que contiene carboxilo en particular H, -C(0)R4, un aminoácido, un polipéptido o un grupo no protector de -C(0)R4, aminoácido o polipéptido. R6b que forma amida se encuentran por ejemplo en el grupo Gx. Cuando R6b es un aminoácido o polipéptido tiene la estructura Ri5NHCH (R16) C (O) -, donde R15 es H, un residuo aminoácido o p.olipéptido, o R5, y R16 se define mas adelante.
RX6 es alquilo inferior o alquilo inferior (Cx-C6) sustituido con amino, carboxilo, amida, éster de carboxilo, hidroxilo, arilo C6-C7, guanidinilo, imidazolilo, indolilo, sulfhidrilo, sulfóxido, y/o alquilfosf to . R16 también se toman junto con el aminoácido N para formar un residuo de prolina (RX6 = -CH2)3-) . Sin embargo, RX6 es en general el grupo lateral de un aminoácido que se presenta de forma natural tal como H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH ( CH3) 2, -CHCH3-CH2-CH3, -CH2-C6H5, -CH2CH2-S-SCH3, -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4-NH2 y - ( CH2) 3-NH-C (NH2) -NH2. R6 también incluye l-guanidinoprop-3-ilo , bencilo, 4-hidroxibencilo , imidazol-4-ilo , indol-3-ilo, metoxifenilo y etoxifenilo.
R6b son residuos de ácidos carboxílicos para la mayor parte, pero son útiles cualquiera de los grupos protectores amino típicos descritos por Greene • en las páginas 315-385. Incluyen carbamatos (metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9 ( 2-sulfo) fluoroenilmetilo, 9- (2, 7-di romo) fluoroenilmetilo, 2 , 7-di- t-butil- [9- (10,10-dioxo-10, 10, 10, 10-tetrahidrotioxantil ) ] etilo, 4- etoxifenacilo) ; Etilo Sustituido (2, 2, 2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1- ( 1-adamantil ) -1-metiletilo, 1 , l-dimetil-2-haloetilo, 1 , l-dimetil-2 , 2-dibromoetilo, 1, l-dimetil-2, 2, 2-tricloroetilo, 1-metil-1- (4-bifenilil) etilo, 1- ( 3, 5-di- t-butilfenil ) -1-metiletilo, 2-(2'- y 4 ' -piridil ) etilo, 2- (N,N-diciclohexilcarboxamida) etilo, t-butilo, 1-adam.antilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo, 4-nitrocinamilo, 8-quinolilo, ÍV-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2, 4-diclorobencilo, 4-metilsulf inilbencilo, 9-antrilmetilo, difenilmetilo) ; Grupos Con Corte Asistido (2-metiltioetilo, 2-metilsulf oniletilo, 2- (p-toluensulf onil ) etilo, [2- ( 1 , 3-dit ianil ) ] et ilo , 4 -met il tiof enilo , 2, 4-dimetilt iofeni lo , 2-fosfonioetilo , 2 -trif enilf osf onioisopropilo, 1, l-dimetil-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p- (dihidroxiboril) bencilo, 5-bencisoxazolilmetilo, 2- (trifluorometil) -6-cromonilmetilo) ; Grupos Capaces de Corte Fotolitico (m-nitrofenilo, 3, 5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, fenil ( o-nitrof enil) metilo) ; Derivados Tipo-Urea ( fenotiazinil- ( 10 ) -carbonilo, W -p-t o l u e n s u l f o n i l a m i n o c a r b o n i l o , N ' -f enilaminotiocarbonilo) ; Carbamatos Mixtos (t-amilo, tiocarbamato de 5-bencilo, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciciohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-de c i 1 ox i b e n c i 1 o , d i i s op r op i lme t i 1 o , 2, 2-d i m e t o x i c a r b o n i l v i n i l o , o - ( N , N -dimetilcarboxamido) encilo, 1 , l-dimetil-3- ( N, N-dimet i 1 carboxamido ) propilo, 1 , 1-dimet ilpropinilo , di (2-piridil) metilo, 2-f uranilmetilo, 2-yodoetilo, Isobornilo, Isobutilo, Isonicot inilo, p- (p' - Metoxif enilazo ) bencilo , 1-met ilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-l-ciclopropilmetilo, 1- met i 1-1- ( 3 , 5 -dime toxi enil ) etilo, l-metil-l- (p-fenilazof enil ) etilo, 1-metil-l-f eniletilo, 1-metil-l- ( 4-piridil ) etilo, fenilo, p- ( fenilazo) bencilo, 2,4,6-tri-t-butilf enilo, 4- (trimetilamonio) bencilo, 2,4,6-trimetilbencilo) ; Amidas (N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trif luoroacetilo, N-f enilacetilo, N-3-f enilpropionilo, N-picolinoilo, N-3-piridilcarboxamida, N-benz'oilf enilalanilo, iV-benzoilo, N-p-f enilbenzoilo) ; Amidas Con Corte Asistido (N-o-nit rof enilacetilo , N-o-nit rof enoxiace t i lo , N-a ce toa cetilo, (iV -di tiobencil oxi carboni lamino) acetilo, N - 3 - (p-hidroxifenil ) propionilo, N - 3 - ( o -nitrofenil ) propionilo, W-2-met il-2- ( o-nitrofenoxi) propionilo, W-2-met il-2- ( o -fenilazof enoxi ) propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-met il-3-nitrobut irilo, N-o-nitrocinamoilo, N-a c e t i Ime t i o n i n a , N- o- n i t r ob e n z o i 1 o , N-o- (benzoiloximetil )benzoilo, 4, 5-dif enil- 3-oxasolin-2-ona); Derivados de Imida Cíclicos (iV-f talimida, N-ditiasuccinoilo, N-2 , 3-dif enilmaleoilo, N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de N- 1 , 1, 4, 4-tetrametildisililazaciclopentano, 1, 3-dimetilo-l, 3, 5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituido, 1, 3-dibencil-l, 3-5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituido, 3, 5-dinitro-4-piridonilo) ; N-Alquil y N-Aril Aminas (íV-metilo, H- alilo, N- [2- (trimetilsilil ) etoxi] metilo, N-3-acetoxipropilo, N- ( l-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo) , Sales de Amonio Cuaternarias, N-bencilo, N- di ( 4 -me t ox i f e n i 1 ) me t i 1 o , ¿V- 5 -d ibe n z o s ub e r i 1 o , Jí-trif enilmetilo, N- ( 4 -metoxif enil) dif enilmetilo, N-9-f enilf luorenilo, N-2,7-dicloro-9-f luorenilmetileno, N-f errocenilmetilo, N' -óxido N-2-picolilamina) , Derivados de Imina (N-1,1-d i e t i 11 i orne t i 1 e n o , N- b e n c i 1 i d e n o , N-p-me t oxiben i 1 ideno , N-di fen i lmet i leño , N- [ ( 2 -pi ridi l ) me s i t i l ] met i leno , N, ( N ' , N ' -di etilaminomet ileno , N, N' -isopropilideno, N-p-nitrobencilideno, N-salicilideno, N-5-c l o r o s a l i c i l i d e n o , N- ( 5 - c l o r o - 2 -hidroxi fenil) fen i lmet ileno, N-ciclohexilideno) ;
Derivados de Enamina ( N- ( 5 , 5-dimetil-3-oxo-l-ciclohexilo) ) ; Derivados N-Metálicos (derivados de N-borano, derivados de ácido N-difenilborínico, N- [ fenil (pentacarbonilcromo- o -tungsteno) ] carbenilo, quelatos de N-cobre o N-zinc); Derivados de ?-? (N-nitro, N-nitroso, N-óxido); Derivados de ?-P (N-di f eni 1 f os f i ni 1 o , N-dime t i 11 iof o s f ini lo , N-difeniltiof osf inilo, N-dialquil fosforilo, N-dibencil fosforilo, N-difenil fosforilo); Derivados de ?-Si; Derivados de ?-S; Derivados de ?-Sulfenilo (N- bencensulf enilo, N-o-nitrobencensulfenilo, ?-2,4-dinitrobencensulfenilo, N-pentaclorobencensul fenilo, N-2-nitro-4-meto'xibencensulfenilo, N -trif enil etilsulf enilo, N-3-nitropiridinsulf enilo) ; y Derivados de N-sulfonilo (N-p-toluensulf onilo, N-bencensulfonilo , N-2 , 3 , 6-trimetil-4-me t o x i b e n c e n s u l f o n i l o , N- 2 , 4 , 6 -trimetoxibencensulfonilo, N-2, 6-dimetil-4-' metoxibencensulf onilo, N-pentametilbencensulf onilo, N-2,3,5, 6-tet ramet il- 4 -me tox ib encensulf onilo, N-4-m e t o x i b e n c e n s u l f o n i l o , N- 2 , 4 , 6 -trimetilbencensulfonilo, N-2, 6-dimetoxi-4-metilbencensul fonilo, N-2, 2, 5, 7, 8-pentamet i 1 croman- 6-sulf onil o , N-metansulf onilo , N- ß -trimetilsilientansulf onilo, N-9-antracensulf onilo, N-4 - ( 4 * , 8 ' -dimetoxinaft ilmetil )bencensulfonilo, N-bencilsulf onilo, N-trif luoromet ilsulf onilo , N-fenacilsulfonilo) .
Mas típicamente, los grupos amino protegidos incluyen carbamatos y aminas, aun más típicamente, -?HC(0)Rx o -?=CRX? ( Rx) 2. Otro grupo protector, también es útil como un profármaco en el lado Gx, particularmente para amino o -?H(R5), es: so
ver por ejemplo Alexander, J. et al; "J. Med. Chem.' 39:480-486 (1996) .
R6n es H o el residuo de un compuesto que contiene amino, en particular un aminoácido, un polipéptido, un grupo protector, -NHS02R4, NHC(0)R4, -N(R4)2, NH2 o NH(R4) (H), por lo cuál por ejemplo los grupos carboxilo o ácido fosfónico de Wx se hacen reaccionar con la amina para formar una amida, como en -C(0)R6c, -P(O) (R6c)2 o -P (0) (OH) (R6c) . En general R6c tiene la estructura. R17C (0) CH (R16) NH-, donde RX7 es OH, 0R6a, 0R5/ un aminoácido o un residuo de polipéptido.
Los aminoácidos son compuestos de peso molecular bajo, en el orden de menos de aproximadamente PM 1,000, que contiene al menos un grupo amino o imino y al menos un grupo carboxilo. En general los aminoácidos se encontrarán de forma natural, p. ej . pueden detectarse en material biológico tal como bacterias u otros microbios, plantas, animales o el hombre. Los aminoácidos adecuados son típicamente alfa aminoácidos, p. ej . los compuestos caracterizados por un átomo de nitrógeno de amino o imino separados del átomo de carbono de un grupo carboxilo por un átomo alfa de carbono sencillo sustituido o no sustituido. De interés particular son los residuos hidrofóbicos tal como mono-o di-alquil o aril aminoácidos, cicloalquilaminoácidos y similares. Estos residuos contribuyen a la permeabilidad celular aumentado el coeficiente de reparto del fármaco parental. Típicamente, el residuo no contiene un sustituyente sulfhidrilo o guanidino.
Los residuos aminoácidos que se presentan de forma natural son los residuos encontrados de forma natural en plantas, animales o microbios, especialmente proteínas de los mismos. Mas típicamente los polipéptidos se compondrán sustancialmente de los residuos aminoácidos que se presentan de forma natural. Estos aminoácidos son glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido glutámico, ácido aspártico, lisina, hidroxilisina, arginina, histidina, fenilalanina, tirosina, triptofano, prolina, asparagina, glutamina e hidroxiprolina .
Cuando R6b y R6c son residuos aminoácidos simples o polipéptidos se sustituyen usualmente en R3, W6, Wx y/o W2, pero típicamente solo Wx o W2. Estos conjugados se producen formando un enlace amida entre un grupo carboxilo del aminoácido (o por ejemplo el aminoácido C-terminal de un polipéptido) y W2. Similarmente, los conjugados se forman entre Wx y un grupo amino de un aminoácido o polipéptido. En general, solo uno de alguno sitios en la molécula parental se amida con un aminoácido como se describe aquí, aunque está dentro del alcance de esta invención introducir aminoácidos en mas de un sitio permitido. Usualmente, un grupo carboxilo de Wx se amida con un aminoácido. En general, el grupo a-amino o a-carboxilo del aminoácido o el grupo amino o carboxilo terminal de un polipéptido se' enlaza a las funcionalidades parentales, p. ej . , los grupos carboxilo o amino en las cadenas laterales de aminoácido en general no se usan para formar los enlaces amida con el compuesto parental (aunque estos grupos podrían necesitar protegerse durante la síntesis de los conjugados como se describe mas adelante).
Con respecto a las cadenas laterales que contienen carboxilos -de aminoácidos o polipéptidos se entenderá que el grupo carboxilo se bloqueará opcionalmente, p.
ej . por medio de R6a, se esterifica con R5 o se amida con R6c. Similarmente, las cadenas laterales de amino R16 se bloquearán opcionalmente con R6b o se sustituirán con R5.
Tales enlaces de éster o amida con los grupos amino o carboxilo de la cadena lateral, como los esteres o amidas con la molécula párental, son opcionalmente hidrolizables in vi vo o in vi tro bajo condiciones acidas (pH<3) o básicas (pH>10). Alternativamente, son sustancialmente estables en el tracto gastrointestinal de humanos pero se hidrolizan enzimáticamente en sangre o en ambiente intracelulares los esteres o aminoácido o amidatos de polipéptido también son útiles como intermediarios para la preparación de la molécula parental que contiene grupos amino o carboxilo libres. El ácido o base libre del compuesto parental, por ejemplo, se forma fácilmente a partir de los conjugados de esteres o aminoácido o polipéptido de esta invención por procedimientos de hidrólisis convencionales.
Cuando un residuo de aminoácido contiene uno o mas centros quirales, podrían usarse cualquiera .de D, L, meso, treo o eritro (como sea apropiado) racematos, escalematos o mezclas de los mismos. En general, si los intermediarios se van a hidrolizar no enzimáticamente (como sería el caso cuando las amidas se usan como intermediarios químicos para los ácidos libres o aminas libres), los isómeros D son útiles. Por otro lado, los isómeros L son mas versátiles ya que pueden ser susceptibles a hidrólisis no-enzimática y enzimática, y mas eficientemente se transportan por medio de sistemas de transporte de aminoácido o dipeptidilo en el tracto gastrointestinal.
Ejemplos' de aminoácidos adecuados cuyos residuos se representan por R6b y R6c incluyen los siguientes: Glicina; Ácidos aminopolicarboxílico, p.ej., ácido aspártico, ácido ß-hidroxiaspártico, ácido glutámico, ácido ß-hidroxiglutámico, ácido ß-metilaspártico, ácido ß-metilglutámico, ácido ß, ß-dimetilaspártico, ácido y - h i d r o i g 1 u t ám i c o , ácido ß,?-dihidroxiglutámico, ácido ß-fenilglutámico, ácido y-metileneglutámico, ácido 3-aminoadípico, ácido 2-aminopimélico, ácido 2-aminosubérico y ácido .2-aminosebácico;
Amidas de aminoácido tal como glutamina asparagina;
Ácidos poliamino- o polibásico-monocarboxílico tal como arginina, lisina, ß-aminoalanina , y-aminobutirina, ornitina, citrulina, homoarginina, homocitrulina, hidroxilisina, alohidroxilisina y ácido diaminobutírico;
Otros residuos de aminoácidos básicos tal como histidina;
Ácidos dia inodicarboxí lieos tal como ácido o¡,a'-diaminosuccínico, ácido , a -diaminoglutárico, ácido a, ot ' -dia inoadípico, ácido a, a' -diaminopimélico, ácido a , a ' -diamino- ß -hidroxip imé 1 i co , ácido a,a'-diaminosubérico, ácido a, ' -diaminoazelaico, y ácido a, ' -diaminosebácico;
Ácidos Imino tal como prolina, hidroxiprolina, alohidroxiprolina, ?-metilprolina, ácido pipecólico, ácido 5-hidroxi?ipecólico, y ácido azetidin-2-carboxílico;
Un mono- o di-alquil (típicamente Cl - C8 ramificado o normal) aminoácido tal como alanina, valina, leucina, alilglicina, butirina, norvalina, norleucina, heptilina, a-metilserina, ácido a-amino-a-metil-?-hidroxivalérico, ácido a-amino-a-metil-e-hidroxicaproico, isovalina, ácido a-metilglutámico, ácido a-aminoisobutírico, ácido a-aminodietilacéitco, ácido a-aminodiisopropilacético, ácido a-aminodi-n-propilacético, ácido a-aminodiisobutilacético, ácido o¡-aminodi-n-butilacético, ácido a -aminoet il i sopropi lacét ico , ácido a-amino-n-propilacético, ácido a-aminodiisoamiacético, ácido a-metilaspártico, ácido a-metilglutámico, ácido 1-aminociclopropan-1-carboxílico, isoleucina, aloisoleucina, ter-leucina, ß-metiltriptof ano y ácido a-amino-ß-etil-ß-f en i Ipr opi ónico;
ß-fenilserinilo;
Ácidos a-amino-ß-hidroxi alifáticos tal como serina, ß-hidroxileucina, ß-hidroxinorleucina, ß-hidroxinorvalina, y ácido a-amino-ß-hidroxiesteárico;
a-Amino, ácidos a-, ?- , d- o e-hidroxi tal como residuos homoserina, y-hidroxinorvalin , d-hidroxinorvalina y épsilon-hidroxinorleucina; canavina y canalina; y-hidroxiornitina;
ácidos 2-hexosamínicos tal como ácido D-glucosamínico o ácido D-galactosamínico;
a-Amino-ß-tioles tal como penicilamina, ß-tiolnorvalina o ß-tiolbutirina;
Otros residuos aminoácido que contienen azufre incluyendo cisteína; homocistina, ß-fenilmetionina, metionina, sulfóxido de S-alil-L-cisteína, 2-tiolhistidina, cistationina, y esteres de tiol de cisteína u homocisteína;
Fenilalanina, triptofano y a-aminoácidos de anillo sustituido tal como ácidos fenil- o ciclohexilamino ácido a-aminofenilacético, ácido a-aminociclohexilacét i co y ácido a-amino-ß-ciclohexilpropiónico; los análogos y derivados de fenilalanina comprenden fenilo sustituido con arilo, alquilo inferior, hidroxi, guanidino, oxialquiléter , nitro, azufre o halo (p. ej . , tirosina, etiltirosina y o-cloro-, p-cloro-, 3,4-dicloro, o-, m- o p-metil-, 2, 4, 6-trimetil-, 2-etoxi-5-nitro-, 2-hidroxi-5-nitro-y p-nitro-fenilalanina) ; furil-, tienil-, piridil-, pirimidinil-, purinil- o naft il-alaninas ; y los análogos y derivados de triptofano incluyen cinurenina, 3-hidroxicinurenina, 2-hidroxitriptofano 4-carboxitriptofano;
Los aminoácidos sustituidos a-amino incluyen sarcosina (N-metilglicina) , N-bencilglicina, N- etilalanina, N-bencilalanina, N-metilfenilalanina, N-bencilfenilalanina, N-metilvalina y N-bencilvalina; y
Aminoácidos a-hidroxi y a-hidroxi sustituidos incluyen serina, treonina, alotreonina, fosfoserina y fosfotreonina .
Los polipéptidos son polímeros de aminoácidos en los que un grupo carboxilo de un monómero aminoácido se enlaza a un grupo amino o imino del siguiente monómero aminoácido por medio de un enlace amida. Los polipéptidos incluyen dipéptidos, polipéptidos de peso molecular bajo (aproximadamente PM 1500-5000) y proteínas. Las proteínas contienen opcionalmente 3, 5, 10, 50, 75, 100 o mas residuos, y ' adecuadamente son sustancialmente secuencias homologas con proteínas de humano, animal, planta o microbio. Incluyen enzimas (p. ej . , hidrógeno peroxidasa) así como inmunógenos tal como KLH, o anticuerpos o proteínas de cualquier tipo contra los que se quiere aumentar una respuesta inmune.
La naturaleza e identidad del polipéptido podría variar ampliamente .
Los amidatos de polipéptido son útiles como inmunógenos en anticuerpos que aumentan contra el polipéptido (si no es inmunogénico en el animal al que se administran) o contra los epítopes en el resto del compuesto de esta invención.
Los anticuerpos capaces de enlazar al compuesto no peptidilo parental se usan para separar el compuesto parental de mezclas, por ejemplo en el diagnosis o elaboración del compuesto parental. Las conjugados de compuesto parental y polipéptidos en general son mas inmunogénicos que los polipéptidos en animales cercanamente homólogos, y por lo tanto hacen al polipéptido mas inmunogénico para facilitar aumentar los anticuerpos contra él. Por lo tanto, el polipéptido o proteína podría no necesitar ser inmunogénico en un animal usado típicamente para aumentar anticuerpos, p. ej . , conejo, ratón, caballo, o rata, pero el conjugado del producto final debería ser inmunogénico en al menos uno de tales animales. El polipéptido . contiene opcionalmente un sitio de corte de enzima peptidolítica en el enlace de péptido entre el primer y segundo residuo adyacente al heteroátomo ácido. Tales sitios de corte se rodean por estructuras de reconocimiento enzimático, p. ej . una secuencia particular de residuos reconocidos por una enzima peptidolítica.
Las enzimas peptidolíticas para cortar los conjugados de polipéptidos de esta invención son bien conocidos, y en particular incluyen carboxipeptidasas . Las carboxipeptidasas digieren polipéptidos retirando los residuos C-terminales, y son específicas en muchas instancias para secuencias C-terminales particulares. Tales enzimas y sus requerimientos de sustrato en general son bien conocidos. Por ejemplo, un dipéptido (que_ tiene un par dado de residuos y un término carboxilo libre) se enlaza covalentemente mediante su grupo a-amino a los átomos de fósforo o carbono del compuesto de aqui. En las modalidades donde Wx es fosfonato se espera que este péptido se cortará por la enzima peptidolítica apropiada, dejando el carboxilo del residuo aminoácido proximal cortar autocataliticamente el enlace fosfoamidato .
Los grupos dipeptilo adecuados (designados por su código de una letra) son AA, AR, AN, AD, AC, AE, AQ, AG, AH, AI, AL, AK, AM, AF, AP, AS, AT, AW, AY, AV, RA, RR, RN, RD, RC, RE, RQ, RG,
RH, Rl, RL, RK, RM, RF, RP, RS, RT, RW, RY, RV, NA, NR,
NN, ND, NC, NE, NQ, NG, NH, NI, NL, NK, NM, NF, NP, NS,
NT, NW, NY, NV, DA, DR, DN, DD, DC, DE, DQ, DG, DH, DI,
DL, DK, DM, DF, DP, DS, DT, DW, DY, DV, CA, CR, CN, CD,
CC , CE , CQ, CG, CH, Cl, CL, CK, CM, CF, CP, CS, CT, CW,
CY, CV, EA, ER, EN, ED, EC, EE, EQ, EG, EH, El, EL, EK,
EM, EF, EP, ES, ET, EW, EY, EV, QA, QR, QN, QD, QC, QE,
QQ, QG, QH, QI, QL, QK, QM, QF, QP, QS, QT, QW, QY, QV,
GA, GR, GN, GD, GC, GE, GQ, GG, GH , GI , GL , GK, GM, GF,
GP, GS, GT, GW, GY, GV, HA, HR, HN, HD, HC, HE, HQ, HG,
HH, Hl, HL, HK, HM, HF, HP, HS, HT, HW, HY, HV, IA, IR,
IN, ID, IC, IE, IQ, IG, IH, II, IL, IK, IM, IF, IP, is,
IT, IW, IY, IV, LA, LR, LN, LD, LC, LE, LQ, LG, LH, Ll,
LL, LK, LM, LF, LP, LS, LT, LW, LY, LV, KA, KR, KN, KD,
KC, KE, KQ, KG, KH, Kl, KL, KK, KM, KF, KP, KS, KT, KW,
KY, KV, MA, MR, MN, MD, MC, ME, MQ, MG, MH, MI, ML, MK,
MM, MF, MP, MS, MT, MW, MY, MV, FA, FR, FN, FD, FC, FE,
FQ, FG, FH, Fl, FL, FK, FM, FF, FP, FS, FT, FW, FY, FV,
PA, PR, PN, PD, PC, PE, PQ, PG, PH, Pl, PL, PK, PM, PF,
PP, PS, PT, PW, PY, PV, SA, SR, SN, SD, SC, SE, SQ, SG,
SH, SI, SL, SK, SM, SF, SP, SS, ST, SW, SY, SV, TA, TR,
TN, TD, TC, TE, TQ, TG, TH, TI, TL, TK, TM, TF, TP, TS,
TT, TW, TY, TV, WA, WR, WN, WD, WC, WE, WQ, WG, WH, Wl,
WL, WK, WM, WF, WP, WS, WT, WW, WY, WV, YA, YR, YN, YD, YC, YE, YQ, YG, .YH, YI, YL, ?K, YM, YF, YP, YS, YT, YW, YY, YV, VA, VR, VN, VD, VC, VE, VQ, VG, VH, VI, VL, VK, VM, VF, VP, VS,' VT, VW, VY y W.
Los residuos de tripéptido también son útiles como R6b o R6c. Cuando Wx es fosfonato, la secuencia -X4-pro-X5- (donde X4 es cualquier residuo aminoácido y X5 es un residuo aminoácido, un éster de carboxilo de prolina, o hidrógeno) se cortará por carboxipeptidasa luminal para producir X4 con un carboxilo libre, que a su vez se espera corte autocatalíticamente el enlace fosfonoamidato . El grupo carboxi de X5 se esterifica opcionalmente con bencilo.
Las especies de dipéptido o tripéptido pueden seleccionarse en la base de las propiedades de transporte conocidas y/o susceptibilidad a peptidasas que pueden afectar el transporte hacia la mucosa intestinal u otros tipos de células. Los dipéptidos y tripéptidos que carecen de un grupo a-amino se transportan sustratos por el transportador de péptido encontrado en la membrana del límite de roce de las células de la mucosa intestinal (Bai, J.P.F., "Pharm Res." 9:969-978 (1992). El transporte de péptidos competentes puede usarse así para aumentar la biodisponibilidad de los compuestos amidato. Los di- o tripéptidos que tienen uno o mas aminoácidos en la configuración D también son compatibles con el transporte de péptido y pueden utilizarse en los compuestos de amidato de la invención. Los aminoácidos en la configuración D pueden usarse para reducir la susceptibilidad de un di- o tripéptido a la hidrólisis por proteasas comunes al límite de roce tal como aminopeptidasa N (EC 3.4.11.2). Además, los di- o tripéptidos se seleccionan alternativamente en la base de su resistencia relativa a hidrólisis por proteasas encontradas en el lumen del intestino. Por ejemplo, los tripéptidos o polipéptidos carecen de asp y/o glu son sustratos pobres para aminopeptidasa A (EC 3.4.11.7), di- o tripéptidos carecen, de residuos aminoácidos en el lado N-terminal de los aminoácidos hidrofóbicos (leu, tyr, phe, val, trp) son sustratos pobres para endopeptidasa 24.11 (EC 3.4.24.11), y los péptidos carecen de un pro residuo en la penúltima posición en un término carboxilo libre son sustratos pobres para carboxipeptidasa P (EC 3.4.17). Consideraciones similares pueden aplicarse también a la selección de péptidos que son relativamente resistentes o relativamente susceptibles a hidrólisis por peptidasas citosólicas, renales, hepáticas, de suero u otras.
Tales amidatos de polipéptido cortados pobremente son inmunógenos o son útiles para enlazar a proteínas para preparar inmunógenos .
Estereoisómeros
Los compuestos de la invención enriquecen o resuelven isómeros ópticos en alguno o todos los átomos asimétricos. Por ejemplo, los centros quirales aparentes de las descripciones se proporcionan como los isómeros quirales o mezclas racémicas. Las mezclas racémicas o diastereoméricas, así como los isómeros ópticos aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus patrones enantioméricos o diastereoméricos , están todos dentro del alcance de la invención.
Uno o mas de los siguientes métodos enumerados se usan para preparar los isómeros enantioméricamente enriquecidos o puros de aquí. Los métodos se enlistan en aproximadamente su orden de preferencia, p. ej . , debería emplearse ordinariamente la síntesis estereoespecífica de precursores quirales antes de la resolución antes de" la cristalización espontánea.
La síntesis estereoespecífica se describe posteriormente. Los métodos de este tipo se usan convenientemente cuando el material inicial quiral apropiado está disponible y los pasos de reacción que se escogen no resultan en racemización no deseada en sitios quirales. Una ventaja de síntesis estereoespecífica es que no produce enantiómeros no deseados que deben retirarse del producto final, disminuyendo así la síntesis global. En general, los expertos en el arte deberían entender que los materiales iniciales y las condiciones de reacción debería usarse para obtener los isómeros enantioméricamente enriquecidos o puros por síntesis estereoespecífica . Si se presenta una recemización inesperada en un método que se piensa que es estereoespecífico entonces se necesita usar solo uno de los siguientes métodos de separación para obtener el producto deseado.
Si una síntesis estereoespecífica adecuada no puede designarse o determinarse empíricamente con la experimentación de rutina entonces los expertos en el arte cambiarían a otros métodos. Un método de utilidad general es la resolución cro otográfica de enantiómeros en resinas de cromatografía quiral. Estas resinas se empacan en columnas, comúnmente llamadas columnas Pirkle, y están comercialmente disponibles. Las columnas contienen una fase estacionaria quiral. El racemato se coloca en solución y se carga en la columna, y en adelante se separa por HPLC. Ver por ejemplo, Proceedings Chromatographic ' Society International Symposium on Chiral Separations, Sept. 3-4, 1987. Ejemplos de columnas quirales que podrían usarse para cribar la técnica de separación óptima incluiría Diacel Chriacel OD, Regis Pirkle Covalent Dphenylglycine, Regis Pirkle Type ÍA, Astee Cyclobond II, Astee Cyclobon III, Serva Chiral D-DL=Daltosil 100, Bakerbond DNBLeu, Sumipax OA-1000, Merck Cellulose Triacetate column, Astee Cyclobond I-Beta, o Regis Pirkle Covalent D-Naphthylalanine . Ninguna de estas columnas son probablemente efectivas con todas las mezclas racémicas. Sin embargo, los expertos en el arte entienden que cierta cantidad de rutina que griba podría requerirse para identificar la fase estacionaria mas efectiva. Cuando se usan tales columnas es deseable emplear modalidades de los compuestos de esta invención en que las cargas no se neutralizan, p. ej . , cuando las funcionalidades acidas tal como carboxilo no se esterifican o amidan.
Otros métodos asegura convertir los enantiómeros en la mezcla a diastereómeros con auxiliares quirales y separar después los conjugados por cromatografia de columna ordinaria. Este es un método muy adecuado, particularmente cuando la modalidad contiene carboxilo, amino o hidroxilo libre que formará una sal o enlace covalente a un auxiliar quiral. Los aminoácidos quiralmente puros, ácidos orgánicos o ácidos organosulfónicos también se exploran todos como' auxiliares quirales, todos los cuales se conocen en el arte. Pueden formarse las sales con tales auxiliares, o pueden enlazarse covalentemente (pero reversiblemente) al grupo funcional. Por ejemplo, los aminoácidos D o L puros pueden usarse para amidar el grupo carboxilo de las modalidades de esta invención y separarse después por cromatografía.
La resolución enzimática es otro método de valor potencial. En tales métodos se preparan derivados covalentes de los enantiómeros en la mezcla racémica, en general esteres de alquilo inferior (por ejemplo de carboxilo) , y después expone el derivado a corte enzimático, en general hidrólisis. Para que este método sea exitoso debe escogerse una enzima que sea capaz de corte estereoespecífico, así es frecuentemente necesario cribar rutinariamente varias enzimas. Si los esteres se van. a cortar, entonces se selecciona un grupo de esterasas, fosfatasas, y lipasas y se determina su actividad en el derivado. Las esterasas típicas son de hígado, páncreas u otro órgano animal, e incluyen esterasa de hígado de porcino.
Si la mezcla enantiomérica se separa de la solución o un fundido como un conglomerado, p. ej . , una mezcla de cristales enantioméricamente puros, entonces los cristales pueden separarse mecánicamente, produciendo así la preparación enantioméricamente enriquecida. Este método, sin embargo, no es práctico para preparaciones en gran escala y no es de valor para compuestos racémicos verdaderos.
La síntesis asimétrica es otra técnica para lograr enriquecimiento enantiomérico. Por ejemplo, un grupo protector quiral se hace reaccionar con el grupo que se va a proteger y la mezcla de reacción se deja equilibrar. Si la reacción es enantioméricamente específica entonces el producto se enriquecerá en ese enantiómero.
La guía adicional en la separación de mezclas enantioméricas puede encontrarse, a forma de ejemplo y sin limitación, en " Enantiomers, Racemates, and resolutions" , Jean Jacques, Andre Collet, and Samuel H. Wilen (Krieger Publishing Company, Malabar, FL, 1991, ISBN 0-89464-618-4). En particular, Parte 2, Resolution of Enantiomer Mixture, páginas 217-435; mas particularmente, sección 4, Resolution by Direct Crystallization, páginas 217-251, sección 5, Formation and Separation of Diastereomers, páginas 251-369, sección 6, Crystallization-Induced Asym etric Transformation, páginas 369-378, y sección 7, Experimental Aspects and Art of Resolutions, páginas 378-435; aún mas particularmente, sección 5.1.4, Resolution of Alcohols, Transformation of Alcohols into Salt-Forming Derivatives, páginas 263-266, sección 5.2.3, Covalent Derivatives of Alcohols, Thiols, and Phenols, páginas 332-335, sección 5.1.1, Resolution of Acids, páginas 257-259, sección 5.1.2, Resolution of Bases, páginas 259-260, sección 5.1.3, Resolution of Amino Acids, páginas 261-263, sección 5.2.1, Covalent Derivatives of Acids, página 329, sección 5.2.2, Covalent derivatives of Amines, páginas 330-331, sección 5.2.4, Covalent Derivatives of Aldehydes, Ketones, and Sulfoxides, páginas 335-339, y sección 5.2.7, Chromatographic Behavior of Covalent Diastereomers, páginas 348-354, se citan como ejemplos del experto en el arte.
Los compuestos de la invención también pueden existir como isómeros tautoméricos en ciertos casos. Por ejemplo, los tautómeros ene-amina pueden existir para sistemas de imidazol, guanidina, amidina, y tetrazol y todas sus formas tautoméricas posibles están dentro del alcance de la invención.
Ejemplos de Compuestos Enumerados
A manera de ejemplo y sin limitación, los compuestos de la modalidad se mencionan abajo en formato tabular (Tabla 6) . En general, cada compuesto se representa como un núcleo sustituido en el que el núcleo por medio de letra mayúscula y cada sustituyente se designa en orden por letra minúscula o número. La tabla 1 es un esquema de núcleos que difieren principalmente por la posición de la insaturación del anillo y la naturaleza de los sustituyentes del anillo. A cada núcleo se da una designación de la Tabla 1, y esta designación aparece primero en cada nombre del compuesto. Similarmente, las Tablas 2, 3, 4, y 5 listan los sustituyentes seleccionados Qx, Q2, Q3 y Q4, nuevamente por designación de letra o número. Por lo tanto, cada compuesto nombrado se representará por una letra mayúscula que designa el núcleo de la Tabla 1, seguido por un número que designa el sustituyente Qx, una letra minúscula que designa el sustituyente Q2, un número que designa el sustituyente Q3, y una letra o letras minúsculas que designa el sustituyente Q4. Asi, la estructura de abajo tiene el nombre mostrado.
A.141.X.4.Í
Tabla 1
B
Tabla 2a H-Qi H3C-CH H3C ^Q? ^0^^ Qi
11 12
13 14 15 16
17 18 19 20
21 22 23 24
26 27 28 Tabla. 2b
29 30 31 32
33 34 35 36
37 38 39 40
41 42 43 44
45 46 47 48
49 50 51 52 Tabla 2c 53 54 55 56 57 58 59 60
61 62 63 64 65 66 67 68
69 70 71 72 73 74 75 76 Tabla 2d
77 78 79 80
81 82 83 84
85 86 87 88
89 90 91 92
93 94 95 96 H3C> O" "O. H3C ^^ Q. 97 98 Tabla 2e 100 1 _1 102 103 104 105 106 107
108 109 110 111 112 113 114 115 116 1 17 118 119
120 121 122 123 Tabla 2f
144 145 146 Tabla 2g
147 148 149
150 151 152
153 154 155 156
CH3 CH3 Q .> Q *CH3 Q?> *CH3 Q? *CH3 "CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 157 158 159 160
161 162 163 164
165 166 167 168 Tabla 2h
169 170 171 172
173 174 175 176
177 178 179 180
181 182 183 184
185 186 187 188
189 190 191 192 Tabla 2i
193 194 195 196
197 198 199 200
201 202 203 204
205 206 207 208
209 210 211 212
213 214 215 ?1R Tabla 2j
217 ' 218 219 220
221 222 223 224
225 226 227 228
229 230 231 232
233 234 235 236
237 238 239 240 Tabla 2k
241 242 243 244
245 246 247 248
249 250 251 252
253 254 255 256 257 258 259 260
261 262 263 264 Tabla 21 265 266 267 268 269 270 271 272
273 274 275 276
277 278 279 280
281 282 283 284
285 286 287 288 Tabla 2m 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300
301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 Tabla 2n
317 318 319 320
H QslC? CVH£Hc 3l
325 326 327 328
333 334 335 336
Tabla 2o 337 338 339 340
341 342 343 344
345 346 347 348
349 350 351 352 353 354 355 356
)la 2p
365 366 367 368
381 382 383 384 Tabla 2q
385 386 387 388
389 390 391 392
CH3 CH3 Qi Ql ^ S^ Qi ^^CH3 CH3 401 402 403 404
CH3 405 406 407 408 Tabla 2r 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420
421 422 423 424
425 426 427 428
429 430 431 432 Tabla 2s
433 434 435 436
437 438. 439 440
441 442 443 444
445 446 447 448
449 450 451 452
453 454 455 56 Tabla 2t
457 458 459 460
H3 465 466 467 468
469 470 471 472
473 474 475 476
477 478 479 480 Tabla 2u
481 482 483 484
485 486 487 488
489 490 491 492
493 494 495 496
497 498 499 500
501 502 503 504 Tabla 2v - 505 506 507 508
509 510 511 512
513 514 515 516
517 518 519 520 521 523 524 526 527 528 Tabla 2w
529 530 531 532
533 534 535 536
Q1_<C><CH3 Q 537 538 539 540
541 542 543 S??
545 546 547 548
549 550 551 552 Tabla 2x
553 554 555 556
557 558 559 560
561 562 563 564
565 566 567 568
569 570 571 572
573 574 575 .576 Tabla 2y 577 578 579 580
581 582 583 584
585 586 587 588 589 590 591 592
593 594 595 596
597 598 599 600 Tabla 2z 601 602 603 604
605 606 607 608
609 610 611 612
617 618 619 620 621 622 623 624 Tabla aa 625 626 627 628 629 630 631 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 Tabla 2ab
647 648 649 650
651 652 653 654
655 656 657 658
659 660 661 662
663 664 665 666
700 701 702 703 Tabla 2ac
708 709 710 711
712 713 714
715 716 717
718 719 720
721 722 723 724 Tabla 3a
m Tabla 3b
Tabla 4a Q3-OH Q3-N3 Q3-N02 Q3-NH2
7 8 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24 Tabla 4b 25 26 27 28
33 34 35 36
37 38 39 40
41 42 43
Tabla 4c H i H H Qs"N NCH3 Q3-N?NCH2CH3 N. NH NH2 °3^ CH3
44 45 46
47 48 49
H H CH3 I «^"^ OH °-N^^NH. 03- H3
50 51 52
53 54
Tabla 5a
m
Tabla 5b
w - y
aa ab ac
ad ae af ag
ah a¡ aj ak
al am an " ao Tabla 5c
ap aq ar as
H \ H3C? H \ H2N-Q4 N-Q4 N-Q4 N-Q4 »c' H3C H3C-^
at au av aw ax ay az ba
bb be bd be bf bg
bi bj bk Tabla 6- Ejemplos de Compuestos Enumerados
A.151.x.4.o; A.165.x.4.o; A.166.x.4.o; A.167.x.4.o; A.168.x.4.o; A.169.x.4.o; A.170.x.4.o; A.17l.x.4.o; A.172.x.4.o; A.l73.x.4.o; A.174.x.4.o; A.175.x.4.o; A.176.x.4.o; A.188.x.4.o; A.189.x.4.o; A.190.x.4.o; A.196.x.4.o; A.202.x.4.o; A.205.x.4.o; A.206.x.4.o; A.207.x.4.o; A.208.x.4.o; A.209.x.4.o; A.210.x.4.o; A.211.x.4.o; A.212.x.4.o; A.213.x.4.o; A.700.x.4.o; A.701.x.4.o; A.702.x.4.o; A.703.x.4.o; A.704.x.4.o; A.705.x.4.o; A.706.x.4.o A.707.x.4.o; A.70S.x.4.o; A.709.x.4.o; A.710.x.4.o; A.711.x.4.o; A.712.x.4.o; A.713.x.4.o; A.714.x.4.o; A.715.x.4.o; A.716.x.4.o; A.717.x.4.o; A.718.x.4.o; A.719.x.4.o; A.720.x.4.o; A.721.x.4.o; A.722.x.4.o; A.723.x.4.o; A.724.x.4.o; A.172.y.4.i; A.173.V.4.Í; A.174.y.4.i;
A.175.v.4.i; A.176.v.4.i; A.188.v.4.i; A.189.y.4.i; A.190.y.4.i; A.196.v.4.i; A.202.y.4.i;
A 05.v.4.i; A.206.v.4.i; A.207.y.4.i; A.208.y.4.i; A.209.v.4.i; A.210.v.4.i; A.211.v.4.i;
A.212.y.4.i; A.213.y.4.i; A.700.y.4.i; A.701.y.4.i; A.702.y.4.i; A.703.v.4.i; A.704.v.4.i;
A.705.y.4.i; A.706.y.4.i; A.707.y.4.i; A.708.v.4.i; A.709.y.4.i; A.710.v.4.i; A.711.y.4.i;
A.712.y.4.i; A.713.y.4.i; A.714.y.4.i; A.715.y.4.i; A.716.y.4.i; A.717.y.4.i; A.718.y.4.i;
A.719.y.4.i; A.720.y.4.i; A.721.y.4.i; A.722.y.4.i; A.723.y.4.i; A.724.v.4.i; A.3.y.4.o;
A.4.y.4.o; A.7.y.4.o; A.9.y.4.o; A.103.y.4.o; A.106.y.4.o; A.107.y.4.ó; A.108.y.4.o; A.lll.y.4.o; A.114.y.4.o; A.117.y.4.o; A.118.y.4.o; A.119.y.4.o; A.120.y.4.o; A.121.y.4.o; A.137.v.4.o; A.138.y.4.o; A.139.y.4.o; A.140.y.4.o; A.141.y.4.o; A.142.y.4.o; A.145.y.4.o; A.146.y.4.o; A.147.y.4.o; A.148.v.4.o; A.149.y.4.o; A.150.y.4.o; A.151.y.4.o; A.165.y.4.o; A.166.v.4.o; A.167.y.4.o; A.168.y.4.o; A.169.y.4.o; A.170.y.4.o; A.171.y.4.o; A.172.y.4.o; A.173.y.4.o; A.174.y.4.o; A.175.y.4.o; A.176.y.4.o; A.188.y.4.o; A.189.y.4.o; A.190.y.4.o; A.196.y.4.o; A.202.y.4.o; A.205.y.4.o; A.206.y.4.o; A.207.y.4.o; A.208.y.4.o; A.209.y.4.o; A.210.y.4.o; A.211.y.4.o; A.212.y.4.o; AJ213.y.4.o; A.700.y.4.o; A.701.y.4.o; A.702.y.4.o; A.703.y.4.o; A.704.y.4.o; A.705.y.4.o; A.706.y.4.o; A.707.y.4.o; A.708.y.4.o; A.709.y.4.o; A.710.y.4.o; A.711.y.4.o; A.712.y.4.o; A.713.y.4.o; A.714.y.4.o; A.715.y.4.o; A.716.y.4.o; A.717.y.4.o A.718.y.4.o; A.719.y.4.o; A.720.y.4.o; A.721.y.4.o; A.722.v.4.o; A.723.y.4.o; A.724.y.4.o; A.172.2.4.Í; A.173.z.4.i; A.174.z.4.i; A.175.z.4.i; A.176.z.4.i; A.188.Z.4.Í; A.189.Z.4.Í; A.190.Z.4.Í; A.196.z.4.i; A.202.Z.4.Í; A.205.Z.4.Í; A.206.z.4.i; A.207.z.4.i; A.208.z.4.i; A.209.z.4.i; A.210.z.4.i; A.211.Z.4.Í; A.212.z.4.i; A.213.z.4.i; A.700.z.4.i; A.701.z.4.i; A.702.z.4.i; A.703.z.4.i; A.704.z.4.i; A.705.z.4.i; A.706.z.4.i; A.707.z.4.i; A.708.z.4.i; A.709.z.4.i; A.710.z.4.i; A.711.Z.4.Í; A.712.z.4.i; A.713.Z.4.Í; A.714.z.4.i; A.715.z.4.i; A.716.Z.41; A.717.Z.4.Í; A.718.Z.41; A.719.z.4.i; A.720.z.4.i; A.721.z.4.i; A.722.z.4.i; A.723.z.4.i; A.724.z.4.i; A.3.z.4.o; A.4.z.4.o; A.7.z.4.o; A.9.z.4.o; A.103.z.4.o; A.106.z.4.o; A.107.z.4.o; A.108.z.4.o; A.lll.z.4.0; A.114.z.4.o; A.117.z.4.o; A.118.z.4.o; A.119.z.4.o; A.120.z.4.o; A.121.z.4.o; A.137.z.4.o; A.138.z.4.o; A.139.z.4.o; A.140.z.4.o; A.141.z.4.o; A.142.z.4.o; A.145.z.4.o; A.146.z.4.o; A.147.z.4.o; A.148.z.4.o; A.149.z.4.o; A.150.z.4.o; A.151.z.4.o; A.165.z.4.o; A.166.z.4.o; A.167.z.4.o; A.168.z.4.o; A.169.z.4.o; A.170.z.4.o; A.171.z.4.o; A.172.z.4.o; A.173.z.4.o; A.174.z.4.o; A.175.z.4.o; A.176.z.4.o; A.188.z.4.o; A.189.z.4.o; A.190.z.4.o; A.196.z.4.o; A.202.z.4.o; A.205.z.4.o; A 206.z.4.o; A.207.z.4.o; A.208.z.4.o; A.209.z.4.o; A.210.z.4.o; A.211.z.4.o; A.212.z.4.o; A.213.z.4.o; A.700.z.4.o; A.701.z.4.o; A.702.z.4.s; A.703.z.4.o; A.704.z.4.o; A.705.z.4.o; A.706.z.4.o; A.707.z.4.o; A.708.z.4.o; A.709.z.4.o; A.710.z.4.o; A.711.z.4.o; A.712.z.4.o; A.713.z.4.o; A.714.z.4.o; A.715.z.4.o; A.716.z.4.o; A.717.z.4.o; A.718.z.4.o; A.719.z.4.o; A.720.z.4.o; A.721.z.4.o; A.722.z.4.o; A.723.z.4.o; A.724.z.4.o; A.172.A.4.Í; A.173.A.4.Í; A.174.A.4.Í; A.175.A.4.Í; A.176.A.4.Í; A.188.A.4.Í; A.189.A.4.Í; A.190.A.4.Í; A.196.A.41; A.202.A.41; A_t05.A.4.i; A.206.A.4.Í; A.207.A.41; A.208.A.4.Í; A.209.A.41; A.210.A.4.Í; A.211.A.4.Í; A.212.A.41; A.213.A.4.Í; A.700.A.41; A.701.A.4.Í; A.702.A.4.Í; A.703.A.4.Í; A.704.A.4.Í; A.705.A.41; A.706.A.41; A.707.A.41; A.708.A.4.Í; A.709.A.4.Í; A.710.A.41; A.711.A.41; A.712.A.41; A.713.A.41; A.714.A.4.Í; A.715.A.4.Í; A.716.A.4.Í; A.717.A.4.Í; A.718.A.4.Í; A.719.A.4.Í; A.720.A.4.Í; A.721.A.4.Í; A.722.A.4.Í; A.723.A.4.Í; A.724.A.4.Í; A.3.A.4.o; A.4.A.4.o; A.7.A.4.o; A.9.A.4.o; A.103.A.4.O; A.106.A.4.o; A.107.A.4.O; A.108.A.4.o; A.lll.A.4.0; A.114.A.4.o; A.117.A.4.o;
A.118.A.4.o; A.119.A.4.o; A.120.A.4.o; A.121.A.4.o; A.137.A.4.o; A.138.A.4.o; A.139 .A.4.o; A.140.A.4.o; A.141.A.4.o; A.142.A.4.o; A.145.A.4.o; A.146.A.4.o; A.147 .A.4.o; A.148.A.4.o; A.149.A.4.o; A.150.A.4.O; A.151.A.4.o; A.165.A.4.o; A.166 .A.4.0; A.167.A.4.o; A.168.A.4.o; A.169.A.4.o; A.170.A.4.o; A.171.A.4.o; A.172 ,A.4.o; A.173.A.4.o; A.174.A.4.o; A.175.A.4.o; A.176.A.4.o; A.188.A.4.o; A.189 A.4.o; A.190.A.4.o; A.196.A.4.o; A.202.A.4.O. A.205.A.4.o; A.206.A.4.o; A.207 A.4.0; A.208.A.4.o; A.2Q9.A.4.o; A_110.A.4.o; A.211.A.4.o; A.212.A.4.o; A.213 .A.4.o; A.700.A.4.o; A.701.A.4.o; A.702.A.4.O; A.703.A.4.o; A.704.A.4.o; A.705, .A.4.o; A.706.A.4.o; A.707.A.4.o; A.708.A.4.O; A.709.A.4.o; A.710.A.4.o; A.711 .A.4.o; A.712.A.4.o; A.713.A.4.o; A.714.A.4.o; A.715.A.4.o; A.716.A.4.o; A.717. .A.4.o; A.718.A.4.o; A.719.A.4.o; A.720.A.4.o; A.721.A.4.o; A.722.A.4.o; A.723 .A.4.o; A.724.A.4.o; A.172.B.4.Í; A.173.B.4.Í; A.174.B.4.Í; A.175.B.4.Í; A.176.B.4.Í;
A.188 .B.4.i; A.189.B.4.Í; A.190.B.4.Í; A.196.B.4.Í; A.202.B.4.Í; A.205.B.4.Í; A.206.B.4.Í;
A.207 .B.4.i; A 208.B.4.Í; A.209.B.4.Í; A.210.B.4.Í; A.211.B.4.Í; A.212.B.4.Í; A.213.B.4.Í;
A.700 .B.4.i; A.701.B.4.Í; A.702.B.4.Í; A.703.B.4.Í; A.704.B.4.Í; A.705.B.4.Í; A.706.B.4.Í;
A.707 .B.4.i; A.708.B.4.Í; A.709.B.4.Í; A.710.B.4.Í; A.711.B.4.Í; A.712.B.4.Í; A.713.B.4.Í;
A.714 .B.4.Í; A.715.B.41; A.716.B.4.Í; A.717.B.4.Í; A.718.B.4.Í; A.719.B.4.Í; A.720.B.4.Í;
A.721 .B.4.Í; A.722.B.4.Í; A.723.B.4.Í; A.724.B.4.Í; A.3.B.4.o; A.4.B.4.0; A.7.B.4.o; A.9.B. 4.o; A.103.B.4.o; A.106.B.4.o; A.107.B.4.o; A.108.B.4.o; A.lll.B.4.0; A.114.B.4.o;
A.117 .B.4.o; A.118.B.4.o; A.Í19.B.4.o; A.120.B.4.o; A.121.B.4.o; A.137.B.4.o; A.138, ,B.4.o; A.139.B.4.0; A.140.B.4.o; A.141.B.4.o; A.142.B.4.o; A.145.B.4.o; A.146 .B.4.o; A.147.B.4.o; A.148.B.4.o; A.149.B.4.o; A.150.B.4.o; A.151.B.4.o; A.165. .B.4.o; A.166.B.4.o; A.167.B.4.o; A.168.B.4.o; A.169.B.4.o; A.170.B.4.o; A.171. .B.4.o; A.172.B.4.o; A.173.B.4.o; A.174.B.4.o; A.175.B.4.o; A.176.B.4.o; A.188. .B.4.o; A.189.B.4.o; A.190.B.4.o; A.196.B.4.o; A.202.B.4.o; A.205.B.4.o; A.206. .B.4.o; A.207.B.4.o; A.208.B.4.o; A.209.B.4.o; A_ílO.B.4.o; A.211.B.4.o; A.212. .B.4.o; A.213.B.4.o; A.700.B.4.o; A.701.B.4.o; A.702.B.4.o; A.703.B.4.O; A.704 .B.4.o; A.705.B.4.o; A.706.B.4.O; A.707.B.4.o; A.708.B.4.o; A.709.B.4.o; A.710.B.4.o; A.711.B.4.o; A.712.B.4.o; A.713.B.4.o; A.714.B.4.o; A.715.B.4.o; A.716.B.4.o; A.717.B.4.o; A.718.B.4.o; A.719.B.4.o; A.720.B.4.o; A.721.B.4.o; A.722.B.4.o; A.723.B.4.o; A.724.B.4.o; B.3.a.54.i; B.4.a.54.i; B.7.a.54.i; B.9.a.54.i; B.103 ,a.54.i; B.106.a.54.i; B.107.a.54.i; B.108.a.54.i; B.lll.a.54.i; B.114.a.54.i; B.117. ,a.54.i; B.118.a.54.i; B.119.a.54.i; B.120.a.54.i; B.121.a.54.i; B.137.a.54.i; B.138 a.54.i; B.139.a.54.i; B.140.a.54.i; B.141.a.54.i; B.142.a.54.i; B.145.a.54.i; B.146 a.54.i; B.147.a.54.i; B.148.a.54.i; B.149.a.54.i; B.150.a.54.i; B.151.a.54.i; B.165. a.54?; B.166.a.54.i; B.167.a.54.i; B.168.a.54.i; B.169.a.54.i; B.170.a.54.i; B.171.a.54.i; B.172.a.54.i; B.173.a.54.i; B.174.a.54.i; B.175.a.54.i; B.176.a.54.i; B.188.a.54.i; B.189.a.54.i; B.190.a.54.i; B.196.a.54.i; B.202.a.54.i; B.205.a.54.i; B.206.a.54.i; B.207.a.54.i; B.208.a.54.i; B.209.a.54.i; B.210.a.54.i; B.211.a.54.i; B.212.a.54.i; B.213.a.54.i; B.700.a.54.i; B.701.a.54.i; B.702.a.54.i; B.703.a.54.i; B.704.a.54.i; B.705.a.54.i; B.706.a.54.i; B.707.a.54.i; B.708.a.54.i; B.709.a.54.i; B.710 ,a.54.i; B.711.a.54.i; B.712.a.54.i; B.713.a.54.i; B.714.a.54.i; B.715.a.54.i; B.716. ,a.54.i; B.717.a.54.i; B.718.a.54.i; B.719.a.54.i; B.720.a.54.i; B.721.a.54.i; B.722, ,a.54.i; B.723.a.54.i; B.724.a.54.i; B.3.a.54.o; B.4.a.54.o; B.7.a.54.o; B.9.a.54.o; B.103.a.54.o; B.106.a.54.o; B.107.a.54.o; B.108.a.54.o; B.lll.a.54.o; B.114.a.54.o; B.117 ,a.54.o; B.118.a.54.o; B.119.a.54.o; B.120.a.54.o; B.121.a.54.o; B.137.a.54.o; B.138 ,a.54.o; B.139.a.54.o; B.140.a.54.o; B.141.a.54.o; B.142.a.54.o; B.145.a.54.o; B.146.a.54.o; B.147.a.54.o; B.148.a.54.o; B.149.a.54.o; B.150.a.54.o; B.151.a.54.o; B.165.a.54.o; B.166.a.54.o; B.167.a.54.o; B.168.a.54.o; B.169.a.54.o; B.170.a.54.o; B.171.a.54.o; B.172.a.54.o; B.173.a.54.o; B.174.a.54.o; B.175.a.54.o; B.176.a.54.o; B.188, .a.54.o; B.189.a.54.o; B.190.a.54.o; B.196.a.54.o; B.202.a.54.o; B.205.a.54.o; B.206.a.54.o; B.207.a.54.o; B.208.a.54.o; B.209.a.54.o; B.210.a.54.o; B.211.a.54.o; B.212 ,a.54.o; B.213.a.54.o; B.700.a.54.o; B.701.a.54.o; B.702.a.54.o; B.703.a.54.o; B.704.a.54.o; B.705.a.54.o; B.706.a.54.o; B.707.a.54.o; B.708.a.54.o; B.709.a.54.o; B.710..a.54.o; B.711.a.54.o; B.712.a.54.o; B.713.a.54.o; B.714.a.54.o; B.715.a.54.o; B.716 ,a.54.o; B.717.a.54.o; B.718.a.54.o; B.7l9.a.54.o; B.720.a.54.o; B.721.a.54.o;
.o;
B.206.v.54.o; B.207.y.54.o; B.20S.y.54.o; B.209.v.54.o; B.210.v.54.o; B.211.v.54.o; B.212.y.54.o; B.213.V.54.0; B.700.v.54.o; B.701.v.54.o; B.702.v.54.o; B.703.v.54.o; B.704.y.54.o; B.705.y.54.o; B.706.y.54.o; B.707.y.54.o; B.708.y.54.o; B.709.v.54.o; B.710.y.54.o; B.711.v.54.o; B.712.v.54.o; B.713.v.54.o; B.714.v.54.o; B.715.v.54.o; B.716.y.54.o; B.717.v.54.o; B.718.y.54.o; B.719.v.54.o; B.720.v.54.o; B.721.v.54.o; B.722.y.54.o; B.723.y.54.o; B.724.v.54.o; B.172.z.54.i; B.173.z.54.i; B.174.z"54.i; B.175.Z.54.Í; B.176.z.54.i; B.188.z.54.i; B.189.z.54.i; B.190.z.54.i; B.19ó.z.54.i; B.202.z.54.i; B.205.z.54.i; B.206.z.54.i; B.207.z.54.i; B.208.z.54.i; B.209.Z.54.Í; B;210.z.54.i; B.211.z.54.i; B.212.z.54.i; B.213.z.54.i; B.700.z.54.i; B.701.Z.54.Í; B.702.z.54.i; B.703.z.54.i; B.704.z.54.i; B.705.z.54.i; B.706.z.54.i; B.707.z.54.i; B.708.z.54.i; B^709.z.54.i; B.710.z.54.i; B.7ll.z.54.i; B.712.Z.54.Í; B.713.z.54.i; B.714.Z.54.Í; B.715.z.54.i; B.716.z.54.i; B.717.z.54.i; B.718.z.54.i; B.719.z.54.i; B.720.Z.54.Í; B.721.z.54.i; B.722.z.54.i; B.723.z.54.i; B.724.z.54.i; B.3.z.54.o; B.4.z.54.o; B.7.z.54.o; B.9.z.54.o; B.103.z.54.s; B.106.z.54.o; B.107.z.54.o; B.108.z.54.o; B.lll.z.54.0; B.114.z.54.o; B.117.z.54.o; B.118.z.54.o; B.119.z.54.o; B.120.z.54.o; B.121.z.54.o; B.137.z.54.o; B.138.z.54.o; B.139.z.54.o; B.140.z.54.o; B.141.z.54.o; B.142.z.54.o; B.145.z.54.s; B.146.z.54.o; B.147.z.54.o; B.148.z.54.o; B.149.z.54.o; B.150.z.54.o; B.151.z.54.o; B.165.z.54.o; B.166.z.54.o; B.167.z.54.o; B.168.z.54.o; ,B.169.z.54.o; B.170.z.54.o; B.171.z.54.o; B.172.z.54.o; B.173.z.54.o; B.174.z.54.o; B.175.Z.54.0; B.176.z.54.o; B.188.z.54.o; B.189.z.54.o; B.190.z.54.o; B.196.z.54.o; B.202.z.54.o; B.205.z.54.o; B.206.z.54.o; B.207.Z.54.O; B.208.z.54.o; B.209.z.54.o; B.210.z.54.o; B.211.z.54.o; B.212.z._4.o; B.213.z.54.o; B.700.z.54.o; B.701.z.54.o; B.702.z.54.o; B.703.z.54.o; B.704.z.54.o; B.705.z.54.o; B.706.z.54.o; B.707.z.54.o; B.708.z.54.o; B.709.z.54.o; B.710.z.54.o; B.711.z.54.o; B.712.z.54.o; B.713.z.54.o; B.714.z.54.o; B.715.z.54.o; B.716.z.54.o; B.717.z.54.o; B.718.z.54.o; B.719.z.54.o; B.720.z.54.o; B.721.z.54.o; B.722.z.54.o; B.723.z.54.o; B.724.z.54.o; B.172.A.54.Í; B.173.A.54.Í; B.174.A.54.Í; B.175.A.54.Í; B.176.A.54.Í; B.188.A.54.Í; B.189.A.54.Í; B.190.A.54.Í; B.196.A.54.Í; B_í02.A.54.i; B.205.A.54.Í; B_106.A.54.i; B.207.A.54.Í; B.208.A.54.Í; B.209.A.54.Í; B.210.A.54.Í; B.211.A.54.Í; B.212.A.54.Í; B.213.A.54.Í; B.700.A.54.Í; B.701.A.54.Í; B.702.A.54.Í; B.703.A.54.Í; B.704.A.54.Í; B.705.A.54.Í; B.706.A.54.Í; B.707.A.54.Í; B.708.A.54.Í; B.709.A.54.Í; B.710.A.54.Í; B.711.A.54.Í; B.712.A.54.1; B.713.A.54.1; B.714.A.54.Í; B.715.A.54.Í; B.716.A.54.Í; B.717.A.54.Í; B.718.A.54.Í; B.719.A.54.Í; B.720.A.54.Í; B.721.A.54.Í; B.722.A.54.Í; B.723.A.54.Í; B.724.A.54.Í; B.3.A.54.o; B.4.A.54.o; B.7.A.54.o; B.9.A.54.o; B.103.A.54.O; B.106.A.54.o; B.107.A.54.o; B.108.A.54.o; B.lll.A54.o; B.114.A.54.o; B.117.A.54.o; B.118.A.54.o; B.119.A.54.o; B.120.A.54.o; B.121.A.54.o; B.137.A.54.o; B.138.A.54.o; B.139.A.54.o; B.140.A.54.o; B.141.A.54.o; B.142.A.54.o; B.145.A.54.o; B.146.A.54.o; B.147.A.54.o; B.148.A.54.o; B.149.A.54.o; B.150.A.54.o; B.151.A.54.o; B.165.A.54.o; B.166.A.54.o; B.167.A.54.o; B.168.A.54.o; B.169.A.54.o; B.170.A.54.o; B.171.A.54.o; B.172.A.54-.o; B.173.A.54.o; B.174.A.54.o; B.175.A.54.o; B.176.A.54.o; B.188.A.54.o; B.189.A.54.o; B.190.A.54.o; B.196.A.54.o; B.202.A.54.o; B.205.A.54.o; B.206.A.54.O; B.207.A.54.o; B.208.A.54.O; B.209.A.54.O; B.210.A.54.o; B.211.A.54.o; B.212.A.54.o; B.213.A.54.o; B.700.A.54.o; B.701.A.54.o; B.702.A.54.o; B.703.A.54.o; B.704.A.54.O; B.705.A.54.O; B.706.A.54.o; B.707.A.54.o; B.708.A.54.o; B.709.A.54.o; B.710.A.54.o; B.711.A.54.0; B.712.A.54.o; B.713.A.54.o; B.714.A.54.o; B.715.A.54.o; B.716.A.54.0; B.717.A.54.o; B.718.A.54.0; B.719.A.54.o; B.720.A.54.o; B.721.A.54.o; B.722.A.54.o; B.723.A.54.o; B.724.A.54.o; B.172.B.54.Í; B.173.B.54.Í; B.174.B.54.Í; B.175.B.54.Í; B.176.B.54.Í; B.188.B.54.Í; B.189.B.54.Í; B.190.B.54.Í; B.196.B.54.Í; B.202.B.54.Í; B_t05.B.54.i; B.206.B.54.Í; B.207.B.54.Í; B.208.B.54.Í; B.209.B.54.Í; B.210.B.54.Í; "B.211.B.54.Í; B.212.B.54.Í; B^13.B.54.i; B.700.B.54.Í; B.701.B.54.Í; B.702.B.54.Í; B.703.B.54.:; B.704.B.54.Í; B.705.B.54.Í; B.706.B.54.Í; B.707.B.54.Í; B.708.B.54.Í; B.709.B.54.Í; B.710.B.54.Í; B.711.B.54.Í; B.712.B.54.Í; B.713.B.54.Í; B.714.B.54.Í; B.715.B.54.Í; B.716.B.54.Í; B.717.B.54.Í; B.718.B.54.Í; B.719.B.54.Í; B.720.B.54.Í; B.721.B.54.Í; B.722.B.54.Í; B.723.B.54.Í; B.724.B.54.Í; B.3.B.54.o; B.4.B.54.o; B.7.B.54.o; B.9.B.54.o; B.103.B.54.o; B.106.B.54.o; B.107.B.54.o; B.108.B.54.o; B.lll.B.54.0; B.114.B.54.o; B.117.B.54.o; B.118.B.54.o; B.119.B.54.o; B.120.B.54.o; B.121.B.54.o; B.137.B.54.o;
B.13S.B.54.o; B.139.B.54.o; B.140.B.54.o; B.141.B.54.o; B.142.B.54.o; B.145.B.54.o;
B.146.B.54.o; B.147.B.54.o; B.148.B.54.o; B.149.B.54.o; B.150.B.54.o; B.151.B.54.o;
B.165.B.54.o; B.166.B.54.o; B.167.B.54.o; B.168.B.54.o; B.169.B.54.o; B.170.B.54.o;
B.171.B.54.o; B.172.B.54.o; B.173.B.54.o; B.174.B.54.o; B.175.B.54.o; B.176.B.54.o;
B.188.B.54.o; B.189.B.54.o; B.190.B.54.o; B.196.B.54.o; B.202.B.54.o; B.205.B.54.o;
B.206.B.54.O; B.207.B.54.o; B.208.B.54.o; B.209.B.54.O; B.210.B.54.o; B_lll.B.54.o;
B.212.B.54.0; B.213.B.54.o; B.700.B.54.o; B.701.B.54.o; B.702.B.54.o; B.703.B.54.o;
B.704.B.54.o; B.705.B.54.o; B.706.B.54.O; B.707.B.54.o; B.708.B.54.o; B.709.B.54.o;
B.710.B.54.o; B.711.B.54.o; B.712.B.54.o; B.713.B.54.o; B.714.B.54.oT B.715.B.54.o;
B.716.B.54.o; B.717.B.54.o; B.718.B.54.o; B.719.B.54.o; B.720.B.54.o; B.721.B.54.o;
B.722.B.54.o; B.723.B.54.o; B.724.B.54.o C.3.a.54.i; C.4.a.54.i; C.7.a.54.i; C.9.a.54.i;
C.103.a.54.i; C.106.a.54.i; C.107.a.54.i; C.108.a.54.i; C.lll.a.54.i; C.114.a.54.i; C.117.a.54.i; C.118.a.54.i; C.119.a.54.i; C.120.a.54.i; C.121.a.54.i; C.137.a.54.i; C.138.a.54.i; C.139.a.54.i; C.140.a.54.i; C.141.a.54.i; C.142.a.54.i; C.145.a.54.i; C.146.a.54.i; C.147.a.54.i; C.148.a.54.i; C.149.a.54.i; C.150.a.54.i; C.151.a.54.i; C.165.a.54.i; C.166.a.54.i; C.Í67.a.54.i; C168.a.54.i; C.169.a.54.i; C.170.a.54.i; C.171.a.54.i; C.172.a.54.i; 173.a.54.i; C.174.a.54.i; C.175.a.54.i; C.176.a.54.i; C.188.a.54.i; C.189.a.54.i; 190.a.54.i; C.196.a.54.i; C.202.a.54.i; C.205.a.54.i; C.206.a.54.i; C.207.a.54.i; C.208.a.54.i; C.209.a.54.i; C.210.a.54.i; C.211.a.54.i; C.212.a.54.i; C.213.a.54.i; C.700.a.54.i; C.701.a.54.i; C.702.a.54.i; C.703.a.54.i; C.704.a.54.i; C.705.a.54.i; C.706.a.54.i; C.707.a.54.i; C.708.a.54.i; C.709.a.54.i; C.710.a.54.i; C.711.a.54.i; C.712.a.54.i; C.713.a.54.i; C.714.a.54.i; C.715.a.54.i; C.716.a.54.i; C.717.a.54.i; C.718.a.54.i; C _.719.a.54.i; C.720.a.54.i; C.721.a.54.i; C.722.a.54.i; C.723.a.54.i; C.724.a.54.i; C.3.a.54.o; C.4.a.54.o; C.7.a.54.o; C.9.a.54.o; C.103.a.54.o; C.106.a.54.o; C.107.a.54.o; C.108.a.54.o; C.lll.a.54.o; C.114.a.54.o; C.117.a.54.o; C.118.a.54.o; C.119.a.54.o; C.120.a.54.o; C.121.a.54.o; C.137.a.54.o; C.138.a.54.o; C.139.a.54.o; C.140.a.54.o; C.141.a.54.o; C.142.a.54.o; C.145.a.54.o;
C.146.a.54.o; C.147.a.54.o"; C.148.a.54^o; C.149.a.54.o; C.150.a.54.o; C.151.a.54.o; C.165.a.54.o; C.166.a.54.o; C.167.a^4.o; C.168.a.54.o; C.169.a.54.o; C170.a.54.o;
C.171.a.54.o; C.172.a.54.o; C.173.a.54.s; C.175.a.54.o; C.176.a.54.o;
C.188.a.54.o; C.189.a.54.o; C.190.a.54.o; C.196.a.54.o; C_í02.a.54.o; C.205.a.54.o;
C.206.a.54.o; C.207.a.54.o; C.208.a.54.o; C.209.a.54.o; C ^.2""10".a.5 "4'.o; C ".2 ""11.a.5 "4*.o;
C.212.a.54.o; C.213.a.54.o; C.700.a.54.o; C.701.a.54.o; C.702.a.54.o; C.703.a.54.o; C.704.a.54.o; C.705.a.54.o; C.706.a.54.o; C.707.a.54.o; C.708.a.54.o; C.709.a.54.o; C.710.a.54.o; C.711.a.54.o; C.712.a.54.o; C.713.a.54.o; C.714.a.54.o; C.715.a.54.o; C.716.a.54.o; C.717.a.54.o; C.718.a.54.o; C.719.a.54.o; C720.a.54.o; C.721.a.54.o; C.722.a.54.o; C.723.a.54.o; . C.724.a.54.o; C172.b.54.i; C.173.b.54.i; C.174.b.54.i; C.175.b.54.i; C.176.b.54.i; C.188.b.54.i; C.189.b.54.i; C.190.b.54.i; C.196.b.54.i; C.202.b.54.i; C.205.b.54.i; C.206.b.54.i; C.207.b.54.i; C.208.b.54.i; C.209.b.54.i; -C.210.b.54.i; C.211.b.54.i; C.212.b.54.i; C.213.b.54.i; C.700.b.54.i; C.701.b.54.i; C.702.b.54.i; C.703.b.54.i; C.704.b.54.i; C.705.b.54.i; C.706.b.54.i; C.707.b.54.i; C.708.b.54.i; C.709.b.54.i; C.710.b.54.i; C.711.b.54.i; C.712.b.54.i; C.713.b.54.i; C.714.b.54.i; C.715.b.54.i; C.716.b.54.i; C.717.b.54.i; C.718.b.54.i; C.719.b.54.i; C.720.b.54.i; C.721.b.54.i; C.722.b.54.i; C.723.b.54.i; C.724.b.54.i; C.3.b.54.o; C.4.b.54.o; C.7.b.54.o; C.9.b.54.o; C.103.b.54.o; C.106.b.54.o; C.107.b.54.o; C.108.b.54.o; C.lll.b.54.o; C.114.b.54.o; C.117.b.54.o; C.118.b.54.o C.119.b.54.o; C.120.b.54.o; C.121.b.54.o; C.137.b.54.o; C.138.b.54.o; C.139.b.54.o C.140.b.54.o; C.141.b.54.o; C.142.b.54.o; C.145.b.54.o; C.146.b.54.o; C.147.b.54.o C.148.b.54.o; C.149.b.54.o; C.150.b.54.o; C.l51.b.54.o; C.165.b.54.o; C.166.b.54.o C.167.b.54.o; C.168.b.54.o; C.169.b.54.o; C.170.b.54.o; C.171.b.54.o; C.172.b.54.o C.173.b.54.o; C.174.b.54.o; ^ C.,1^75_.b_.5e4?.o_;. C^.,1^76.b_.5_4^.o_;. c.l88.b.54.o; C.189.b.54.o C.190.b.54.o; C.196.b.54.o; C.202.b.54.o; C.205.b.54.o; C.206.b.54.o; C.207.b.54.o C.208.b.54.o; C.209.b.54.o; C.210.b.54.o; C.211.b.54.o; C.212.b.54.o; C.213.b.54.o C.700.b.54.o; C.701.b.54.o;
C.702.b.54.o; C.703.b.54.o; C.704.b.54.o; C.705.b.54.o C.706.b.54.o; C.707.b.54.o; C.708.b.54.o; C709.b.54.o; C.710.b.54.o; C.711.b.54.o C.712.b.54.o; C.713.b.54.o; C.714.b.54.o; C.715.b.54.o; C.716.b.54.o; C.717.b.54.o C.718.b.54.o; C.719.b.54.o;
C.202.z.54.o; C.205.z.54.o; C.206.z.54.o; C.207.z.54.o; C.208.z.54.o; C.209.z.54.o: C.210.Z.54.O; C.211.Z.54.0; C.212.z.54.o; C.213.z.54.o; C.700.Z.54.O; C.701.z.54.o; C.702.z.54.o; C.703.z.54.o; C.704.z.54.o; C.705.z.54.o; C706.z.54.o; C.707.z.54.o; C.708.Z.54.O; C.709.z.54.o; C.710.z.54.o; C.711.z.54.o; C.712.z.54.o; C.713.z.54.o; C.714.z.54.o; C.715.z.54.o; C.716.z.54.o; C.717.z.54.o; C.718.z.54.o; C.719.z.54.o; C.720.Z.54.O; C.721.z.54.o; C.722.z.54.o; C.723.z.54.o; C.724.z.54.o; C.172.A.54.Í; C.173.A.54.Í; C.174.A.54.Í; C.175.A.54.Í; C.176.A.54.Í; C.188.A.54.Í; C.189.A.54.Í; C.190.A.54.Í; C.196.A.54.Í; C.202.A.54.Í; C.205.A.54.Í; C.206.A.54.Í; C.207.A.54.Í; C.208.A.54.:; C.209.A.54.Í; C.210.A.54.Í; C.211.A.54.Í; C.212.A.54. C.213.A.54.Í; C.700.A.54.Í; C.701.A.54.Í; C.702.A.54.Í; C.703.A.54.Í; C704.A.54.Í; C.705.A.54.Í; C.706.A.54.Í; C.707.A.54.?; C.708.A.54.Í; C.709.A.54.Í; C.710.A.54.Í; C.711.A.54.Í; C.712.A.54.Í; C.713.A.54.Í; C.714.A.54.Í; C.715.A.54.Í; C.716.A.54.?; C.717.A.54.Í; C.718.A.54.Í; C.719.A.54.Í; C.720.A.54.Í; C.721.A.54.Í; C.722.A.54.Í; C.723.A.54.Í; C.724.A.54.Í; C.3.A.54.o; C.4.A.54.o; C.7.A.54.o; C.9.A.54.o; C.103.A.54.O; C.106.A.54.O; C.107.A.54.O; C.108.A.54.O; C.lll.A.54.0; C.114.A.54.0; C.117.A.54.0; C.118.A.54.0; C.119.A.54.0; C.120.A.54.o; C.121.A.54.o; C.137.A.54.o; C138.A.54.o; C.139.A.54.0; C.140.A.54.O; C.141.A.54.o; C.142.A.54.o; C.145.A.54.o; C.146.A.54.o; C.147.A.54.0; C.148.A.54.o; C.149.A.54.o; C.150.A.54.o; C151.A.54.o; C.165.A.54.o; C.166.A.54.0; C.167.A.54.o; C.168.A.54.o; C.169.A.54.o; C.170.A.54.o; C.171.A.54.o; C.172.A.54.0; C.173.A.54.o; C.174.A.54.o; C.175.A.54.o; C.176.A.54.o; C.188.A.54.o; C.189.A.54.o; C.190.A.54.o; C.196.A.54.o; C.202.A.54.o; C.205.A.54.O; C.206.A.54.o; C.207.A.54.o; C.208.A.54.o; C.209.A.54.O; C.210.A.54.o; C.211.A.54.o; C.212.A.54.o; C.213.A.54.0; C.700.A.54.o; C.701.A.54.o; C.702.A.54.O; C.703.A.54.O; C.704.A.54.O; C.705.A.54.O; C.706.A.54.O; C.707.A.54.o; C.708.A.54.O; C.709.A.54.O; C.710.A.54.O; C.711.A.54.o; C.712.A.54.o; C.713.A.54.o; C.714.A.54.o; C.715.A.54.o; C.716.A.54.o; C.717.A.54.o; C.718.A.54.o; C.719.A.54.o; C.720.A.54.o; C.721.A.54.o; C.722.A.54.o; C.723.A.54.o; C.724.A.54.o; C.172.B.54.Í; C.173.B.54.Í; C.174.B.54.Í; C.175.B.54.Í; C.176.B.54.Í; C.188.B.54.Í; "C.189.B.54.Í; C.190.B.54.Í; C.196.B.54.Í; C.202.B.54.Í; C.205.B.54.Í; C.206.B.54.Í; C.207.B.54.Í; C208.B.54.Í; C.209.B.54.Í; C.210.B.54.Í; C.211.B.54.Í; C212.B.54... C.213.B.54.Í; C.700.B.54.Í; C.701.B.54.Í; C.702.B.54.Í; C.703.B.54.Í; C.704.B.54.Í; C.705.B.54.Í; C.706.B.54.Í; C.707.B.54.Í; C.708.B.54.Í; C.709.B.54.Í; C.710.B.54.Í; C.711.B.54.Í; C.712.B.54.Í; C713.B.54.Í; C.714.B.54.Í; C.715.B.54.Í; C.716.B.54.Í; C.717.B.54.Í; C.718.B.54.Í; C.719.B.54.Í; C.720.B.54.Í; C.721.B.54.Í; C.722.B.54.Í; C.723.B.54.Í; C.724.B.54.Í; C.3.B.54.o; C.4.B.54.o; C.7.B.54.o; C.9.B.54.o; C.103.B.54.o; C.106.B.54.o; C.107.B.54.o; C.108.B.54.o; C.lll.B.54.0; C.114.B.54.0; C.117.B.54.0; C.118.B.54.0; C.119.B.54.0; C.120.B.54.o; C.121.B.54.o; C.137.B.54.o; C.138.B.54.o; C.139.B.54.o; C.140.B.54.O; C.141.B.54.o; C.142.B.54.0; C.145.B.54.o; C.146.B.54.o; C.147.B.54.o; C.148.B.54.o; C.149.B.54.o; C.150.B.54.o; C.151.B.54.o; C.165.B.54.o; C.166.B.54.o; C.167.B.54.o; C.168.B.54.o; C.169.B.54.o; C.170.B.54.o; C.171.B.54.o; C.172.B.54.o; C.173.B.54.o; C.174.B.54.o; C.175.B.54.o; C.176.B.54.o; C.188.B.54.o; C.189.B.54.o; C.190.B.54.O; C.196.B.54.o; C.202.B.54.O; C.205.B.54.o; C.206.B.54.o; C.207.B.54.o; C.208.B.54.o; C.209.B.54.O; C.210.B.54.O; C.211.B.54.o; C.212.B.54.o; C.213.B.54.0; C.700.B.54.o; C.701.B.54.o; C.702.B54.o; C.703.B.54.o; C.704.B.54.o; C.705.B.54.O; C.706.B.54.o; C.707.B.54.O; C.708.B.54.o; C.709.B.54.O; C.710.B.54.o; C.711.B.54.o; C.712.B.54.o; C.713.B.54.o; C.714.B.54.o; C.715.B.54.o; C.716.B.54.o; C.717.B.54.o; C.718.B.54.o; C.719.B.54.o; C.720.B.54.O; C.721.B.54.o; C.722.B.54.o; C.723.B.54.o; C.724.B.54.o; D.3.a.4.i; D.4.a.4.i; D.7.a.4.i; D.9.a.4.i; D.103.a.4.i; D.106.a.4.i; D.107.a.4.i; D.108.a.4.i D.lll.a.4.i; D.114.a.4.i; D.117.a.4.i; D.118.a.4.i; D.119.a.4.i; D.120.a.4.i; D.121.a.4.i; D.137.a.4.i; D.138.a.4.i; D.139.a.4.i; D.140.a.4.i; D.141.a.4.i; D.142.a.4.i; D.145.a.4.i; D.146.a.4.i; D.147.a.4.i; D.148.a.4.i; D.149.a.4.i; D.150.a.4.i; D.151.a.4.i; D.165.a.4.i; D.166.a.4.i; D.167.a.4.i; D.168.a.4.i; D.169.a.4.i; D.170.a.4.i; D.171.a.4.i; D.272.a.4.i; D.173.a.4.i; D.174.a.4.i; D.175.a.4.i; D.176.a.4.i; D.188.a.4.i; D.189.a.4.i; D.190.a.4.i; D.196.a.4.i; D.202.a.4.i; D.205.a.4.i; D.206.a.4.i; D.207.a.4.i; D.208.a.4.i; D.209.a.4.i; D.210.a.4.i; D.211.a.4.i; D.212.a.4.i; D.213.a.4.i; D.700.a.4.i; D.701.a.4.i; D.702.a.4.i; D.703.a.4.i; D.704.a.4.i;
D.705.a.4.i; D.706.a.4.i; D.707.a.4.i; D.708.a.4.i; D.709.a.4.i; D.710.a.4.i; D.711.a.4.i; D.712.3.4.i; D.713.a.4.i; D.714.a.4.i; D.715.3.4.Í; D.716.3.4.Í; D.717.a.4.i; D.718.a.4.i; D.719.a.4.i; D.720.3.4.Í; D.721.3.4.Í; D.722.a.4.i; D.723.3.4.Í; D.724.a.4.i; D.3.a.4.o; D.4.a.4.o; D.7.3.4.o; D.9.3.4.o; D.103.a.4.o; D.106.3.4.o; D.107.3.4.o; D.108.a.4.o; D.lll.a. .o; D.114.a.4.o; D.117.a.4.o; D.118.a.4.o; D.119.a.4.o; D.120.3.4.o; D.121.a.4 o; D.137.a.4.o; D.138.a.4.o; D.139.a.4.o; D.140.a.4.o; D.141.3.4.o; D.142.a.4 ,o; D.145.3.4.o; D.146.3.4.o; D.147.s.4.o; D.148.a.4.o; D.149.s.4.o; D.150.a.4.o; D.151.3.4.o. D.l'é5.3.4.o; D.166.3.4.o; D.167.a.4.o; D.168.a.4.o; D.169.a.4 o; D.170.a.4.o; D.171.3.4.o; D.172.s.4.o; D.173.a.4.o; D.174.a.4.o; D.175.3.4 o; D.176.3.4.o; D.188.s.4.o; D.189.a.4.o; D.190.a.4.o; D.196.s.4.o; D.202.a.4, o; D.205.a.4.o; D.206.a.4.o; D.207.a.4.o; D.20S a.4.o; D.209.a.4.o; D.210.a.4 o; D.211.3.4.o; D.212.a.4.o; D.213.3.4.o; D.700.s.4.o; D.701.3.4.o; D.702.3.4..0; D.703.3.4.O. D.704.a.4.o; D.705.s.4.o; D.706.3.4.O; D.707.a.4.o; D.708.3.4 o; D.709.a.4.o; D.710.a.4.o; D.711.a.4.o; D.712.a.4.o; D.713.a.4.o; D.714.3.4 o; D.715.a.4.o; D.716.a.4.o; D.717.a.4.o; D.718.a.4.o; D.719.a.4.o; D.720.a.4..0; D.721.3.4.o; D.722.3.4.o; D.723.a.4.o; D.724.a.4.o; D.172.b.4.i; D.173.b.4.i; D.174.b.4.i; D.175.b.4.i; D.176.b.4.i; D.188.b.4.i; D.189.b.4.i; D.190.b.4.i; D.196.b.4.i; D.202.b.4 i; D.205.b.4.i; D.206.b.4.i; D.207.b.4.i; D.208.b.4.i; D.209.b.4.i; D.210.b.4.i; D.211.b.4. i; D.212.b.4.i; D.213.b.4.i; D.700.b.4.i; D.701.b.4.i; D.702.b.4.i; D.703.b.4.i; D.704.b.4. i; D.705.b.4.i; D.706.b.4.i; D.707.b.4.i; D.708.b.4.i; D.709.b.4.i; D.710.b.4.i; D.711.b.4. i; D.712.b.4.i; D.713.b.4.i; D.714.b.4.i; D.715.b.4.i; D.716.b.4.i; D.717.b.4.i; D.718.b.4. i; D.719.b.4.i; D.720.b.4.i; D.721.b.4.i; D.722.b.4.i; D.723.b.4.i; D.724.b.4.i; D.3.b.4.o; D.4.b.4.o; D.7.b.4.o; D.9.b.4.o; D.103.b.4.o; D.106.b.4.o; D.107.b.4.o; D.108.b.4.o; D.lll.b.4.o; D.114.b.4.o; D.117.b.4.o; D.ll8.b.4.o; D.119.b.4.o; D.120.b.4 .o; D. 121.b.4.o D.137.b.4.o; D.138.b.4.o; D.139.b.4.o; D.140.b.4.o; D.141.b. .o; D ,142.b.4.o D.145.b.4.o; D.146.b.4.o; D.147.b.4.o; D.148.b.4.o; D.149.b.4.o; D, ,150.b.4.o D.151.b.4.o; D.165.b.4.o; D.166.b.4.o; D.167.b.4.o; D.168.b.4.o; D.169.b.4.o D.170.b.4.o; D.171.b.4.o; D.172.b.4.o; D.173.b.4.o; D.174.b.4.o; D.175.b.4.o D.176.b.4.o; D.188.b.4.o; D.189.b.4.o; D.190.b.4.o; D.196.b.4.o; D. ,202.b.4.o D.205.b.4.o; D.206.b.4.o; D.207.b.4.o; D.208.b.4.o; D.209.b.4.o; D.210.b.4.o D.211.b.4.o; D_íl2.b.4.o; D.213.b.4.o; D.700.b.4.o; . D.701.b.4.o; D 702.b.4.o D.703.b.4.o; D.704.b.4.o; D.705.b.4.o; D.706.b.4.o; D.707.b.4.o; D.708.b.4.o D.709.b.4.o; D.710.b.4.o; D.711.b.4.o; D.712.b.4.o; D.713.b.4.o; D.714.b.4.o D.715.b.4.o; D.716.b.4.o; D.717.b.4.o; D.718.b.4.o; D.719.b.4.o; D.720.b.4...o_, D.721.b.4.o; D.722.b.4.o; D.723.b.4.o; D.724.b.4.o; D.17_.x.4.i; D.173.X.4. D.174.x.4.i; D.175.x.4.i; D.176.x.4.i; D.188.x.4.i; D.189.x.4.i; D.190.X.4.Í; D.196.X.4. D.202.X.4.Í; D.205.x.4.i; D.206.x.4.i; D.207.x.4.i; D.208.x.4.i; D.209.x.4.i; D.210.X.4. D.211.X.4.Í; D.212.x.4.i; D.213.x.4.i; D.700.x.4.i; D.701.X.4.?; D.702.X.4.Í; D.703.X.4. D.704.X.4.Í; D.705.x.4.i; D.706.x.4.i; D.707.x.4.i; D.708.x.4.i; D.709.x.4.i; D.710.X.4.... D.711.X.4.Í; D.712.x.4.i; D.713.x.4.i; D.714.x.4.i; D.715.x.4.i; D.716.X.4.Í; D.717.X.4. i; D.718.X.4.Í; D.719.x.4.i; D.720.x.4.i; D.721.x.4.i; D.722.x.4.i; D.723.X.4.Í; D.724.X.4. i; D.3.x.4.o; D.4.x.4.o; D.7.x.4.o; D.9.x.4.o; D.103.x.4.o; D.106.x.4.o; D.107.X.4. o; D.108.x.4.o; D.lll.x.4.0; D.114.x.4.o; D.117.x.4.o; D.118.x.4.o; D.119.X.4. o; D.120.x.4.o; D.121.x.4.o; D.137.x.4.o; D.138.x.4.o; D.139.x.4.o; D.140.X.4. .o; D.141.x.4.o; D.142.x.4.o; D.145.x.4.o; D.146.x.4.o; D.147.x.4.o; , D.148.X.4. .o; D.149.x.4.o; D.150.x.4.o; D.151.x.4.o; D.165.x.4.o; D.166.x.4.o; D.167.X.4. .o; D.168.x.4.o; D.169.x.4.o; D.170.x.4.o; D.171.x.4.o; D.172.x.4.o; ' D.173.X.4 .o; D.174.x.4.o; D.175.x.4.o; D.176.x.4.o; D.188.x.4.o; D.189.x.4.o; D.190.X.4. .o; D.196.x.4.o; D.202.x.4.o; D.205.x.4.o; D.206.x.4.o; D.207.x.4.o; D.208.X.4 .o; D.209.x.4.o; D.210.x.4.o; D.211.x.4.o; D.212.x.4.o; D.213.x.4.o; D.700.X.4. .0; D.701.x.4.o; D.702.x.4.o; D.703.x.4.o; D.704.x.4.o; D.705.x.4.o; D.706.X.4 .o; D.707.x.4.o; D.708.x.4.o; D.709.x.4.o; D.710.x.4.o; D.711.x.4.o; D.712.X.4 .o; D.713.x.4.o; D.714.x.4.o; D.715.x.4.o; D.716.x.4.o; D.717.x.4.o; D.718.X.4 .0; D.719.x.4.o; D.720.x.4.o; D.721.x.4.o; D.722.x.4.o; D.723.x.4.o; D.724.X.4 .o; D.172.V.4.Í; D.173.y.4.i; D.174.v.4.i; D.175.v.4.i; D.176.y.4.i; D.188.y.4.i; D.189.y.4 .i; D.190.y.4.i; D.196.v.4.i; D.202.y.4.i; D.205.y.4.i; D.206.y.4.i; D.207.y.4.i;
D.208.v.4.i; D.209.v.4.i; D.210.V.4.Í; D.211.v.4.i; D.212.v.4.i; D.213.v.4.i; D.700.v.4.i; D.701.y.4.i; D.702.v.4.i; D.703.v.4.i; D.704.v.4.i; D.705.v.4.i; D.706.y.4.i; D.707. .4.Í; D.708.v.4.i; D.709.v.4.i; D.710.y.4.i; D.711.v.4.i; D.712.v.4.i; D.713.v.4.i; D.714.v.4.i; D.715.y.4.i; D.716.y.4.i; D.7l7.y.4.i; D.718.y.4.i; D.719.y.4.i; D.720.y.4.i; D.721.y.4.i; D.722.y.4.i; D.723.y.4.i; D.724.y.4.i; D.3.v.4.o; D.4.y.4.o; D.7.y.4.o; D.9.v.4.o; D.103.y.4.o; D.106.y.4.o; D.107.y:4.o; D.108.y.4.o; D.lll.y.4.o; D.114.v'4.o; D.117.y.4.o; D.118.y.4.o; D.119.y.4.o; D.120.y.4.o; D.121.y.4.o; D.137.v.4.o; D.138.y.4.o; D.139.y.4.o; D.140.y.4.o; D.141.y.4.o; D.142.v.4.o; D.145.y.4.o; D.146.v.4.o; D.147.y.4.o; D.148.y.4.o; D.149.y.4.o; D.150.y.4.o; D.1517v.4.o; D.165.y.4.o; D.166.y.4.o; D.167.v.4.o; D.168.y.4.o; D.169.y.4.o; D.170.v.4.o; D.171.y.4.o; D.172.y.4.o; D.173.y.4.o; D.174.y.4.o; D.175.y.4.o; D.176.v.4.o; D.188.y.4.o; D.189.y.4.o; D.190.y.4.o; D.196.y.4.o; D.202.y.4.o; D.205.y.4.o; D.206.y.4.o; D.207.y.4.o; D.208.y.4.o; D.209.y.4.o; D.210.v.4.o; D.211.v.4.o; D.212.y.4.o; D.213.y.4.o; D.700.y.4.o; D.701.y.4.o; D.702.y.4.o; D.703.v.4.o; D.704.y.4.o; D.705.y.4.o; D.706.y.4.o; D.707.y.4.o; D.708.y.4.o; D.709.y.4.o; D.710.y.4.o; D.711.y.4.o; D.712.y.4.o; D.713.y.4.o; D.714.y.4.o; D.715.y.4.o; D.716.y.4.o; D.717.y.4.o; D.718.y.4.o; D.719.y.4.o; D.720.y.4.o; D.721.v>4.o; D.722.y.4.o; D.723.y.4.o; D.724.y.4.o; D.172.z.4.i; D.173.z.4.i; D.174.z!4.i; D.175.z.4.i; D.176.z.4.i; D.188.z.4.i; D.189.z.4.i; D.190.z.4.i; D.196.Z.4.Í; D.202.Z.4.Í; D.205.z.4.i; D.206.Z.4.Í; D.207.z.4.i; D.208.z.4.i; D.209.z.4.i; D.210.z.4.i; D.211.Z.4.Í; D.212.z.4.i; D.213.Z.4.Í; D.700.z.4.i; D.701.z.4.i; D.702.z.4.i; D.703.z.4.i; D.704.Z.4.Í; D.705.z.4.i; D.706.Z.4.Í; D.707.z.4.i; D.708.Z.4.Í; D.709.z.4.i; D.710.z.4.i; D.711.z.4.i; D.712.z.4.i; D.713.Z.4.Í; D.714.z.4.i; D.715.z.4.i; D.716.Z.4.Í; D.717.Z.4.Í; D.718.Z.4.Í; D.719.z.4.i; D.720.z.4.i; D.721.z.4.i; D.722.z.4.i; D.723.z.4.i; D.724.z.4.i; D.3.z.4.o; D.4.z.4.o; D.7.z.4.o; D.9.z.4.o; D.103.z.4.o; D.106.z.4.o; D.107.z.4.o; D.108.z.4.o; D.lll.z.4.0;
D.114.Z.4.0 D.117.z.4.o D.118.z.4.o D.119 .z.4.o, D.120.z.4.o D.121.z.4.o; D.137.z.4.o D.138.z.4.o D.139.z.4.o D.140.zA.o D.141.z.4.o D.142.z.4.o; D.145.z.4.o • D.146.z.4.o D.147.Z.4.0 D.148.Z.4.0, D.149.z.4.o D.150.z.4.o; D.151.z.4.o D.165.z.4.o D.166.z.4.o, D.167 -z.4.o, D.168.Z.4.0, D.169.z.4.o; D.170.z.4.o D.171.z.4.o D.172.Z.4.0 D.173.z.4.0, D.174.z.4.o D.175.z.4.o; D.176.z.4.o D.188.z.4.o D.189.z.4.o D.190.z.4.o D.196.z.4.o D.202.z.4.o; D.205.z.4.o D.206.z.4.o D.207.Z.4.O D.208.z.4.0 D.209.z.4.o D.210.z.4.o; D.211.Z.4.0 D.212.z.4.o D.213.Z.4.0 D.700.z.4.o D.701.z.4.o D.702.z.4.o; D.703.z.4.o D.704.z.4.o D.705.z.4.o D.706.z.4.o( D.707.z.4.o D.708.z.4.o; D.709.z.4.o D.710.z.4.o D.711.z.4.o D.712.z.4.o D.713.Z.4.0 D.714.z.4.o; D.715.Z.4.0 D.716.z.4.o D.717.z.4.o D.718, .z.4.o D.719.z.4.o, D.720.z.4.o; D.721.z.4.o D.722.Z.4.0 D.723.z.4.o D.724. ,z.4.o D.172.A.4.Í D.173.A.4.Í; D.174.A.4.Í D.175.A.4.Í D.176.A.4.Í D.188..A.4.i D.189.A.4.Í D.190.A.4.Í; D.196.A.4.Í D.202.A.4.Í D.205.A.4.Í D.206. ,A.4.i D.207.A.4.Í D.208.A.4.Í; D.209.A.4.Í D.210.A.4.Í D.211.A.4.Í D.212..A.4.i D.213.A.4.Í D.700.A.4.Í; D.701.A.4.Í D.702.A.4.Í D.703.A.4.Í D.704. ,A.4.i D.705.A.4.Í D.706.A.4.Í; D.707.A.4.Í D.708.A.4.Í D.709.A.4.Í D.710. A.4.Í, D.711.A.4.Í D.712.A.4.Í; D.713.A.4.Í D.714.A.4.Í D.715.A.4.Í D.716 •A.4.Í D.717.A.4.Í D.718.A.4.Í; D.719.A.4.Í D.720.A.4.Í D.721.A.4.Í D.722 A.4.Í, D.723.A.4.Í D.724.A.4.Í; D.3.A.4.o;
D.4.A.4.o; D.7.A.4.o; D.9.A.4.o; D.103.A.4.o; D.106.A.4.o; D.107.A.4.o; D.108.A.4.o;
D.lll.A.4.0; D.114.A.4.o; D.117.A.4.o; D.118.A.4.o D.119.A.4.o; D.120.A.4.o; D.121.A.4.o; D.137.A.4.o; D.138.A.4.o; D.139.A.4.o D.140.A.4.o; D.141.A.4.o; D.142.A.4.o; D.145.A.4.o; D.146.A.4.o; D.147.A.4.o D.148.A.4.o; D.149.A.4.o; D.150.A.4.o; D.151.A.4.o; D.165.A.4.o; D.166.A.4.o D.167.A.4.o; D.168.A.4.o; D.169.A.4.o; D.170.A.4.o; D.171.A.4.o; D.172.A.4.o D.173.A.4.o; D.174.A.4.0; D.175.A.4.o; D.176.A.4.o; D.188.A.4.o; D.189.A.4.o D.190.A.4.o; D.196.A.4.o; D.202.A.4.o; D.205.A.4.o; D.206.A.4.o; D.207.A.4.O D.208.A.4.o; D.209.A.4.o; D.210.A.4.o; D.211.A.4.o; D.212.A.4.o; D.213.A.4.o D.700.A.4.o; D.701.A.4.o; D.702.A.4.o; D.703.A.4.o; D.704.A.4.o; D.705.A.4.O D.706.A.4.o; D.707.A.4.O; D.708.A.4.o; D.709.A.4.o; D.710.A.4.O; D.711.A.4.o D.712.A.4.o; D.713.A.4.o; D.714.A.4.o; D.715.A.4.o; D.716.A.4.o; D.717.A.4.o D.718.A.4.o; D.719.A.4.o;
D .720.A.4.o; D.721.A.4.o; D.722.A.4.o; D.723.A.4.o; D.724.A.4.o; D.172.B.4.Í; D .173.B.4.Í; D.174.B.4.Í; D.175.B.4.Í; D.176.B.4.Í; D.188.B.4.Í; D.189.B.4.?; D.190.B.4.Í; D '.196.B.4.Í; D.202.B.4.Í; D.205.B.4.Í; D.206.B.4.Í; D.207.B.4.Í; D.20S.B.4.Í; D.209.B.4.Í D >.210.B.4.i; D.211.B.4.Í; D.212.B.4.Í; D.213.B.4.Í; D.700.B.4.Í; D.701.B.4.Í; D.702.B.4.Í D 703.B.4.Í; D.704.B.4.Í; D.705.B.4.Í; D.706.B.4.Í; D.707.B.4.Í; D.70S.B.4.Í; D.709.B.4.Í D . 7/1iu0..B_..44..Í?;; D..7/1I1I..BD?.4..ÍV,; D U..7/l12_..B_..4_.iÍ;; D U..7/113Ó..BDA.4..ÍV,; D L?.7/1144..BD..44..Í1;; D L .7/ l15O..BD..€4..Íl.; D.716.B.4.Í D .717.B.4.Í; D.718.B.4.Í; D.719.B.4.Í; D.720.B.4.?; D.721.B.4.Í; D.722.B.4.Í; D.723.B.4.Í, D >.724.B.4.i; D.3.B.4.o; D.4.B.4.o; D.7.B.4.o; D.9.B.4.o; D.103.B.4.o; D.106.B.4.O; D . ?1n077. TBJ.4 ?.O -;. n D.m10fi8.pB.y4i.nO. n D.nH?I. nB. A4.O n;. n D.n11¿4.UB.4ji.?0,.- n D.1 -11177. nB.4 ?. ,0-.;. G D».11118 p. RB.4 ?. /0-•;• D .119.B.4.0; D.120.B.4.O D.121.B.4.o; D.137.B.4.o; D.138.B.4.o; D439.B.4.o; D 140.B.4.O; D.141.B.4.o D.142.B.4.o; D.145.B.4.o; D.146.B.4.o; D.147.B.4.o; D 148.B.4.o; D.149.B.4.o D.150.B.4.O; D.151.B.4.o; D.165.B.4.o; D.166.B.4.o; D .167.B.4.o; D.168.B.4.o D.169.B.4.o; D.170.B.4.o; D.171.B.4.o; D.172.B.4.o; D 73.B.4.0; D.174.B.4.o D.175.B.4.o; D.176.B.4.o; D.188.B.4.o; D.189.B.4.o; D 190.B.4.o; D.196.B.4.o D.202.B.4.o; D.205.B.4.o; D.206.B.4.O; D.207.B.4.o; D 208.B.4.O; D.209.B.4.O D.210.B.4.o; D.211.B.4.o; D.212.B.4.o; D.213.B.4.o; D .700.B.4.O; D.701.B.4.O D.702.B.4.o; D.703.B.4.o; D.704.B.4.o; D.705.B.4.o; D >.706.B.4.o; D.707.B.4.O; D.708.B.4.o; D.709.B.4.o; D.710.B.4.o; D.711.B.4.o; 0712.B.4.0; D.713.B.4.0 D.714.B.4.o; D.715.B.4.o; D.716.B.4.o; D.717.B.4.o; D 718.B.4.o; D.719.B.4.o. D.720.B.4.o; D.721.B.4.o; D.722.B.4.0; D.723.B.4.o; D .724.B.4.0; E.3.a.54.i; E ,4.a.54.i; E.7.3.54.Í; E.9.s.54.i; E.103.3.54.Í; E.106.a.54.i; E ,107.a.54.i; E.108.a.54.i E.111.3.54.Í; E.114.3.54.Í; E.117.3.54.Í; E.118.a.54.i; E 19.a.54.i; E.120.a.54.i E.121.3.54.Í; E.137.a.54.i; E.138.a.54.i; E.139.a.54.i; E 140.a.54.i; E.141.a.54.i E.142.'a.54.i; E.145.a.54.i; E.146.a.54.i; E.147.a.54.i; E 148.a.54.i; E.149.a.54.i E.150.3.54.Í; E.151.a.54.i; E.165.a.54.i; E.166.a.54.i; E 167.a.54.i; E.168.a.54.i E.169.a.54.i; E.170.3.54.Í; E.171.a.54.i; E.172.a.54.i; E.173.a.54.i; E.174.a.54.i E.175.a.54.i; E.176.a.54.i; E.188.a.54.i; E.189.a.54.i; E.190.a.54.i; E.196.a.54.i E.202.a.54.i; E.205.a.54.i; E.206.a.54.i; E.207.a.54.i; E .208.a.54.i; E.209.3.54.Í E.210.a.54.i; E.211.a.54.i; E.212.a.54.i; E.213.a.54.i; E ,700.a.54.i; E.701.3.54.Í E.702.a.54.i; E.703.a.54.i; E.704.a.54.i; E.705.3.54.Í; E.706.3.54.Í; E.707.3.54.Í E.708.a.54.i; E.709.a.54.i; E.710.a.54.i; E.711.a.54.i; E.712.a.54.i; E.713.a.54.i, E.714.a.54.i; E.715.a.54.i; E.716.a.54.i; E.717.a.54.i; E.7 ,/1?o8..aa.._54_.?i;; E _..7/1 ?9..a3.._54_.?Í; E.720.a.54.i; E.721.a.54.i; E.722.a.54.i; E.723.a.54.i; E.724.a.54.i; E.3.3.54.o; E.4.a.54.o; E.7.a.54.o; E.9.a.54.o; E.103.a.54.o; E.106.a.54.o; E. ,107.a.54.o; E.108.a.54.o; E.lll.a.54.o; E.114.3.54.o; E.117.3.54.o; E.118.a.54.o; E..119.a.54.o; E.120.a.54.o; E.121.a.54.o; E.137.a.54.o; E.138.a.54.o; E.139.a.54.o; E..140.a.54.o; E.141.a.54.o; E.142.a.54.o; E.145.a.54.o; E.146.a.54.o; E.147.a.54.o; E, ,148.a.54.s; E.149.a.54.o; E.150.a.54.o; E.151.a.54.o; E.165.a.54.o; E.166.a.54.o; E..167.3.54.o; E.168.a.54.o; E.169.a.54.o; E.170.a.54.o; E.171.a.54.o; E.172.a.54.o; E. ,173.a.54.o; E.174.a.54.o; E.175.a.54.o; E.176.a.54.o; E.188.a.54.o; E.189.a.54.o; E..190.a.54.o; E.196.a.54.o; E.202.a.54.o; E.205.a.54.o; E.206.a.54.o; E.207.a.54.o; E..208.a.54.o; E.209.s.54.o; E.210.3.54.o; E.211.a.54.o; E.212.a.54.o; E.213.a.54.o; E..700.3.54.0; E.701.3.54.o; E.702.3.54.o; E.703.a.54.o; E.704.a.54.o; E.705.a.54.o; E, .706.a.54.o; E.707.a.54.o; E.708.a.54.o; E.709.a.54.o; E.710.a.54.o; E.711.a.54.o; E, .712.a.54.o; E.713.a.54.o; E.714.a.54.o; E.715.a.54.o; E.716.a.54.o; E.717.a.54.o; E.718.a.54.o; E.719.3.54.o; E.720.3.54.o; E.721.a.54.o; E.722.a.54.o; E.723.a.54.o; E..724.3.54.o; E.172.b.54.i; E.173.b.54.i; E.174.b.54.i; E.175.b.54.i; E.176.b.54.i; E.188.b.54.i; E.189.b.54.i; E.190.b.54.i; E.196.b.54.i; E.202.b.54.i; E.205.b.54.i; E..206.b.54.i; E.207.b.54.i; E.208.b.54.i; E.209.b.54.i; E.210.b.54.i; E.211.b.54.i; :E..212.b.54.i; E.213.b.54.i; E.700.b.54.i; E.701.b.54.i; E.702.b.54.i; E.703.b.54.i; E..704.b.54.i; E.705.b.54.i; E.706.b.54.i; E.707.b.54.i; E.708.b.54.i; E.709.b.54.i; E .710.b.54.i; E.711.b.54.i; E.712.b.54.i; E.713.b.54.i; E.714.b.54.i; E.715.b.54.i; E .716.b.54.i; E.717.b.54.i; E.718.b.54.i; E.719.b.54.i; E.720.b.54.i; E.721.b.54.i; E ,722.b.54.i; E.723.b.54.i; E.724.b.54.i; E.3.b.54.o; E.4.b.54.o; E.7.b.54.o; E.9.b.54.o; E .103.b.54.o; E.106.b.54.o; E.107.b.54.o; E.108.b.54.o; E.lll.b.54.o; E.114.b.54.o; E :.117.b.54.o; E.118.b.54.o; E.119.b.54.o; E.120.b.54.o; E.121.b.54.o; E.137.b.54.o;
E.138.b.54 E.139.b.54.o; E.140.b.54.o; E.141.b.54.o; E.142.b.54.o; E.145.b.54.o; E.146.b.54 E.147.b.54.o; E.148.b.54.o; E.149.b.54.o; E.150.b.54.o; E.151.b.54.o; E.165.b.54 E.166.b.54.o; E.167.b.54.o; E.168.b.54.o; E.169.b.54.o; E.170.b.54.o; E.171.b.54 E.172.b.54.o; E.173.b.54.o; E.174.b.54.o; E.175.b.54.o; E.176.b.54.o; E.188.b.54 E.189.b.54.o; E.190.b.54.o; E.196.b.54.o; E.202.b.54.o; E.205.b.54.o; E.206.b.54 E.207.b.54.o; E.208.b.54.o; E.209.b.54.o; E.210.b.54.o; E.211.b.54.o; E.212.b.54 E.213.b.54.o; E.700.b.54.o; E.701.b.54.o; E.702.b.54.o; E.703.b.54.o; E.704.b.54, E.705.b.54.o; E.706.b.54.o; E.707.b.54.o; E.708.b.54.o; E.709.b.54.o; E.710.b.54 E.711.b.54.o; E.712.b.54.o; E.713.b.54.o; E.714.b.54.o; E.715.b.54.o; E.716.b.54 E.717.b.54.o; E.718.b.54.o; E.719.b.54.o; E.720.b.54.o; E.721.b.54.o; E.722.b.54. E.723.b.54.o; E.724.b.54.o; E.172.x.54.i; E.173.x.54.i; E.174.x.54.i; E.175.X.54. E.176.x.54.i; E.188.x.54.i; E.189.x.54.i; E.190.x.54.i; E.196.x.54.i; E.202.X.54. E.205.x.54.i; E.206.x.54.i; E.207.x.54.i; E.208.x.54.i; E.209.x.54.i; E.210.X.54. E.211.X.54.Í; E.212.x.54.i; E.213.x.54.i; E.700.x.54.i; E.701.x.54.i; E.702.X.54. E.703.x.54.i; E.704.x.54.i; E.705.x.54.i; E.706.x.54.i; E.707.x.54.i; E.708.X.54. E.709.X.54.Í; E.7Í0.x.54.i; E.711.x.54.i; E.712.x.54.i; E.713.x.54.i; E.714.X.54. E.715.x.54.i; E.716.x.54.i; E.717.x.54.i; E.718.x.54.i; E.719.x.54.i; E.720.X.54. E.721.x.54.i; E.722.x.54.i; E.723.x.54.i; E.724.x.54.i; E.3.x.54.o; E.4.x.54.o; E.7.x.54.o; .9.x.54.o; E.103.x.54.o; E.106.x.54.o; E.107.x.54.o; E.108.x.54.o; E.lll.x.54. E.114.x.54.o; E.117.x.54.o; E.118.x.54.o; E.119.x.54.o; E.120.x.54.o; E.121.X.54. E.137.x.54.o; E.138.x.54.o; E.139.x.54.o; E.140.x.54.o; E.141.x.54.o;
E. .142.X.54. E.145.x.54.o; E.146<x.54.o; E.147.x.54.o; E.148.x.54.o; E.149.x.54.o; E. .150.X.54. E.151.x.54.o; E.165.x.54.o; E.166.x.54.o; E.167.x.54.o; E.168.x.54.o; E ,.169.x.54. E.170.x.54.o; E.171.x.54.o; E.172.x.54.o; E.173.x.54.o; E.174.x.54.o; E.175.X.54, E.176.x.54.o; E.188.x.54.o; E.189.x.54.o; E.190.x.54.o; E.196.x.54.o; E.202.X.54. E.205.x.54.o; E.206.x.54.o; E.207.x.54.o; E.208.x.54.o; E.209.x.54.o; E.210.X.54. E.211.x.54.o; E.212.x.54.o; E.213.x.54.o; E.700.x.54.o; E.701.x.54.o; E.702.X.54. E.703.x.54.o; E.704.x.54.o; E.705.x.54.o; E.706.x.54.o; E.707.x.54.o; E.708.X.54. E.709.X.54.O; E.710.x.54.o; E.711.x.54.o; E.712.x.54.o; E.713.x.54.o; E.714.X.54. E.715.x.54.o; E.716.x.54.o; E.717.x.54.o; E.718.x.54.o; E.719.x.54.o; E.720.X.54. E.721.x.54.o; E.722.x.54.o; E.723.x.54.o; E.724.x.54.o; E.172.y.54.i; E.173.y.54. E.174.y.54.i; E.175.y.54.i; E.176-y.54.i; E.188.y.54.i; E.189.y.54.i; E.190.y.54. E.196.y.54.i; E.202.y.54.i; E.205.v.54.i; E.206.y.54.i; E.207.y.54.i; E.208.y.54. E.209.y.54.i; E.210.y.54.i; E.211.v.54.i; E.212.y.54.i; E.213.y.54.i; E.700.y.54. E.701.y.54.i; E.702.y.54.i; E.703.y.54.i; E.704.y.54.i; E.705.y.54.i; E.706.y.54. E.707.y.54.i; E.708.y.54.i; E.709.v.54.i; E.710.v.54.i; E.711.y.54.i; E.712.y.54. E.713.y.54.i; E.714.y.54.i; E.715.y.54.i; E.716.y.54.i; E.717.y.54.i; E.718.y.54. E.719.y.54.i; E.720.y.54.i; E.721.y.54.i; E.722.y.54.i; E.723.y.54.i; E.724.y.54. E.3.y.54.o; E.4.y.54.o; E.7.y.54.o; E.9.y.54.o; E.103.y.54.o; E.106.y.54.o; E.107.y.54. E.108.y.54.o; E.lll.y.54.o; E.114.y.54.o; E.117.y.54.o; E.118.y.54.o; E.119.y.54. E.120.y.54.o; E.121.y.54.o; E.137.y.54.o; E.138.y.54.o; E.139.y.54.o; E.140.y.54. E.141.y.54.o; E.142.y.54.o; E.145.y.54.o; E.146.y.54.o; E.147.v.54.o; E.148.y.54. E.149.y.54.o; E.150.y.54.o; E.151.y.54.o; E.165.y.54.o; E.166.y.54.o; E.167.y.54. E.168.y.54.o; E.169.y.54.o; E.170.v.54.o; E.171.y.54.o; E.172.y.54.o; E.173.y.54. E.174.y.54.o; E.175.y.54.o; E.176.y.54.o; E.188.y.54.o; E.189.v.54.o; E.190.y.54. E.196.y.54.o; E.202.y.54.o; E.205.y.54.o; E.206.y.54.o; E.207.y.54.o; E.208.y.54. E.209.y.54.o; E.210.y.54.o; E.211.y.54.o; E.212.y.54.o; E.213.y.54.o; E.700.y.54 E.701.y.54.o; E.702.y.54.o; E.703.v.54.o; E.704.y.54.o; E.705.y.54.o; E.706.y.54 E.707.y.54.o; E.708.y.54.o; E.709.y.54.o; E.710.y.54.o; E.711.y.54.o; E.712.y.54 E.713.y.54.o; E.714.y.54.o; E.715.y.54.o; E.716.y.54.o; E.717.y.54.o; E.718.y.54 E.719.y.54.o; E.720.y.54.o; E.721.y.54.o; E.722.y.54.o; E.723.v.54.o; E.724.y.54 E.172.z.54.i; E.173.z.54.i; E.174.z.54.i; E.175.z.54.i; E.176.Z.54.Í; E.188.Z.54, E.189.z.54.i; E.190.z.54.i; E.196.Z.54.Í; E.202.Z.54.Í; E.205.z.54.i; E.206.Z.54. E.207.z.54.i; E.208.z.54.i; E.209.z.54.i; E.210.z.54.i; E.211.z.54.i; E.212.Z.54. E.213.Z.54.Í; E.700.z.54.i; E.701.z.54.i; E.702.Z.54.Í; E.703.z.54.i; E.704.Z.54. E.705.Z.54.Í; E.706.z.54.i; E.707.z.54.i; E.708.Z.54.Í; E.709.Z.54.Í;
E.710 z.54.i; E.711.z.54.i; E.712.z.54.i; E.713.z.54.i; E.714.z.54.i; E.715.z.54.i; E.716. z.54.i; E.717.z.54.i; E.718.Z.54.Í; E.719.Z.54.Í; E.720.z.54.i; E.721.z.54.i; E.722.z.54.i; E.723.Z.54.Í; E.724.z.54.i; E.3.z.54.o; E.4.z.54.o; E.7.z.54.o; E.9.z.54.o;
E.103.z.54.o; E.106.z.54.o; E.107.z.54.o; E.108.z.54.o; E.lll.z.54.0; E.114.z.54.o;
E.117.z.54.o; E.118.z.54.o; E.119.z.54.o; E.120.z.54.o; E.121.z.54.o; E.137.z.54.o;
E.138. ,z.54.o; E.139.z.54.o; E.140.z.54.o; E.141.z.54.o; E.142.z.54.o; E.145.z.54.o;
E.146. ,z.54.o; E.147.z.54.o; E.148.z.54.o; E.149.z.54.o; E.150.z.54.o; E.151.z.54.o;
E.165..z.54.o; E.166.z.54.o; E.167.z.54.o; E.168.z.54.o; E.169.z.54.o;_E.170.z.54.o;
E.171. Z.54.0; E.172.z.54.o; E.173.z.54.o; E.174.z.54.o; E.175.z.54.o; E.176.z.54.o;
E.188. z.54.0; E.189.z.54.o; E.190.z.54.o; E.196.z.54.o; E.202.z.54.o; E.205.z.54.o;
E.206..z.54.o; E.207.z.54.o; E.208.z.54.o; E.209.z.54.o; E.210.z.54.o; E.211.z.54.o;
E.212.z.54.o; E.213.z.54.o; E.700.z.54.o; E.701.z.54.o; E.702.z.54.o; E.703.z.54.o;
E.704.z.54.o; E.705.z.54.o; E.706.z.54.o; E.707.z.54.o; E.708.z.54.o; E.709.z.54.o;
E.710..z.54.o; E.711.z.54.o; E.712.z.54.o; E.713.z.54.o; E.714.z.54.o; E.715.z.54.o;
E.716..z.54.o; E.717.z.54.o; E.718.z.54.o; E.719.z.54.o; E.720.z.54.o; E.721.z.54.o;
E.722 ,z.54.o; E.723.z.54.o; E.724.z.54.o; E.172.A.54.Í; E.173.A.54.Í; E.174.A.54.Í;
E.175. A.54.Í; E.176.A.54.Í; E.188.A.54.Í; E.189.A.54.Í; E.190.A.54.Í; E.196.A.54.Í;
E.202, A.54.Í; E.205.A.54.Í E.206.A.54.Í; E.207.A.54.Í; E.208.A.54.Í; E.209.A.54.Í;
E.210. A.54.Í; E.211.A.54.Í;' E.212.A.54.Í; E.213.A.54.Í; E.700.A.54.Í; E.701.A.54.Í;
E.702..A.54.Í; E.703.A.54.Í; E.704.A.54.Í; E.705.A.54.Í; E.706.A.54.Í; E.707.A.54.Í;
E.708. A.54.Í; E.709.A.54.Í; E.710.A.54.Í; E.711.A.54.Í; E.712.A.54.Í; E.713.A.54.Í;
E.714. A.54.Í; E.715.A.54.Í; E.716.A.54.Í; E.717.A.54.Í; E.718.A.54.Í; E.719.A.54.Í;
E.720.A.54.Í; E.721.A.54.Í; E.722.A.54.Í; E.723.A.54.Í; E.724.A.54.Í; E.3.A.54.o;
E.4.A..54.o; E.7.A.54.o; E.9.A.54.o; E.103.A.54.o; E.106.A.54.o; E.107.A.54.o; E.108, .A.54.o; E.lll.A.54.0; E.114.A.54.o; E.117.A.54.o; E.118.A.54.o; E.119.A.54.o;
E.120. •A.54.o; E.121.A.54.o; E.137.A.54.o; E.138.A.54.o; E.139.A.54.o; E.140.A.54.o;
E.141..A.54.0; E.142.A.54.0; E.145.A.54.o; E.146.A.54.o; E.147.A.54.o; E.148.A.54.o;
E.149..A.54.0; E.150.A.54.o; E.151.A.54.o; E.165.A.54.o; E.166.A.54.o; E.167.A.54.o;
E.168..A.54.0; E.169.A.54.o; E.170.A.54.o; E.171.A.54.o; E.172.A.54.o; E.173.A.54.o;
E.174..A.54.o; E.175.A.54.o; E.176.A.54.o; E.188.A.54.o; E.189.A.54.o; E.190.A.54.o;
E.196.A.54.o; E.202.A.54.o; E.205.A.54.o; E.206.A.54.o; E.207.A.54.o; E.208.A.54.o;
E.209.A.54.o; E_:iO.A.54.o; E.211.A.54.o; E.212.A.54.o; E.213.A.54.o; E.700.A.54.o;
E.701.A.54.o; E.702.A.54.o; E.703.A.54.o; E.704.A.54.O; E.705.A.54.o; E.706.A.54.o;
E.707.A.54.o; E.708.A.54.o; E.709.A.54.o; E.710.A.54.O; E.711.A.54.o; E.712.A.54.o;
E.713.A.54.o; E.714.A.54.o; E.715.A.54.o; E.716.A.54.o; E.717.A.54.o; E.718.A.54.o;
E.719.A.54.o; E.720.A.54.o; E.721.A.54.o; E.722.A.54.o; E.723.A.54.o; E.724.A.54.o;
E.172.B.54.Í; E.173.B.54.?; E.174.B.54.Í; E.175.B.54.Í; E.176.B.54.Í; E.188.B.54.Í; "
E.189.B.54.Í; E.190.B.54.Í; E.196.B.54.Í; E.202.B.54.Í; E.205.B.54.Í; E.206.B.54.Í; E.207 •B.54.Í; E.208.B.54.Í; E.209.B.54.Í; E.210.B.54.Í; E.211.B.54.Í; E.212.B.54.Í; x
E.213.B.54.Í; E.700.B.54.Í; E.701.B.54.Í; E.702.B.54.Í; E.703.B.54.Í; E.704.B.54.Í; E.705, .B.54.Í; E.706.B.54.Í; E.707.B.54.Í; E.708.B.54.Í; E.709.B.54.Í; E.710.B.54.Í; E.711. ,B.54.i; E.712.B.54.Í; E.713.B.54.Í; E.714.B.54.Í; E.715.B.54.Í; E.716.B.54.Í; E.717..B.54.Í; E.718.B.54.Í; E.719.B.54.Í; E.720.B.54.Í; E.721.B.54.Í; E.722.B.54.Í; E.723. B.54.Í; E.724.B.54.Í; E.3.B.54.o; E.4.B.54.o; E.7.B.54.o; E.9.B.54.o; E.103.B.54.o;
E.106 ,B.54.o; E.107.B.54.o; E.108.B.54.o; E.lll.B.54.0; E.114.B.54.o; E.117.B.54.o;
E.118. B.54.o; E.119.B.54.o; E.120.B.54.o; E.121.B.54.o; E.137.B.54.o; E.138.B.54.o;
E.139..B.54.o; E.140.B.54.O; E.141.B.54.o; E.142.B.54.o; E.145.B.54.o; E.146.B.54.o;
E.147..B.54.o; E.148.B.54.o; E.149.B.54.o; E.150.B.54.o; E.151.B.54.o; E.165.B.54.o;
E.166 ?.B.54.o; E.167.B.54.o; E.168.B.54.o; E.169.B.54.o; E.170.B.54.o; E.171.B.54.o;
E.172. B.54.0; E.173.B.54.o; E.174.B.54.o; E.175.B.54.o; E.176.B.54.o; E.188.B.54.o;
E.189 -B.54.0; E.190.B.54.o; E.196.B.54.o; E.202.B.54.o; E.205.B.54.O; E.206.B.54.o;
E.207.B.54.o; E.208.B.54.O; E.209.B.54.o; E.210.B.54.o; E.211.B.54.o; E.212.B.54.o;
E.213.B.54.o; E.700.B.54.O; E.701.B.54.o; E.702.B.54.o; E.703.B.54.o; E.704.B.54.o;
E.705.B.54.o; E.706.B.54.o; E.707.B.54.o; E.708.B.54.o; E.709.B.54.o; E.710.B.54.o;
E.711.B.54.o; E.712.B.54.o; E.713.B.54.0; E.714.B.54.o; E.715.B.54.o; E.716.B.54.o;
E.717.B.54.o; E.718.B.54.o; E.719.B.54.o; E.720.B.54.o; E.721.B.54.o; E.722.B.54.o;
F.147.a.54.i; F.148.a.54.i; F.149.a.54.i; F.150.a.54.i; F.151.a.54.i; F.165.a.54.i; F.166.a.54.i; F.167.a.54.i; F.168.a.54.i; F.169.a.54.i; F.170.a.54.i; F.171.a.54.i; F.172.3.54.Í; F.173.a.54.i; F.174.a.54.i; F.175.a.54.i; F.176.a.54.i; F.188.a.54.i; F.189.a.54.i; F.190.a.54.i; F.196.a.54.i; F.202.a.54.i; F.205.a.54.i; F.2D6.a.54.i; F.207.a.54.i; F.208.a.54.i; F.209.a.54.i; F.210.a.54.i; F.211.a.54.i; F.212.a.54.i; F.213.a.54.i; F.700.a.54.i; F.701.a.54.i; F.702.a.54.i; F.703.a.54.i; F.704.a.54.i; F.705.3.54.Í; F.706.a.54.i; F.707.a.54.i; F.708.a.54.i; F.709.a.54.i; F.710.a.54.i; F.711.a.54.i; F.712.a.54.i; F.713.a.54.i; F.714.a.54.i; F.715.3.54.Í; F.716.3.54.Í; F.717.a.54.i; F.718.a.54.i; F.719.a.54.i; F.720.a.54.i; F.721.a.54.i; F.722.a.54.i; F.723.a.54.i; F.724.a.54.i; F.3.a.54.o; F.4.a.54.o; F.7.a.54.o; F.9.a.54.o; F.103.a.54.o; F.106.a.54.o; F.107.a.54.o; F.108.a.54.o; F.lll.a.54.o; F.114.a.54.o; F.117.a.54.o; F.118.a.54.o; F.119.a.54.o; F.120.a.54.o; F.121.a.54.o; F.137.3.54.o; F.138.a.54.o; F.139.a.54.o; F.140.a.54.o; F.141.a.54.o; F.142.a.54.o; F.145.3.54.o; F.146.a.54.o; F.147.3.54.o; F.148.a.54.o; F.149.a.54.o; F.150.a.54.o; F.151.a.54.o; F.165.a.54.o; F.166.a.54.o; F.167.a.54.o; F.168.a.54.o; F.169.a.54.o; F.170.a.54.o; F.171.3.54.o; F.172.a.54.o; F.173.a.54.o; F.174.a.54.o; F.175.3.54.o; F.176.a.54.o; F.188.a.54.o; F.189.a.54.o; F.190.a.54.o; F.196.a.54.o; F.202.a.54.o; F.205.a.54.o; F.206.a.54.o; F.207.3.54.o; F.208.3.54.o; F.209.a.54.o; F.210.a.54.o; F.211.a.54.o; F.212.a.54.o; F.213.3.54.o; F.700.a.54.o; F.701.a.54.o; F.702.a.54.o; F.703.3.54.o; F.704.3.54.o; F.705.3.54.o; F.706.a.54.o; F.707.a.54.o; F.708.a.54.o; F.709.a.54.o; F.710.a.54.o; F.711.a.54.o; F.712.a.54.o; F.713.a.54.o; F.714.a.54.o; F.715.a.54.o; F.716.a.54.o; F.717.a.54.o; F.718.a.54.o; F.719.a.54.o; F.720.a.54.o; F.721.a.54.o; F.722.a.54.o; F.723.a.54.o; F.724.a.54.o; F.172.b.54.i; F.173.b.54.i; F.174.b.54.i; F.175.b.54.i; F.176.b.54.i; F.188.b.54.i; F.189.b.54.i; F.190.b.54.i; F.196.b.54.i; F.202.b.54.i; F.205.b.54.i; F.206.b.54.i; F.207.b.54.i; F.208.b.54.i; F.209.b.54.i; F.210.b.54.i; F.211.b.54.i; F.212.b.54.i; F.213.b.54.i; F.700.b.54.i; F.701.b.54.i; F.702.b.54.i; F.703.b.54.i; F.704.b.54.i; F.705.b.54.i; F.706.b.54.i; F.707.b.54.i; F.708.b.54.i; F.709.b.54.i; F.710.b.54.i; F.711.b.54.i; F.712.b.54.i; F.713.b.54.i; F.714.b.54.i; F.715.b.54.i; F.716.b.54.i; F.717.b.54.i; F.718.b.54.i; F.719.b.54.i; F.720.b.54.i; F.721.b.54.i; F.722.b.54.i; F.723.b.54.i; F.724.b.54.i; F.3.b.54.o; F.4.b.54.o; F.7.b.54.o; F.9.b.54.o; F.103.b.54.o; F.106.b.54.o; F.107.b.54.o; F.108.b.54.o; F.lll.b.54.o; F.114.b.54.o; F.117.b.54.o; F.118.b.54.o; F.119.b.54.o; F.120.b.54.o; F.121.b.54.o; F.137.b.54.o; F.138.b.54.o; F.139.b.54.o; F.140.b.54.o; F.141.b.54.o; F.142.b.54.o; * F.145.b.54.o; F.146.b.54.o; F.147.b.54.o; F.148.b.54.o; F.149.b.54.o; F.150.b.54.or F.151.b.54.o; F.165.b.54.o; F.166.b.54.o; F.167.b.54.s; F.168.b.54.o; F.169.b.54.o; F.170.b.54.o; F.171.b.54.o; F.172.b.54.o; F.173.b.54.o; F.174.b.54.o; F.175.b.54.o; F.176.b.54.o; F.188.b.54.o; F.189.b.54.o; F.190.b.54.o; F.196.b.54.o; F.202.b.54.o; F.205.b.54.o; F.206.b.54.o; F.207.b.54.o; F.208.b.54.o; F.209.b.54.o; F.210.b.54.o; F.211.b.54.o; F.212.b.54.o; F.213.b.54.o; F.700.b.54.o; F.701.b.54.o; F.702.b.54.o; F.703.b.54.o; F.704.b.54.o; F.705.b.54.o; F.706.b.54.o; F.707.b.54.o; F.708.b.54.o; F.709.b.54.o; F.710.b.54.o; F.711.b.54.o; F.712.b.54.o; F.713.b.54.o; F.714.b.54.o; F.715.b.54.o; F.716.b.54.o; F.717.b.54.o; F.718.b.54.o; F.719.b.54.o; F.720.b.54.o; F.721.b.54.o; F.722.b.54.o; F.723.b.54.o; F.724.b.54.o; F.172.x.54.i; F.173.x.54.i; F.174.x.54.i; F.175.x.54.i; F.176.x.54.i; F.188.x.54.i; F.189.x.54.i; F.190.x.54.i; F.196.x.54.i; F.202.x.54.i; F.205.x.54.i; F.206.x.54.i; F.207.x.54.i; F.208.X.54.Í; F.209.x.54.i; F.210.x.54.i; F.211.x.54.i; F.212.x.54.i; F.213.x.54.i; F.700.x.54.i; F.701.x.54.i; F.702.x.54.i; F.703.x.54.i; F.704.x.54.i; F.705.x.54.i; F.706.x.54.i; F.707.x.54.i; F.708.x.54.i; F.709.x.54.i; F.710.x.54.i; F.711.x.54.i; F.712.x.54.i; F.713.X.54.Í; F.714.x.54.i; F.715.x.54.i; F.716.x.54.i; F.717.x.54.i; F.718.x.54.i; F.719.X.54.Í; F.720.x.54.i; F.721.x.54.?; F.722.x.54.i; F.723.x.54.i; F.724.x.54.i; F.3.x.54.o; F.4.X.54.0; F.7.x.54.o; F.9.x.54.o; F.103.x.54.o; F.106.x.54.o; F.107.x.54.o; F.108.x.54.o; F.lll.x.54.0; F.114.x.54.o; F.117.x.54.o; F.118.x.54.o; F.119.x.54.o; F.120.x.54.o;
F.121.x.54.o; F.137.x.54.o; F.138.x.54.o; F.139.x.54.o; F.140.x.54.o; F.141 x.54.o: F.142.x.54.o; F.145.x.54.o; F.146.x.54.o; F.147.x.54.o; F.148.x.54.o; F.149 -x.54.o; F.150.X.54.O; F.151.x.54.o; F.165.x.54.o; F.166.x.54.o; F.167.x.54.o; F.168 x.54.0; F.169.x.54.o; F.170.x.54.o; F.171.x.54.o; F.172.x.54.o; F.173.x.54.o; F.174..x.54.0;
F.708.A.54.i; F.709.A.54.?; F.710.A.54.Í; F.711.A.54.Í; F.712.A.54.Í; F.713.A.54
F.714 .A.54.i; F.715.A.54.Í; F.716.A.54.Í; F.717.A.54.Í; F.718.A.54.Í; F.719.A.54.
F.720, .A.54.i; F.721.A.54.Í; F.722.A.54.Í; F.723.A.54.Í; F.724.A.54.Í; F.3.A.54.o;
F.4.A. .54.o; F.7.A.54.o; F.9.A.54.o; F.103.A.54.o; F.106.A.54.o; F.107.A.54.o; F.108. .A.54..o; F.lll.A.54.0; F.114.A.54.o; F.117.A.54.o; F.118.A.54.o; F.119.A .54 •o;
F.120. .A.54..o; F.121.A.54.o; F.137.A.54.o; F.138.A.54.o; F.139.A.54.o; F.140.A, .54 o;
F.141. .A.54..o; F.142.A.54.o; F.145.A.54.o; F.146.A.54.o; F.147.A.54.o; F.14S.A..54..0;
F.149. .A.54. o; F.150.A.54.o; F.151.A.54.o; F.165.A.54.o; F.166.A.54.0; F.167.A .54. •o;
F.168. .A.54..o; F.169.A.54.o; F.170.A.54.O; F.171.A.54.o; F.172.A.54.0; F.173.A .54. •o;
F.174. .A.54. o; F.175.A.54.o; F.176.A.54.o; F.188.A.54.o; F.189.A.54.?7 F.190.A..54. •o;
F.196. .A.54 F.202.A.54.o; F.205.A.54.o; F.206.A.54.o; F.207.A.54.o; F.208.A..54. •o;
F.209. .A.54 F.210.A.54.o; F.211.A.54.o; F.212.A.54.o; F.213.A.54.o; F.700.A..54 o;
F.701 .A.54 F.702.A.54.o; F.703.A.54.o; F.704.A.54.O; F.705.A.54.o; F.706.A..5 o;
F.707 .A.54._, F.708.A.54.o; F.709.A.54.o; F.710.A.54.O; F.711.A.54.o; F.712.A .54. o;
F.713 .A.54 o; F.714.A.54.o; F.715.A.54.o; F.716.A.54.o; F.717.A.54.o; F.718.A .54. o;
F.719. .A.54 o; F.720.A.54.o; F.721.A.54.o; F.722.A.54.o; F.723.A.54.o; F.724.A..54. o;
F.172. .B.54. F.173.B.54.Í; F.174.B.54.Í; F.175.B.54.Í; F.176.B.54.Í; F.188.B.54.Í; F.189. B.54 F.190.B.54.Í; F.196.B.54.?; F.202.B.54.Í; F.205.B.54.Í; F.206.B.54.Í; F.207. B.54. F.208.B.54.i; .F.209.B.54.i; F.210.B.54.Í; F.211.B.54.Í; F.212.B.54.Í; F.213. .B.54. F.700.B.54.Í; F.701.B.54.Í; F.702.B.54.Í; F.703.B.54.Í; F.704.B.54.Í; F.705. .B.54. F.706.B.54.Í; F.707.B.54.Í; F.708.B.54.Í; F.709.B.54.Í; F.710.B.54.Í; F.711. .B.54. F.712.B.54.Í; F.713.B.54.Í; F.714.B.54.Í; F.715.B.54.Í; F.716.B.54.Í; F.717. .B.54 F.718.B.54.Í; F.719.B.54.Í; F.720.B.54.Í; F.721.B.54.Í; F.722.B.54.Í; F.723 .B.54. F.724.B.54.Í; F.3.B.54.o: F.4.B.54.o; F.7.B.54.o; F.9.B.54.o; F.103.B. .54.0;
F.106 .B.54.._. F.107.B.54.o; F.108.E.54.o; F.lll.B.54.0; F.114.B.54.o; F.117.B.54 •o;
F.118 .B.54 o; F.119.B.54.o; F.120.B.54.o; F.121.B.54.o; F.137.B.54.o; F.138.B.54 •o;
F.139 .B.54 o; F.140.B.54.o; F.141.B^4.o; F.142.B.54.o; F.145.B.54.o; F.146.B.54 •o;
F.147 .B.54. o; F.148.B.54.o;. F.149.B.54.o; F.150.B.54.o; F.151.B.54.o; F.165.B.54 •o;
F.166 .B.54. o; F.167.B.54.o; F.168.B.54.o; F.169.B.54.o; F.170.B.54.o; F.171.B.54 •o;
F.172. .B.54.o; F.173.B.54.o; F.174.B.54.o; F.175.B.54.o; F.176.B.54.o; F.188.B.54 o;
F.189, .B.54.o; F.190.B.54.o; F.196.B.54.o; F.202.B.54.o; F.205.B.54.o; F.206.B.54 •o;
F.207. .B.54. •o; F.208.B.54.o; F.209.B.54.o; F.210.B.54.o; F.211.B.54.o; F.212.B.54 o;
F.213. B.54.o; F.700.B.54.o; F.701.B.54.O; F.702.B.54.O; F.703.B.54.o; F.704.B.5 o;
F.705. B.54. o; F.7Ó6.B.54.o; F.707.B.54.O; F.708.B.54.o; F.709.B.54.o; F.710.B.54 •,o;
F.711. B.54. o; F.712.B.54.o; F.713.B.54.o; F.714.B.54.o; F.715.B.54.o; F.716.B.54, o;
F.717. B.54. o; F.718.B.54.o; F.719.B.54.o; F.720.B.54.o; F.721.B.54.o; F.722.B.54, o;
F.723. .B.54.o; F.724.B.54.0.
Sales e Hidratos
Las composiciones de esta invención comprenden opcionalmente sales de los compuestos de aqui. especialmente sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, Na+, L?+, K+, Ca++ y Mg++. Tales sales podrian incluir los derivados por combinación de cationes apropiados tal cómo iones de metales alcalinos y alcalino férreos o iones de amino cuaternarios con un radical de anión ácido. típicamente el ácido carboxilico del grupo Wx. Las sales monovalentes se prefieren si se desea una sal soluble en agua.
Las sales metálicas se preparan típicamente haciendo reaccionar el hidróxido metálico con un' compuesto de esta invención. Ejemplos de sales metálicas que se preparan de esta forma son sales que contienen Li+, Na+, y K+. Una sal metálica menos soluble puede precipitarse de la solución de una sal mas soluble" mediante la adición del compuesto metálico adecuado .
Además, las sales podrian formarse de la- adición de ácido de ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos, p. ej . , HCl, HBr, H2S04, H3P04, o ácidos ' sulfónicos orgánicos, a centros básicos, típicamente aminas de grupo Gl o a grupos ácidos tal como Ex. Finalmente se entenderá que la composición de aqui contiene compuestos de la invención en su forma nó-ionizada, asi como zwiteriónica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en los hidratos.
También se incluyen dentro del alcance de esta invención las sales de los compuestos originales con uno o mas aminoácidos. Cualquiera de los aminoácidos descritos antes son adecuados, especialmente los aminoácidos que se presentan de forma natural encontrados como componentes de la proteina, aunque el aminoácido típicamente es uno que porta una cadena lateral con un grupo básico o ácido, p. ej . , lisina, arginina o ácido glutámico, o un grupo neutro tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, o leucina .
Métodos de inhibición de Neuraminidasa.
Otro aspecto de la invención se refiere a métodos para inhibir la actividad de neuraminidasa que comprenden el paso de tratar una muestra sospechosa de contener neuraminidasa con un compuesto de la invención
Las composiciones de la invención actúan como inhibidores de neuraminidasa, como intermediarios de tales inhibidores o tienen otras utilidades ""como se describe después. Los inhibidores se enlazarán a lugares en la superficie o en una cavidad de la neuraminidasa que tienen una geometría única para neuraminidasa. Las composiciones que enlazan neuraminidasa podrian enlazarse con varios grados de reversibilidad. Los compuestos que sustancialmente se enlazan irreversiblemente son candidatos ideales para usar en este método de la invención. En una modalidad tipica las composiciones enlazan neuraminidasa con un coeficiente de enlace de menos de 10~4 M, mas típicamente menos de 10-6 M, aún mas típicamente 10"8 M. una vez marcadas, las composiciones de enlace sustancialmente irreversibles son útiles como sondas para la detección de neuraminidasa. Por lo tanto, la invención se refiere a métodos para detectar neuraminidasa en una muestra sospechosa de contener neuraminidasa que comprende los pasos de: tratar una muestra sospechosa de contener neuraminidasa con una composición que contiene un compuesto de la invención enlazado a una marca; y observar el efecto de la muestra en la actividad de la marca. Las marcas adecuadas son muy conocidas en el campo de diagnósticos e incluyen radicales libre estables, fluoróforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminiscentes y cromógenos. Los compuestos de aqui se marcan- de una forma convencional usando grupos funcionales tal como hidroxilo o amino.
Dentro del contexto de la invención las sospechosas de contener neuraminidasa incluyen materiales naturales o hechos por el hombre tal como organismos vivos; cultivos de tejidos o de células; muestras biológicas tal como muestras de material biológico (sangre, suero, orina, fluido cerebroespinal, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejido, y similares); muestras de laboratorio; muestras de alimento, agua, o aire; muestras de bioproducto tal como extractos de células, particularmente células recombinantes que sintetizan una glicoproteina deseada y similares. Típicamente la muestra será sospechosa de contener un organismo que produce neuraminidasa, frecuentemente un organismo patógeno tal como un virus. Las muestras pueden contenerse en cualquier medio que incluya agua y mezclas de disolventes orgánicos/agua. Las muestras incluyen organismos vivos tal como humanos, y materiales hechos por el humano tal como cultivos de células.
El paso de tratamiento de la invención comprende adicionar la composición de la invención a la~muestra o comprende adicionar un precursor de la composición a la muestra. El paso de adición comprende cualquier método de administración descrito antes.
Si se desea, la actividad de neuraminidasa después de la aplicación de la composición puede observarse por medio de cualquier método que incluye métodos directos e indirectos de detección de actividad neuraminidasa. Se contemplan todos los métodos cuantitativos, cualitativos, y semicuantitativos para determinar la actividad neuraminidasa. Típicamente se aplica uno de los métodos de cribado descrito antes, sin embargo, cualquier otro método tal como observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo también es aplicable.
Los organismos que contienen neuraminidasa incluyen bacterias (Vibrio cholerae, Clostridium perfringes, Streptococcus pneumoniae, y Arthrobacter sialophilus) y virus (especialmente ortomixovirus o paramixovirus tal como virus A y B de influenza, virus de parainfluenza, virus de parotiditis, virus de la enfermedad de Ne castle, virus de la peste de las aves de corral, y virus de sendai) . La inhibición de la actividad neuraminidasa obtenida de o encontrada en cualquiera de estos organismos está dentro de los objetivos de esta invención. La virología de los virus de influenza se describe en "Fundamental Virology"
(Raven Press, New York, 1986), Capitulo 24. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento o profilaxis de tales infecciones en animales, p. ej . pato, roedores, o cerdo, o en humano.
Sin embargo, en compuestos de cribado capaces de inhibir virus de influenza deberla tenerse en mente que los resultados de pruebas de enzimas no podrian correlacionar con pruebas de cultivo de células, como se muestra en la Tabla 1 de Chandler et al., supra . Asi, una prueba de reducción de placa deberla ser la herramienta de cribado principal.
Cribados para Inhibidores de Neuraminidasa
Algunos de los compuestos de la invención serán selectivos para organismos particulares tal como bacterias combinadas con neuraminidasas virales o neuraminidasa de influenza combinada con parainfluenza. Estas composiciones se identifican por cribado de rutina.
Las composiciones de la invención se criban por actividad inhibidora contra neuraminidasa por cualquiera de las técnicas convencionales para evaluar la actividad de la enzima. Dentro del contexto de la invención, típicamente las composiciones se criban primero por inhibición de neuraminidasa in vi tro y las composiciones que muestran actividad inhibidora se criban después por actividad in vi vo . Las composiciones que tienen Ki (constantes de inhibición) in vi vo de menos de aproximadamente 5 X 10~6 M, típicamente menos' de aproximadamente 1 X 10"7 M y preferentemente menos de aproximadamente 5 X 10"8 M se prefieren para uso in vi vo .
Los cribados útiles in vi tro se han descrito en detalle y no se elaborarán aqui. Sin embargo, von Itzstein, M. et al. "Nature", 363 ( 6428 ): 418-423 (1993), en particular página 420, columna 2, párrafo 3 completo, a página 421, columna 2, primer párrafo parcial, describe una prueba in vi tro adecuada de Potier, M. et al. "Analyt Biochem. ", 94:287-296 (1979), como se modificó por Chong, A. K.J. et al. "Biochem. Biophys. Acta", 1077:65-71 (1991); y Colman, P.M. et al. Publicación Internacional No. WO 92/06691 (Sol. Int. No. PCT/AU90/00501, fecha de publicación 30 de Abril de 1992) página 34, linea 13, a página 35, linea 16, describe otro cribado in vi tro útil.
Los cribados in vi tro también se han descrito en detalle, ver von Itzstein, M. et al. op . ci t . , ver en particular página 241, 'columna 2, primer párrafo completo, a página 423, columna 2, primer párrafo parcial, y Colman, P. M. et al. op . ci t . Página 36, lineas 1-38, describen cribados in vi vo adecuados.
En las pruebas de cribado usadas aqui, las composiciones que tienen valores de IC50 mayores de 1 µM (micromolar) se consideran que son inactivas contra la neuraminidasa de influenza.
Formulaciones Farmacéuticas y Rutas de Administración .
Los compuestos de esta invención se formulan con vehículos y excipientes convencionales, que serán selectivos de acuerdo con la práctica común. Las tabletas contendrán excipientes, deslizantes, rellenos, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan de forma estéril, y cuando se destinan para liberación por otra administración diferente dé~la oral en general serán isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes tal como los establecidos en el "Handbook or Pharmaceutical Excipient" (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tal como EDTA, ' carbohidratos tal como dextrina, hidroxiaIquiIcelulosa, hidroxiaIquilmeti1celulosa, ácido esteárico .y similares. El pH de las formulaciones está en el rango de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero comúnmente es de aproximadamente 7 a 10.
Uno o mas compuestos de la invención (referido aquí como los ingredientes activos) se administran por cualquier ruta apropiada a la condición que se va a tratar. Las rutas adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Será evidente que la ruta preferida podria variar con por ejemplo la condición del receptor. Una ventaja de los compuestos de esta invención es que son oralmente disponibles y pueden dosificarse oralmente; no es necesario administrarlos por rutas intrapulmonares o intranasales.
Mientras sea posible que los ingredientes activos se administren solos podria ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones, para uso veterinario y para humano, de la invención contienen al menos un ingrediente activo, como se definió antes, junto con uno o mas vehículos aceptables de los mismos y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de que son compatibles con otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos al mismo receptor.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para las rutas de administración ya mencionadas. Las formulaciones podrian presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y podrian prepararse por medio de cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia. Las técnicas y formulaciones se encuentran en general en Remington' s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co . , Easton, PA) . Tales métodos incluyen el paso de llevar en asociación el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general las formulaciones se preparan portando uniformemente e intimamente en asociación el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y entonces, si es necesario, dar forma al producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral se preparan como unidades discretas tal como cápsulas, pastillas o tabletas cada una contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como solución o una suspensión en un liquido acuoso o un liquido no acuoso; o como una emulsión liquida aceite en agua o una emulsión liquida agua en aceite, el ingrediente activo también podria presentarse como un bolo, suspensión o pasta .
Una tableta se hace por compresión o moldeando, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios . Las tabletas comprimidas podrian prepararse comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante,, lubricante, diluyente inerte, preservativo, agente de superficie activa o dispersante. Las tabletas moldeadas podrian hacerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla de los ingredientes activos pulverizados humedecidos con un diluyente liquido inerte. Las tabletas podrian recubrirse o hacerles muescas opcionalmente y se formulan opcionalmente para que proporcionen liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas. En una modalidad la hidrólisis acida del medicamento se obvia por el uso de un recubrimiento entérico.
Para infecciones del ojo u otros tejidos externos p. ej . boca y piel, las formulaciones se aplican preferentemente como un ungüento o crema tópica que contiene el ingrediente activo en una cantidad de, por ejemplo, 0.075 a 20% p/p (incluyendo los ingredientes activos en un rango entre 0.1% y 20% en incrementos de 0.1% p/p tal como 0.6% p/p , 0.7% p/p, etc.), preferentemente 0.2 a 15% p/p y mas preferentemente 0.5 a 10% p/p. Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activos podrian emplearse con una base de ungüento parafinica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos podrian formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de la crema podria incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol polihidrico, p. ej . un alcohol que tiene dos o mas grupos hidroxilo tal como propilén glicol, butan 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilén glicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las _formulaciones tópicas podrian incluir deseablemente un compuesto que aumenta la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de tales aumentadores de penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados.
La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención podrian constituirse de ingredientes conocidos en una forma conocida. Mientras que la fase podria comprende simplemente un emulsificador (por el contrario conocido como un emulgente), comprende deseablemente una mezcla de al menos un emulsificador con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite, preferentemente, un emulsificador hidrofilico se incluye junto con un emulsificador lipofilico que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir un aceite y una grasa. Juntos, el emulsificador con o sin estabilizador constituyen la asi llamada cera emulsificante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la asi llamada base del ungüento emulsificante que forma la fase dispersa de las formulaciones de crema.
Los emulgentes y estabilizadores de emulsión adecuados para usar en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearilico, alcohol bencílico, alcohol miristilico, mono-estearato de glicerilo y lauril sulfato de sodio.
La elección de aceites adecuados o grasas para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas. La . crema deberla ser preferentemente una no grasosa, que no manche y producto lavable con consistencia adecuada para evitar fugas de los tubos u otros contenedores. Podrian usarse esteres de alquilo lineales o ramificados, mono o dibásicos tal como di-isoadipato, estearato de isoacetilo, diéster de propilén glicol o ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de esteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, los últimos tres son los esteres preferidos. Estos podrian usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se usan los' lipidos de alto punto de fusión tal como la parafina suave blanca y/o parafina liquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica para el ojo también incluyen gotas para el ojo en donde el' ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo se presenta preferentemente en tales formulaciones en una concentración de 0.5 a 20%, ventajosamente 0.5 a 10% particularmente 1.5% p/p.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluye trozos que contienen el ingrediente activo en una base de sabor, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina o glicerina, o sacarosa y acacia; -y los lavabocas contienen el ingrediente activo en un vehículo liquido adecuado.
Las formulaciones para administración rectal podrian presentarse como un supositorio con una base adecuada que contiene por ejemplo manteca de cacao o un salicilato .
Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula por ejemplo en el rango de 0.1 a 500 micrones (incluyendo tamaños de partícula en un rango entre 0.1 y 500 micrones en incrementos de micrones tal como 0.5, 1, 30 micrones, 35 micrones, etc.), que se administra por inhalación rápida a través del conducto nasal o por inhalación a través de la boca para que alcance los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo. Las formulaciones activas para administración de aerosol o polvo seco podrían prepararse de" acuerdo a métodos convencionales y podrian liberarse con otros agentes terapéuticos tal como compuestos usados hasta el momento en el tratamiento o profilaxis de infecciones de influenza A o B como se describe después.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal podrian presentarse como formulaciones de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o atomizables que contienen además del ingrediente activo tales vehículos que se conoce en el arte que son apropiados .
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosas y no acuosas que podrian contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor destinado; y suspensiones estériles acuosa y no acuosas que podrían incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento.
Las formulaciones se presentan en contenedores de dosis unitaria o multi-dosis, por ejemplo ampolletas selladas y viales, y podrían almacenarse en una condición de secado por congelamiento (liofilización) que requiere solo la adición del vehículo liquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de usar. Las soluciones de inyección extemporánea y suspensiones se preparan a partir de polvos, granulos y tabletas estériles del tipo descrito previamente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria o sub-dosis diaria unitaria, como se recitó antes aqui, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Deberla entenderse que además de los ingredientes mencionados particularmente antes las formulaciones de esta invención podrian incluir otros .agentes convencionales en el arte que se tienen relación al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo las adecuadas para administración oral podrían incluir agentes saborizantes.
La invención proporciona- además composiciones veterinarias que contienen al menos un ingrediente activo como se definió antes junto con un vehículo veterinario del mismo.
Los vehículos veterinarios son materiales útiles para' el fin de administrar la composición y podrian ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que son por el contrario inertes o aceptables en el arte veterinario y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias podrian administrarse oralmente, parenteralmente o por cualquier otra ruta deseada .
Los compuestos de la invención se usan para proporcionar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen como ingrediente activo uno o mas compuestos de la invención ("formulaciones de liberación controlada") en los que la liberación del ingrediente activo se controla y se regula para permitir dosificación menos frecuente o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad de un ingrediente activo dado.
La dosis efectiva del ingrediente activo depende al menos de la naturaleza de la condición que se va a tratar, toxicidad, si el compuesto se va a usar profilácticamente (dosis inferiores) o contra una infección de influenza activa, el método de liberación, y la formulación farmacéutica, y se determinará por el médico usando estudios de escalación de dosis convencional . Puede esperarse que es de aproximadamente de 0.0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dia. Típicamente, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por dia. Mas típicamente, de aproximadamente .01 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por dia. Mas típicamente, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal por dia. Por ejemplo, para inhalación la dosis candidata para un humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal estará en el rango de 1 mg a 1000 mg, preferentemente entre 5 mg y 500 mg, y podria tomar la forma de dosis simple o múltiple. ~
Los ingredientes activos de la invención también se usan en combinación con otros ingredientes activos. Tales combinaciones se seleccionan basadas en las condiciones que se van a tratar, reactividades cruzadas de ingredientes y fármaco-propiedades de la combinación. Por ejemplo, cuando se tratan infecciones virales del sistema respiratorio, en particular infección de influenza, las composiciones de la invención se combinan con antivira?es (tal como adamantina, rimatadina y ribavirina), mucolíticos, expectorantes, broncodilatadores, antibióticos, antipiréticos, o analgésicos. Ordinariamente, los antibióticos, antipiréticos, y analgésicos se administran junto con los compuestos de esta invención.
Protección Entérica
Otra modalidad de la presente invención se dirige hacia las formas con protección entérica de los compuestos de la invención. Como se usa aqui el término "protección entérica" significa proteger un compuesto de la invención para evitar exponer una porción del tracto gastrointestinal, típicamente el tracto gastrointestinal superior, en particular el estrómago y esófago, al compuesto de esta invención. De esta forma el tejido de la mucosa gástrica se protege contra velocidades de exposición a un compuesto de la invención que produce efectos adversos tal como náusea; y, alternativamente, un compuesto de la invención se protege de las condiciones presentes en una o mas porciones del tracto gastrointestinal, típicamente el tracto gastrointestinal superior.
A manera de ejemplo y sin limitación, tales formas protegidas entéricamente incluyen vehículos con recubrimiento entérico, tal como tabletas con recubrimiento entérico, granulos con recubrimiento entérico, perlas con recubrimiento entérico, partículas con recubrimiento entérico, microparticulas con recubrimiento entérico, y cápsulas con recubrimiento entérico. En modalidades preferidas, un compuesto de la invención se coloca en un vehículo adecuado tal como una tableta, granulo o cápsula, y el vehículo se recubre con un recubrimiento entérico farmacéuticamente aceptable. En modalidades preferidas alternativas, un compuesto de la invención se prepara como granulos, partículas, microparticulas, esferas, microesferas, o coloides protegidos entéricamente, y los granulos, partículas, microparticulas, esferas, microesferas. o coloides protegidos entéricamente, se preparan como formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tal como tabletas, granulos, cápsulas, o suspensiones.
Un aspecto de la invención se dirige a formas de dosificación con recubrimiento entérico de los compuestos de la invención para efectuar la liberación en el intestino de un humano u otro mamífero, preferentemente en el intestino delgado, de una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de aproximadamente 0.1-1000 mg de un ingrediente activo y excipientes opcionales farmacéuticamente aceptables.
El término "vehículo" como se usa aquí incluye vehículos en dosis farmacéuticamente aceptables. Muchos vehículos bien conocidos en el arte se citan aqui tal como vehículos de tableta, tableta recubierta, cápsula, cápsula dura, cápsula de gelatina suave, partícula, micropart icula, esfera, microesfera, coloide, microencapsulación, liberación sostenida, semisólido, supositorio o granulo.
El término "excipientes farmacéuticamente aceptables" como se usa aqui incluye cualquier~material fisiológicamente inerte, farmacológicamente inactivo conocido por un experto en el arte, que es compatible con ' las caracteristicas físicas y químicas del compuesto particular de la invención seleccionado para usar. Estos excipientes se describen aqui en algún lado. Los excipientes podrian, pero no necesariamente, proporcionar protección entérica.
El término "dosis unitaria" se usa aquí en el sentido convencional para indicar una aplicación o administración simple del compuesto de esta invención para el sujeto que se va a tratar en una cantidad como la establecida mas adelante. Deberla entenderse que una dosificación terapéutica o profiláctica puede darse en una dosis unitaria, o alternativamente, en múltiples de dos o mas de tales dosis unitarias con la adición total de hasta la cantidad deseada del compuesto para un período de tiempo dado.
En general, las .composiciones de forma de dosificación unitaria oral de esta invención, emplean preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 miligramos (pig) , típicamente, aproximadamente de 10 a 500 mg, mas típicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg, mas típicamente aún, 75 mg del compuesto para cada dosis unitaria. La cantidad real variará dependiendo del compuesto activo seleccionado.
En modalidades típicas, un protector entérico se aplica al vehículo que contiene el compuesto, o al compuesto sin vehículo, los protectores evitan nauseas inducidas por exposición, contacto o velocidades de exposición de la boca, esófago o estómago con el compuesto, pero que libera el compuesto de la absorción cuando la forma de dosificación pasa en la porción próxima del tracto gastrointestinal inferior, o en algunas modalidades, sustancialmente el colon.
Las proporciones relativas del protector y compuesto de la invención se varían para alcanzar la absorción óptima dependiendo del compuesto seleccionado. La cantidad minima o máxima del protector entérico en por ciento en peso no es crítica. Típicamente, las modalidades de protección entérica contienen menos de aproximadamente 50% de recubrimiento entérico en peso. Mas típicamente aproximadamente de 1% a aproximadamente 25%, aún mas típicamente, de aproximadamente 1% a aproximadamente 15%, mas típicamente aún, de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% (todos en peso) . —
Arte relacionado:
Un número de monografías describe la protección entérica y tecnología relacionada, tales monografías incluyen: "Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 3a. ed. Lea & Febriger, Philadelphia, 1986 (ISBN 0-8121-0977-5); Lehmann, K. ; "Practical Course in Laquer Coating", Eudragit, 1989; Lieberman; Lachman, L.; Schwartz, "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", 1990,' Dekker (ISBN: 0-8247-8289-5); Lee, Ping I. Editor Good, William R. Editor, "Controlled-Release Technology: Pharmaceutical Applications", ACS Symposium Ser. Vol. 348 (ISBN: 0-608-03871-7); Wilson, Billie E., Shannon, Margaret T., "Dosage Calculation: A Simplified Approach", 1996, Appleton & Lange (ISBN: 0-8385-9297-X) ; Liebernab, Herbert A. Editor Rieger, Martin M. , "Pharmaceutical Dosage Forms - Disperse Systems", 1996, Dekker (ISBN: 0-8247-9387-0); "Basic Tests for Pharmaceutical Dosage Forms", 1995, World Health (ISBN: 92-4-154418-X) ; Karsa, D.R., Editor; Stephenson, R.A. , Editor, "Excipients & Delivery Systems for Pharmaceutical Formulations : Proceedings of the "Formúlate '94" British Association for Chemical Specialties Symposium", 1995, CRC Pr (ISBN: "D-85404-715-8); Ansel, Howard C; Popovich, Nicholas G.; Alien, Lloyd V., "Pharmaceutical Dosage Forms & Drug Delivery System, 6th ed.", 1994, Williams & Wilkins (ISBN: 0-683-01930-9); "The Sourcebook for Innovative Drug Delivery: Manufacturers of Devices & Pharmaceuticals , Suppliers of Products & Services, Sources of Information", 1987, Canon Comns ( ISBN: 09618649-0-7 ) ; Chiellini, E. Editor; Giusti, G., Editor; Migliaresi, C, Editor; Nicolais, L., Editor, "Polymers in Medicine II: Biomedical & Pharmaceutical Applications", 1986, Plenum (ISBN: 0-306-42390-1); "Pharmaceutical Aerosol : A Drug Delivery System in Transition", 1994, Technomic (ISBN: 0-87762-971-4); Avid; Lieberman, L.; Lachman, "Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medication, 2nd Expanded; Revised ed.", 1992, Dekker (ISBN: 0-8247-9020-0); Laffer, U., Editor; Bachmann, I., Editor; Metzger, U., Editor, " Implantable Drug Delivery Systems", 1991, S Karger (ISBN: 3-8055-5434-6); Borchardt, Ronald T., Editor; Repta, Arnold J., Editor; Stella, Valentino J., Editor, "Directed Drug Delivery:
A Multidisciplinary Approach", 1985, Humana (ISBN: 0-89603-089-X) ; Anderson, James M., Editor, "Advances in Drug Delivery Systems 5: Proceedings of the Fifth International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, UT, U. S .A. , "February 25-28, 1991", Elsevier (ISBN: 0-444-88664-8); Turco, Salvatore J.; King, Robert E., "Sterile Dosage Forms: Their Preparation & Clinical Application", 1987, Williams & Wilkins (ISBN: 0-8121-1067-6); Tomlinson, E., Editor; Davis, S. S., Editor, " Site-Specific Drug Delivery: C'ell Biology, Medical & Pharmaceutical Aspects", 1986, Wiley (ISBN: 0-471-91236-0); Hess, H., Editor, "Pharmaceutical Dosage Forms & Their Use", 1986, Hogrefe & Huber Pubs (ISBN: 3-456-81422-4); Avis; Lieberman; Lachman, "Pharmaceutical Dosage Forms, Vol. 2", 1986 Dekker (ISBN: 0-8247-7085-4); Cartensen, Jens T., " Pharmaceutics of Solids & Solid Dosage Forms", 1977, Wiley (ISBN: 0-471-13726-X) ; Robinson, Joseph R., Editor, "Ophthalmic Drug Delivery Systems", 1980, Am Pharm Assn (ISBN: 0-917330-32-3); Ansel, Howard., " Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed.", 1985, Williams & Wilkins (ISBN: 0-8121-0956-2); "High Tech Drug Delivery Systems", 1984, Intl Res Dev (ISBN: 0-88694-622-0); Swarbrick, James, "Current Concepts in Pharmaceutical Sciences: Dosage Form Design & Bioavailability" , 1985, Lea & Febiger (ISBN: 0-318-79917-0); Sprowls, Joseph B., Editor, "prescription Pharmacy: Dosage Formulation & Pharmaceutical Adjuncts, 2nd ed.", 1970, Lippincott (ISBN: 0-397-52050-6); y Polderman, J. , Editor, "Formulation & Preparation of Dosage Forms: Proceedings of the 37th International Congress of Pharmaceutical Sciences of F.I.P., The Hague, Netherlands, September, 1977", Elsevier (ISBN:' 0-444-80033-6) .
Modalidades Especificas
En otra modalidad, la composición inventiva está en la forma de una forma de dosificación de tableta con recubrimiento entérico. En esta modalidad, la formulación se forma en. una tableta dura por medios convencionales y las tabletas se recubren con la cubierta entérica de acuerdo con las técnicas convencionales .
En una modalidad preferida, el compuesto inventivo está en la forma de un forma de dosificación con recubrimiento entérico. En esta modalidad, la formulación se llena en una cápsula dura o de cubierta suave o sus equivalentes y la cápsula se recubre con el recubrimiento .entérico de acuerdo con las técnicas convencionales .
En una modalidad la composición inventiva está en la forma de una suspensión líquida de partículas con recubrimiento entérico de un compuesto de la invención. En esta modalidad, una suspensión del inhibidor es un liquido se llena en una cápsula dura o de cubierta suave o sus equivalentes y la cápsula se recubre con el recubrimiento entérico de acuerdo con las técnicas convencionales .
Como alternativas las modalidades ya mencionadas la cápsula u otros contenedores de dosificación se construyen solo de un reactivo de protección entérica o componente, o por el contrario en integral al contenedor.
En otra modalidad los protectores entéricos se usan para administrar un compuesto de la invención al colon. El sistema de liberación es una tableta que comprende tres capas: 1) un núcleo que contiene el compuesto activo de la invención; 2) una capa de polimero no dilatable, erodable que rodea el núcleo (con la combinación del núcleo y la capa de polimero erodable que se refiere como "tableta de matriz dual"); y 3) un recubrimiento entérico aplicado a la tableta de matriz dual. La composición y función de los componentes del sistema de liberación dirigidos al colon se describen mas en la Patente U.S. 5,482,718, que se incorpora aqui por referencia en su integridad en su localización, en particular columna 2, linea 29, a columna 4, linea 12, se incorporan aqui con especificidad.
Otras modalidad de la invención se dirige hacia las formas de dosificación de emulsión, suspensión, tableta, tableta recubierta, cápsula dura, cápsula de gelatina suave, microencapsulación, liberación sostenida, liquido, semisólido, supositorio, y aerosol con protección entérica de los compuestos de la invención. "Theory and Practice of Industrial Pharmacy" , 3a ed. Lea & Febiger, Philadelphia, 1986 ( ISBN: 0-8121-0977-5) , describe cada una de estas formas de dosificación estándar en detalle en las siguientes localizaciones : formas de dosificación de emulsión y suspensión (pp. 100-122), tabletas (pp. 293-345), tableta recubierta (pp 346-373), cápsulas duras (pp. 374-397), cápsulas" de gelatina suave (pp. 398-411), microencapsulación (pp. 412-430), formas de dosificación de liberación sostenida (pp. 430-456), líquidos (pp. 457-478), suspensiones farmacéuticas (pp. 479-501), emulsiones (pp. 502-533), semisólidos (pp. 534-563), supositorios (pp. 564-587), y aerosoles farmacéuticos (pp. 589-618).
Las modalidades alternativas incluyen formas de dosificación de liberación sostenida, liberación controlada, particulado, mi c r o e cap s u lado , multiparticulado, microparticulado, coloidal, nasal, inhalación, mucosa oral, colónica, dérmica, transdérmica, ocular, tópica, y veterinaria con protección entérica de los compuestos de la invención. Cada una de estas tecnologías de formas de dosificación se describe en detalle en "Drugs and the Pharmaceutical Sciences", Edited by james Swabrick, Marcel Dekker, New York.
Materiales :
polímeros protectores entéricos convencionales o mezclas de polímeros para usar aquí incluyen insolubles a un pH abajo de 5.5, p. ej . , el que se encuentra en general en el estómago, pero son solubles a pH de aproximadamente 5.5 o superior, p. ej . , el que se presenta en el intestino delgado y el intestino grueso.
La efectividad de los materiales protectores entéricos particulares puede medirse usando procedimientos USP conocidos .
Ejemplos de polímeros protectores entéricos empleables en esta modalidad incluyen ftalato de acetato de celulosa, copolimeros de acrilato de metilo-ácido metacrilico, succináto de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, y copolímeros de metacrilato de metilo-ácido netacrilico . Otro ejemplo es un copolimero carboxílico aniónico basado en ácido metacrilico y metacrilato, comercialmente disponible como Eudragit (r) . Ejemplos típicos incluyen ftalato de acetato de celulosa ("CAP"), trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa ("HPMCP"), succinato de ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo ("PVAP"), ácido metacrilico, y esteres de ácido metacrilico. Mas típicamente los protectores se seleccionan de, PVAP y/o HPMCP, particularmente PVAP. PVAP se conoce bajo el nombre comercial de Sureteric (r) , elaborado por Colorcon, Inc.
Los materiales protectores entéricos podrian aplicarse al vehículo con o sin plastificantes convencionales, tal como glicéridos mono acetilados, propilén glicol, glicerol, triacetato de glicerilo, polietilén glicol, citrato de trietilo, citrato de tributilo, ftalato de dietilo, o ftalato de "dibutilo usando métodos conocidos para los expertos en el arte.
Ejemplos de Modalidades de Protección Entérica:
Modalidad 1: Cápsulas A.141.x.4.1 con Protección Entérica En este ejemplo de modalidad, el compuesto
A.141.x.4. i, forma de sal de fosfato, 100 mg/cápsula, se mezcla con Croscarmelosa de Sodio (2.6 mg/cápsula) en una cubierta de cápsula de gelatina dura blanco opaco de tamaño 4 (composición de la cápsula: gelatina NF, dióxido de titanio USP) y la cápsula se recubre entéricamente .
Las siguientes formulaciones de recubrimiento entérico se aplican a la cápsula por medio de procedimientos conocidos en el arte.
Ingredientes % p/p
"Preparación A:
Ftalato de hidroxipropil metilcelulosa 5.0 { " HPMCP" ) Triacetina 0.5 Alcohol USP 7.9 Agua 15.5
Preparación B:
HPMCP 10.0
Dióxido de titanio 0.2
Polisiloxano de dimetilo 0.05
Citrato de trietilo 1.0
Alcohol USP 72.75
Agua 16.00
Preparación C:
Ftalato de acetato de celulosa ("CAP") 8.5
Ftalato de dietilo 1.5
Dióxido de titanio 0.2
Acetona 44.9
Alcohol desnaturalizado 44.9 Preparación D:
Ftalato de acetato de polivinilo 5.0
(" PVAP" ) Glicéridos acetilados _0.8
Cloruro de metileno 47.1
Alcohol desnaturalizado 47.1
Preparación E: Ácido metacrilico o metacrilatc 8.0
éster de ácido (Eudragit (r) S o L, elaborado por Rohm Pharma, GMBH, Wetterstadt , Alemania Occidental)
Acetona 46.0
Alcohol anhidro 46.0 Plastificante q. S .
Típicamente el polimero entérico (con o sin plastificante) se disuelve en los disolventes' descritos según cada formulación para formar - una suspensión/solución. Opcionalmente, se adiciona un opacador tal como dióxido de titanio. El vehículo se atomiza con la suspensión/solución recubrimiento en un recipiente adecuado bajo condiciones de tal forma que un recubrimiento que protege entéricamente se coloca en el vehículo sin disolver o romper el vehículo. Aproximadamente 1-50%, típicamente 1-15%, mas típicamente, 5-10% en peso del vehículo recubierto terminado del recubrimiento de polímero entérico será útil para la protección entérica adecuada.
Modalidad 2: Tableta con Protección Entérica
En otro ejemplo de modalidad una tableta núcleo se encierra dentro de un recubrimiento entérico. Opcionalmente, se usa un subrecubrimiento.
Tabletas Núcleo:
Las tabletas núcleo de la presente invención podrían formarse por medio de combinar (a) el ingrediente activo con excipientes farmacéuticamente aceptables en una mezcla que incluye por ejemplo; un diluyente, un aglutinante, un desintegrante, y opcionalmente uno o mas ingredientes seleccionados de un grupo que consiste de: ayudantes de compresión, saborizantes, aumentadores de sabor, edulcorantes, tintas, pigmentos, sistemas amortiguadores, y preservativos; (b) lubricar la mezcla con un lubricante; y © comprimir la mezcla lubricada resultante en una forma de tableta deseada usando varias técnicas de hacer tabletas disponibles para los expertos en el arte. El término "tableta" como se usa aqui se destina a abarcar formulaciones de dosificación farmacéutica comprimidas o formadas de todas las formas y tamaños .
Los diluyentes empleables típicos en esta modalidad incluyen lactosa o celulosa microcristalina.
Los aglutinantes empleables típicos en esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, povidona. La povidona es disponible bajo el nombre comercial de "Avicel" de ISP Corporation.
El desintegrante podria ser uno de varios almidones modificados, o polímeros de celulosa modificados. Típicamente, se usa croscarmelosa de sodio. La croscarmelosa de sodio NF Tipo A es comercialmente disponible bajo el nombre de "Ac-di-sol" .
Los lubricantes típicos incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado o talco.
Los agentes saborizantes incluyen los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Company, 1990, pp. 1288-1300.
Los edulcorantes típicos incluyen sacarina, Aspartame, o mono- o disacáridos edibles tal como glucosa o sacarosa.
Los tintes y pigmentos incluyen los descritos en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, pp . 81-90, 1986 por la American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain.
Los preservativos típicos incluyen metil parabén, propil parabén, cloruro de cetilpiridinio, y las sales del mismo, ácido sórbico y las sales del mismo, timerosal, o cloruro de benzalcolnio.
Recubrimiento Entérico
Eudragit L-30-D(r) un copolimero de ácido metacrílico, elaborado por Rohm Pharma GmbH, Weiterstadt, Alemania Occidental, es un polímero entérico adecuado. Eudragit L-30-D(r) tiene una relación de grupos carboxilo libres a grupos éster de aproximadamente 1:1 y se solubiliza libremente~~a pH 5.5 y por abajo. En general, el porcentaje mayor de Eudragit L-30-D(r) contenido en el recubrimiento entérico, la liberación mas próxima del ingrediente activo en el tracto intestinal inferior. La localización en el tracto gastrointestinal inferior en el que el recubrimiento libera el compuesto puede manipularse por un experto en el arte a través del control de la composición y espesor del recubrimiento entérico aplicado.
Típicamente se incluye un plastificante, tal como los establecidos antes. Otros aditivos tal como talco o silice podrian usarse como despegadores para mejorar el proceso de recubrimiento.
Subrecubrimiento
Opcionalmente un subrecubrimiento que mejora la estabilidad en la tableta núcleo se usa para minimizar la interacción entre el compuesto de esta invención y el recubrimiento entérico. Esto también permite la utilización de una película entérica simple de 10-300 micrones de espesor sin afectar la estabilidad del producto. Este subrecubrimiento inhibe la migración del ingrediente activo de la tableta núcleo dentro del recubrimiento entérico, mejorando así la vida de anaquel y estabilidad del producto, pero el subrecubrimiento se disuelve rápidamente en el fluido' intestinal una vez que el recubrimiento entérico exterior se ha . fracturado .
Los polímeros de subrecubrimiento tipico empleables en esta modalidad se incluye hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil etilcelulosa, o polivinilpirrolidona.
Metabolitos de los Compuestos de la Invención
También caen dentro del alcance de esta invención los productos metabólicos in vi vo de los compuestos descritos aquí, a tal grado los productos son nuevos y no obvios sobre el arte anterior. Los productos podrían resultar por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares de los compuestos administrados, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por lo tanto, la invención incluye compuestos nuevos y no obvios producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto efabólico del mismo. Tales productos se identifican típicamente preparando un compuesto de la invención radiomarcado (p. ej . C14 o H3) , que se administra parenteralmente en una dosis detectable (p. ej . mayor de aproximadamente 0.5 mg/kg) a un animal tal como una rata, ratón, cerdo de guinea, mono, o al hombre, permitiendo tiempo suficiente para que el metabolismo se presente (típicamente aproximadamente 30 segundos a 30 horas) y aislar su conversión de productos de la' orina, sangre y otras muestras biológicas. Estos productos se aislan fácilmente ya que están marcados (otros se aislan por el uso de anticuerpos capaces de enlazar epitopes que sobreviven en el metabolito) . Las estructuras del metabolito se determinan de forma convencional, p. ej . por medio de análisis MS o NMR. En general, el análisis de' metabolitos se hace de la misma forma que los estudios de metabolismo de fármaco convencional bien conocido por los expertos en el arte. Los productos de conversión, tanto que no se encuentre lo contrario in vi vo, son útiles en las pruebas de diagnóstico para dosificación terapéutica de los compuestos de la invención aún si no poseen actividad inhibidora de neuraminidasa por si mismos.
Usos Adicionales para los Compuestos de Esta Invención .
Los compuestos de esta invención, o las sustancias biológicamente activas producidas a partir de estos compuestos por hidrólisis_ o metabolismo in vi vo, se usan como inmunógenos o para conjugación de proteínas, por lo que sirven _como componentes de composiciones inmunogénicas para preparar anticuerpos capaces de enlazarse específicamente a la proteína, a los compuestos o a sus productos metabólicos que mantienen epítopes inmunológicamente reconocidos (sitios de enlace de anticuerpo). Las composiciones inmunogénicas de los mismos son útiles como intermediarios en la preparación de anticuerpos para usar en métodos de diagnóstico, control de calidad, o similares, o en pruebas de los compuestos o sus productos metabólicos nuevos. Los compuestos son útiles para aumentar los anticuerpos contra por el contrario polipéptidos no-inmunogénicos, en los que los compuestos sirven como sitios hapténicos que estimulan una respuesta inmune que reacciona cruzado con la proteína conjugada no modificada.
Los productos de hidrólisis de interés incluyen productos de hidrólisis de los grupos ácidos y~básicos discutidos antes. Como se observó antes, las amidas acidas o básicas que contienen polipéptidos inmunógenicos tal como albúmina o hemocianina de concha de cerradura son útiles en general como inmunógenos. Los productos metabólicos descritos antes podrian retener un grado sustancial de reactividad inmunológica cruzada con- los compuestos de la invención. Así, los anticuerpos de esta invención serán capaces de enlazarse a los compuestos no protegidos de la invención sin enlazarse a los compuestos no protegidos; alternativamente los productos metabólicos, serán capaces de enlazarse a los compuestos protegidos y/o los productos metabólicos sin enlazarse a los compuestos protegidos de la invención, o serán capaces de enlazarse específicamente a cualquiera o a los tres. Los anticuerpos deseablemente no reaccionaran cruzado sustancialmente con materiales que se presentan de forma natural. La reactividad cruzada sustancial es la reactividad bajo condiciones de prueba específicas para analitos específicos suficientes para interferir con los resultados
Los inmunógenos de esta invención contienen el compuesto de esta invención que presenta el epitope deseado en asociación con una sustancia inmunogénica . Dentro del contexto' de la invención tal asociación significa enlace covalente para formar un conjugado inmunogénico (cuando aplique) o una mezcla de materiales enlazados no covalentemente, o una combinación de los anteriores. Las sustancias inmunogénicas incluyen adyuvantes tal como adyuvante de Freund, proteínas inmunogénicas tal como polipéptidos viral, bacteriano, de levadura, vegetal y animal, en particular hemocianina de concha en forma de cerradura, albúmina de suero, tiroglobulina de bovino o inhibidor de tripsina de soya, y polisacáridos inmunogénicos . Típicamente, el compuesto que tiene la estructura del epítope deseado se conjuga covalentemente a un polipéptido inmunogénico o polisacárido por el uso de un agente de enlace cruzado polifuncional (bifuncional ordinariamente). Los métodos para la elaboración de haptenos inmunógenos son convencionales per se, y cualquiera de los métodos usados hasta el momento para conjugar haptenos a polipéptidos inmunogénicos o similares se emplean adecuadamente aquí también, se toman en cuenta los grupos funcionales en los precursores o productos hidrolíticos que están disponibles para enlace cruzado y la probabilidad de producir anticuerpos específicos para el epitope en cuestión que se opone a la sustancia inmunogénica .
Típicamente el polipéptido se conjuga en un sitio del compuesto de la invención distante del epítope que se va a reconocer.
Los conjugados se preparan de manera convencional. Por ejemplo, los agentes de enlace cruzado N-hidroxisuccinimida, anhídrido succlnico o alqN=C=Nalq son útiles para preparar los conjugados de esta invención. Los conjugados comprenden un compuesto de la invención unido por un enlace o un grupo que enlaza de 1-100, típicamente, 1-25, mas típicamente 1-10 átomos de carbono a la sustancia inmunogénica. Los conjugados se separan de los materiales iniciales y subproductos usando cromatografia o similares, y después se filtran en esterilidad y se guardan en viales para almacenamiento .
Los compuestos de esta invención se enlazan cruzado por ejemplo a través de alguno o mas de los siguientes grupos: un grupo hidroxilo de W6; un grupo carboxilo de Ex; un átomo de carbono de W6, Elf Glf o Tl en sustitución de H; y un grupo amina de Gx. Se incluyen dentro de tales compuestos las amidas de polipéptidos donde el polipéptido sirve como un grupo ?:6C O R6b descrito anteriormente.
Los animales se inmunizan típicamente contra los conjugados inmunogénicos o derivados y el antisuero o anticuerpos monoclonales se preparan de forma convencional .
Los compuestos de la invención son útiles para mantener la integridad estructural de glicoproteínas en cultivo celular recombinante, p. ej . , se adicionan a fermentaciones en las que las glicoproteinas son las que se producen para recuperar asi como para inhibir el corte catalizado por neuraminidasa de las glicoproteinas deseadas. Esto es de valor particular en la síntesis recombinante de proteínas en células huésped heterólogas que podrían degradar desventajosamente la porción de carbohidrato de la proteína que se sintetiza.
Los compuestos de la invención son grupo básico Gx es capaz de enlazar las funcionalidades acidas tal como se encuentra ¡en polipéptidos en los que se desea su purificación. Las poliamidas se preparan por medio de enlace cruzado de Ex y Glf con W6 y la porción adyacente del anillo que permanece libre para I í funcionar como un grupo de afinidad hidrofílica o hidrofóbica, dependiendo de la selección del grupo W6.
La preparación de estos polímeros a partir de los compuestos de la invención es convencional per se.
Los compuestos de la invención también son útiles como una clase única de surfactantes polifuncXonales . Particularmente cuando W6 no contiene un sustituyente hidrofílico y es, por ejemplo, alquilo o alcoxi, los compuestos tienen las propiedades de surfactantes bi-funcionales. Como tales tienen propiedades útiles de surfactante, recubrimiento superficial, modificación de emulsión, modificación de reologia y humectación superficial .
Como compuestos polifuncionales con geometría definida y que portan simultáneamente radicales polar y no polar, los compuestos de la invención son útiles como una clase única de agentes de transferencia de fase. A manera de ejemplo y sin limitación, los compuestos de la invención son útiles en catálisis de transferencia de fase y extracción iónica liquido/liquido (LIX) .
Los compuestos de la invención contienen opcionalmente átomos de carbono asimétricos en grupos W6, Elr Gl r y Tx. Como tal, son una clase única de auxiliares quirales para usar en la síntesis o resolución de otros materiales ópticamente activos. Por ejemplo, una mezcla racémica de ácidos carboxílicos puede resolverse en sus enantiómeros componentes por: 1) formar una mezcla de esteres diastereomericos o amidas con un compuesto de la invención en donde W6 es un grupo hidroxialcano asimétrico o alean amino; 2) separar los diastereómeros; y 3) hidrolizar la estructura éster. Los alcoholes racémicos se separan por formación del éster con un grupo ácido de E, . Además, tal método puede usarse para resolver los compuestos de la invención por si mismos si los ácidos o alcoholes ópticamente activos se usan en vez de materiales iniciales racémicos.
Los compuestos de esta invención son útiles como enlazadores o espaciadores en la preparación de matrices de absorción de afinidad, enzimas inmovilizadas para control de proceso, o reactivos de inmunoprueba . Los compuestos de aqui contienen una multiplicidad de grupos funcionales que son adecuados como sitios de enlace cruzado de sustancias deseadas. Por ejemplo, es convencional enlazar reactivos de afinidad tal como hormonas, péptidos, anticuerpos, fármacos, y similares a sustratos insolubles. Estos reactivos insolubilizados sé emplean de forma conocida para absorber patrones de enlace para los reactivos de afinidad de las preparaciones elaboradas, muestras de diagnóstico y otras mezclas impuras. Similarmente, las enzimas inmovilizadas se usan para - desarrollar conversiones catalíticas con recuperación fácil de la enzima. Los compuestos bifuncionales se usan comúnmente para enlazar analitos a grupos detectables en la preparación de reactivos de diagnóstico.
Muchos grupos funcionales en los compuestos de esta invención son adecuados para usar en el enlace cruzado. Por ejemplo, el ácido carboxilico o fosfónico del grupo Ex se usa para formar esteres con alcoholes o amidas con aminas del reactivo que se va a enlazar cruzado. Los sitios Gx sustituidos con OH, NHRl SH, azido (que se reduce a amino si se desea antes del enlace cruzado), CN, N02, amino, guanidino, halo y similares son sitios adecuados. La protección adecuada de los grupos reactivos se usará cuando sea necesario mientras que el ensamble del reactivo de enlace cruzado evita la polimerización del compuesto bifuncional de esta invención. En general, los compuestos de aquí se usan enlazándolos a través de ácido carboxílico o fosfónico a los grupos hidroxilo o amino del primer arreglo de enlace, después se enlaza covalentemente a los otros patrones de enlace a través de un grupo x o G1 . Por ejemplo un primer patrón de enlace tal como una hormona esteroide se esterifica al ácido carboxílico de un compuesto de esta invención y después este conjugado se enlaza cruzado mediante un hidroxilo de G-¡_ al bromuro de cianógeno activado Sefarosa, por lo que se obtiene el esteroide inmovilizado. Otros químicos para conjugación son bien conocidos. Ver po ejemplo Maggio, "Enzime-rmmunoassay" (CRC, 1988, pp 71-135) y referencias citadas aquí.
Como se observó, los compuestos terapéuticamente útiles de esta invención en los que los grupos Wlf carboxilo, hidroxilo o amino de Gl que están protegidos son útiles como formas orales o de liberación sostenida. En estos usos el grupo protector se retira in vi vo, p. ej . , se hidroliza u oxida, para que proporcione el carboxilo, amino o hidroxilo libres. Los esteres o amidas adecuados para esta utilidad se seleccionan basadas en la especificidad de sustrato de estearasas y/o carboxipeptidasas que se espera encontrar dentro de las células donde se desea la hidrólisis del precursor. Al grado de que la especificidad de estas enzimas se desconoce, se cribará una pluralidad de los compuestos de esta invención hasta que se encuentre la especificidad del sustrato deseado. Esto será evidente a partir de la apariencia del compuesto libre o de la actividad antiviral. Se seleccionan en general amidas o esteres del compuesto de la invención que son. (i) no hidrolizados o lentamente hidrolizados comparativamente en el intestino superior, (ii) intestino y célula permeable y (iii) hidrolizado en el citoplasma de la célula y/o circulación sistémica. Las pruebas de cribado usan preferentemente células de tejidos particulares que son susceptibles a infección de influenza, p. ej . las membranas mucosas del tracto broncopulmonar . Las pruebas conocidas en el arte son adecuadas para determinar in vi vo la biodisponibilidad incluyendo las pruebas de estabilidad del lumen intestinal, permeación celular, estabilidad del homogeneizado de hígado y estabilidad de plasma. Sin embargo, aún si el éster, amida u otros derivados protegidos no se convierten in vi vo a los grupos carboxilo, amino o hidroxilo libres, permanecerán útiles como intermediarios químicos.
Ejemplos de Métodos para Hacer los Compuestos de la Invención .
La invención también se refiere a métodos para hacer las composiciones de la invención. Las composiciones se preparan por cualquiera de las técnicas aplicables de síntesis orgánica. Muchas de tales técnicas son bien conocidas en el arte. Sin embargo, muchas de las técnicas conocidas se elaboran en "Compendium of Organic Synthetic Methods" (John Wiley & Sons, New York), Vol. 1, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, 'Louis S. Hegedus and Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, Jr . , 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr . , 1984; y Vol. 6, Michael B. Smith; así como March, J., "Advanced Organic Chemistry, Third Edition", (John Wiley & Sons, New York, 1985), "Comprehensive Organic Synthesis. Slectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes" , Barry M. Trost, Editor-en-Jefe (pergamon Press, New York, 1993 en prensa) .
Un número de ejemplos de métodos para la preparación de las composiciones de la invención se proporcionan después. Estos métodos se destinan para ilustrar la naturaleza de tales preparaciones no se intenta limitar el alcance de los métodos aplicables.
En general, las condiciones de reacción tal como temperatura, tiempo de reacción, disolventes, procedimientos de elaboración, y similares, serán los comunes en el arte para la reacción particular que se va a desarrollar. El material de referencia citada, junto con el material citado aqui, contiene descripciones detalladas de tales condiciones. Típicamente las temperaturas serán de -100°C a 200°C, los disolventes serán apróticos o próticos, y tiempos de reacción serán de 10 segundos a 10 días. La elaboración consiste típicamente de apagar cualquiera de los reactivos seguido por partición entre un sistema de fases agua/orgánico (extracción) y separando la capa que contiene el producto.
Las reacciones de oxidación y reducción se llevan a cabo típicamente a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente (aproximadamente 20°C), aunque para reducciones de hidruro metálico frecuentemente la temperatura se reduce de 0°C a -100°C, los disolventes son típicamente apróticos para reducciones y podrían ser próticos o apróticos para oxidación. Los tiempos de reacción se ajustan para lograr las conversiones deseadas .
Las reacciones de condensación se llevan a cabo típicamente a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, aunque para condensaciones que no están en el equilibrio, controladas cinéticamente también son comunes las temperaturas reducidas (0°C a -100°C) . Los disolventes pueden ser próticos (común en reacciones en equilibrio) o próticos (común en reacciones controladas cinéticamente) .
Las técnicas sintéticas estándar tal como remoción azeotrópica de subproductos de reacción y uso de condiciones de reacción anhidras (p. ej . ambientes de gas inerte) son comunes en el arte y se aplicarán cuando sean aplicables.
Los ejemplos de métodos para preparar los compuestos de la invención se muestran en los Esquemas siguientes .
Los aspectos generales de los ejemplos de métodos se describen después. Cada uno de los productos de los siguientes procesos se separa, aisla y/o purifica opcionalmente antes de su uso en procesos subsecuentes
Los términos "tratado", "que se trata", "tratamiento", y similares, significan porner en contacto, mezclar, hacer reaccionar,. "permitir reaccionar, llevar a contacto, y otros términos comunes en el arte para indicar que una o mas entidades químicas se trata de tal forma que se convierta a una o mas entidades químicas. Esto significa que "tratar el compuesto uno con el compuesto 2" es sinónimo con "permitir al compuesto uno reaccionar con el compuesto dos", "poner en contacto el compuesto uno con el compuesto dos" , hacer reaccionar el compuesto uno con el compuesto dos" , y otras expresiones comunes en el arte de síntesis para indicar razonablemente que el compuesto uno se "trató", "hizo reaccionar", "permitió reaccionar", etc., con el compuesto dos.
"Tratar" indica la forma razonable y usual en que los químicos se permiten reaccionar. Se destinan concentraciones normales (0.01 M a 10 M, típicamente 0.1 M a 1 M) , temperaturas (-100°C a 250°C, típicamente -78°C a 150°C, mas típicamente -78°C a 100°C, aún mas típicamente 0°C a 100°C) , recipientes de reacción (típicamente vidrio, plástico, metal), disolvente, presiones, atmósferas (típicamente aire para reacciones insensibles a oxigeno y agua o nitrógeno o argón para sensibles a oxígeno o agua), etc., a menos que se indique lo contrario. El conocimiento de reacciones similares conocidas en el arte de síntesis orgánica se usan en seleccionar las condiciones y aparatos para "tratar" en un proceso dado. En particular, un experto en el arte de síntesis orgánica selecciona las condiciones y aparatos razonablemente esperados para llevar a cabo exitosamente las reacciones químicas del proceso descrito basado en el conocimiento en el arte.
Esquema 1
En una modalidad, los compuestos de la invención se preparan como se representa en el Esquema 1. La siastatina B(l) de materiales naturales (Umezawa, H. et al. "J. Antibiotics", 27:963-969 (1974) o la ribosa (Nishimura, Y. et al. "J. Am. Chem. Soc.", 1TO:7249-7250, 1988); y "Bull. Chem. Soc. Jpn.", 65:978-986, 1992) está disponible en el enantiómero. La conversión al compuesto 2 se realiza mediante los métodos conocidos (Nishimura, Y. et al. "J. Antibiotics", 46 (2) : 300-309, 1993). La alquilación reductiva para formar 3 se realiza por los métodos conocidos (Nishimura, Y. et al. "J. Antibiotics", 45(10) :1662-1668, 1992) . La conversión del alcohol 3 a la amina 4 se realiza por los métodos de Zbiral, E. et al. "Liebigs Ann. Chem.", 129-134 (1991); y von Itztein, M. et al. "Carbohydrate Res." 244:181-185 (1993). La desprotección proporciona el compuesto 5.
A manera de ejemplo y no de limitación, los compuestos 5 en donde R1 es etil(Et, -CH2CH3) , 1-propil (n-Pr, n-propil, -CH2CH2CH3) , 1-butil (n-Bu, n-butil, CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-l-propil ( i-Bu , i-but i 1 ,
CH2CH(CH3)2, 1-pentil (n-pentil, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 3-metil-1-butil (-CH2CH2CH (CH3) 2, 2-metil-l-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3) , 1-hexil ( -CH2CH2CH2CH2CH2CH3 ) , 2-etil-l- butil (-CH2CH(CH2CH3)2) , 2-etil-4-fenil-l-butil (-CH2CH(CH2CH3) (CH2CH2Ph) ) , o 2- ( 2-f eniletil ) -4-f enil-1-butil (-CH2CH (CH2CH2Ph) 2 se preparan por el método del Esquema 1.
Esquema 2
10a 10b
En otra modalidad, los compuestos de la invención se preparan como se representa en el Esquema 2. El enantiómero de Siastatina B (6) se prepara a partir de la ribosa (Nishimura, Y. et al., "J. Am. Chem. Soc.", 110:7249-7250, 1988); y "Bull. Chem. Soc. Jpn.", 65:978-986, 1992). La conversión para el compuesto protegido 7 se realiza por los métodos conocidos (p. ej . Pg es Boc, Nishimura, Y. et al. "J. Antibiotics", 46 (2) :300-309, 1993). La conversión del alcohol 7 a la amina 8 se realiza por los métodos de Zbiral, E. et al. ""Liebigs Ann. Chem.", 129-134, 1991; y von Itzstein, M. et al. "Carbohydrate Res.", 244:181-185, 1993. La alquilación reductora para formar 9 se realiza por los métodos conocidos (Nishimura, Y. et al. "J. Antibiotics", 45 ( 10 ): 1662-1668 , 1992). La desprotección proporciona el compuesto 10a. El compuesto 10a es el compuesto 10b.
A manera de ejemplo y no de limitación, los compuestos 10b en donde R2 es H y R3 es etil(Et, CH2CH3) , 1-propil (n-Pr, n-propil, -CH2CH2CH3) , l-butil(n-Bu, n-butil, -CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-l-propil (i-Bu,i-butil, CH2CH(CH3)2, 1-pentil (n-pentil, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 3-metil-l-butil ( -CH2CH2CH ( CH3) 2, 2-metil-l-butil (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexil ( -CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-etil-l-butil (-CH2CH(CH2CH3)2) , 2-etil-4-f enil-1-butil (- CH2CH(CH2CH3) (CH2CH2Ph) ) , o 2- ( 2-f eniletil ) -4-f enil-1-butil (-CH2CH (CH2CH2Ph) 2 se preparan por el método del Esquema 2.
Esquema 3
1 11
AHXTC02H H NR2R3 13
En otra modalidad, los compuestos de la invención se preparan como se representa en el Esquema 3. La
Siastatina B (1) de materiales naturales (Umezawa, H. et al., "J. Antibiotics", 27:963-969, 1994) o ribosa (Nishimura, Y. et al., "J. Am. Chem. Soc.", 110:7249-7250, 1988); y "Bull. Chem. Soc. Jpn.", 65:978-986, 1992) está comercialmente disponible en el enantiómero. La conversión para el compuesto protegido 11 se realiza por los métodos conocidos (p. ej . Pg es Boc, Nishimura, Y. et al. "J. Antibiotics", 46 (2 ): 300-309, 19"93). La conversión del alcohol 11 a la amina 8 se realiza por los métodos de Zbiral, E. et al. ""Liebigs Ann. Chem.", 129-134, 1991); y von Itzstein, M. et al. "Carbohydrate Res.", 244:181-185, 1993 y la alquilación reductora para formar 12 se realiza por los métodos conocidos (Nishimura, Y. et al. "J. Antibiotics", 45(10) :1662-1668, 1992). La desprotección proporciona el compuesto 13.
A manera de ejemplo y no de limitación, los compuestos 13 en donde R2 es H y R3 es etil(Et, -CH2CH3) , 1-propil (n-Pr, n-propil, -CH2CH2CH3), 1-butil (n-Bu, n-butil, -CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-l-propil ( i-Bu, i-butil, CH2CH(CH3)2, 1-pentil (n-pentil, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 3-metil-1-butil ( -CH2CH2CH (CH3) 2, 2-metil-l-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3) , 1-hexil ( -CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-etil-l-butil (-CH2CH(CH2CH3)2) , 2-etil-4-f enil-1-butil (-CH2CH(CH2CH3) (CH2CH2Ph) ) , o 2- ( 2-f eniletil ) -4-f enil-1-butil (-CH2CH (CH2CH2Ph) 2 se preparan por el método del Esquema 3.
Esquema 4 S
103 104 S S
105 106 107
110 111
Esquema 5
111 112
113
114 115
Esquema 6
114 116
121
Esquema 7 112 122 123 117 120
El Esquema 4 se describe en la sección de Ejemplos posterior .
El Esquema 5 y 6 se describen posteriormente:
La acetonida 111 se convierte al diol 112 por el tratamiento con el catalizador ácido en metanol como se describe en "Protective Gfoups in Organic Synthesis" 2nd ed. , T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991.
El diol 112 debido al tratamiento con cloruro de p-toluensulfonilo en el . disolvente de piridina proporciona el tosilato primario el cual se convierte al epóxido 113 con carbonato de potasio en metanol. Un ejemplo de tal transformación se describe en "J. Org. Chem. "57:86 (1992) .
El epóxido 113 se transforma a los alcoholes alilicos 114 y 115 por el tratamiento con base. Las isomerizaciones de epóxidos a alcoholes alilicos se describen en "Org React." 29:345 (1983). Los alcoholes alílicos después se separan mediante las • técnicas cromatográficas . alternativamente, la síntesis de alcoholes alílicos se afectúa mediante la reacción secuencial con triflato de trimetilsililo y DBU como se describe en "J. Am. Chem. Soc." 101:2738 (1979).
El alcohol alílico 114 se oxida á.l aldehido correspondiente 116 usando Mn02. Tales oxidaciones se describen en "Synthesis", 601 (1986). Esta oxidación también se realiza con el complejo de piridina* S03/DMSO/Et3N. Un ejemplo de tal transformación se describe en "Synthesis", 274 (1988).
El aldehido insaturado ,ß- 116 se oxida al metil éster del ácido carboxílico 117 mediante el tratamiento con cianuro de sodio, Mn02 y ácido acético en el disolvente de metanol como se describe en "J. Am. Chem. Soc." 90:5616 (1968) .
La desprotección del éter sililico 117 al alcohoL 118 se lleva a cabo usando fluoruro de tetrabutilamonio. La hidrólisis del éster metílico al ácido carboxílico 119 se lleva a cabo con hidróxido de potasio. Ambos de estos métodos de desprotección se describen en "Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd ed., T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991
En una modalidad similar como se describe para 114, el alcohol alílico 115 se convierte al ácido carboxílico 121.
El diol 112 se oxida con el complejo de piridina- S03/DMS0/Et3N para proporcionar el o¡-hidroxialdehído 122 como se describe en "J. Chem. Soc. Chem. Commun." 18; 2197 (1994). La misma referencia describe la oxidación de un a-hidroxialdehído al ácido a-hidr oxicarboxí lico correspondiente usando NaC102/NaH2P04/2-metil-2-buteno. El tratamiento del ácido carboxílico con diazometano proporciona el éster carboxílico 123. Tal esterificación de un ácido carboxílico se describe en "Tetrahedron Lett." 1397 (1973) .
El -hidroxiéster 123 se deshidrata a una mezcla de esteres insaturados 117 y 120 con S0C12 y piridina. El ejemplo de una reacción similar se describe en "J. Org. Chem. " 60:2753 (1995) .
Los hidroxiésteres 117 y 120 se desprotegen a 119 y 121 respectivamente usando las condiciones previamente descritas.
La modificación de los materiales iniciadores ejemplares para formar los diferentes grupos ~?Í se ha descrito en detalle y no se elaborarán aquí. Ver Fleet, G.W.J. et al., "J. Chem. Soc. Perkin Trans. I", 905-908 (1984), Fleet, G.W.J. et al., "J. Chem. Soc., Chem. Commun.", 849-850 (1983), Yee, Ying K. et al., "J. Med. Chem.", 33:2437-2451 (1990); Olson, R.E. et al., "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", 4(18):2229-2234 (1994); Santella, J.B. III et al., "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", 4 ( 18 ): 2235-2240 (1994); Judd, D.B. et al., "J. Med. Chem.", 37:3108-3120 (1994) y De Lombaert, S. et al., "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", 5(2):151-154 (1994).
Los análogos de azufre Ex de los compuestos de ácidos carboxilicos de la invención se preparan mediante cualquiera de las técnicas estándar. A manera dé ejemplo y no de limitación, los ácidos carboxilicos sé reducen a los alcoholes por los métodos estándar. Los alcoholes se convierten a los haluros o esteres de ácidos sulfónicos mediante los métodos estándar y los compuestos resultantes se hacen reaccionar con NaSH para producir el producto de sulfuro. Tales reacciones se describen en Patai, "The Chemistry of the Thiol Group" (John Wiley, New York, 1974), pt . 2 y en particular las páginas 721-735.
Las modificaciones de cada uno de los esquemas anteriores conduce a varios de los análogos de los materiales ejemplares específicos producidos anteriormente. Las citaciones citadas anteriormente que describen los métodos apropiados de la síntesis orgánica son aplicables a tales modificaciones.
En cada uno de los esquemas ejemplares anteriores podría ser ventajoso separar los productos de reacción uno de otro y/o de los materiales iniciadores. Los productos deseados de cada etapa o series de etapas se separa y/o, se purifica (posteriormente separado) al grado deseado de homogeneidad mediante las técnicas comunes en el arte. Típicamente tales separaciones involucran extracción multifase, cristalización a partir de un disolvente o mezcla de disolvente, destilación, sublimación, o cromatografía. La cromatografía puede involucrar cualquier número de métodos que incluyen, por ejemplo, cromatografía de exclusión de tamaño o de intercambio iónico, cromatografía liquida de presión alta, media o baja, cromatografía a pequeña escala o de capa fina o capa gruesa preparativa, además de las técnicas de cromatografía instantánea y de capa fina a pequeña escala.
Otra clase de los métodos de separación involucra el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para unirse o hacerse de otra manera separable de un producto deseado, material iniciador sin reaccionar, reacción del subproducto, o similares. Tales reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes tales como carbón activado, cribas moleculares, medios de intercambio iónico, o similares. Alternativamente, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de unión tales como anticuerpos, proteínas de unión, quelantes selectivos tales como éteres de corona, reactivos de extracción iónica líquido/liquido (LIX), o similares.
La selección de los métodos de separación apropiados depende de la naturaleza de los materiales iniciadores involucrados. Por ejemplo, punto de ebullición, y peso molecular en la destilación y sublimación, presencia o ausencia de grupos funcionales polares en la cromatografía, estabilidad de materiales en el medio ácido o básico en la extracción multifase, y similares. Un experto en el arte aplicará las técnicas más probables para alcanzar la separación deseada .
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos se refieren a los Esquemas.
Ejemplo 1: Alcohol 101: A cambios de magnesio (0.90 g, 37.2 mmol) en THF (50 mL) se adicionó varias gotas de 1, 2-dibromoetano como el iniciador seguido por la adición de 2-bromopropeno (4.5 g, 37.2 mmol) durante un período de 1 h. El 2-bromopropeno adicional (0.68 g, 5.6 mmol) se adicionó y se agitó durante 1.5 h. A una suspensión de Cul (0.7 g, 3.7 mmol) en THF (30 mL) a -30°C se adicionó por vía de cánula del reactivo de grignard durante 15 min y se agitó un adicional de 20 min a -30°C. Una solución del epóxido 100 (9.4 g, 29.8 mmol) en THF (40 mL) después se adicionó a la mezcla de grignard/CuI y se agitó a -30° durante 1 h. La reacción se apagó a 0°C con NH4C1 saturado (100 mL) seguido por la adición de NH4OH ÍN para disolver los sólidos precipitados. Se adicionó salmuera y el producto se extrajo en éter. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó para proporcionar el alcohol 101 (11.8 g) el cual fue apropiado para las transformaciones adicionales": XE RMN
(CDC13) d 7.51-7.27 (m, 15H), 4.84 (s, 1H), 4.77 (d, 1H,
J = 0.9), 3.97 (m, 1H) , 3.20 (m, 2H) , 2.30 (m, 1H) , 2.21
(d, 2H, J - 6.6), 1.76 (s, 3H).
E emplo 2: Éter silílico 102: A una solución del alcohol 101 (1.77 g, 4.9 mmol) e imidazol (1.5 g, 22 mmol) en DMF (5 mL) se adicionó cloruro de ter-butildifenilsililo (2.0 g, 7.4 mmol). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con varias porciones de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se cromatografió en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 20/1) para proporcionar éter silílico 102 (2.85 g, 97%) como un aceite: XH RMN (CDC13) d 7.73-7.65 (m, 4H), 7.49-7.20
(m, 21H), 4.56 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.02-3.98 (m,
1H), 3.11 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H, J = 7.5, 13.5), 2.10
(dd, 1H, J = 5.4, 13.5), 1.35 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).
E emplo 3: Epóxido 103: A una solución de 102 (44.3 g,
74.2 mmol) en CH2C12 (600 mL) a 0°C se adicionó NaHC03
(31 g, 371 mmol) y MCPBA (32 g, 50-60% de MCPBA p/p) .
Después de agitar durante 1 h a 0°C, se adicionó agua (100 mL) y la mezcla se agitó durante 1 h adicional.
Después de la evaporación del CH2C12, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con tiosulfato de sodio 0.5 M frío, NaHC03 saturado, salmuera y se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice
(CH2Cl2/hexano 2/1) para proporcionar el epóxido 103
(35.2 g) como una mezcla de diastereómeros 1.5:1.
Ejemplo 4 : Alcohol alílico 104: A una solución de dietilamida de litio (generada a de .11.5 mL de dietilamina y 52 mL de butil litio 2.1 M en hexano) en éter (400 mL) a 0°C se adicionó epóxido 103 (33.5 g) en éter (150 mL). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 17 h. La reacción se enfrió a 0°C y se vertió en una mezcla de hielo-agua (500 mL) . La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó (MgS04) , se filtró y evaporó. El producto crudo se cromatografió en gel de silice (hexano/acetato de etilo 3/1) para proporcionar el alcohol alílico.104 (15.4 g, 46%) como un aceite: 1E RMN (CDC13) d 7.75-7.65 (m, 4H) , 7.53-7.22 (m, 21H), 4.90 (m, 1H), 4.71 (s,t 1H), 4.03 (m, 1H) , 3.73 (d, 2H, J = 5.1), 3.16 (d, 2H, J = 5.1), 2.53 (dd, 1H, J = 6.9, 13.8), 2.25 (dd, 1H, J = 5.1, 13.8), 1.54 (br~t, 1H, J = 6) , 1.12 (s, 9H) .
Ejemplo 5: Azida alílica 105: A una solución del alcohol 104 (13.1 g, 21.4 mmol) en CH2C12 (100 mL) a 0°C se adicionó trietilamina (7.45 mL, 53.5 mmol) seguido por cloruro de metansulfonilo (1.82 g, 23.5 mmol). Después de 30 min a 0°C se adicionó agua fría y CH2C12 se evaporó y el residuo se dividió entre éter y agua. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (MgS04), se filtró y evaporó. El mesilato crudo se disolvió en DMF (100 mL), se adicionó azida de sodio (2.8 g, 42.8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Los volátiles se evaporaron y el residuo se dividió entre éter y agua. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (MgS04), se filtró y evaporó. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 10/1) para proporcionar la azida alílica 105 (11.9 g, 87%) como un aceite: XH RMN (CDC13) d 7.71-7.60 (m, 4H), 7.51-7.21 (m, 21H), 4.89 (d, 1H, J = 1.5), 4.78 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.10 (d, 2H, J = 5.1), 2.56 (dd, 1H, J = 6.3, 13.8), 2.20 (dd, 1H, J = 5.1, 13.8), 1.08 (s, 9H) .
Ejemplo 6: Carbamato 106: A una solución de Ta azida 105 (9.3 g, 14.6 mmol) en CH3CN (100 mL) y agua (5 mL) a 0°C se adicionó trimetilfosfina (2.3 g, 22 mmol). Después de agitar durante 2 h a 0°C la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. A la solución se adicionó carbonato de potasio (4.0 g, 29.2 mmol) y agua (20 mL) seguido por la adición de cloroformato de bencilo (3.1 mL, pureza de 95%, -21 mmol) . La reacción se agitó' durante 1.5 h y el disolvente se evaporó. Se adicionó agua y los orgánicos se extrajeron en éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron. El residuo se cromatografió en gel de silice (hexano/acetato de etilo 3/1) para proporcionar el carbamato 106 (10.6 g, 97%) como un aceite espeso: XH RMN (CDC13) d 7.72-7.60 (m, 4H), 7.51-7.20 (m, 26H), 5.08 (br, s, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.45 (dd, 1H, J = 5.7, 16), 3.33 (dd, 1H, J = 5.7, 16), 3.12 (d, 2H),. 2.48 (dd, 1H, J = 6.6, 13.8), 2.16 (dd, 1H, J = 6, 13.8), 1.08 (s, 9H) .
Ejemplo 7: Alcohol 107: A una solución de 106 (10.6 g,
14.2 mmol) en CH2C12 (20 mL) y metanol (20 mL) a 0°C se adicionó ácido fórmico (25 L) . La solución se agitó a 0°C durante 2.5 h y después se vertió en NaHC03 saturado (600 mL) con agitación. La fase acuosa se saturó con NaCl y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron. El residuo crudo se _ cromatografió en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 2/1) para proporcionar el alcohol 107 (5.9 g, 83%) como un aceite: XH RMN (CDC13) d 7.73-7.68 (m, 4H) , 7.50-7.34 (m, 11H), 5.09 (s, 2H), 4.92 (d, 1H, , J = 1.2), 4.79 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.92 (m, 1H) , 3.60-3.39 (m, 4H) , 2.36 (dd, 1H, J = 8.4, 13.5), 2.15 (dd, 1H, J = 4.8, 13.5), 1.94 (br t, 1H), 1.10 (s, 9H).
Ejemplo 8 : Aducto de ftalimida 108: A una solución de DMSO (0.76 mL, 10.8 mmol) en CH2C12 (4 mL ) a -78°C se adicionó cloruro de oxalilo (0.39 mL, 4.5 mmol). Después de agitar durante 5 min se adicionó una solución del alcohol 107 (2.19 g, 4.3 mmol) en CH2C12 (5 mL ) , se agitó durante 25 min, se adicionó trietilamina (3 mL, 2.15 mmol), la reacción se agitó a -78°C durante 30 min y se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 h la reacción se diluyó con éter, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera y la fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró, y evaporó. A una solución del residuo en DMF (20 mL) se adicionó Ph3P (2.2 g, 8.3 mmol) y ftalimida (1.22 g, 8.3 mmol) y la solución se enfrió a 0°C en este tiempo se adicionó dietilazodicarboxilato (1.3 mL, 8.3 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante' 1 h'y se calentó a temperatura ambiente agitando durante 3.5 h. Se adicionó agua para apagar el exceso de dietilazodicarboxilato y la DMF se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de silice (2% de acetato de etilo en CH2C12) . La fecromatografia de las fracciones mezcladas (1% de acetato de etilo en CH2C12) proporcionó el aducto de ftalimida 108 (1.95 g, 72%) como una espuma. XE RMN (CDC13) d 7.83-7.08 (m, 19H), 5.98 (br d, 1H, J = 6.9), 5.22 (d, 1H, J = 12.3), 4.97 (d, 1H,, J = 12.3), 4.88 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.60-4.52 (m, 2H), 4.20 (br d, 1H, J = 16.2), 2.54 (dd, 1H, J = 4.15, 15.6), 2.41-2.33 (m, 1H), 0.98 (s, 9H) .,
Ejemplo 9: Acetamida 109: Una solución de 108 (4.2 g, 6.7 mmol) en MeOH (100 mL) se trató con hidrazina monohidratada (1.6 mL, 33 mmol) a 40°C durante 5 h. El disolvente se evaporó y el residuo se suspendió en acetato de etilo y el residuo sólido se retiró por filtración. La evaporación del filtrado dio un residuo el cual se disolvió en piridina (30 mL) , y se enfrió a 0°C. Se adicionó anhídrido acético (6.9 mL, 73 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente agitando durante 2 h. Después de la evaporación de los vóTátiles el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró, se evaporó y se cromatografió en gel de silice (hexano-acetato de etilo 1/1) para proporcionar 2.7 g del producto purificado. La precipitación del éter/hexano dio la acetamida 109 (1.89 g, 52%) como un sólido blanco. XH RMN (CD30D) d 7.69-7.62 (m, 4H), 7.45-7.32 (m, 11H), 6.23 (d, 1H, J = 2.4), 5.22 (br d, 1H), 5.04 (br s, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 14.4), 4.03 (br s, 1H) , 3.73 (br d, 1H), 2.43 (br d, 1H), 2.10 (br d, 1H), 2.10 (br d, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.02 (s, 9H).
Ejemplo 10: Acetonida 110: A una solución de 109 (478 mg, 0.88 mmol) en acetona (3 mL) se adicionó N-óxido de 4-metilmorfolina (291 mg, 2.5 mmol) y solución de 0s04 0.04M en agua (1 mL) . La reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C y se trató con solución de tiosulfato de sodio 10 (10 mL ) ..La mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron, se evaporaron y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La evaporación del filtrado dio un residuo que se disolvió en acetona (10 mL) y se trató con dimetoxipropano (5 mLT y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico. Después de agitar durante 15 min a temperatura ambiente se adicionó NaHC03 saturado y los disolventes se evaporaron. El producto se extrajo en acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron. El residuo se cromatografió en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 1/1) para proporcionar la acetonida 110 (465 mg, 85%) como un sólido blanco. XH RMN (CD30D) d 7.62 (br s, 4H) , 7.51-7.23 ( , 11H) , 6.05 (br s, 1H) , 5.20 (br d, 1H) , 5.05 (br d, 1H) , 4.11 (m, 3H), 3.71 (br s, 1H), 2.85 (br d, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.18 (br s, 3H), 1.04 (s, 9H).
Ejemplo 11: Derivado del N-alquilo 111: Una solución de 110 (465 mg, 0.75 mmol) se trató con 10% de Pd/C (90 mg) y se agitó bajo hidrógeno (balón) durante 4 h. El catalizador se retiró por filtración (celita) y el filtrado se evaporó para proporcionar un residuo que se usó directamente. A una solución de la amina (324 mg, 0.67 mmol) en metanol (4 mL) se adicionó 2-etilbutiraldehido (0.83 mL, 67 mmol) y la solución se enfrió a 0°C. A esta solución se adicionó 1.34 mL del reactivo NaCNBH3/ZnCl2 preparado de NaCNBH3 (314 mg, 5 mmol) y ZnCl2 (340 mg, 2.5 mmol) en metanol (lCT L) . La reacción se agitó a 0°C durante 40 min y se evaporó. El residuo se dividió entre éter y NaOH 0.1 N. Se secó la fase orgánica (MgS04), se filtró y evaporó. El residuo se cromatografió en gel de silice (hexano/acetato de etilo 2/1) para proporcionar el derivado de N-alquilo 111 (212 mg, 56%) como un sólido blanco. Una muestra analítica se recristalizó a partir de hexano como agujas finas: pf 136-138°C; 2H RMN (CDC13) d 7.76-7.66 (m, 4H), 7.50-7.36 (m, 6H) , 5.58 (d, 1H, J = 9), 4.84 (dd, 1H, J = 2.7, 9), 4.26 (d, 1H, J = 9), 4.01 (d, 1H, J = 3.3), 3.74 (d, 1H, J = 8.7), 2.61 (d, 1H, J = 11.7), 2.37 (dd, 1H, J = 6, 12.3), 2.30 (d, 1H, J = 12), 2.20 (dd, 1H, J = 5.7, 12.6), 1.92 (s, 3H), 1.69 (dd, 1H, J = 3.3, 14.1), 1.54-1.28 (m, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.13 (s, 9H) , 0.96-0.82 (m, 6H) .
Toda la literatura y las citaciones de patente anteriores se incorporan expresamente por la presente por referencia en las localizaciones de su citación. Específicamente las secciones o paginas citadas de los trabajos anteriores citados se incorporan por referencia con especificidad. La invención se ha descrito en suficiente detalle para permitir que un experto ordinario en el arte haga uso del asunto relacionado de las siguientes reivindicaciones. Es aparente que ciertas modificaciones de los métodos y las composiciones de las siguientes reivindicaciones pueden hacerse dentro del alcance y espíritu de la invención .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere .
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
Claims (125)
1. Una composición, caracterizada porque contiene un compuesto de fórmula (IX) : en donde Ex es - (CR?R?)m? ?; Gx es N3, -CN, -OH, -0R6a, -N02, o - (CR?R?) m?W2; Ti es -NR?W3, o un heterociclo; Jla son independientemente Rlf Br, Cl, F, I, CN, N0_ o N, J2 Y J2a son independientemente H o R1 ; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R2 es independientemente R3 o R4 en donde cada R4 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R3; R3 es independientemente F, Cl, Br, I, -CN, N3, -N02, -0R6a, -ORi, -N(R?)2, -N(R?) (R6b) , -N ( R6b) 2, ~-SR?, -SR6a, -S(0)R?, -S(0)2R?, -S(0)0R?, -S (0)OR6a, -S (0)2OR?, -S (0)2OR6a, -C(0)0R?, - (0)R6c, -C(0)0R6a, -0C(0)R?, -N(R?) (C(O)R?) , -N(R6b) (C(O)R?) , -N ( Rx ) ( C ( O) OR?) , N(R6b) (C(O)OR?) , -C(0)N(R?)2, -C ( O) N ( R6b) ( Rx ) , C(0)N(Rfib)2, ~ -C(NR.) (N(R.)2) , -C (N ( R6b) ) (N ( R. ) ?) , C (N(R?) j (N(R?) (R6b) ) , -C (N(R6b) ) (N (R?) (R6b) ) , C (N ( Rx ) ) (N ( R6b) 2) , -C (N ( R6b) ) (N ( R6b) 2) , N(R?)C(N(R?) ) (N(R?)2), -N(R?)C(N(R?) ) (N(R?) (R6b) ) , N(R?)C(N(R6b) ) (N(R?)2) , -N(R6b)C(N(R?) ) (N(R?)2) , N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R?)2) , -N(R6b)C(N(R?) ) (N(R?) (R6b) ) , N(R?)C(N(R6b) ) (N(R?) (R6b) ) , -N ( Rx ) C (N ( Rx) ) (N (R6b) 2) , N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R?) (R6b) ), -N ( R6b) C (N (Rx) ) (N ( R6b) 2) , -N(R?)C(N(R6b) ) (N(R6b)2) , -N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R6b)2) , =0, =S , =N(R_.) o =N(R6b) ; R4 es independientemente alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono; R5 es independientemente R4 en donde cada R4 se sustituye con 0 a 3 grupos R3; R5a es independientemente alquileno de 1 a 12 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinileno de 2-12 átomos ' de ""carbono cualquiera de estos alquileno, alquenileno o alquinileno se sustituye con 0-3 grupos R3; R6a es independientemente H o un grupo que forma un éter o éster; R6b es independientemente H, un grupo protector de amino o el residuo de un compuesto que contiene carboxilo; R6c es independientemente H o el residuo de un compuesto que contiene amino; Wt es un grupo que comprende un hidrógeno ácido, un grupo ácido protegido, o una amida R6c del grupo que comprende un hidrógeno ácido; W2 es un grupo que comprende un heteroátomo básico o un heteroátomo básico protegido, o una amida R6b del heteroátomo básico; W3 es W4 o W5; W4 es R5 o -C(0)R5, -C(0)W5, -S02R5, o -S02W5; W5 es carbociclo o heterociclo en donde W5 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R2; W6 es -R5, -W5, -R5aW5, -C(0)OR6a, -C(0)R6c, -C(0)N(R6b)2, -C(NR6b) (N(R6b)2) , -C (NR6b) (N ( H ) ( R6b) ) , C(N(H) (N(R6b)2) , -C(S)N(R2b)2, o -C(0)R2; y cada m-, es independientemente un entero de 0 a 2; con la condi ci ón de que, sin embargo, los compuestos se excluyen en donde J?a es H, cada J2 es H, J2a es H y Tx es -N(H) (Ac) y: Ex es -C02H o -C02CH3, Gx es -OBoc, y W6 es Boc; Ex es -C02H o -C02CH3, Gx es -OH , y W6 es H ; Ex es -C02H , -C02CH3 o -C02Bn Gx e s -OH , y W6 es Boc ; Ex es -CONH2, Gx es -OH, y W6 es Boc o H; Ex es -C02H o -C02CH3, Gx es OH, y W6 es Bn; o Ex es -C02H o -C02CH3, G, es -OH, y W6 es -CH2CH(0H)CH2(0H) ; en donde Bn es bencilo y Boc es -C02C(CH3)3; y las sales, solvatos, enantiómeros resueltos y diastereómeros purificados de los mismos.
2. Una composición, caracterizada porque contiene un compuesto de fórmula ( X) : (X) en donde un Zx es W6 y el otro Z? es G_.; Z2 es H o W6; Ex es - (CR?R?)m?W? Gx es -OH, -0R6a, o - (CR?R?)m?W2; " ~ Ti es -NR1W3 o un heterociclo; Ji y Jia son independientemente R?r Br, Cl, F, I, CN, N02 o N3; J2 es H o R,; Rx es independientemente H' o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R2 es independientemente R3 o R4 en donde cada R4 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R3; R3 es independientemente F, Cl, Br, I, -CN, N3, -N02, -OR6a, -0R?, -N(R?)2, -N(R?) (R6b) , -N(R6b)2, -SR1#, -SR6a, -S(0)R?, -S(0)2R?, -S(0)0R?, -S(0)OR6a, -S(0)2OR?, -S(0)20R6a, -C(0)OR?, -C(0)R6c, -C(0)OR6a, -OC(0)R?, -N(R?) (C(O)R?) , -N(R6b) (C(O)R?) , -N( Ra ) ( C ( O ) OR? ) , N(R6b) (C(O)OR?) , -C(0)N(R?)2, -C ( 0 ) N ( R6b) ( Rx ) , C(0)N(R6b)2, -C(NR?) (N(R?)2) , -C (N ( R6b) ) (N ( Rx ) 2) , C(N(R?) ) (N(R?) (R6b) ) , -C(N(R6b) ) (N(R?) (R6b) ) , C (N (Rx ) ) (N (R6b) 2) , -C (N ( R6b) ) (N ( R6b) 2) , N(R?TC(N(R?) ) (N(R?)2) , -N(R?)C(N(R?) ) (N(R?) (R6b) ) , N(R?)C(N(R6b) ) (N(R?)2) , -N(R6b)C(N(R?) ) (N(R?)2) , N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R?)2) , -N(R6b)C(N(R?) ) (N(R?) (Rb) ) , N(R?)C(N(R6b) ) (N(R?) (R6b) ) , -N (R_.) C (N (R_.) ) (N (R6b) 2) , N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R?) (R6b) ) , -N ( R6b) C (N ( R1 ) ) (N ( R6b) 2) , N(R?)C(NR6b) ) (N(R6b)2), -N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R6b)2) , =0, =S, R4 es independientemente alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono; R5 es independientemente R4 en donde cada R4 se' sustituye con 0 a 3 grupos R3; R5a es independientemente alquileno de 1 a 12 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinileno de 2-12 átomos de carbono cualquiera de los cuales alquileno, alquenileno o alquinileno se sustituye con 0-3 grupos R3; R6a es independientemente H o un grupo que forma grupo éter o éster; R6b es independientemente H, un grupo protector para amino o el residuo de un compuesto que contiene carboxilo; R6c es independientemente H o el residuo de un compuesto que contiene amino; Wx es un grupo que comprende un hidrógeno ácido, un grupo ácido protegido, o una amida R6c del grupo que comprende un hidrógeno ácido; W2 es H o un grupo que comprende un heteroátomo básico o un heteroátomo básico protegido, o una amida RSb del heteroátomo básico; W3 es W4 o W5; W4 es R5 o -C(0)R5, -C(0)W5, -S02R5, o -S02W5; W5 es carbociclo o heterociclo en donde W5 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R2; W6 es -R5, -W5, -R5aW5, -C(0)0R6a, -C(0)R6C, C(0)N(R6b)2, -C(NR6b) (N(R6b)2) , -C ( NR6b) (N ( H ) ( R6b) ) , C(N(H) (N(R6b)2) , -C(S)N(R2b)2, o -C(0)R2; cada mv es independientemente un entero de 0 a 2; y las sales, solvatos, enantiómeros resueltos y diastereómeros purificados de los mismos.
3. La composición de la Reivindic-ación 1, caracterizada porque se excluyen además los compuestos en donde Gx es -OH, -0R6a.
4. La composición de la Reivindicación 1, caracterizada porque G. es -NR.W-,.
5. La composición de la Reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es de fórmula:
6. La composición de la Reivindicación 2, caracterizada porque el compuesto es de fórmula: -
7. La composición de la Reivindicación 6, caracterizada porque Gx es R6b.
8. La composición de la Reivindicación 6, caracterizada porque Rx es H.
9. La composición de la Reivindicación 2, caracterizada porque el compuesto es de fórmula:
10. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque R6b es H o un grupo protector para hidroxilo o tio.
11. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque W6 es alquilo C1-C3 sustituido con 1 a 3 grupos 0R6a o SR6a, estos grupos 0R6a o "~3R6a son estables a la hidrólisis en el fluido gastrointestinal.
12. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque W6 es (CH2)m1CH( (CH2)_3R3)?; -(CH2)m1C( (CH2)_3R3)3; -(CH2)mlCH( (CH2)m3R5aW5)2; -(CH2)mlCH( (CH2)m3R3) ( ( CH2) m3R5aW5) , -(CH2)mlC( (CH2)m3R3)2(CH2)m3R5aW5) , ( CH2) mlC ( (CH2) m3R5aW5) 3 o - (CH2)mlC( (CH2)m3R3) ( (CH2)m3R5aW5)2 y m3 es un entero de 1 a 3.
13. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque W6 es -R5, -W5 o -R5aW5.
14. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque W6 es R5.
15. La composición de la Reivindicación 14, caracterizada porque R5 es R4 sustituido con 0 a 3 -0R?.
16. La composición de la Reivindicación 14, caracterizada porqué R5 es R4 sustituido con 0 a 3 grupos -N02 N3.
17. La composición de la Reivindicación 15, caracterizada porque -0R? está presente y al menos uno de Rx es C4-C12.
18. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque W6 es el grupo R5 de cadena ramificada .
19. La composición de la Reivindicación 18, caracterizada porque R5 es un grupo R4 ramificado.
20. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque W6 es Rbe en donde Rbe es alquilo normal o secundario de 1 a 12 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 OR?a o SRXa en donde Rla es alquilo Cx-C4.
21. La composición de la Reivindicación 20, caracterizada por la condición de que cuando W6 es R5 sustituido con 1 a 3 grupos R3 y al menos un grupo R3 es OH, COOH, NH2, C(0)H, C(0)NH2, S(0)2OH, S(0)OH, N(H) (C(O)OH) , C(N(H))NH2, N ( H ) ( C ( NH2) N ( H ) ) , =0, o =N ( H ) , entonces R5 se sustituye con un solo grupo OH, COOH, NH2, C(0)H, C(0)NH2, S(0)2OH, S(0)OH, N ( H ) ( C (0 ) OH ) , C(N(H))NH2, N(H) (C(NH2)N(H) ) , =0, o =NH .
22. La composición de la Reivindicación 21, caracterizada porque R5 es alquilo de 4 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos R3.
23. La composición de la Reivindicación 21, caracterizada porque R5 se sustituye con 0 a 2 grupos R3.
24. La composición de la Reivindicación 23, caracterizada porque R5 se sustituye con 1 a 2 grupos R3 y al menos un grupo R3 es -OH, -COOH, -NH2, -C(0)H, -' C(0)NH2, -S(0)20H, -S(0)0H, -N ( H ) ( C ( 0 ) OH ) , -C(N(H))NH2, -N(H) (C (NH2)N(H) ) , =0, o =NH .
25. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque W6 es R4 que tiene de 1 a 7 átomos de carbono.
26. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque W6 no es alquilo C?~C3 sustituido con OH u OH protegido con un aralquilo, acilo, un grupo protector de silicio o un tetrahidropirano .
27. La composición de la Reivindicación 26, caracterizada porque el grupo protector aralquilo es bencilo, trifenilmetilo o difenilmetilo; el grupo acilo es acetilo; y el grupo protector de silicio es trimetilsililo .
28. La composición de la Reivindicación 1, caracterizada porque G. es -NHR-, , -N(R6b) (R-,), -N(R6b)2, -N(H) (R5j, -N(R6b) (R5), -N(R5)2-C(NH) (NH2) , -NR_-C(NR_.) {NR_R3) , -NH-C(NH) (NHR3) , -NHC (NH) (NHR_.) , NHC(NH)NH2), -CH (CH2NHR?) (CH2OH) , -CH ( CH2NHR? ) ( CH2NHR? ) , -CH (NHRx) - (CR?R?)m2-CH (NHRx) Rx, -CH (OH) - (CR?R?)m2-CH(NHR?)R?, o -CH(NHR?)- (CR?R?)m2-CH(OH)R?, - ( CR?R? ) m2-S-C(NH)NH2, -N=C(NHR?) (R3) o -N=C (NHRi ) ( Rx ) ; y m2 es independientemente un entero de 0 a 1.
29. La composición de la Reivindicación 2, caracterizada porque Gx es H, -NHRx, -N(R6b) (Rx) , N(R6b)2, -N(H) (R5) , -N(R6b) (R5), -N(R5)2, -C(NH) (NH2) , --CH(CH2NHR?) (CH20H) , -CH ( CH2NHR? ) ( CH2NHR?) , -CH(NHR?)- (CR?R?)m2-CH(NHR?)R?, -CH ( OH) - ( CR?R?) m2-CH (NHRx.) Rlr o -CH (NHRi) - (CRiRxJms-CH (OH) Rx, o - ( CR?R? ) m2-S-C (NH ) NH2; y m2 es independientemente un entero de 0 a 1.
30. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque Wx es -C02R?.
31. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque El se selecciona del. grupo que consiste de: éster de fenetilo de carboxilo,
32. La composición de la Reivindicación 1, caracterizada porque G-¡_ amino, amidino o guanidino, o amino, amidino o guanidino sustituido con alquilo C?-C6.
33. La composición de la Reivindicación 1, caracterizada porque Gx se selecciona del - grupo que consiste de: monoalquilamina C?-C6, H i H H i ,N. S" CH, ,N. ,CH, .N, S" < 'CH, H H H i i i -N. CH, ,N. ,N. ~OH S^ NH, CH3
34. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque W3 es -C(0)-R5.
35. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque W6 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0 a 3 F, Br, Cl, N3, N02 o CN.
36. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque W5 se selecciona del grupo que consiste de:
37. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque Tx se selecciona del "grupo que consiste de:
38. La composición de la Reivindicación 2, caracterizada porque- Jx es H, alquilo C?-C2 o F.
39. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque Jla es H.
40. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque J2a es H o alquilo C?-C2.
41. La composición de la Reivindicación 1, caracterizada porque J2a es H.
42. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque W6 es alquilo secundario o terciario que contiene de 4 a 12 átomos de carbono en el que W6 no se sustituye o se sustituye con N02, N3, F, Br, Cl, ORi o SRi.
43. La composición de la Reivindicación 42, caracterizada porque se sustituye con nitro, azido o F. 4-4.
La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque W6 es' - (CH2) mlCH (Rx) aW7 en~"donde W7 es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0 a 3 R3, a es 0 a 1, y cuando a es 0 entonces W7 se une a CH por medio de un doble enlace.
45. La composición de la Reivindicación 44, caracterizada porque W6 es - (CH2) CH (Rx) W7.
46. La composición de la Reivindicación 45, caracterizada porque W7 es -CH2OR? y R1 es alquilo C4-C12.
47. La composición de la Reivindicación 1 o 2, caracterizada porque W6 es ( CH3CH2) 2CH- , (CH3CH2) (CH3) (H)C-, (CH3)2(H)C, ( CH3) 2CHCH2- , CH3(CH2)4-, (CH3) (CH2) 3-, (CH3) (CH2) 2-, (CH3CH2) (CH3) 2C-, (CH3CH2) (CH3CH2) (H)C-, (CH3CH2CH2) (CH3CH2) (H)C-, (CH3CH2CH2) (CH3CH2CH2) (H)C-, (PhCH2CH2) (CH3CH2) (H)C-, (PhCH2CH2) (PhCH2CH2) (H) C-, (PhCH2) (CH3CH2) (H)C-, (PhCH2) (PhCH2) (H) C-, ciclohexil- o ciclopentil- .
48 La composición de la Reivindicación 1, ;aracterizada porque: Ex es -COOR5, Gl es -N(R5)2, -NH(R5)2, H i H i H i S^ CH3 -N. ,CH, ,N. 'CH, y W6 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono y W6 se sustituye con 0 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -CN, N02, N3, -0R6a, -NR6bR6b, -SR6a, -0-C(0)R6a, o NR6b-C(0)R6a.
49. La composición de la Reivindicación 48, caracterizada porque W6 se selecciona del grupo que consiste de (CH3CH2) 2CH-, ( CH3CH2) (CH3) (H) C-, (CH3)2(H)C-, (CH3)2CHCH2-, CH3(CH2)4-, ( CH3) ( CH2) 3- , ( CH3) ( CH2) 2- , ( CH3CH2) ( CH3) 2C- , ( CH3CH2 ) ( CH3CH2) ( H ) C- , (CH3CH2CH2) (CH3CH2) (H)C-, (CH3CH2CH2) (CH3CH2CH2) (H)C-, (PhCH2CH2) (CH3CH2) (H)C-, (PhCH2CH2) (PhCH2CH2) (H)C-, (PhCH2) (CH3CH2) (H)C-, ( PhCH2) ( PhCH2) ( H ) C- , ciclohexil- o ciclope nt il- .
50. La composición de la Reivindicación 2, caracterizada porque: Ex es -COOR5, Gl es H; y W6 es un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono y W6 se sustituye con 0 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -CN, N02, N3, -0R6a, -NR6bR6b, -SR6a, -0-C(0)R6a, o NR6b-C(0)R6a.
51. La composición de la Reivindicación 50, caracterizada porque W6 se selecciona del grupo que consiste de (CH3CH2) 2CH-, (CH3CH2) (CH3) (H) C- , (CH3).2 (H) C-, (CH3)2CHCH2-, CH3(CH2)4-, ( CH3 ) ( CH2) 3- , ( CH3) ( CH2) 2- , (CH3CH2) (CH3) 2C-, (CH3CH2) (CH3CH2) (H) C-, (CH3CH2CH2) (CH3CH2) (H)C-, (CH3CH2CH2) (CH3CH2CH2) (H)C-, (PhCH2CH2) (CH3CH2) (H)C-, (PhCH2CH2) (PhCH2CH2) (H)C-, (PhCH2) (CH3CH2) (H)C-, (PhCH2) (PhCH2) (H)C-, ciclohexil- o ciclopentil- .
52. Un compuesto de fórmula (XX) o (XXa) caracterizado porque A3 es N, N(O) o N(S) ; Z3 es H, W6, Gx o R3a; Ex es - (CR?R?)m?W?; Gx es N3, -CN, -OH, -0R6a, -N02 o - (CR?R?) m?W2; G2 es Gx o -X?W6; i es -NR?W3 o un heterociclo; Jx es Rx, Br, Cl, F, I, CN, N02 o N3; J2 es H o Rx; J3 es Jx si es un enlace; y J3 es J2 si Xx es -O-, -N(U)-, -N(Wg)-, N(0H)-, -N(OWg)-, -N(NH2)-, N(N(H) (Wg) )-, N(N(W6)2)-, N(H)N(W6)-, -S-, -SO-, ? -S02-; Rx es independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R2 es independientemente R3 o R4 en donde cada R4 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R3; R3 es independientemente F, Cl, Br, I, -CN, N3, -N02, -OR6a, -OR?, -N(R?)2, -N(R?) (R6b) , -N ( R6b) 2,~ -SRl -SR6a, -S (0)R?, -S (0)2R?, -S (0)OR?, -S (0)OR6a, -S (0)2OR?, -S (0)2OR6a, -C(0)OR?, -C(0)R6o, -C(0)OR6a, -OC(0)R?, -N(R?) (C(O)R?) , -N(R6b) (C(O)R?) , -N ( R ( C ( O ) OR? ) , N(R6b) (C(O)OR?) , -C(0)N(R?)2, -C (O) N ( R6b) ( R , C(0)N(R6b)2, -C(NR?) (N(R?)2) , -C (N ( R6b) ) (N ( Rx) 2) , C (N(R?) ) (N (R?) (R6b) ) , -C (N(R6b) ) (N(R?) (R6b) ) , C ( N ( Rx ) ) ( N ( R6b) 2 ) , -C ( N ( R6b) ) ( N ( R6b ) 2 ) , N(R?)C(N(R?) ) (N(R?)2) , -N(R!)C(N(R?) ) (N(R?) (R6b) ) , N(R?)C(N(R6b) ) (N(R?)2) , -N(R6b) C(N(R?) ) (N(R?)2) , N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R?)2) , -N(R6b)C(N(R?) ) (N(R?) (R6b) ) , N(R?)C(N(R6b) ) (N(R (R6b) ) , -N ( Rx) C (N ( Rx ) ) (N ( R6b) 2) , N(Rgb)C(N(R6b) ) (N(R?) (R6b) ) , -N ( R6b) C (N ( Rx ) ) ( N ( R6b) 2) , N(R?)C(NR6b) ) (N(R6b)2) , -N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R6b)2) , =0, =S, =N(R?) o =N(R6b) o W5; R3a es independientemente -CN, N3, -NO, -N02, -OR6a, -OR?, -N(R?)2, -N(R?) (R6b) , -N(R6b)2, -SRX, -SR6a, -S (0)Rlf -S (0)2R?, -S (0)OR?, -S (0)OR6a, -S (0)2OR?, -S (0)20R6a, -C(0)0R?, -C(0)R6c, -C(0)OR6a, -0C(0)R?, -N (R (C (O) R_.) , -N(R6b) (C(O)R?) , -N(R?) (C(O)OR?) , -N ( R6b) ( C (O) OR? ) , C(0)N(R?)2, -C(0)N(R6b) (Rx) , -C ( O) N (R6b) 2, -C (NRX) (N (R 2) , -C (N (R6b) ) (N (Rx) 2) -C (N (Rx) ) (N (Rx) (R6b) ) , C (N (R6b) ) (N (Rx) (R6b) ) , -C (N (Ri) ) (N (R6b) 2) , C (N(R6b) ) (N(R6b)2) , -N(R?)C (N(R?) ) (N(R!)2) , N(R?)C(N(R?) ) (N(R?) (R6b) ) , -N (R C (N (R6b) ) (N (RD 2) , N(R6b)C(N(R?)') (N(R?)2) , -N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R?)2) , N(R6b)C(N(R?) ) (N(R?) (R6b) ) , -N ( R ) C (N ( R6b) ) (N ( Ra ) ( R6b) ) , -N(R?)C(N(R?)) (N(R6b)2) , -N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R?) (R6b) ) , N(R6b)C(N(R?) ) (N(R6b)2) , -N(R?)C(N(R6b) ) (N(R6b)2) N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R6b)2) ; R4 es independientemente alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono; R5 es independientemente R4 en donde cada R4 se sustituye con 0 a 3 grupos R3; R5a es independientemente alquileno de 1 a 12 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinileno de 2-12 átomos de carbono cualquiera de estos alquileno, alquenileno o alquinileno se sustituye con 0-3 grupos R3; R6a es independientemente H o un grupo que forma éter o éster; R6b es independientemente H, un grupo protector de amino o un residuo de un compuesto que contiene carboxilo; ~~ R6c es independientemente H o el residuo de un compuesto que contiene' amirio; x es ún grupo que comprende un hidrógeno ácido, un grupo ácido protegido, o una amida R6c del grupo que comprende un hidrógeno ácido; W2 es un grupo que~ comprende un heteroátomo básico o un heteroátomo básico protegido, o una amida R6b del heteroátomo básico; W3 es W4 o W5; W4 es R5 o -C(0)R5, -C(0)W5, -S02R5, o -S02W5; W5 es carbociclo o heterociclo en donde W5 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R2; W6 es -R5, -W5, -R5aW5, -C(0)0R6a, -C(0)R6C, -C(0)N(R6b)2, -C(NR6b) (N(R6b)2) , -C (NR6b) (N ( H ) ( R6b) ) , C(N(H) (N(R6b)2) , -C(S)N(R2b)2, o -C(0)R2; Xx es un enlace, -O-, -N(H)-, -N(W6)-, -N(OH)-, N(OWg) , -N(NH2)-, -N(N(H) (W6) )-, -N(N(W6)2)-, -N(H)N(W6)-, -S-, -SO-, o -S02-; y '. ~ cada m1 es independientemente un entero de 0 a 2; con la condición de que, sin embargo, los compuestos de fórmula (XX) se excluyen en donde A3 es N, cada Jlr J2, J2a y J3 es H y x es -N(H) (Ac) y: Ex es -C02H o -C02CH3, G2 es -OBoc, y Z3 es Boc; Ex es -C02H o -C02CH3, G2 es -OH, y Z3 es H; Ei es -C02H, -C02CH3 o -C02Bn G2 es -OH, y Z3 es Boc; G2 es -OH, y Z3 es Boc o H; Ex es -C02H o -C02CH3, G2 es OH, y Z3 es Bn; o Ex es -C02H o -C02CH3, G2 es -OH, y Z3 es -CH2CH (OH) CH2(OH) ; en donde Bn es bencilo y Boc es -C02C(CH3)3; se excluyen además los compuestos de fórmula: (VII) o (VIII) : en donde Ex es - (CRxR pixWx; Gi es N3, -CN, -OH, -OR6a, -N02, o - ( CR?R?) mlW2; Ti es -NR?W3, un heterociclo, o se toman junto con Gx para formar un grupo que tiene la estructura Ux es -X?W6; Ji y Jia son independientemente Rx, Br, Cl, F, I, CN, N02 o N3; J2 y J2a son independientemente H o Rx; Rx es independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R2 es independientemente R3 o R4 en donde cada R4 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R3; R3 es independientemente F, Cl, Br, I, -CN, N3, - N02, -OR6a, -0R?, -N(R?)2, -N(R?) (R6b), -N(R6b)2/ -SRl - SR6a, -S(0)R?, -S(0)2R?, -S(0)OR?, -S(0)OR6a, -S(0)2OR?, - S(0)20R6a, -C(0)0R?, -C(0)R6c, -C(0)OR6a, -OC(0)R?, -N(R?) (C(O)R?) , -N(R6b) (C(O)R?) , -N (Rx ) ( C (O ) OR? ) , N(R6b) (C(O)OR?) , -C(0)N(R?)2, -C (O) N ( R6b) ( Rx ) , C(0)N(R6b)2, -C(NR?) (N(R?)2) , -C(N(Ra) ) (N( 1)2) , C(N(R?) ) (N(R?) (R6b) ) , -C(N(R6b) ) (N(R?) (R6b) ) , C (N (Rx) ) (N ( R6b) 2) , -C (N (R6b) ) (N ( R6b)7) N(R?)C(N(R?) ) (N(R?)2) , -N(R?)C(N(R?) ) (N(R?) (R6b) ) , N(R?)C(N(R6b) ) (N(R?)2) , -N(R6b)C(N(R?) ) (N(R?)2) , N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R?)2) , -N(R6b)C(N(R?) ) (N(R?) (Ra,) ) , N(R?)C(N(R6b) ) (N(R?) (R6b) ) , -N(R?) C(N(R?) ) (N(R6b)2) , N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R?) (R6b) ) , -N ( R6b) C (N ( Rx ) ) (N ( R6b) 2 ) , N(R?)C(NR6b) ) (N(R6b)2) , -N(R6b)C(N(R6b) ) (N(R6b)2), =0, =S, =N(R?) o =N(R6b) ; R4 es independientemente alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono; R5 es independientemente R4 en donde cada R4 se sustituye con 0 a 3 grupos R3; R5a es independientemente alquileno de 1 a 12 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinileno de 2-12 átomos de carbono cualquiera de estos alquileno, alquenileno o alquinileno se sustituye con 0-3 grupos R3; R6a es independientemente H o un grupo que forma éter o éster; R6b es independientemente H, un grupo protector de amino o un residuo de un compuesto que "contiene carboxilo; R6c es independientemente H o el residuo de un compuesto que contiene amino; Wx es un grupo que comprende un hidrógeno ácido, un grupo ácido protegido, o una amida R6c del grupo que comprende un hidrógeno ácido; W2 es un grupo que comprende un heteroátomo básico o un heteroátomo básico protegido, o una amida R6b del heteroátomo básico; W3 es W4 o W5; W4 es R5 o -C(0)R5, -C(0)W5, -S02R5, o -S02W5; W5 es carbociclo o heterociclo en donde W5 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R2; W( es -R 5/ -w 5/ -R5aW5, -C(0)0R 6a f -C(O) R C(0)N(R6b)2, -C(NR6b) (N(R6b)2) , -C (NR6b) (N ( H ) ( R6b) ) , C(N(H) (N(R6b)2) , -C(S)N(R2b)2, O -C(0)R2; Xx es un enlace, -O-, -N(H)-, -N(W6)-, -S-, -SO-, o -S02-; y ~~ cada m? es independientemente un entero de 0 a 2; y las sales, solvatos, enantiómeros resueltos y diastereómeros purificados de los mismos.
53. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (XXI) o (XXIa) :
54. El compuesto de la Reivindicación 53, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (XXII) o (XXIIa) :
55. El compuesto de la Reivindicación 54, caracterizado porque" comprende un compuesto de fórmula (XXIII) o (XXIIIa) : (XXIIla)
54. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (XXIV) o (XXIV : (XXIVa) en donde un Zx es W6 y el otro Zx es Gx; y Z2 es H o W6.
57. El compuesto de la Reivindicación 56, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (XXV) o (XXVa) :
58. El compuesto de la Reivindicación 57, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (XXVI) o (XXVIa) : (XXVIa)
59. El compuesto de la Reivindicación 58, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (XXVII) o . (XXVIIa) : (XXVIla)
60. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (XXVIII) o (XXVIIIa) : (XXVIlla)
61. El compuesto de la Reivindicación 60, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (XXIX) o (XXIXa) : (XXIXa)
62. El compuesto de la Reivindicación 61, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (XXX) o (XXXa) :
63. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque G2 es Gt .
64. El compuesto de la Reivindicación 63, caracterizado porque G1 es N3, -CN, -N02, o - (CR?Rx) mlW2.
65. El compuesto de la Reivindicación 64 caracterizado porque G1 es N3, -CN, -N02.
66. El compuesto de la Reivindicación 64, caracterizado porque G1 es - (CR?R?) mlW2.
67. El compuesto de la Reivindicación 66, caracterizado porque Gx es amino, amidino o guanidino, o amino, amidino o guanidino con alquilo C?-C6.
68. El compuesto de la Reivindicación 66, caracterizado porque G se selecciona del grupo que consiste de: monoalquilamino C?-C6,
69. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque G2 es -X?W6.
70. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque W2 • es amino, aminoalquilo, amidinilo, amidi noa lqu i 1 o , guanidinilo, o guanidinoalquilo .
71. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque W2 es amino amidino, guanidino, heterociclo, heterociclo sustituido con 1 a 2 grupos amino o guanidino, o un alquilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituidos con amino o guanidino, o tal alquilo sustituido con un amino y un segundo grupo seleccionado del grupo que consiste de hidroxi y amino.
72 El compuesto de la Reivindicación 71, caracterizado porque los heterociclos son anillos de 5 o 6 miembros que contienen 1 o 2 átomos de N o S .
73. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque G2 es -NHRx, -C (NH) (NH2T/ ~NR?-C(NR?) (NR?R3) , -NH-C (NH) (NHR3) , -NH-C ( H ) (NHRx) , -NH-C(NH)NH2, -CH(CH2NHRD (CH2OH) , -CH ( CH2NHR? ) ( CH2NHR? ) , -CH (NHRx) - (CR?R?) m2-CH (NHR?)R?, -CH(OH)-(CR?R?)m2-CH(NHR?)R?, o -CH(NHR?) - (CR?R?)m2-CH(OH) Rx, - ( CRJRJ ) m2-S-C(NH)NH2, -N=C (NHRx) (R3) , -N=C ( SRX ) N ( Rx ) 2 , N(R?) C(NH)N(R'?) C=N, o -N=C (NHRD (RD •
74. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque G2 es ~NHR?, -N(R6b) (Rx), -N(R6b)2, -N(H) (R5), -N(R6b) (R5), -N(RD2, -C(NH) (NH2), CH(CH2NHR?) (CH2OH) , -CH ( CH2NHR? ) ( CH2NHR? ) , -CH(NHR?)- (CR?R?)m2-CH(NHR?) Rx, -CH (OH) - (CR?R?) m2-CH (NHRX) Rl o -CH(NHR?)- (CR?R?)m2-CH(OH)R?, o - ( CR?R?) m2-S-C (NH) NH2; y m2 es independientemente un entero de 0 a 1.
75. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque G2 es ~NHR?.
76. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque Ex es Wx.
77. El compuesto de la Reivindicación 76, caracterizado porque Wj. es -C02R5.
78. El compuesto de la Reivindicación 77, caracterizado porque R5 es R4.
79. El compuesto de la Reivindicación 78, caracterizado porque R4 es Rx .
80. El compuesto de la Reivindicación 1, 2 o 52, caracterizado porque Ex es -COOH, o un éster de carbox'ilo o carboxilamida que es hidrolizable in vi vo a -COOH.
81. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque Ex se selecciona del grupo que consiste de: éster de fenetilo de carboxilo,
82. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque Tx es -N(R?) (W3) .
83. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque Rx es H.
84. El compuesto de la Reivindicación 83, caracterizado porque W3 es -C(0)-R5.
85. El compuesto de la Reivindicación 84, caracterizado porque Tx se selecciona del grupo que consiste de:
86. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque Jx es H, alquilo Cx-C2 o F.
87. El compuesto de la Reivindicación 86, caracterizado porque Jx es H.
88. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque J2 es H o alquilo C?-C2. —
89. El compuesto de la Reivindicación 88, caracterizado porque J2 es H.
90. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque J2a es H o alquilo Cx-C2.
91. El compuesto de la Reivindicación 90, caracterizado porque J2a es H.
92. El compuesto de la Reivindicación 5, caracterizado porque R6a es H o un grupo protector para hidroxilo o tio.
93. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque A3 es N.
94. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque Z3 es R3a y G2 es -X?W6.
95. El compuesto de la Reivindicación 52, caracterizado porque Z3 es W6 y G2 es G .
96. El compuesto de las Reivindicaciones 94 o 95, caracterizado porque W6 es alquilo C_.-C3 sustituido con 1 a 3 0R6a o SR6a.
97. El compuesto de la Reivindicación 96, caracterizado porque los grupos 0R6a o SR6a son estables a hidrólisis e el fluido gastrointestinal.
98. El compuesto de las Reivindicaciones 94 o 95, caracterizado porque W6 es -(CH2)mlCH( (CH2)m3R3)2; -(CH2)mlC( (CH2)m3R3)3; - ( CH2 ) mlCH ( ( CH2 ) m3R5aW5 ) 2 ; - ( CH2 ) m?CH ( ( CH2 ) m3R3 ) ( ( CH2 ) m3R5aW5 ) , " - ( CH2 ) mlC ( ( CH2 ) m3R3 ) 2 ( CH2 ) m3R5aW5 ) , ( CH2 ) mlC ( ( CH2 ) m3R5aW5 ) 3 o - (CH2)__C( (CH2)m3R3) ( (CH2)m3R5aW5)2 y m3 es un entero de 1 a 3.
99. El compuesto de las Reivindicaciones 94 o 95, caracterizado porque W6 es -R5, -W5 o -R5aW5.
100. El compuesto de la Reivindicación 99, caracterizado porque W6 es R5.
101. El compuesto de la Reivindicación 100, caracterizado porque R5 es R4 sustituido con 0 a 3 -OR?.
102. El compuesto de la Reivindicación 101, caracterizado porque -OR? está presente y al menos uno de Rx es un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono.
103. El compuesto de la Reivindicación 100, caracterizado porque R5 es R4 sustituido con 0 a 3 grupos -N02 o N3.
104. El compuesto de las Reivindicaciones 94 o 95, caracterizado porque W6 es un grupo R5 de cadena ramificada .
105. El compuesto de la Reivindicación 104, caracterizado porque R5 es un grupo R4 ramificado.
106. El compuesto de las Reivindicaciones 94 o 95, caracterizado porque W6 es R5e en donde R5e es alquilo normal o secundario de 1 a 12 átomos de carbono sustituido con 1-3 ORla o SRXa en donde SR?a es alquilo C?~C4.
107. El compuesto de las Reivindicaciones 94 o 95, caracterizado porque W6 es R sustituido con 1 a 3 grupos R3 en donde uno y solo un grupo R3 es .OH, COOH, NH2, C(0)H, C(0)NH2, S(0)2OH, S(0)OH, N ( H) ( C (0) OH) , C(N(H))NH2, N(H) (C(NH2)N(H) ) , =0, O =N ( H ) .
108. El compuesto de las Reivindicaciones 94 o 95, caracterizado porque W6 es un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 0 a 3 grupos R3.
109. El compuesto de la Reivindicación 108, caracterizado porque W6 es un alquilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0 a 3 grupos R3.
110. El compuesto de la Reivindicación 108, caracterizado porque W6 es un alquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido con 0 a 3 grupos R3.
111. El compuesto de la Reivindicación 108, caracterizado porque W6 es un alquilo de 4 a 8 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 grupos R3.
112. El compuesto de la Reivindicación 108, caracterizado porque W6 es un alquilo de 4 a 6 átomos de carbono sustituido con 0 a 1 grupo R3.
113. El compuesto de la Reivindicación 108, caracterizado porque W6 se sustituye con 0 a 2 grupos R3 •
114. El compuesto de la Reivindicación 113, caracterizado porque el grupo R3 es F, Br, Cl, -OH, - COOH, -NH2, -C(0)H, -C(0)NH2, -S(0)2OH, -S(0)OH, -N(H) (C(O)OH) , -C(N(H))NH2, -N { H ) ( C (NH2) N ( H ) ) , =0, O' =N(H) .
115. El compuesto de las Reivindicaciones 94 o 95, caracterizado porque W6 es alquilo secundario o terciario que contiene de 1 a 12 átomos de carbono este W6 está sustituido o no sustituido con N02, N3, F, Br,
116. El compuesto de la Reivindicación 113, caracterizado porque se sustituye con nitro, azido o F.
117. El compuesto de las Reivindicaciones 94 o 95, caracterizado porque W6 es - (CH2)m?CH (Rx) aW7 en donde W7 es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0 a 3 R3, a es 0 o 1, y cuando a es 0 entonces W7 se une a CH por medio de un doble enlace.
118. El compuesto de la Reivindicación 117, caracterizado porque W6 es - (CH2) CH (Rx) W7.
119. El compuesto de la Reivindicación 118, caracterizado porque W7 es -CH20R? y Rx es alquilo C4-C12.
120. El compuesto de las Reivindicaciones 94 o 95, caracterizado porque W6 es ( CH3CH2 ) 2CH- , (CH3CH2) (CH3) (H)C-, (CH3)2(H)C-, ( CH3) 2CHCH2- , CH3(CH2)4-, (CH3) (CH2) 3-, (CH3) (CH2) 2-, (CH3CH2) (CH3) 2C-, (CH3CH2) (CH3CH2) (H) C-, (CH3CH2CH2) (CH3CH2) (H)C-, (CH3CH2CH2) (CH3CH2CH2) (H)C-, (PhCH2CH2) (CH3CH2) (H)C-, (PhCH2CH2) (PhCH2CH2") (H)C-, (PhCH2) (CH3CH2) (H) C-, (PhCH2) (PhCH2) (H) C-, ciclohexil- o ciclopentil- .
121. El compuesto de las Reivindicaciones 94 o 95, caracterizado porque: Ex es -COORs, Gl es -N(R5)2, -NH(R5)2, H i H H i -N. I . . ,CH, X" 'CH, -N, X" X" "CH, ^CH3 CH3 ,N^ H, CH3 o ' y W6 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono y W6 se sustituye con 0 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -CN, N02, N3, -0R6a, -NR6bR6b, -SR6a, -0-C(0)R6a, o NR6b-C(0)R6a.
122. El compuesto de la Reivindicación 121, caracterizado porque W6 se selecciona del grupo que consiste de (CH3CH2) 2CH-, (CH3CH2) (CH3) ( H) C-, (CH3)2(H)C-, (CH3)2CHCH2-, CH3(CH2)4-, ( CH3) ( CH2) 3- , ( CH3) ( CH2) 2- , (CH3CH2) (CH3) 2C-, (CH3CH2) (CH3CH2) (H) C-, (CH3CH2CH2) (CH3CH2) (H)C-, (CH3CH2CH2) (CH3CH2CH2) (H)C-, (PhCH2CH2) (CH3CH2) (H)C-, (PhCH2CH2) (PhCH2CH2) (H)C-, (PhCH2) (CH3CH2) (H)C-, ( PhCH2) ( PhCH2) ( H ) C- , ciclohexil- o' ciclopentil- .
123. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 52 a 122 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
124. Un método para inhibir la actividad de neuraminidasa, caracterizado porque comprende el paso de poner en contacto una muestra sospechosa de contener neuraminidasa con el compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 52 a 122.
125. Un compuesto nombrado en la Tabla 6.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60/028,901 | 1996-10-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA99003626A true MXPA99003626A (es) | 2000-09-04 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5763483A (en) | Carbocyclic compounds | |
EP0759917B1 (en) | Novel selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidases | |
US5866601A (en) | Carbocyclic compounds | |
AU747702B2 (en) | Compounds containing six-membered rings, processes for their preparation, and their use as medicaments | |
WO1996026933A9 (en) | Novel selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidases | |
US20090131372A1 (en) | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases | |
JP2008273948A (ja) | ウイルスまたは細菌ノイラミニダーゼの新規な選択的インヒビター | |
AU743333B2 (en) | Piperidine compounds | |
US20080171724A1 (en) | Phosphonate Derivatives of Mycophenolic Acid | |
US6376674B1 (en) | Piperidine compounds | |
US5958973A (en) | Polyhydroxy benzoic acid derivatives and their use as neuraminidase inhibitors | |
US20040053999A1 (en) | Novel compounds and methods for synthesis and therapy | |
MXPA99003626A (es) | Compuestos de piperidina | |
NZ517887A (en) | Piperidine compounds useful for maintaining the structural integrity of glycoproteins in recombinant cell cultures (added to fermentation producing glycoproteins) | |
WO2000029385A1 (en) | 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazine derivatives, their preparation and their use as neuraminidase inhibitors | |
WO1999010365A2 (en) | 5',5'-linked oligomers having anti-thrombin activity | |
AU2003204079B2 (en) | Novel compounds and methods for synthesis and therapy |