MXPA99003294A - N-heterociclicos monociclicos derivados de tio-acidos anticoagulantes - Google Patents
N-heterociclicos monociclicos derivados de tio-acidos anticoagulantesInfo
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Abstract
La presente invención serefiere a N-heterocíclicos monociclos los cuales son sustituidos por derivados de tio acíclico o cíclico los cuales sonútiles como anticoagulantes. Esta invención se dirige también a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención y métodos para usar los compuestos para tratar estados de enfermedad caracterizados por actividad trombótica.
Description
N-HETEROCICLICOS MONOCICLICOS DERIVADOS DE TIO- ACIDOS ANTICOAGULANTES Campo de la Invención La presente invención se dirige a N-he t e ro c í c 1 i co s monocíclicos cuales son sustituidos por derivados de tio ácido acíclico y cíclico, y sus sales farmacéuticamente aceptables, los cuales inhiben la enzima, factor Xa, por lo tanto siendo útiles como ant i - coagulan te s . También se relaciona a composiciones farmacéuticas que contienen los derivados o sus sales farmacéuticamente aceptables, y métodos de su uso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor Xa es un miembro de la clase de enzimas de proteasa de serina de tipo tripsina. Una unión de uno a uno de factores Xa y Va con formas de iones de calcio y fosfolípido el complejo de pr o t r ombina s a , el cual convierte protrombina a trombina. La trombina, a su vez convierte fibrinógeno a fibrina, el cual se polimeriza para formar fibrina insoluble. En la cascada de coagulación, el complejo de pr o t rombí nasa es punto convergente de las trayectorias intrínsicas (de superficie activada) y trayectorias mtrinsicas (de superficie activada) y extpnsicas (factor de daño de vaso-tejido) (Biochemistry (1991), Vol. 30, p. 10363; y Cell (1938), Vol. 53, pp . 505-518) . El modelo de la cascada de coagulación ha sido refinado ademas con el descubrimiento del modo de acción del inhibidor de trayectoria de factor de tejido (TFPI) (Semmars m Hematology (1992), Vol. 29, pp. 159-161) . El TFPI es un inhibicor de proteasa de serma de dominios múltiples ae circulación con tres dominios de tipo Kunitz que compite con el factor Va para el factor libre Xa. Un vez formado, el comple o binario del factor Xa y T F ? I se convierten en un ínhioidor potente del factor Vlla y corrplejo de factor de :eixQ?. El factor Xa puede ser activado a través de aos complejos distintos, a través del complejo de factor de tejido-VIIa sobre la trayectoria de "incremento de Xa" y a través del complejo del factor IXa-VIIa (TENase) de la trayectoria de "Xa sostenido" en la cascada de coagulación". Después del daño al vaso, la trayectoria de "incremente de Xa" se activa a través del factor de tejido (TF) . La soo eregul ación de la cascada de coagulación ocurre a través de la producción del factor Xa a través de la trayectoria de "Xa sostenido". La s ub e gul ac ion de la cascada de coagulación ocurre con la formación del complejo de factor Xa-TFPI que no solamente remueve el factor Xa sino que también inhibe además la formación del factor a través de la trayectoria de "incremento de Xa". Por lo tanto, la cascada de coagulación naturalmente es regulada por el factor Xa . La ventaja principal para inhibir el factor Xa sobre trombina con el fin de evitar la coagulación es el papel focal del factor Xa sobre trombina con el fin de evitar la coagulación es el papel focal del factor Xa contra las funciones ir a 111 p 1 e s de __ a trombina. La trombina no solamente cataliza la conversión de fibpnógeno a fibrina, factor VII a VIIA, factor V a Va, y factor XI a Xla, sino que también activa plaquetas, es un factor quirr ío táct ico de monocito, y mitógeno para linfocitos y células de músculo liso. La trombina activa la proteína C, el inactivador anti-coagulante m vivo de los factores Va y Vlla cuando se unen a la t ombomodul ma . En circulación, la trombina rápidamente es mactivada a través de la anti t rombina III (ATIII) y el cofactor de hepapna II ( HC I I ) en una reacción, la cual es catalizada a través de heparina u otros gl icosaminogl icanos asociados con pro t eogl i ca , mientras que la trombina en tejidos es inactivada a través de la proteasa nexina. La trombina realiza sus funciones de activación celular múltiples a través de un único receptor de trombina de "ligando de tetrahedro"
(Cell (1991), Vol. 64, p 1057) que requiere del mismo sitio de unión aniónico y el sitio activo que sean utilizados en la unión y desdoblamiento del fibrmógeno y a través de la unión de trombomodulina y la activación de proteína C. De esta manera, un grupo diverso de objetivos moleculares in vivo compiten para unir trombi a y los casos proteolíticos subsecuentes tendrán consecue cias fisiológicas muy diferentes dependiendo de que tipo de célula y que receptor, moculador, sustrato o in ibidor se une a trombina. Los datos publicados con las proteínas ant íes tat inas y péptido an t i co agu 1 ant e espeso (TAP) demuestran que los inhibidores de factor xa son ant icoaguiat es eficaces (Trombosis and Hae o s t a s i s (1992) , Vol. 67, pp. 371-376; y science (1990), Vol. 248 , pp . 593-596) . El sitio activo del factor Xa puede ser bloqueado ya sea a través de un medidor de unión a base de mecanismo o hermético (un inhibidor de unión hermético difiere de un inhibidor a base de mecanismo por la falta de un enlace covalente entre la enzima y el inhibidor) . Tos tipos de inhibidores a base de mecanismo son conocidos, reversible e irreve sible, los cuales se distinguen por la facilidad de hidrólisis del enlace de enzima-mhibidor (Thrombosis Res (1992) Vol. 67, pp . 221-231) ; y Trends Pharmacol. Sci. (1987), Vol. 8, pp . 303-307) . Una serie de compuestos de guanidino son ejemplos de inhibidores de unión hermética iThromoosis Res. (1980), Vol. 19, pp . 339-349) . Tarrbien se ha mostrado que los derivados de aplsulfonilo-arginina-piperidina-acido carboxilico son inhibidores de unión herméticos de trombina
3?ochem. (1984, Vol. 23, pp . 85-90), así como una serie de compuestos que contienen arilamidma, incluyendo derivados de 3-am?d nofen?laplo v Thrombos s Res. (1980), Vol. 17, pp 635-642 y ciclocetonas de b?s(am?d?no)benc?lo (Thrombosis Res. (1980), Vol. 17, pp. 545-548) . Sin embargo, estos compuestos demuestran una pobre selectividad para el factor Xa .
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540 051 (Nagahara et al.) describe derivados de am i d i n a aromática, los cuales se establece que son capaces de mostrar un fuerte efecto ant i co aguí ant e a través de la inhibición reversible del factor Xa. La síntesis de a-a1-o?s(am?d?nobe c?l?deno)c?cloalcanonas y a - a ' -bis 'amidobencill cicloalcanonas se describe en Pharmazie (1977) ; Vol. 32, No. 3, pp 141-145. Estos compuestos son descritos como sie do i ibidores de proteasa de serma.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, que inhiben el factor Xa humano y son, por lo tanto, útiles como agentes fa macológicos para el tratamiento de estados de enfermedad caracterizados por actividad t rombo tica . Por consiguiente, en u aspecto, esta invención proporciona compuestos seleccionados del grupo que consiste de las siguientes fórmulas:
en donde: A es - C ( R " ) = o - N= ; Z " y Z " son independientemente -0-, - ( R " )-, -OCH - o -S(0). (donde n es 0 a 2 ) ; R" y R4 son cada uno independientemen e hidrógeno, halo, alquilo, nitro, - 0 R~ , -C (0) OR"", - C
;?)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R'" ) C ( 0 ) R : , o -N(H)
S (0) R 15
es -C (NH)NHC, -C (NH)N(H) 0R'", -C (NH) N ( H ) C ( 0 ) 0 R - -C (NH) N (H) C (0) R1-, -C (NH) N ( H) S (0) R:", o
-C (NH) N (H) C (0) N ( H) R : 2 ,• R es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, ureido, guanidino, - 0R : - , - C ( NH ) H • , -C(NH) N(H)OR::, -R15-C(0)N(R12)R: !, -CH(OH)
C (0) N (R^) R-" -N ( R" R 13 -R1 -N (R 2) R13, -C (0) 0R: R - ; -C(0)0R: , -N (R12) C (0) R::, ( 1 , 2 ) - t e t r a h i dr o -pirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) , ( 1 , 2 ) - imida zo 1 i lo (opcionalmente sustituido por alquilo) , o (l,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) ; R' y R" son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, - N ( R " - ) R ~ 3 , - C ( 0 ) OR" , -C(0)N(R -)R13, -C (0) N ( R " ) CH2C (C) N (R1" ) Ri3, -N (R ) C (0) N (R-- ) R- ', -N (R12 ) C (0) R: \ -N(R: )S(0) R: , o -X (R" )C(0)N(R ) -CH2C (0) N (R12) R: !; R es -S (0) n- (C (R3) (R: ") ) - -R:? (donde n es 0 a
2 y m es 1 a 4) o - S ( 0 ) ,.- ( C ( R : " ) ( R: 3 ) ) . - R: b (donde n e s 0 a 2 y p e s 0 a 4 ) , con la condición de que el átomo de carbono unido al átomo de azufre en ambos de estos radicales no puede estar unido a otros átomos en el ismo; R8 es hidrógeno, alquilo o halo; cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloal queni lo , cicloalquilo, c i c 1 o a 1 qu i 1 a 1 qui 1 o , -C (0)0R:-, -R" :-C (0) OR12, - C ( 0 ) N ( R12 ) R " J , -R; - C (O) N (R 12 R 13 -C (O) -R' -N (R- R -Rl -C (O) -R1"- N (R-- ) R 13 -C (O) R- -R 114 -C (0) R C (0) N (R- N (R - R : 3
-R -C (0) N (R N (R") R 13 -C (R") (OR- -R1 '-N (R R' -R"" '-C (R12) (OR -R14-N (R12 R" , -C (R 112-) (OR--) C (O) 0R--, R" "-C (R'¿) (OR- ) C (0) 0R 1i22, -C (R1-) (C (O) 0R: ) ., -R" ;-C
R ) (C (0) OR"-) , -C (R12) (N (R::) R" J) C (O) OR-2, -R '-C
(R" ) ( (R-") R" ') C (O) OR 12 -C (R" OR 12 Rl -R" ;-C (R- ) (OR:-) R- , -N (R R 3, -R- '-N (R?: R- -N (R12)
C (O) OR- -R -N (R C (O) OR 15 -N (R 12 C (O) R' -R14-N ( R • ) C ( O ) R -N (R12) C (NR1 R 15 , -R '-N (R") C (NR Rlj, N (R ) S (O) :R- -R1 -N (R12) S (O) R1 , N (R ) C (O) N (R ) R 13 -R14-N (R" ) C (O) N (R- ¿) R 3, N ;R NR N ;R R 13 -R1 -N R ) C (NRK) N(R:') : ',
N ( R ) C (NR-- ) N (R ) N (R12 ) R-3, -R ;-N (R ) C (NR1 " ) N ( R" ) N (R12 ) R13, -N (R1 ' ) -R1 '-C ( R"- ) l ( R " Í R- ^ C ÍOJ OR12, -R" ;-N (R12 ) -R" ;-O ÍR ) (N (R12) R: i) C (0) OR12, -N (R-2) S (0) R1 ;, -R ; - N ( R ) S ( O ) R " J , -OR- -R14-OR -0-N (R- C ( R") N (R' R 13 -Rl1-0-N (R C (NRX N (RL- ) R" ' , -0S (0) 20R 1"2, --RR1i40OSS ((OO)) 22O0RR1"2, -P (0) OR'" ) R 1 5 -R: ;-P (O) (OR") R -OP (O) (OR12) , -R14-OP (O) (OR1-) . , -P 12 : 2 (0) (OR12) 2, -R- '-P (O) (0Ri¿) 2, -SR -R"-SR' -c
(SR ) (R"2) C (0) OR*2 (donde n es O a 2) , -R" '-C
(SR-") (R12 ) C (O) OR12 (donde n es O - S ( O ) r - R " -C (O) OR- donde n es O a 2 -R-'-S (O) , -R- '-C ( O) OR-( donde n e s 0 -S (O) ^-R -N (R R- donde n es 0
-R 1- 4 S (O) -Rx -N (R-- ) R 13 donde n es O -S
(O) -R '-C(R -) (N (R") R 1i 3J) C (O) OR1- (donde n es 0 a 2) , -R- '-S (0) n-R-:-C (R-2) (N (R12) R13) C (O) OR-2 (donde n es 0 a 2) , -S(O) -R -N (R12) C (O) OR12 (donde n es 0 a 2) , -R -S (0)?-R "-N (R12 ) C (O) OR12 (donde n es 0 a 2) , -S(O) -R-4-N(R )C(0)R12 (donde n es 0 a 2) , -R '-S (O) -R -N(R )C(0)R12 (donde n es 0 a 2) , -S-S-R -C (R ) ÍN(R ")R )C(0)OR-2, -R-'-S-SR1 -C(R ) (N(R12)R-3)
C í O ) O R -SC R" R 13 R-'-SC ( 0) N (RJ R- -SC (S) N
(R )R , -R -sr¿ (S) N -S(0) ,R (donde q es 1
0 2) , -R -S(O) R 5 (donde q es 1 ó 2) , -R '-S(0)OR", -R -S(O) OR , -R ^-S(0):N(RL2)R , -R-'-SIO) (NR1 )R ; o cada R1 es aplo (opcionalmente susti uido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -OR12, -SR -, - S ( 0 ) - R : (donde q es
1 o 2) , -N(R12)R13, -C(0)OR--, -C ( 0 ) N ( R' - ) R - ,
-S(0),OR12 y -OP (O) (OR12) 2 ) ; o cada R9 es aralquilo (donde el radical aplo es opcionalmente sustituido por uno o ás sus t i t uyent es seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -OR , -SR'", -S(0)qR15 (donde q es 1 ó 2) , -N(R12)R13, -C(0)OR12, -C (O) N (R"-) R13, -S(0)2OR: y -OP (O) (OR12) 2) ; o cada R9 es aralquenilo (donde el radical alquilo es opc íona lment e sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -OR-", -SR1-, -S(0) Rld (donde q es 1 ó 2) , -N(R")R \ -C(0)OR12, -C (O) N (R12) R13, -S(0):OR"2 y -0P(0) (0R ) ) ; o cada R3 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro aralquilo -OR : 2
-SR -S (O) R donde e s • C ( O ) C R
-NÍR )R"3, -C (0)N(R12)R13, - S ( 0 ) OR y -OP(0) (OR: , ) ; o cada R1 es he t er oc i c 111 a lqu i lo (donde el radical heterocicliclo es opcionalmente sustituido per u o o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aralquilo, -OR12, -SR- , -S(0) ,R*' (donde q es 1 ó 2), o -C(0)OR1¿, -N(R" )R , -C(0)N(R" )R ), -S (0) 20R12 y -OP (O) (OR12) 2) ; o cada R9 es he t er ocie 1 i 1 a 1 quen 1 lo (donde el radical heterociclilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aralquilo, -OR12, -SR ", -S(0) R10 (donde q es 1 ó 2) , -C(0)OR12, -N(R" -C ( 0 ) N ( R12 ) R " ' ) ,
- S ( O ) OR : - y - O P ( O ) ( OR : 2 ) 2 ) ; o cada R9 es adamantilo (opcionalmente sustituido por alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -OR"2, -SR12, -S(O) ;R" (donde q es 1 ó 2) , -C(0)OR'"-, -N(R12)R13, -C (0) N (R12) R13, -S(0):0R-- y -OP (0) (OR1- ) ) ; o cada R9 es adama ntilalquilo (donde el radical adamantilo es opcionaímente sustituido por alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -OR , -SR"2,
- S í 0 ) . ' ' (donde q es 1 ó 2) , - C ( 0 ) 0R L , -N(R1 )R13,
- C ( O ) N ( R - S (0) 20R y -OP (0) (OR1 cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; o R y R" juntos forman un sistema de anillo carbocíclico mono-, bi- o tricíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono los cuales pueden ser parcial o completamente saturados o aromáticos, en donde los átomos de carbono pueden ser opcional ente oxidados y en donde el sistema de anillo carbocíclico es opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R )R13, -C(0)OR12, o - C ( 0 ) N ( R : )R-3;
R11 , es -C(0)OR" O -C (0) N (R^) R1 ; Cada R-2 y R-3 es independientemente hidrogeno, alquilo, aplo ( opc i o na lmen t e sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, di alqui lamino , monoalqui lamino , nitro, carboxi, a 1 cox i carboni lo , amino carboni 1 o , monoa 1 qui 1 ami no -carbonilo, o d i a 1 qu 11 amino carbón 11 o ) , o aralqailo ( opc i onalmen t e sustituido por halo, alquilo, aplo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, di a 1 qui 1 ami no , mono a 1 qui 1 arrimo , nitro, carboxi, a 1 cox i c a rbon i 1 o , amino carboni lo , mono al qui 1 aminocarbon i lo , o dialquilaminocarbonilo) ; R es una cadena alquile no o alquilideno; R- es alquilo, aplo ( opc i on a lme n t e sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, ammo, dialquilammo, monoalquilapmo, nitro, carboxi, al coxi carboni 1 o , amino carbom .. o , nonoalqu laminocarbonilo, o dialquilammocarbonilo) , o aralquilo ( opc íonal ent e sustituido por halo, alquilo, aplo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, di al qui lamino , monoalqui lamino , nitro, carboxi, a lcoxicarboni lo , amino carboni lo , monoalqui lam no-caroonilo, o dialquila mocarbonilo) ; y R1" es un sistema de anillo carbociclico mono-, bi- o tpcíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono los cuales pueden ser parcial o completamente saturados o aromáticos, en donde los átomos de carbono pueden ser opc íonalment e oxidados y en donde el sistema de anillo carbociclico es sustituido por -(C(R12) (R13))p-R L (donde p es 0 a 4 y R " se define en lo anterior) , y es opc íonalmente sustituido por alquilo, aplo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R )R13, -C(0)OR12, o -C ( 0 ) N ( R12 ) R~ 3 ; o R*' es un sistema de anillo he t e roe i c 11 co mono-, bi- o tricíclico que contiene de 3 a 15 miembros de anillos que incluyen carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno y azufre pueden ser opc i onalment e oxidados y los átomos de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternizados, y en donde ei sistema de anillo he t e r o c i c 1 i co puede ser parcial o completamente saturado o aromático y es sustituido por -(C(R12) (donde p es O a 4 y R-- se definió en lo anterior) y es opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi,
N (R R1 -C (O) OR 1J2 o -C (0) N (R") R 1J 3 como un estereoisómero sencillo o una mezcla del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo . En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones útiles en tratar un humano que tiene u estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica, la cual composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se describió en lo anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, esta invención, proporciona un método de tratar un humano que tiene un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica, el cual método comprende administrar a un humane en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se describió en lo anterior. En otro aspecto, esta invención, proporciona un método de tratar un humano que tiene un estado de enfermedad aliviado por la inhibición del factor Xa, el cual método comprende administrar a un humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se describió en lo anterior.
En otro aspecto, esta invención proporciona un método de inhibición del factor Xa humano m vi t r o o m vi vo por la administración de un compuesto de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definí clones Como se utiliza en la especificación y eivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: "Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidrogeno, que no contienen msa turación , que tienen de uno a seis atemos de carbono, y los cuales se unen al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1 -me 111 e 111 ( i so-p rop i lo ) , n-butilo, n-pentilo, 1 , 1 -dime 111 e 111 ( t -but i lo ) , y similares. "Alquenilo" se refiere a un radical monovalente msaturado de cadena lineal o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidrogeno, que tienen de uno a seis átomos de carbono, en donde la insaturación se presenta solamente como dobles enlaces y en donde un doble enlace puede existir entre el primer carbono de la caaena y el resto de la molécula por ejemplo, etenilo, prop-1-en?lo, but-1-en?lo, pent-1-en?io, penta-1, 4-d?en?lo, y similares. "Alqumilo" se refiere a un raaical aivalente o monovalente de cadena lineal o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidroge o, que contiene al menos un triple enlace, que tiene de uno a seis átomos de carbono, y los cuales se unen la resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, etmilo, pr op- 1 - i ni 1 o , but-1-m?lo, pent-1-m?lo, pent-3-?n?lo, y similares . "Alcoxi" se refiere a un raaical de la formula -OR donde Ra es alquilo como se definió en lo anterior, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-met letox? (iso-propoxi), n-butoxi, n-pentoxi, 1 , 1 -dimet i le toxi (t-butoxi), y similares. "Cadena Alquileno" se refiere a un rad.cal divalente de cadena lineal o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidrogeno, que no contienen msaturación y que tiene de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares.
"Cadena alquilideno" se refiere a un radical divalente i n saturado de cadena lineal o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tienen de uno a seis átomos de carbono, en donde la insaturación se presenta solamente como dobles enlaces y en donde un doble enlace puede existir entre el primer carbono de la cadena y el resto de la molécula, por ejemplo etilideno, prcpilideno, n-but 11 i deno , y similares. "Aplo" se refiere a un radical fenilo o naftilo . "Aralquilo" se refiere a un radical de la formula -R:R donde Rb es una cadena alquileno, como se definió en lo anterior, sustituida por R , un radical arilo, como se definió en lo anterior, por ejemplo, bencilo. "Aralquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -R^R donde Rd es una cadena alquilideno, como se definió en lo anterior, sustituida por R, , un radical aplo, como se definió en lo anterior, por ejemplo, 2 - f en i 1 e t i 1 i deni 1 o . "Ariloxi" se refiere a un radical de la fórmula -OR donde Rc es un radical aplo como se definió en le anterior, por ejemplo, fenoxi y naftoxi.
"Ara 1 cox i" se refiere a un radical de ia formula -OR- donde Re es un radical aralquilo como se aefmio en _. o anterior, por ejemplo, benciloxi, y similares . "Andino" se refiere al radical -C(NH)NH . "Cicloalquilo" se refiere a un radical moniciclico estable de 3- a 10-m?embros el cual es saturado y el cual consiste solamente de átomos de carbono e hidrogeno, por ejemplo, c c 1 opr op 11 o , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares. "Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -R.R* donde Rb es una cadena alqu lleno, como se define en lo anterior, y R- es un radical cicloalquilo como se definió en lo anterior, por ejemplo, c i c 1 oprop i lme 11 lo , c i c lobu 111 e 11 o , c i c 1 op ent 11 e 111 o , c i c 1 ohex 11 e 11 i o , y similares. "Sistema de anillo carbocíclico" se refiere a un radical de anillo estable de 3- a 15-m?embros que consiste solamente de átomos de carbono e hidrogeno. Para propósitos de esta invención, el radical de sistema de anillo carbociclico puede ser un sistema mono cíe 11 co , biciclico o tpciclico el cual puede incluir un sistema de anillo de puente, y el sistema de anillo puede ser parcial o completamente saturado o aromático, y los átomos de carbono en el sistema de anillo pueden ser opc i ona lment e oxidados. Ejemplos de tales radicales de sistemas de anillo carboxiclico incluyen pero no se limitan a, c i c 1 opr op 11 o , ciclobutilo, c i c 1 open111 o , ciclohexilo, c i c lohept 11 o , ciclo-oct io, ciclononilo, ciclopentilo, norborna o, norborneno, adamantilo, b i c i c 1 o [ 2.2.2 ] oc t ano y similares . "Dialquilammo" se refiere a un radical de la fórmula -N(Ra)Rß donde cada R, es indepe dientemente un radical alquilo como se definió en lo anterior, por ejemplo, dimetilamino, metiletilammo, dietilammo, dipropilamino, etilpropilamir. o, y similares. "Dialquila mocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)N(R )R donde cada R es independientemente un radical alquilo como se definió en lo anterior, por ejemplo, dime 111 ammo -carbonilo, me 111 e 111 ammocarboni lo , dietiiammo-carbonilo, dipropila inocarbonilo, etilpropii-arnmoc arboni lo , y similares. "Halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o fluoro . "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió en lo anterior, que es sustituido por uno o más radicales halo, como se definió en lo anterior, por ejemplo, trifluoro-metilo, di f luorome t i lo , t r i c 1 o rome t i lo , 2-tpfluoro-etilo, 1 - f luo orne t i 1 - 2 - f luo r oe t i lo , 3-bromo-2-f luo r op rop i lo , 1 -bromóme t i 1 - 2 -bromo e t i lo , y similares . "Haloalcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -OR donde R~ es un radical haloalquilo como se definió en lo anterior, por ejemplo t r i f 1 uoromet ox i , di flúor orne tox i , t r i c 1 c r orne t ox i , 2-trifluoroetoxi, l-fluorometil-2-fluoroetox?, 3 -bromo- 2 - flúor opropoxi , 1 -b r omome 111 - 2 -br omoe t ox i , y similares . "Haloaíquenilo" se refiere a un radical alquen lo como se definió en lo anterior, que es sustituido por uno o más radicales halo, por ejemplo, b r orno e t eni lo , 3 - t r i f luor opr op- 1 - en i i o , b r omobu t- 1 - eni 1 o , clor opent- 1 - eni 1 o , br omopent a- 1 , -diemlo, y similares. "Heterociclilo" se refiere a un radical bicíclico o monocíclico estable de 3- a 10-miembros los cuales están ambos saturados o insaturados, y los cuales consisten de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los átomos de nitrógeno, carbono o azufre pueden ser opcionalmente oxidados, y el átomo de nitrógeno puede ser opci onalment e cuat ern i z ado . El he t erocicl i lo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono el cual resulta en la creación de una estructura adecuada. Ejemplos de tales radicales he t erocicl i los incluyen, pero no se limitan a, piper idmi lo , piperazinilo, 2-oxop?per a z mi lo , 2-oxopiperidmilo, 2-oxop?rrol?dm?lo, 2-oxoazep?n?io, azepmilo, pirrolilo, 4-p?pepdon lo, pirrolidmilo, pirazolilo, p i r a z o 11 din 11 o , ímidazolilo, ímida zo 1 mi lo , ími da zo 11 di ni 1 o , di hidr op i r i dm 11 o , t e t rahidropí r i dim lo , pirid ilo, pirazmilo, pir ímidini lo , piridazmilo, oxazolilo, oxa-zolidmilo, tr azolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxazol ídmi lo , morfolmilo, tiazolilo, 11 a z o 1 ídmi 1 o , i so 11 a zo 11 lo , quinucl ídini lo , i s o 11 a zo 11 di ni lo , mdolilo, ísomdolilo, indolinilo, i so indo 1 mi lo , octahidro dolilo, octahidroisomdolilo, qumolilo, i so qu ol 11 o , de cahí dr o i s o qu mo 111 o , benzimida-zolilo, 11 adi a zo 11 lo , benz opi r ani 1 o , ben zo 11 a z o 111 o , ben z ox a zo 111 o , fuplo, t e t r ahí dro f ur 11 o , tetra-hidrop i ram lo , tienilo, ben z o 11 eni 1 o , tiamorfo-lmilo, sulfóxido de t iamo r f o 1 ini 1 o , sulfona de 11 amo r fo 1 ini lo , y oxad i a z o 1 i 1 o . "Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rb h donde R es una cadena alquileno, como se definió en lo anterior, y R es un radical heterocíclico como se definió en lo anterior, por ejemplo, indo 1 in i Ime t i 1 o o miaa zo 11 lme 1 lo , y similares. "Heterociclilalquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -RdRh donde Rd es una cadena alquilideno, como se definió en lo anterior, y R es un radical heterociclilo como se definió en lo anterior, per ejemplo, indo 1 i Ime t i i o o ímidazo 11 lme 111 eni lo , y similares. " Adamant i 1 al qui 1 o " se refiere a un radical de la fórmula -RtR_ donde Rb es una cadena alquileno, como se definió en lo anterior, y R. es un radical adamantilo, por ejemplo, adamantilmetilo, 2-adamant i 1 e 111 o , y similares. "Sistema de anillo heterocíclico" se refiere a un radical de anillo estable de 3- a 15-m?embros el cual consiste de átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Para propósitos de esta invención, el radical de anillo he erocí cl ico puede ser un sistema de anillo monocí cl ico , biciclico o triciclico, el cual puede incluir sistemas de anillo fundido o de puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre e el radical de sistema de anillo heterociclico puede ser opcionalmente oxidado; el átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado; y el sistema de anillo puede ser parcialmente o completamente saturado o aromático. El radical de sistema de anillo heterociclico puede estar anido a la estructura principal en cualquier heteroatomo o átomo de caroono lo cual resulta en la creación de ana estructura estable. Ejemplos de tales radicales de sistema de anillo he t e r oc i c 1 i co incluyen, pero no se limitan a, aziridmilo, azetidimío, pipepdmilo, piperazmilo, 2 -oxop iper a z m i lo , 2-oxopiperidmilo, 2-oxop?rrol?dm?lo, 2-oxoazepm?lo, azepmilo, pirrolilo, 4 -p iper i doni lo , pirrolmilo, pirro 1 ídinilo , pirazolilo, pi r a zo 11 dm i lo , ímida-zolilo, ímidazolmilo, ímidazolidinilo, pipdinilo, pirazmilo, pi r ímidini lo , pi r i da z mi lo , oxazolilo, oxazol ídinilo , tpazolilo, mdanilo, ísoxazolilo, i sox a z o 11 dmi 1 o , mor fo 1 mi lo , tiazolilo, tiazo-lidinilo, isotiazolilo, qumuclid ilo; ísotiazo-lidmilo, mdolilo, isoindolilo, indolmilo, isoin-dolmilo, oc tahidroindol ini lo , oc t ahi dr o i s o indo-lmilo, quinolmilo, dihidroqumolinilo, tetrahidro-quinolinilo, isoquinolinilo, decah idr o i s o-qumolmilo, d i h i dro i s oqui no 1 i n i 1 o , tetrahidroiso-quinolinilo, ben z imi da z o 1 i 1 o , t i adi a zo 111 o , benzopí r ani lo , benzo t i a zo 1 i lo , ben zoxa zo 111 o , fuplo, te t r ahidro fur i lo , t e t r ahidr op i r ani i o , tienilo, b en z c 11 en i 1 o , t i amor f o 1 mi lo , sulfóxido de tiaporfol ilo, tiamorfolmilsulfona, 2-a z abi c i c lo [ 2.2.2 ] hept i lo y oxadi a z o 111 o . Los radicales de sistema de anillo he t e r o c i c 11 co preferidos para esta invención son 2 -oxop perazmilo, tetrahidroquinolinilo, dihidro-qumolinilo, - iazolidinilo, y qumuclidmilo. "(1,2) -imidazolilo" se refiere a un radical ímidazolilo unido a cualquiera de la posición 1 ó 2. "(1,2) -ímidazolmilo" se refiere a un radical 4 , 5 - di hi dr o imi da zo 1 i lo unido a cualquiera de la posición 1 ó 2. "Monoalquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -NHR. donde R3 es un radical alquilo como se definió en lo anterior, por ejemplo, metilammo, etilammo, propilamino, y similares. "Monoalquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)NHR, donde Ra es un radical alquilo como se definió en lo anterior, por ejemplo, me 111 a i nocarbon i 1 o , e t i 1 ammoc arbon 11 o , prop i i aminocar boni 1 o , y similares. "(1,2) -Tetrahidropipraidinilo" se refiere a un radical t e t r ahi dr op i r imidin i lo unido a cualquiera de la posición i ó 2. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento descrito subsecuen emente de circu stancias puede o no puede ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales este no ocurre. Por ejemplo, "aplo opc i ona lmen t e sustituido" significa que el radical arilo puede o no puede estar sustituido y la descripció incluye ambos radicales arilo sustituidos y radicales arilo que no tienen sustitución. "Sal farmacéuticamente aceptable" incluye tanto sales de adición base como acida. "Sales de adición acida farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de las bases libres, las cuales no son biológicamente o de otra manera indeseables, y las cuales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido me t a sul f ón i co , ácido e ansu 1 f ón i co , ácido p- to 1 uensul fóni co , ácido salicílico, y similares. "Sales de adición base farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de los ácidos libres, las cuales no son biológicamente o de otra forma indeseables. Estas sales se preparan de adición de una base inorgánica o una base orgánica para los ácidos libres. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limita a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amo io, sodio, potasio, calcio, y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo naturalmente aminas sustituidas que incluyen, aminas cíclicas y resmas de intercambio iónico, tales como i soprop 11 amina , t r une 111 am i na , dietilamma, t r íet i lamina , t r íprop i lamma , etanoiamma, 2 -dime 111 ammoe t ano 1 , 2-di e 111 ammoet ano 1 , di c i c lohex 11 amina , lisma, argmina, histidma, cafeína, procaina, hidrabamma, encima, betama, e ti lendi amina , glucosam a, me 111 glucamma , teobromma, purmas, piperazma, piperidma, N-etilpiperidma, resmas de poliamma y similares. Las bases orgánicas particularmente preferidas son i soprop 11 amma , dietilamma, etanelamma, trimetilamma, diciclohexilamma, colma y cafeína. "Ca tidad terapéuticamente efectiva" se refiere a que una cantidad de un compuesto de la fórmula (1) la cual, cuando es administrada a un humano en necesidad de la misma, es suficiente para efecto de tratamiento, como se definió en lo anterior, para el estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica. La cantidad de un compuesto de la fórmula (1) la cual constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variara dependiendo del compuesto, el estado de enfermedad y su gravedad, y la edad del humano a ser tratado, pero puede ser determinado ru inariamente por uno de los expertos ordinarios en la técnica que tienen considerado a su propio conocimiento y a esta descripción . "Tratar", o "tratamiento" como se utiliza en la presente cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un humano, el cual estado de enfermedad se caracteriza por actividad trombótica, e incluye: (i) prevenir el estado de enfermedad que ocurre en un humano, en particular, cuando tal humano esta predispuesto al estado de enferm.edad pero aún no ha sido diagnosticado que lo tiene; (11) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o (111) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocando la regresión del estado de en f e rmedad . El rendimiento de cada una de las reacciones aescritas en la presente se expresa cerno un porcentaje del rendimiento teórico. Los compuestos de la invención, o sus sales fa macéuticamente aceptables, pueden tener átomos de carbono asimétricos, átomos de azufre oxidados o átomos de nitrógeno cuaternizados en su estructura. Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden por lo tanto existir como estereoisómeros sencillos, racematos, y como mezclas de enantiómeros y di a s t er eome r o s . Los compuestos pueden también existir como isómeros geométrico. Todos de tales estereoisómeros sencillos, racematos y mezclas de los mismos, e isómeros geométricos, se pretende que estén dentro del alcance de esta invención. La nomenclatura utilizada en la presente es una forma modificada del sistema I.U.P.A.C. en donde los compuestos de la invención son denominados como derivativos de benzamidina. Por ejemplo, un compuesto de la invención seleccionado de la fórmula (1 ) :
en donde A es -N-; Z" y Z son ambos -0-; R-es metoxi; R" es -C(NH)NH2; RJ es dimetilammo; R es hidrógeno; R y Rd son ambos fluoro; y R es -S-C (CH ) -C(H) (NH )C(O)0H; es decir, el compuesto de la siguiente fórmula:
se denominan en la presente como 4-metox -3-[ 4- (1, Í-d?met?l-2-carbox?-2-ammoet?l) t?o-6- (3-c?-metilammofenoxi) -3, 5-d?f luorop?r?dm-2-?l) oxijbenz-am i a m a .
Utilidad y Administración A. Utilidad Los compuestos de la invención son inhibidores del factor Xa y por lo tanto útiles en estaaos de enfermedad caracterizados por actividad trombótica basada en la interpretación del factor Xa en la cascada de coagulación (véanse Antecedentes de la Invención en lo anterior) . Una indicación primaria para los compuestos es la profilaxis para el riesgo a largo plazo que sigue del infarto al miocardio. Indicaciones adicionales son profilaxis ae trombosis de vena profunda (DVT) que sigue de una cirugía ortopédica o profilaxis de pacientes seleccionados que sigue de un ataque isquémico transitorio. Los compuestos de la invención pueden también ser útiles para indicaciones en las cuales la cumarma es actualmente utilizada, tal como para DVT u otros tipos de intervención quirúrgica tal como injerto de desvio de la arteria coronar.d y angioplastia coronaria translummar percutanea. Los compuestos son también útiles para el tratamiento de complicaciones trombóticas asociadas con leucemia promi e locí t ica aguda, diabetes, mielomas múltiples, coagulación _ n t amu s cu 1 ar diseminada asociada con choque séptico, purpura fulminante asociada con infección, smarcme de angustia respiratoria adulta, angina inestable, y complicaciones trombóticas asociaaas con la válvula aórtica o prótesis vascular. Los compuestos son también útiles para la profilaxis para enfermedades trombóticas, en particular en pacientes quienes tienen un alto riesgo de desarrollar tal enfermedad. Ademas, los compuestos de la invención son útiles como reactivos diagnósticos m vi t r o e m vi vo para mnibir selectivamente el factor Xa sin inhibir otros componentes de la cascada de coagulación .
B. Experimentación El bioensayo primario utilizado para demostrar el efecto de inhibición de los compuestos de la invención sobre el factor Xa son ensayos cromogenicos simples que involucran solamente serma proteasa, el compuesto de la invención a ser probado, substrato y amortiguador (véase por ejemplo, Tro/rij osis Re s . (1979) , Vol. 16, pp . 245-254/ . Por ejemplo, cuatro tejidos de proteasa de serma humana, pueden ser utilizados en ei bioensayo primario, el factor Xa libre, pro t romb mas a , tromb a (lia) y tejido activador plasmmogeno tPA . El ensayo para tPA ha sido exitosamente utilizado antes para aemostrar efectos laterales indeseables en la inhibición de los procesos f íbr mo 1 i 11 eos (véase por ejemplo, J . Me d . Cn em . ( 1 9 93 ) , Vol. 36, pp . 314-319) . Otro bioensayo útil en demostrar la utilidad de los comp estos de la invención en inhibir el factor Xa demuestra la potencia de los compuestos contra el factor Xa libre en plasma citratado. Por ejemplo, la eficacia ant i c oagu 1 ant e de los compuestos de la invención sera probada utilizando tanto el tiempo de protrombma (PT) , como el tiempo de t rombop 1 as t ina parcial activado (aPTT) mientras que la selectividad de los compuestos se verifica con el ensayo de tiempo de coagulación de trombma
(TCT) . La correlación de K1 en el ensayo de enzima primario con la Ki para el factor Xa libre en plasma ccn citratado se tamizará contra los compuestos que -nteractúan con o son mactivados por otros componentes de plasma. La correlación de la K con la extensión del PT es una demostración necesaria ín vi t r o de que la potencia en el ensayo de inhibición del factor Xa libre se traduce en potencia en un ensayo de coagulación clin ice. Además, la extensión del PT en el plasma citratado puede ser utilizado para medir la duración de acción en estudios f a rmacodmami co s subsecuentes. Para información adicional sobre ensayos para demostrar la actividad de los compuestos de la invención, véase R. Lottenberg et al . , MetRods m En?imology (1981) , Vol. 80, pp . 341-361, y H. Ohno et ai. , Trombosis Research (1980) , Vol. 19, pp . 579-588.
C. Administración General La administración de los compuestos de la invención, o sis sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéuticamente apropiada, puede llevarse a cabo a través de cualquiera de los medios aceptados de administración o agentes para servir de utilidad similar. Así, la administración puede ser, por ejemplo, oral, nasal, parenteral, tópica, transdermal, o rectalmente, en la forma de solido, semi-sólido, polvo liofilizado, o formas de dosis líquida, tales como por ejemplo, tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas de gelatina dura y elásticas suaves, polvos, soluciones, suspensiones, o aerosoles, o similares, de preferencia en formas de unidad de dosis aaecuadas para administración simple de dosis precisas . Las composiciones incluirán un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto ae la invención como el/un agente activo, y, ademas, puede incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, portadores, adyuvantes, etc. Generalmente, dependiendo del modo de administración pretendido, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán aproximadamente de 1% a aproximadamente 99° por peso de un compuesto o compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de 99 a 1 por peso de un excipiente farmacéutico adecuado. De preferencia, la composición estara de aproximadamente 5c a 75% por peso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con el resto siendo excipientes farmacéuticos adecuados. La vía preferida de administración es oral, utilizando an régimen de dosis diario conveniente el cual puede ser ajustado de acuerdo al grado de gravedad del estado de enfermedad que sera tratado. Para tal administración oral, una composición farmacéuticamente aceptable que contiene un compuesto o compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se forma por la i corporación de cualquiera de los excipientes empleados normalmente, tales como, por ejemplo, grades farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, almidón pregelatmizado, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, derivados de éter de celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, citrato, pr op 11 ga 1 a to , y similares. Tales composiciones toman ia forma de soluciones, suspensiones, tabletas, pildoras, capsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. De preferencia tales composiciones tomaran la forma de capsula, caplet o tableta y por lo tanto también contendrán un diluente tal como lactosa, sacarosa, fosfato de dicalcio, y similares; un desintegrante tal como croscar elosa de sodio o derivados de la misma; un lubricante tal como estearato de magnesio y similares, y un aglutinante tai como un almidón, goma de acacia, po 11 vi ni lp i r r o 1 i dona , gelatina, derivados de éter de celulosa, y similares. Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptable, pueden también ser formulados en un supositorio utilizando, por ejemplo, aproximadamente 0.5" a aproximadamente 50' de ingrediente activo dispuesto en un portador que se disuelve lentamente dentro del cuerpo por ejemplo, glicoles de polioxietileno y glicoles de polietileno (PEG), por ejemplo PEG 1000 (96 ) y PEG 4000 ( 4 ) . Composiciones líquidas admini s t r ab 1 e s farmacéuticamente pueden, por ejemplo, ser preparadas disolviendo, dispersando, etc., un compuesto o compuestos de la invención (aproximadamente 0.5% a aproximadamente 20,), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como, por ejemplo, agua, salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para por lo tanto formar una solución o suspensión. Si se desea, una composición farmacéutica de la invención puede también contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes amortiguadores de pH, ant íoxi dant es , y similares, tales como, por eje plo, acido cítrico, sorbitan monolaurato, oleato de tpetanolamma, hidroxitolueno butilado, etc. Métoaos actuales de preparación tales como formas ae dos.s son conocidos, o serán aparentes, para aquellos expertos en esta técnica; por e emplo, véase Remmgtcn 's Pnarmaceuti cal Sciences, 18th Ed., (Mac Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990j . La composición a ser administrada, en cualquier caso, contendrá una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un estado de enfermedad aliviado por la inhibición del factor Xa de acuerdo con las técnicas de esta invención. Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticame te aceptables, son administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva, la cual variara dependiendo de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado; la estabilidad metabólica y duración de acción del compuesto; la edad, peso corporal, salud general, sexo, y dieta del paciente; el modo y iempo de administración; la velocidad de excreción; la combinación de fármacos; la gravedad del estado de enfermedad particular; y la terapia experimentada del huésped. Generalmente, una dosis diaria terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0.14 mg a aproximadamente 14.3 mg/kg del peso corporal por día de un compuesto de la invención, o ana sal farmacéuticamente aceptable del mismo; de preferencia, de aproximadamente 0.7 mg a aproximadamente 10 mtg/kg del peso corporal por día; y mas de preferencia, de aproximadamente 1.4 mg a aproximadamente 7.2 mg/kg del peso corporal por oía. Por e emplo, para la administración a una persona de 10 kg, el rango de dosis deberá ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.0 gramos por día de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de preferencia de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 700 mg por día, y más de preferencia de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg por día.
Modalidades Preferidas De los compuestos de la invención como se establece en lo anterior en la Descripción de la I vención, se prefieren varios grupos de los conpuestos . Un grupo preferido de los compuestos es aquel grupo en donde el compuesto se selecciona de la f o rmul a (II :
como m_.n estereoisómero sencillo o una mezcla del mismo; o como una sal farmacéuticamente aceptable del ismo. Un subgrupo preferido ae este grupo es aquel suagrupo de los compuestos en donde A es -N=; Z y Z son independientemente -0-, -OCH - o -S(0) (donde n es 0 a 2); R y R4 son cada uno independientemente hidrogeno, halo o -0R1'; R es -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) 5 (O) 2RX% o - C ( NH ) N ( H ) C ( 0 ) R ; R? es ureiao, gua idmo, -OR", - C ( NH ) NH2 , - C ( O ) N ( R )R , -N(R )R J, -N (R12 ) C (O) R" , ( 1 , 2 ) - t e t r ah i d r o -pipmidmilo ( opc i onalment e sustituido por alquilo),
H,2¡ -ímidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o ( 1 , 2 ) - imida zo 1 i n i 1 o (opcionalmente sustituido por alquilo); R ' y R'" son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, o haloalquilo; R es - S ( 0 ) n- ( C ( R ' ) ( R1 c ) ) ,-- R1 : (donde n es 0 a 2 y m es 1 a 4) ; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, - C ( O ) 0R , R -C(0)OR--, -R: '-C (0) N (R12) R", -N(R12)R-3, o -R -N(R )R"J; o cada R9 es arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro,
-OR , -SR:-, -N(R")R13, -C(0)0R":, -C(0)N(R-')R ', -S(0) OR1- y -OP (C) (0R?:) :) ; o cada R° es aralquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -OR " , -SR1' , -N (R : 2 R 13 -C (0) 0R- -C (O) N (R" ) R
-S(0)_OR12 y -0P(0) (0R12).) ; cada R" es independientemente hidrógeno o alquilo; R'" es -C(0)0R1¿ o -C(0)N(R12)R13; cada R - y R1 ' es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo
(opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, d i a 1 qui 1 ami no , mono a 1 qui 1 amino , nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, ammocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dial qui laminocarboni lo ) , o aralquilo ( opc i ona lment e sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, ammo, di a 1 qui 1 ammo , monoalquilammo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, ami nocarboni 1 o , monoa 1 qui 1 ammocarboni lo , o dialquilammocarbonilo); R14 es una cadena alquileno o alquilideno; y R'5 es alquilo, arilo ( opc íonalment e sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, ammo, dialqailammo, rronoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, am mo c arboni lo , mono a 1 qui 1 ami no c a rbe n 11 o , o aiaiquila mocarbonilo), o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, aplo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, ammo, d i a 1 qu 11 ami no , monoa 1 qui 1 ami no , nitro, carboxi, a 1 cox i ca rben i 1 o , arrimo c arboni lo , monoal qui 1 ammo- ca rbon 11 o , o di a 1 qui 1 ammoc arboni lo ) . Una clase preferida de este subgrupo es aquella clase de compuestos en donde A es -N=; Z y Z son cada uno - 0 - ; R- es hidrogeno o -OR ; R es -C'NH)NH2; R es ( 1 , 2 ) - t e t r ahí dr op i r ími din i lo ( opc i ona lment e sustituido por alquilo), (1,2)-ímidazolilo ( o pe i ona lment e sustituido por alquilo) , o (1,2) -ímidazolinilo (opción almente sustituido por alquilo); R" es hidrógeno; RD y R son cada uno halo;
R es -S (O) . - (C (R9) (R^M^-R11 (donde n es 0 a 2 y es 1 a 4) ; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, - C ( 0 ) 0R" , -R14-C(C)OR ", -R -C (0) N (R12) R" ', -N(R1 )R13, o - R" ; - N ( R1 ) R13 ; cada R es independientemente hidrógeno o alquilo; R - • es -C(0)0R'" O -C(0)N(R1:)R13; cada R1" y R ' es independientemente hidrógeno o alquilo: R es una cadena alquile no o alquilideno; y R ' ' es alquilo o a r i i o . Una subclase preferida de esta clase es aquella subclase de compuestos en donde A es -N=; Z" y Z son cada uno - C - ; R, es hidroxi; R es - C ( NK ) NH- ; R es l-metiiim?dazol-2-ilo o 1 -metilimidazolm -2-ilo; R ' es hidrógeno; R y R son cada uno fluoro; R ^ es -?(0).-(C(R ) (R; ) ).-R ", (donde n es 0 y m es 1 a 4) ; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo,
C (0) OR ' , -R --C (O) OR ",
- N ( R " )R13, o -R14-N(R12)R"; cada R es independientemente hidrógeno c alquilo; R es
-C(0)0R12 o -C (0) N (R12 ) R13; caaa R12 y R: ' son independientemente hidrógeno o alquile; R"' es una cadena alquileno o alquilideno; y R" es alquilo o a r 11 o .
De esta subclase de compuestos, ios compuestos mas preferidos son aquellos seleccionados del grupo que consiste de: 4-h?drox?-3- [ 4- (metoxicarbonilmetil) t?o-6- (3- ( 1 -metil) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?pdm-2-íl oxi ] benzamiama; 4-h?drox?-3- (4- (carboximetil) tío- 6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-_l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) oxi ] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ < 4 - (2-metox?carbon?let?l) t?o-6- (3- ( 1 -met _ _ ) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?dm-2- __ : cx±]benzam?ama; 4-h?drox?-3- [ ( 4 - (3-metox?carbon?lprop-l-?l) t?o-6- ' 3 - (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ (4- (etoxicarbonilmetil) t?o-6- (3- ( 1 - etil) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?pdm-2- 11 ) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (3-carbox?-3-ammoprop-l-?l) t?o-6- (3- ' 1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropiri-dm-2-?l ) oxi ] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ '4- (l-carbox?-2-ammoet?l) t?o-6- (3- ( 1 -metil) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luorop?r?d?n-2-íl ) oxi ] benzamid a;
4-h?drox?-3- [ (4- (l-etox?carbon?l-2-ammoet?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropiri-dm-2-?l ) oxi ] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (3-etox?carbon?l-3-ammoprop-l-?l) t?o-6- (3- ( 1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?-fluorop?pdm-2-?l ) oxi ] benzamidma; 4-mdrox?-3- [ (4- (3-carbox?-3-ammoprop-l-?l) t?o-6- (3- íl-metil) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluoro-p?r?am-2-?l? ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- r (4- (3-carbox?prop-l-?l) t?o-6- (3- ( 1 -metilj ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luorop?r?dm-2- 11 ) ox?]benzam?ama; 4-h?drcx?-3- [ (4- (1 , 2-d?carbox?et?l 1 tío- 6- ( 3
(1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?pdm-2-?lj cx?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (1-carbox?et?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luorop?r?dm-2-?l) -oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- f (4- (2-carbox?et?l) tío- 6- (3- ( 1-?t?et ll ) -?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) -oxi] benzamid a; 4-h?drox?-3- [ (4- (1, 1-d?fen?l-l-carbox?met?l) t?o-6- (3- ( 1 -me t i 1 ) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluoro-p?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma;
4-hidroxi-3- [ (4- (1, l-dimetil-2-carboxi-2-ammoetii) -t io- 6- (3- (1-met?l) imidazolin-2-il) fenox?-3, 5-di-fluorop?ridm-2-il ) oxi] benzamidina; 4-h?drox?-3-[ (4- (2-carboxi-2-ammoetil) t?o-6- (3- ( 1 -metil) ?midazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-difluoropipdin-2-?l)ox?]benzam?d?na; y 4-h?droxi-3- [ (4- (2-etoxicarbonil-2-amino-etil) t?o-6- (3- (1-raetil) ?midazolin-2-il) fenox?-3, 5 -d?fluoropir?dm-2-?l ) oxi ] benzamidma . De estos compuestos, el compuesto más preferido es -hi drox i - 3 - [ ( 4 - ( me toxi ca rbon i lme 1 1 ) -tic-6- (3- (1- et?l) imidazolin-2-?l ' fenox -3, 5-d?-fluorop?pdm-2-il ) oxi ] benzamidma . Otro subgrupo preferido de los grupos identificados en lo anterior es aquel subgrupo de los compuestos en donde A es -N= ; Z y Z son independientemente -0-, - 0CH^ - o - S ( 0 ) (donde n es 0 a 2) ; R* y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, o -OR ; R2 es - C ( H ) NH: , -C (NH) N (H) C (0) R 2, o - C ( NH ) N ( H ) S ( 0 ) 2 R15 ; ' es ureido, guanidino, -OR", -C(NH)NH2, -C ( O ) N ( R: - ) R: N(R )R"-, ( 1 , 2 ) - t e t r ahidropí r ímidmi lo
( opc íonalment e sustituido por alquilo), (1,2)-ímidazolilo í op c i ona lmen t e sustituido por alquilo), o (1,2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo); R y R son independientemente hidrogeno, na 1 o , alquilo, o haloalquilo; Rp es - S ( 0 ) -(C(R ) ( R* ' ) ) -R (donde n es 0 a 2 y p es 0 a 4 ) ; R es - C ( 0 ) 0R o -C(0)N(R12)R ; cada R" y R es independientemente hidrógeno, alquilo, aplo
(opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, aicoxi, aralcoxi, ammo, di al qu 11 am mo , mono a 1 qui 1 ammc , nitro, carboxi, a 1 cox i c a rbon 11 o , ammo c arboni 1 o , mono a 1 qu 11 amino c arbon i i o , o diaiquilammocarbonilo), o araiquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, ammo, dialqu lan.no, monoalquilammo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, ammo c a rboni 1 o , mono a 1 qu 1 am ocarbon - lo , o ai a 1 qu 11 ammo c a rboni lo ) ; R' es alquilo, arilo
(opcionalme te sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, am i no , dialquilammo, monoal qui 1 ammo , nitro, carboxi, a 1 cox i carboni 1 o , ammocarbonilo, monoalquilammocarbonilo, o di al qui la mocarboni lo ) , o aralquilo ( op c i ona lment e sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, ammo, di a 1 qui 1 a ino , monoaíquilammo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, a mo carbón 11 o , monoa 1 qui 1 ammocarboni lo , o dialquilammocarbonilo); y R es un sistema de anillo carbociclico mono-, bi- o tpcíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono los cuales pueden ser parcial o totalmente saturados o aromáticos, en donde los átomos de carbono pueden ser opcionalmente oxidados y en donde el sistema de anillo carbociclico es sustituido por -(C(R ) (R- )) -R , (donde p es 0 a 4 y R' es definido en lo anterior), y es opc lona lment e sustituido por alquilo, arilo, aralqu lo, alcoxi, ariioxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R ) R L , -C(0)0R12, o -C ( 0 ) N ( R ) R '. Una clase preferida de este subgrupo es aquella clase de compuestos en donde A es -N=; Z y Z sen ambos -0-; R' es hidrógeno o -OR ; R es -C'NH)NH ; R es ( 1 , 2 ) - tetrahidropipmidmilo op c i o na lment e sustituido por alquilo) , (1,2)- idazolilo ( opc íonalment e sustituido por alquilo) , c ( 1 , 2 ) - ímida zo 1 mi lo ( opc i ona lmen te sustituido por alquilo) ; R es hidrógeno; R3 y R son cada uno halo; P es -S (O) P- (C (R12) (R13) ) o-R ' (donde n es 0 a 2 y p es 0); R11 es -C(0)ORi2 o -C ( O ) N ( R' 2 ) R1 ; cada R y R es independientemente hidrógeno, alquilo, o aralquilo; R es un sistema de anillo carbociclico seleccionado del grupo que consiste de c i c lopent 11 o , ciclohexilo, ciclobutilo, y fenilo, y en donde el sistema de anillo es sustituido por -(C(R ) (R1 )) -R (donde p es 0 a 2 y R se define en lo anterior), y es opcionalmente sustituido por halo, o -C (0) N (R" ) R . Una subclase preferida de esta clase es aquella subclase de compuestos en donde R es hidrogeno, hidroxi o benciloxi; R es 1 -met?l?n?dazolm-2-?lo; y R° y R son ambos fluoro. De esta subclase los compuestos mas preferidos se seleccionan del grupo que consiste de: 4-n?drcx?-3- [ (4- (2-metox?carbon?lfen?l) tio-6- (3- (1-met?i) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluoro-p?r?d?n-2-?l1 ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-carbox?fen?D t?o-6- ( 3 - I-metil) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropipdin-2 - i _ ) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-am?nocarbon?l-3-cloro-fenil t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -d?flaorop?pdm-2-?l) ox ] benzamidma; 4-h?drox?-3-[(4-(2-d?met?lammocarbon?l-3- C-orofenil) t?o-6- (3- (1-met??) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-ammocarbon?lfen?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropiri-dm-2-?l) oxi] benzamidma;
4-h?drox?-3- [ (4- (2-d?met?lam?nocarbon?l-fenil) tío- 6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-a?fluorop?pd?n-2-?l) oxi] benzamid a; 4-h?drox?-3- [ (4- (4- (2-carbox?et?l) fenil) tio-6- ( 3- ( 1-met?l) m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?-r?dm-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (4- (2-etox?carbon?let?l) -fenil) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5 -d?flaorop?pd?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (4-carbox?fen?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?pd?n-2-?l) ox?]benzam?dma; y 4-h?drox?-3-[ (4- (4-etox?carbon?lfen?l) t?o-6- ? 3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropiri-dm-2-?l) ox?]benzam?dma. De estos compuestos, el compuesto mas preferido es 4 -hi dr ox i - 3 - [ ( 4 - ( 2 -me t ox i c a r b on 11 -fenil) t ío- 6- (3- (1-met?l) m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5 -d?flaorop?pdm-2-?l) ox?]benzam?dma. Otro subgrupo preferido del grupo de compuestos descritos en lo anterior es aquel subgrupo de compuestos en donde A es -N=; ZL y Z son cada uno -0, -S o - 0 C H _ ; R1 y R " son independientemente hidrógeno, halo, alquilo o 0R , • R es -C (NH)NH2, - C ( NH ) N ( H ) C ( 0 ) R ' , o -C (NH) N (H) S (O) R ; R3 es ureido, guanidmo, -OR -, -C(NH)NH2, -C (0) N (R") Rl\ -N(R )R'J, (l,2)-tetra-hidropipmidmilo (opcionalmente sustituido por alquilo), ( 1 , 2 ) - ími da zo 111 o ( opc lona lment e sustituido por alquilo), o ( 1 , 2 ) -ímida zol i ni lo 'opcionalmente sustituido por alquilo); R y R° son independientemente hidrogeno, halo, alquilo, o naloalquilo; R es -S(0)n-(C(R ) (R13) )L-R ° (donde n es 0 a 2 y p es 0 a 4) ; R * es -C(0)0R! o -C(0^N(R -)R ; cada R12 y RA es independientemente hidrogeno, alquilo, aplo ( opc íona lment e sustituido per halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, ammo, ai a 1 qu 11 ammo , monoa lqui 1 ammo , nitro, carbcxi, aicoxicarbonilo, ammocarbonilo, monoalquilam o-carbonilo, o dialquilaminocarbomlo), o aralquilo
( opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, a o, dialquilami.no, mono a 1 qui 1 am o , nitro, carboxi, a lcox i carboni lo , aminocarboni lo , mono al qui 1 ammocarboni 1 o , o dialquilammocarbonilo); R es alquilo, arilo
( opc íonalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, ammo, dial qui 1 amino , monoal qui 1 amino , nitro, carboxi, a lcox i ca rbon 11 o , ammocarboni io , monoal qui 1 ammocarboni lo , o a_. alqui 1 aminocarboni lo ) , o aralquilo ( opc i ona lment e sustituido por halo, alquilo, aplo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, ammo, dial qui 1 ammo , monoa 1 qui lamino , nitro, carboxi, a 1 co x i c a rboni 1 o , ami noc arboni lo , monoal qui 1 ammocarboni lo , o dialquilammocarbonilo); y R es un sistema de anillo he t e ro c i c 1 i co mono-, bi- o tricíclico que contiene de 3 a 15 miembros de anillo que incluyen carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y en donde el sistema de anillo he t e r o c i c 1 i co puede ser parcial o comple amente saturado o aromático y se sustituye por -(CfR1 ) (? Mo-R11 (donde p es 0 a 4 y R se definió en lo anterior), y es opcional mente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R )R13, -C(0)0R-2, o -C(0)N(R )R . Una clase preferida de estos subgrupos es aquella clase de compuestos en donde A es -N=; Z y Z son cada uno -O; R1 es hidrogeno o -OR ; R es -C ÍNH) NH2; R' es (l,2)-tetrah?drop?r?m?d ?lo ' opc íonalmente sustituido por alquilo), (1,2)-ímidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o ( 1 , 2 ) - unida zo 1 ilo ( opc ona lmen t e sustituido por alquilo) ; R" y RD son cada uno halo; R es -S (0) ,-(C(R ) (R13)) -R ' (donde n es 0 a 2 y p es 0 a 4) ; R es - C ( 0 ) 0 R o -C(0)N(R")R ; cada R y R es independienteme te hidrógeno, alquilo, o aralquilo; R es un sistema de anillo h t e r o c i c 11 co seleccionado del grupo que consiste de piridmilo, midazolilo, tpazmilo, tetrazolilo, y pipmidinilo, y en donde el sistema de anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido por hidrexi, -N(R R ' o -C(0)0R". Una subclase preferida de esta clase es aquella subclase de compuestos en donde R1 es hiarogeno, hidroxi o benciloxi; R ' es 1 -net?i?m?dazol? -2-?lo; y R3 y R son ambos fluoro. De esta subclase de compuestos, los compuestos mas preferidos se seleccionan del grupo que consiste de: 4-h?drox?-3- [ (4- (5-carbox?p?r?d?n-2-?l) tio-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?-r?dm-2-il)ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-etox?carbon?lp?pdm-2-11 ) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) oxi] benzamidma;
4-h?drox?-3- [ (4- (l-met?l-5-carbox??m?dazol-2 - 11 ) t?o-6- (3- (1-met?l) m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fl^orop?pd?n-2-?l) oxi) benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (l-met?l-5-metox?carbon?l-?m?dazol-2-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) -fe n ox?-3, 5-d?f laorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-h?drox?-6-carbox?-l, 2, 4 -tpazol-3-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) m?dazolm-2-?l) -fenox?-3, 5-d?f luorop?pd?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-h?drox?-6-etox?carbon?l- 1, 2, 4-tpazol-3-?l) tío - 6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-11 ) fenox?-3, 5-d?fluorop?pd?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-carbox?p?r?m?dm-2-?l -t?e-6- (3- (1-?ret?.) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f-uorop r d-.n-2-?l) oxi] benzamidina; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-etox?carbon?lp?pm?dm-2- i t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?flaorop?pdm-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (4-ammo-5-carbox?p?r?m?dm-2 - 11 ; t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (4-ammo-5-etox?carbon?l-p?pm d?n-2-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) -fenox?-3, 5-d?f luorop?pdm-2-?l) ox?]benzam?dma;
4-h?drox?-3- [ (4- (4-h?drox?-5-carbox?p?r?m?-am-2-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenoxi-3, 5-a?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; y 4-h?drox?-3- [ (4- (4-h?drox?-5-etox?carbon?l-p?pm?dm-2-?l) tío- 6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2- 11 ) fenox?-3, 5-d?f luorop?pd?n-2-?l) ox?]benzam?dma. Los compuestos más preferidos de la invención son los siguientes: 4-h?drox?-3- [ (4- (2-metox?carbon?lfen?l) 11 o -6- (3- ( 1-met?i) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluoro-p?pd?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (metoxicarbonilmetil) t?o-6- ? 3- í 1-net?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropin-dm-2-?l) oxi ] oenza idma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-carbox?fen?l) t?o-6- (3- i-metil) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?pdm-2-?l) ox?]benzam?dma; y 4-h?drox?-3-[ (4- (2-carbox?met?l) t?o-6- (3- (í- etil) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma.
Preparación de los Compuestos de la Invención Como una materia de conveniencia, la siguiente descripción de la preparación de los compuestos de la invención se dirige a la preparación de compuestos de la fórmula (I) donde A es -N=, Z1 y Z son ambos -0-, R es -C(NH)NH , y R1 es -S(0) -(C?R ) (R13) )P-R"d donde n y p son ambos 0, y R es fen lo sustituido por R , donde R " es como se definió en lo anterior en la Breve Descripción de la invención. Se entiende, sm embargo, que procesos sintéticos similares pueden ser utilizados para preparar otros compuestos de la fórmula (I) , (11^,
(III) , (IV) , IV) , (VI) , y (VII) . Se entiende también que en la siguiente descripción, combinaciones de sustituyentes y/o variables (por ejemplo, R - y R13) en las formulas descritas son permisibles solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estaoles .
A. Preparación de Compuestos de la Fórmula (la) Los compuestos de la fórmula (la) son compuestos de la fórmula (I) donde A es -N=, Z / z son ambos -0-, R2 es -C(NH)NH , y R es -S( o i - ' C (R Rx ,-R" donde n y p son ambos 0, y R e s fenilo sustituido por R 111 donde R - es como se definió en lo anterior en la Breve Descripción de la Invención, y puede ser preparado como se ilustra en lo siguiente en el Esquema de Reacción, donde cada X es independientemente halo; y R1, R3, R4 , R , R' y R ' son como se describió en lo anterior en la Breve Descripción de la Invención: ESQUEMA DE REACCIÓN
to XS- ;c? Los compuestos me'rcapto de fórmula (B) están comercialmente disponibles, por ejemplo de Aldrich Chemical Co., Sigma Chemical Co., o ICN Biomedicals, I n c , o puede ser preparados de acuerdo a métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Además, otros compuestos de azufre de la fórmula HS (0) . - (C (R ') (R -) ) m-R11 (donde n es 0 y m es 1 a 4) o la fórmula HS ( 0 ) - - ( C ( R12 ) ( R13 ) ) P- R " 6 (donde n es 0 y p e s donde cada R: R R-- R 13 y se definieron en lo anterior en la Breve Descripción de la Invención, están también disponibles co ercialmente, de Aldrich Chemical Co., aibridge Co., y Jannsen Co., o pueden ser preparados de acuerdo a métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, y pueden ser usados similarmente en el
Esquema de Reacción anterior en lugar del compuesto de ia fórmula (B) para producir los compuestos correspondientes de la invención donde R es - S ( 0 ) -,. - (C(R') (R"))ra-R?:" (donde n es 0 y m es 1 a 4) o -S (0) n- (C (R12) (R13))P-R16 (donde n es 0 y p es 0 a 4) donde cada R9, R10, R11, R12, R 3 y R16 se definen en lo anterior en la Breve Descripción de la Invención. Los compuesto de la fórmula (A), (D), y (F) están comercialmente disponibles, por ejemplo, de Aldrich Chemical Có . , o pueden ser preparados de acuerdo a métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica . En general, los compuestos de fórmula (la) se preparan tratando primero un compuesto de la fórmula (A) con un compuesto de la fórmula (B) en un solvente aprótico, por ejemplo, DMSO, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, de -20°C a 50°C, de preferencia a temperatura ambiente, durante aproximadamente 20 a 40 horas. El compuesto de la fórmula (C) es entonces aislado de la mezcla de reacción por técnicas estándar, tales como extracción, filtración y remoción de solvente i n va c u o . El compuesto resultante de la fórmula (C) en un solvente aprótico, por ejemplo, acetonitrilo, se trata con una cantidad equimolar de un compuesto de la fórmula (D) en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio, a temperaturas entre aproximadamente 20°C y 120°C, de preferencia a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo suficiente para completar la reacción deseada como supervisada por cromatografía de capa fina (TLC) . El compuesto de la fórmula (E) es entonces aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, tales como extracción, remoción del solvente i n va c u o , y cromatografía instantánea. El compuesto de la fórmula (E) en un solvente aprotico, por ejemplo, DMSO, se trata entonces con una cantidad equimolar de un compuesto de la fórmula (F) en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio, a temperaturas entre aproxi adamente 20°C y 120°C, de preferencia a ap oximadamente 35°C, durante un periodo de tiempo suficiente para completar la reacción deseada, por ejemplo, durante aproximadamente 13 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el compuesto de la fórmula (G) se aisla entonces de la mezcla de reacción a través de técnicas de aislado estándar, tales como extracción, remoción del solvente m va c u o , y cromatografía instantánea. Los compuestos de la fórmula (G) se disuelven en un alcanol anhidro, de preferencia eta ol, y luego ácido mineral anhidro, de preferencia HCL, se agrega a la solución durante un periodo de tiempo suficiente para incorporar el acido en la solución mientras que se mantienen las temperaturas de reacción a aproximadamente -78°C. Después de que la incorporación se completa, el recipiente de reacción se sella y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita entre 12 y 24 horas, de preferencia durante aproximadamente 16 horas. El solvente se elimina m va c u o y el residuo resultante se disuelve en alcanol anhidro fresco, de preferencia etanol, y luego se trata con amoniaco anhidro (gas) a temperaturas de entre temperatura ambiente y aproximadamente 100°C durante aproximadamente 1 a apro imadamente 48 horas, de preferencia a aproximadamente 60°C y durante aproximadamente 2 horas. El compuesto de la formula (la) se aisla entonces de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, por ejemplo, remoción del solvente m va c u o y purificación por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) . Alternativamente, en lugar de tratar el residuo resultante anterior con amoniaco anhidro (gas), el residuo resultante puede ser tratado con un compuesto de la fórmula NH2OR - para proporcionar el compuesto correspondiente de la fórmula (la) en donde R2 es -C ( H ) ( H ) OR" . Además, los compuestos de la fórmula la) pueden ser tratados bajo condiciones de transes t e p f i ca c ion con un alcohol de la fórmula R OH donde Ri2 es aplo ( op c íona lme n t e sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialqui lamino , monoa lqui 1 amino , nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarboni 1 o , monoa 1 qui 1 a i no-carbonilo, o di al qui 1 amino carboni 1 o ) para producir compuestos de la invención donde R"2 es arilo opcionalmente sustituido. Los compuestos de la fórmula (la) en donde R' es -C(NH)NH, o -C ( NH ) N ( H ) OR" - se producen los compuestos ciano correspondientes en una forma similar como aquella descrita en lo anterior por el compuesto de la fórmula (G) . Además, los compuestos de la fórmula (la) en donde R1, R!, R;, R5, R6, R9, R1' o R16 contienen un grupo -C(0)N(R )R13 o un grupo -C(0)0R:- (donde cada R o R-3 es independientemente alquilo, arilo opc i ona lment e sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido) pueden ser hidrolizados bajo condiciones acídicas para preparar los compuestos correspondientes de la invención donde R-, RJ, R4, R1, Rd, R9, R11 o R16 contienen un grupo -C(0)OH. Además, los compuestos de la fórmula (la) en donde R1, R3, R4, R5, R6, R9, R: o R16 contienen un grupo -C(0)0R-' donde R9 es hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido puede ser amidatado bajo condiciones de amidación estándar para formar los compuestos correspondientes de la fórmula (la) donde R1, R3, R4,
R R' R RJ R 16 cont ienen un grupo
-C(0)N(R9)R: donde R9 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido. Además, los compuestos de la fórmula (la) donde R-, R R4, R5, R6, R9, R", R13 o R15 contienen u grupo nitro, pueden ser reducidos bajo condiciones estándar para producir los compuestos correspondientes de la fórmula (la) donde R , R3, R4 , R , R , R', R , R13 o R': contienen un grupo amino, el cual puede ser tratado con los agentes de alquilación apropiados o agentes de acilación para proporcionar los compuestos cor espondientes de la fórmula (la) donde R\' R3, R4, R , R'\ R', R", R" o
R contienen -N ( R' R- -N (R- C (O) R donde cada
R y R- es independientemente hidrógeno, alquilo, ariío opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido. Los compuestos de la fórmula (la) pueden ser tratados además con el haluro ácido apropiado, de preferencia cloruro ácido, o con el anhídrido ácido apropiado o un equivalente, para producir compuestos de la invención en donde R' es -C (NH) N (H) C (O) R" donde R12 es hidrógeno, alquilo, aplo opcionalment e sustituido o aralquilo cpc i ona lment e sustituido. Al ernativamente, los compuestos de la fórmula (la) pueden ser tratados además con cloruro de carbamoilo o sus equivalentes para producir compuestos de la invención donde R es -C (NH) N (H) C (0) OR-2 donde Ri2 se describió en lo anterior en ia 3reve Descripción de la Invención. Alternativamente, los compuestos de la formula (la) pueden ser tratados además con compuestos de la fórmula R15-S ( 0 ) - ímida zo 1 (donde R se describió en la Breve Descripción de la Invención) en un solvente polar, tal como cloruro de metiieno, a temperatura ambiente para proporcionar compuestos de la invención donde R- es -C (NH) N (H) S (O) ^R15. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (la) pueden ser tratados además con un f eni lcarbamato N-R12- sus t i t ui do apropiadamente en un solvente polar, de preferencia cloruro de metileno, a temperatura ambiente, durante aproximadamente 6 a 24 horas, de preferencia durante aproximadamente 12 horas, para proporcionar compuestos de la invención donde R2 es -C ( NH ) N ( H ) C ( 0 ) N ( H ) R12.
Además, los compuestos de la fórmula HS(0
(C (R ) ( Ri1 o' ,-R donde n es O y m es la fórmula HS (0) . - (C (R 12 R 1 j ,-R" (donde n es 0 y p es
0 a 4) donde cada R , R" , R , R - y R" se definieron en lo anterior en la Breve Descripción de la I vención los cuales pueden ser utilizados en lugar en lugar del compuesto de la fórmula (B) anterior y el cual contiene hidroxi reactivo adicional o grupos amino que pueden ser tratados con los grupos protectores oxígeno o nitrógeno apropiados previo a la Etapa 1 y luego desprotegidos como se desee para proporcionar el hidróxi libre o los grupos amino. Además, los compuestos de la fórmula (la) los cuales contienen un átomo de azufre inoxidable puede ser oxidado con el agente de oxidación apropiado para producir compuestos que contienen azufre oxidado (-S(0)q- donde q es 1 ó 2) . Las siguientes preparaciones y ejemplo específicos se proporcionan como una guía para ayudar en la práctica de la invención, y no están destinados como una limitación en el alcance de la invención PREPARACIÓN 1 Compuestos de la formula (C) A . A una solución de tiosalicilato de metilo (1.0 g, 5.9 mmoles) en DMF seco (15 mL) a 0°C se agrega pen t a f 1 uo ropí r ídina (1.2g, 7.1 mmoles) y carbonato de cesio (2.5 g, 7.7 mmoles) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 horas luego se vacía en 100 mL de solución de KOH acuosa 0.5 M y 100 mL acetato de etilo. La capa acuosa se separa y se extrae con otros 100 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución de KOH acuosa 0.5 M (100 mL) luego salmuera (100 mL) , se seca sobre MgSO , se filtra, y se concentra m va c u o para proporcionar 1.8 g (98 de rendimiento) de 4-(2-metoxicarbonilfenil) t?o-2, 3, 5, 6-tetrafluorop?r?dma como un solido cristalino, RMN (CDC13) 8.1 (dd, 1) , 7.4 ( , 1) , 7.4 (tt, 1), 7.0 d , 1) , 4.0 (s, 3) ppm. B. En una forma similar, se hacen los siguientes compuestos de la formula (C) : 4- (2-carbox?fen?l) t?o-2, 3, 5, 6-tetraf luoro-piridma; 4- (carboximetil) t?o-2, 3, 5, 6-tetraf luoro-pipdma;
4- (2-metox?carbon?let l) t?o-2, 3, 5, 6-tetra-fluoropipdma; 4- (3-metox?carbon?lprop-l-?l) t?o-2, 3, 5, 6-tetrafluoropipdma; 4-(etox?carbon?lmet?l)t?o-2,3,5,6-tetra-fluoropipdma; 4- (3-carbox?-3-am?noprop-l-?l) t?o-2, 3, 5, 6-tetrafluoropiridma; 4- (l-carbox?-2-am.?noet?l) t?o-2, 3, 5, 6-tetra' flaoropipdma; 4- (l-etox?carbon?l-2-ammoet?l) t?o-2, 3, 5, 6 • tetrafluoropipdma; 4- (3-etox?carbon?l-3-ammoprop-l-?l) 11 o -2, 3, 5, 6-tetrafluorop?r?d?na; 4- (3-carbox?-3-am?noprop-l-?l) t?o-2, 3,5,6-tetrafluoropiridina; 4- (3-carbox?prop-l-?l) t?o-2, 3, 5, 6-tetra-fluoropiridma; 4- ( 1 , 2-d?carbox?et?l) t?o-2, 3, 5, 6-tetra-fluoropiridina; 4- (1-carbox?et?l) t?o-2, 3, 5, 6-tetraf luoro-pi idina; 4- (2-carbox?et?l) t?o-2, 3, 5, 6-tetraf luoro-piridma;
4- ( 1 , 1-d?fen?l-l-carbox?met?l) t?o-2, 3, 5, 6-tetrafluoropipdina; 4- ( 1 , l-d?met?l-2-carbox?-2-am?noet?l) tio-2, 3, 5, 6-tetraf luoropipdina; 4-(2-carbox?-2-ammoet?l)t?o-2,3,5,6-tetra-fluoropipdma; 4- (2-etox?carbon?l-2-am?noet?l) t?o-2, 3, 5, 6-tetraf luoropiridma; 4- (2-ammocarbon?l-3-clorofen?l) t?o-2, 3, 5, 6' tetrafluoropiridma; 4- (2-d?met?lam?nocarbon?l-3-clorofen?l) tio-2, 3, 5, 6-tetraf luoropiridina; 4- (2-ammocarbon?lfen?l) t?o-2, 3, 5, 6-tetra-fluoropipdina ; 4- (2-d?met?lam?nocarbon?lfen?l) t?o-2, 3,5,6-tetrafluoropipdina; 4- (4- (2-carbox?et?l) fenil) t?o-2, 3, 5, 6-tetra-fluoropiridma; 4- (4- (2-etox?carbon?let?l) fenil) t?o-2, 3, 5, 6-tetrafluoropiridma; 4- (4-carbox?fen?l) t?o-2, 3, 5, 6-tetraf luoro-pipdma; 4- (4-etox?carbon?lfen?l) t?o-2, 3, 5, 6-tetra-fluoropiridma;
4- (5-carbox?p?pdm-2-?l) t?o-2, 3, 5, 6-tetra-fluoropiridma; 4- (5-etox?carbon?lp?pdmt?o-2, 3, 5, 6-tetrafluoropipdma; 4- (l-?t?et?l-5-carbox??m?dazol-2-?l) t?o-2, 3,
, 6-tetrafluorop?pd?na; 4- (l-met?l-5-metox?carbon?l?m?dazol-2-?l) -t?o-2, 3, 5, 6-tetrafluorop?r?dma; 4- (5-h?drox?-6-carbox?-l, 2, 4-tr?azol-3-?l) -t?o-2, 3, 5, 6-tetrafluorop?pdma; 4- (5-h?drox?-6-etox?carbon?l-l, 2, 4-tpazol-3 - 11 ) t?o-2, 3, 5, 6-tetrafluorop?pd?na; 4- (5-carbox?p?pm?dm-2-?l) t?o-2, 3, 5, 6 -tetrafluoropir.dina; 4- (5-etox?carbon?lp?pm?d?n-2-?l) t?o-2, 3, 5,
6-tetrafluorop?r?dma; 4- (4-ammo-5-carbox?p?r?m?dm-2-?l) t?o-2, 3, 5, 6-tetraf luoropir dma; 4- (4-ammo-5-etox?carbon?lp?r?m?dm-2- l) -t?o-2, 3, 5, 6-tetrafluorop?r?dma; 4- (4-h?drox?-5-carbox?p?pm?dm-2-?l) t?o-2, 3, 5, 6-tetrafluorop?r?d?na; y 4- (4-h?drox?-5-etox?carbon?lp?pm?dm-2-?l) t?o-2, 3, 5, 6-tetrafluorop?pd?na.
PREPARACIÓN 2 Compuestos de la fórmula (E)
A. A una solución de 4-(2-metoxicarbonilfenil) t?o-2, 3, 5, 6-tetrafluorop?r?d?na (1.8 g, 5.7 mmoles) en DMF (25 mL) se agrega 2-benc?lox?-5-c?anofenol (1.3 g, 5.8 mmoles) y carbonato de cesio (2.2 g, 6.8 mmoles) . La mezcla resultante se agita a 40°C durante 12 horas. La mezcla se enfria entonces a temperatura ambiente y se vacía en 100 mL de solución de KOH acuosa 0.5 M y 100 mL de acetato de etilo. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces adicionales con porciones de 100 pL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución de KOH acuosa 0.5 M
(200 L), luego salmuera (200 mL), se secan sobre
MgSO , se filtran, y se concentran m va c u o para proporcionar un sólido amarillo. La r ec r i s t a 11 z ac i ón a partir de acetato de e11 lo / hexanos proporciona 2.4 g (82% de rendimiento) de 4-benc?lox?-3-[(4-(2-metoxicarbonilfenil) t?o-3, 5, 6-tr?f luorop?r?dm-2- 11 ox i ] ben zom t r 11 o , un compuesto de la fórmula (E), como un solido blanco, cristalino: RMN (CDC13) 8.0
(m, 1), 7.5 (m, 2), 7.4-7.1 (m, 8), 6.8 (t amplio, 1), 5.2 (s, 2) , 4.0 (s, 3) ppm.
B. En una forma similar, se hacen los siguientes compuestos de la formula (E) : 4-benc?lox?-3- [ (4- (2-carbox?f enil) t?o-3, 5, 6-tpfluorop?r?d?n-2-?l) oxi] benzonitnlo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (carboximetil) ?o-3, 5, 6-tpfluorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzon?tplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (2-metox?carbon?let?l) tio-3, 5, 6-tpfluorop?r?dm-2-?l) oxi] benzonitplo; 4-benc?lox -3- [ (4- (3-metox?carbon?lprop-l-ll) t?o-3, 5, 6-tpfluorop?pdm-2-?l) oxijbenzonitplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (etoxicarbonilmetil) tio-3, 5, 6-tr?fluorop?r?dm-2-?l) ox?] benzon?tplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (3-carbox?-3-ammoprop-l-í 1 ) t?o-3, 5, 6-tpfluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzomtplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (l-carbox?-2-am?noet?l) -t?o-3, 5, 6-tpfluorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzon?tplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (l-etox?carbon?l-2-ammo-etil) t?o-3, 5, 6-tr?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzon?tp-lo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (3-etox?carbon?l-3-am?no-prop-1-?l) t?o-3, 5, 6-tpf luorop?r?dm-2-?l) oxijbenzo-nitplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (3-carbox?-3-ammoprop-l-11 ) t?o-3, 5, 6-tpfluorop?pd?n-2-?l) ox?]benzon?tr?lo;
4-benc?lox?-3- [ (4- (3-caroox?prop-l-?l) t?o-3, 5, 6-trifluorop?pdm-2-?l) oxi] benzonitrilo; 4-be e?lox?-3- [ (4- (1, 2-d?carbox?et?l) tio-3, 5, 6-tpfluorop?pd?n-2-?l) ox?]benzon?tr?lo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (1-carbox?et?l) t?o-3, 5, 6-tr?fluorop?pdm-2-?l) oxi] benzonitplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (2-carbox?et?l) t?o-3, 5, 6-tr fluorop?r?dm-2-?l) oxi] benzonitplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (1, 1-d?fen?l-l-carbox?-metil) t?o-3, 5, 6-tr?fluorop?r dm-2- l) oxi] benzo-nitplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- ( 1 , l-d?met?l-2-carbox?-2-ammoetil) t?o-3, 5, 6-tr?f luorop?r?dm-2-?l) ox?] benzo-nitrilo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (2-carbox?-2-ammoet?l) -t?o-3, 5, 6-tpf luorop?r?dm-2-?l) ox?]benzon?tr?lo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (2-etox?carbon?l-2-ammo-etil) t?o-3, 5, 6-tr?fluorop?pdm-2-?l) ox?]benzo-nitrilo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (2-ammocarbo ?l-3-clorc-fenil) t?o-3, 5, 6-tpfluorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzo-nitplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (2-d?met?lammocarbon?l-3-clorofenil) t?o-3, 5, 6-tr?fluorop?r?dm-2-?l) oxi] -benzonitrllo;
4-benc?lox?-3- [ (4- (2-ammocarbon?lfen?l) tio-3, 5, 6-tr?fluorop?r?dm-2-?l)ox?]benzon?tplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (2-d?met?lammocarbon?l-fenil) t?o-3, 5, 6-tr?florop?pd?n-2-?l) ox?]benzon?tp-lo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (4- (2-carbox?et?l) femi) -t?o-3, 5, 6-tpf luorop?r?dm-2-?l) ox?]benzon?tr?lo; 4-oenc?lox?-3- [ (4- (4- (2-etox?carbon?let?l) -fenil) t?o-3, 5, 6-tr?f luorop?pdm-2-?l) oxi] benzo-nitrilo; 4-benc lox?-3- [ (4- (4-carbox?fen?l) t?o-3, 5, 6-tr?fluorop?pdm-2-?l) oxi] benzonitrilo; 4-benc?íox?-3- [ (4- (4-etox?carbon?lfen?l) tio-3, 5, 6-tr?fluorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzon?tplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (5-carbox?p?r?d?n-2-?l) -t?o-3, 5, 6-tpfluorop?r?d?n-2-?l) oxijbenzonitrilo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (5-etox?carbon?lp?r?d?n-2-11 ) t?o-3, 5, 6-tr?fluorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzon?tplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (l-met?l-5-carbox??m?da-zol-2-?l) t?o-3, 5, 6-tr?fluorop?r?dm-2-?l) oxi] benzo-nitr lo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (l-met?l-5-metox?carbon?l-?m?dazol-2-?l) t?o-3, 5, 6-tr?f luorop?pd?n-2-?l) oxi] -benzonitplo;
4-benc?lox?-3- [ (4- (5-h?drox?-6-carbox?-l, 2, 4-tpazol-3-?l) t?o-3, 5, 6-tpfluorop?r?d?n-2-?l) oxi] -benzonitrilo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (5-h?drox?-6-etox?carbc-n?i-1, 2, 4-tr?azol-3-?l) t?o-3, 5, 6-tpf luorop?r?d?n-2-11 ) ox?]benzon?tplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (5-carbox?p?r?m?d?n-2-?l) -t?o-3, 5, 6-tr?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzon?tplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (5-etox?carbon?lp?pm?d?n-2 - 11 ) t?o-3, 5, 6-tpfluorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzon?tr?-lo ; 4-benc?lox?-3- [ (4- (4-ammo-5-carbox?p?r?m?-d?n-2-?l) t?o-3, 5, 6-tpf luorop?pdm-2-?l) ox?]benzo-nitrilo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (4-am?no-5-etox?carbon?l-p_r?m?dm-2-?l) t?o-3, 5, 6-tr?fluorop?pdm-2-?l) oxi] -benzonitrilo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (4-h?drox?-5-carbox?p?r?-m?dm-2-?l) t?o-3, 5, 6-tr?f luorop?r?d?n-2-?l) oxi] -benzonitrilo; y 4-benc?lox?-3- [ (4- (4-h?drox?-5-etox?carbo-n?lp?r?m?dm-2-?l) t?o-3, 5, 6-tr?f luorop?pd?n-2-?l) -oxi ] oenzonitrilo .
PREPARACIÓN 3 Compuestos de la fórmula (E) A. A una solución de p en t a f luo rop i r id i na (1.9 g, 11.2 mmoles) en acetonitrilo (25 mL) a 0°C se agrega tioglicolato de metilo (1.0 mL, 11.2 mmoles) y carbonato de cesio (4.4 g, 13.5 mmoles) . La mezcla resultante se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. A la mezcla se agrega 2 -benc i lox i - 5-cianofenol (2.6 g, 11.5 mmoles) y carbonato de cesio (4.4 g, 13.5 mmoles) . La mezcla resultante se agita a 40°C durante 16 horas. La mezcla es entonces enfriada a temperatura ambiente y se vacia en 150 mL de solución de KOH acuosa 0.5 M y 150 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se separa y se la a adi c i ona lment e con 150 mL de solución de KOH acuosa 0.5 M, luego salmuera (150 mL) , se seca sobre MgSOj, se filtra, y se concentra í n va c u o para proporcionar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice proporciona 2.9 g (56% de rendimiento) de 4-benc?lox?-3- [ (4- (metoxicarbonilmetil) t?o-3, 5, 6-tr?-f luo opi r i din- 2 - 11 ) oxi ] ben zoni t r 11 o , un compuesto de la (E) , como un aceite amarillo pálido: RMN (CDC1 ) 7.5-7.0 (m, 8), 5.1 (s, 2), 3.8 (s, 2), 3.7 ( s, 3 ) ppm.
PREPARACIÓN 4 Compuestos de la fórmula (G) A. A una solución de 4 -benc 11 oxi - 3 - [ ( 4 - ( 2 -metoxicarbonilfenil) t?o-3, 5, 6-tr?f luorop?pd?n-2-11 ) oxi ] benzoni t r i lo (2.0 g, 3.8 mmoles) en DMSO (30 nL ) se agrega 3- ( (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenol (0.63 g, 3.9 mmoles) y carbonato de cesio (1.4 g, 4.3 mmoles) . La mezcla resultante se agita a 35°C durante 12 horas, luego a 45°C durante 4 horas. La mezcla se enfría entonces a temperatura ambiente y se vacía en 150 mi de solución de KOH acuosa 0.5M y 15C mL de acetato de etilo. La capa acuosa se separa y se extrae con otros 150 mL de acetato de etilo.
Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución de KOH acuosa 0.5 M (200 mL) luego salmuera
(200 mL), se secan sobre MgSO,, se filtran, y se concentran m va c u o . La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice proporciona 2.2 g (85% de rendimiento) de 4-benc?-lox?-3 [ (4- (2-metoxicarbon?lfen?l) t?o-6- (3- (1-met?l) -?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3,5-d?fluorop?r?dm-2-?l) -cxi ] benzoni t r i lo , un compuesto de la fórmula (G), como una espuma solida; RMN (CDCli) 8.1 (d amplio, 1), 7.4-6.9 (m, 15), 5.0 (s, 2), 4.0 (s, 3), 3.9 (t, 2), 3.5 (t, 2 ) , 2.7 (s, 3) ppm. B. En una forma similar, se hacen los siguientes compuesto de la formula (G) : 4-benc?lox?-3- [ (4- ( etoxicarboniímetil) -tío-6- (3- ( 1 -me 11 ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluoro-p?r?dm-2-?l) ox?]benzon?tr?lo. C. En ana forma similar, se hacen los siguientes compuestos: 4-benc?lox?-3-[ (4- (2-carbox?fen?i) t?o-6- ( 3 - (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoro-pip-d?n-2-?l) oxi ] oenzonitrilo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (carboximetili t?o-6- (3- 1 - e 111 ?m?dazolm-2-?l) fenox -3, 5-d?fluoro-p?pdm-2-11 ) ox?]benzon?tplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (2-metox?carbon?let?l) -t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f lio-rop?r?d?n-2-?l ) oxi ] benzo itplo ; 4-benc?lox?-3-[ (4- (3-metox?carbon?lprop-l- 11 ) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d? -fluorop?r?dm-2-?l)ox?]benzon?tr lo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (etoxicarbonil etil) -tío-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluoro-Dipdm-2-?l) ox?]benzon?tr?lo;
4-benc?lox?-3- [ (4- (3-carbox?-3-ammoprop-l-11 ) t?o-6- (3- ( 1 -me 111 ) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?pdm-2-?l) oxi] benzonitrilo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (l-carbox?-2-ammoet?l) -t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d? -fluorop?r?d?n-2- l) ox ] benzonitrilo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (l-etox?carbon?l-2-ammo-etil) t ío- 6 - (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-a?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzon?tr?lo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (3-etox?carbon?l-3-am?no-prop-1-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?lj fenoxi-3, 5-d?fluorcp?r^dm-2-?l) oxijber. zonitrilo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (3-carbox?-3-am?noprop-l-?_ ? 1 o - 6 - (3- n-metil) ?m?dazol n-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzon?tr?lo; 4-be c?lox?-3- [ (4- (3-carbox?prop-l-?l) t?c-6- 3- ' 1 -me 111 ) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropip-?m-2-?l) oxi] benzonitplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (1, 2-d?carbox?et?l) t?o-6- i 3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?p-dm-2-?l) oxi] benzonitrilo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (1-carbox?et?l) t?o-6- (3- ( 1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropiridm-2 - 11 ^ ox?]benzon?tr?lo;
4-benc?lox?-3- [ (4- (2-carbox?et?l) tío- 6- ( 3-(1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?pd?n-2-?T ox?]benzon?tr?lo; 4-benc?lox?-3- [ (4- ( 1 , 1-d?f en?l-1-carbox?-metil) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -a?fluorop?r?d?n-2-?l)ox?]benzon?tplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (1, l-d?met?l-2-carbox?-2-ammoetil) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzon?tplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (2-carbox?-2-am?noet?l) -t?o-6- (3- ( 1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluo-rop?r?d?n-2-?l i oxi ] benzonitplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (2-etox?carbon?l-2-ammo-etii t?o-6- ( 3 - ' 1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5 -d f?Jorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzon?tr?lo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (2-am?nocarbon?l-3-cloro-fenil) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -i flaorop?r?dm-2-?l) oxi] benzonitrilo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (2-d?met?lammocarbon?l-3-clorofenil) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?pdm-2-?l) oxi] benzonitrilo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (2-ammocarbon?lfen?l) t o 6- (3- ( 1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluoro-p?r?dm-2-?l) ox?]benzon?tr?lo;
4-benc?lox?-3- [ (4- (2-d?met?lammocarbon?l-fenil) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?pd?n-2-?l) ox?]benzon?tplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (4- (2-carbox?et?l) fenil) -t?o-6- (3- ( 1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluo-rop?r?dm-2-?l) ox?]benzon?tr?lo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (4- (2-etox?carbon?let?l) -fenil) t o- 6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) oxi] benzomtrilo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (4-carbox?f enil) t?o-6- (3- ' 1 -me 111 ) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?d?n-2 - 11 ox?]benzon?tr?lo; 4-benz?iox?-3- [ (4- (4-etox?carbon?lfen?l) tío 6- ' 3- (1-met?l) .n?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluoro-p.r?d?n-2-?l) ox?]benzon?tr?lo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (5-carbox?p?pdm-2--1) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fíuorop?r?dm-2-?l) oxi] benzonitrilo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (5-etox?carbon?lp?r?dm-2 íl) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzon?tr?lo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (l-met?l-5-carbox??m?da-zol-2-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzon?tr?lo;
4-benc?lox?-3- [ (4- (l-met?l-5-metox?carbon?l-?m?dazol-2-?l) tío- 6- (3- (1-met?l) j.m?dazolm-2-?l) -fenox?-3, 5-d?f luorop?r?d?n-2-?l) oxi] benzonitplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (5-h?drox?-6-carbox?-l, 2, 4-tr?azol-3-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) -fenox?-3, 5-d?f luorop?r?dm-2-?l) oxijbenzonitrilo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (5-h?drox?-6-etox?carbo-nil-i, 2, 4-tpazol-3-?l) tío- 6- (3- íl-metil) ímidazolm-2 - 11 ) fenox?-3, 5-d?f luorop?r?dm-2-?l) ox?]benzon?tr?-1 o ; 4-benc?lox?-3- [ (4- (5-carbox?p?r?md?n-2-11 ) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzon?tr?lo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (5-etox?carban?lp?r?m?dm-2 - 11 ) t?o-6- (3- { 1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -d?f-uorop?pdm-2-?l) oxi] benzonitrilo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (4-am?no-5-carbox?p?r?m?-dm-2-?l) 11 o - 6 - (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop r?d?n-2-?l) ox?]benzon?tplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- [4-am?r.o-5-etox?carbon?_-p?pm?dm-2-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) -fenox?-3, 5-d?f luorop?pd?n-2-?l) ox?]benzon?tplo; 4-benc?lox?-3- [ (4- (4-h?drox?-5-carbox?p?r?-m?dm-2-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?pd?n-2-?l) ox?]benzon?tr?lo; y 4-benc?lox?-3- [ (4- (4-h?drox?-5-etox?carbon?lp?pm?d?n-2-?l) tío- 6- (3- (1-met?l) ímida-zolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) oxi] -benzonitplo .
EJEMPLO 1 Compuestos de la formula (I) A. Una solución de 4 -bencí lox i- 3- [ ( 4 - ( 2 -metoxicarbonilfenil) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-íl) fenox?-3, 5-d?f luorop?r?dm-2-?l) ox?]benzon?tr?lo (0.85 g, 1.3 mnoles) en etanol absoluto (25 mL) se e fria a -78°C y HCl(g) se burbujea durante la mezcla durante 15 minutos. El recipiente de reacción se sella y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas, luego el concentrado de todos los volátiles m vacuo sin cale tamiento proporciona una espuma solida blanca. Esta espuma se disuelve en etanol absoluto (20 mL) y se enfría a - 78 ° C y NH3(g) se burbujea durante la mezcla durante 5 minutos. El recipiente de reacción se sella y la mezcla resultante se agita a 55°C. Después de 2.5 horas, la mezcla se enfria a temperatura ambiente y se concentra m vacuo. La purificación por HPLC sobre una columna Dinamax C18 con 30-40% de acetonitrilo en gradiente de agua con 0.1o de ácido trifluoroacético proporciona un 4 -h?drox?-3- [ (4- (2-metox?carbon?lfen?l) tío- 6- (3- ( 1-netil) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-í 1 ) ox i ] ben z ami dina , sal de acido t r i f 1 uo ro acé t i co , un compuesto de la fórmula (I) , como un solido blanco: RMN ( DMSO- dd ) / T FA) 10.3 (s, 1), 9.0 (s amplio, 2), 8.8 (s amplio, 2), 8.0 (dd, 1) , 7.7-7.3
(n, 8), 7.2 (d, 1) , 7.0 (d, 1) , 4.1-3.8 (m, 4), 3.9
(m, 3) , 2.9 (s, 3) ppm . B. En una forma similar, se hacen los siguientes compuestos de la formula (I) : 4-h?drox?-3- [ (4- (metoxicarbonilmetil) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropip-dm- 2 - 11 ) oxi ] ben zamidina , sal de ácido trifluoro-acético, como un solido blanco: RMN ( DMS0-dfi ) / T FA) 10.2 (s, 1), 9.0 (s amplio, 2), 8.8 (s amplio, 2), 7.6-7.3 (m, 6), 7.0 (d, 1), 4.1 (s amplio, 2), 4.1 le, 2) , 4.1-3.8 (m, 4), 3.0 (s, 3), 1.2 (t, 3) ppm. C. En una forma similar, se hacen los siguientes compuestos de la formula (I) : 4-h?drox?-3-[ (4- (2-carbox?fen?l) tío- 6- (3- (1-metil) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?dm-2- íl ) oxi ] benzamidma;
4-h?drox?-3- [ (4- (carboximetil) tío- 6- (3- (1-metil) imidazol ?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?d?n-2-11 ) oxi ] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-metox?carbon?let?l) tío- 6- (3- (1-met?i) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropiri-dm-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (3-metox?carbon?lprop-l-íi) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-a?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (etox?carbon?lraet?l) t?o-6- 3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropip-dm-2-?l) ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ (4- (3-carbox?-3-ammoprop-l-11 ) 11 o - 6 - (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?r?dm-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (l-carbox?-2-ammoet?l) tio-^ - i 3- ( 1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluoro-p?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (l-etox?carbon?l-2-am?no-etil) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?pdm-2-?l) oxi] benza idma; 4-h?drox?-3- [ (4- (3-etox?carbon?l-3-am?no-prop-1-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenoxi- 3, 5-d?fluorop?pdm-2-?l) ox?]benzam?d?na;
4-h?drox?-3- [ (4- (3-carbox?-3-ammoprop-l-11 ) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?pam-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (3-carbox?prop-l-?l) t?o-6-(3- ( 1 -met 11 ) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropiri-dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (l, 2-d?carbox?et?l) t?o-6- (3- (1-net?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropiridm-2 - i _ ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- ( 1-carbox?et?l ) t?o-6- ( 3- ( 1-netil) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?pdm-2-íl ) oxi ] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ ( 4- (2-carbox?et?l ) t?o-6- ( 3- ( 1-retil) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luorop?r?dm-2-.l ? ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ (4- ( 1 , 1-d?f en?l-1-carbox?-•netil) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?i) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (1, l-d?met?l-2-carbox?-2-a moetil) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?pdm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-carbox?-2-ammoet?l) tio-6- (3- ( 1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluoro-p?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?dma;
4-h?drox?-3- [ (4- (2-etox?carbon?l-2-ammoetil) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?r?d -2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-ammocarbon?l-3-cloro-fenil) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?pdm-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drcx?-3- [ (4- (2-d?met?lammocarbon?l-3-clorofenil) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?f luorop?pd?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-ammocarbon?lfen?l) t?o-6- '3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?-dm-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-d?met?lammocarbon?lfe-n 11 t?o-6- (3- i 1-m.et?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -a?fluorop?pd?n-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (4- (2-carbox?et l) fenil) tío 6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (4- (2-etox?carbon?let?l) -fenil) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ (4- (4-carbox?fen?l) tío- 6- ( 3- ( 1 etil) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?pdm-2-í 1 ) ox?]benzam?d?na;
4-h?drox?-3- [ (4- (4-etox?carbon?lfen?l) t?o-6-(3- ( 1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropiri-a?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-carbox?p?pd?n-2-?l) tio-6- ( 3- ( 1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluoro-p?r?d?n-2-?l1 ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-etox?carbon?lp?ndm-2-11 ) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-aj.fluorop?r?dm-2-?l) oxi] benzamidina; 4-h?drox?-3- [ (4- (l-met?l-5-carboxnm?dazol- 2 - 11 i t?o-6- (3- f 1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -a?fiuorop?pdm-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (l-met?l-5-metox?carbon?l-?t??dazol-2-?l) t??-6- (3- (1-met?l) .mdazol?n-2-?l) -fenox?-3, 5-d?f luorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-h?drox?-6-carbox?-l, 2, 4 -tpazol-3-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) -fenox?-3, 5-d?f luorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-h?drox?-6-etox?carbon?l-1 , 2, 4-tpazol-3-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-il) fenox?-3, 5-d?f luorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-carbox?p?pm?dm-2-?l) -t ío- 6- '3- ( 1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?-fluorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?dma;
4-h?drox?-3- [ (4- (5-etox?carbon?lp?r?m?d?n-2-11 ) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?d?n-2-?l) oxi] benzamidina; 4-h?drox?-3- [ (4- (4-am?no-5-carbox?p?pm?d?n-2 - 11 ) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?pd?n-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (4-ammo-5-etox?carbon?l-p?pm?d?n-2-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) -fenox?-3, 5-d?f iuorop?pd?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?arox?-3- [ (4- (4-h?drox?-5-carbox?p?r?m?-d?n-2-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-a?fluorop?r?dm-2-?l) oxi] benzamidma; y 4-h?arox?-3- [ (4- (4-h?drox?-5-etox?carbon?l-p?r?.tud?n-2-?l1 t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) -fenox?-3, 5-d?fluorop?pd?n-2-?l) cx?]benzam?d a. D. Los compuestos preparados en lo anterior se oxidizan con el agente de oxidación adecuado para los siguientes compuestos: 4-h?drox?-3- [ (4- (metoxicarbonilmetil) sulf í-n?l-6- (3- ( 1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?-fluoropipdm-2-?l ) oxi ] benzamidina; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-metox?carbon?lf enil) -sulfm?l-6- (3- (1-met?l) ?midazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?pd?n-2-?l) oxi] benzamidma;
4-h?drox?-3- [ (4- (2-carbox?fen?l) sulfm?l-6-(3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropip-d?n-2-?l) oxijbenzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (carboximetil) sulfm?l-6- ( 3-( 1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropiridin-2 - 11 ) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-etox?carbon?let?l) sul f i -n?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?-fluorop?r?dm-2-?l ) oxi ] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (3-metox?carbon?lprop-l-?l) sulfm?l-6- (3- H-metil) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?d?n-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (etoxicarbonilmetil) sul f i -n 11 - 6 - (3- ( 1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -d?flaerop?pdm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (3-carbox?-3-am?noprop-l-11 i sulf ?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?f luorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (l-carbox?-2-ammoet?l) sul -f? ?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?-fluorop?r?dm-2-?l)ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (l-etox?carbon?l-2-ammo-etil) sulf?n?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?d?na;
4-h?drox -3-[ (4- (3-etox?carbon?l-3-ammo-prop-1-?l) sulfm?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) -fenox?-3, 5-d?f luorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3-[ (4- (3-carbox?-3-am?noprop-l-íl) sulf?n?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?f luorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3-[ (4- (3-carbox?prop-l-?l) sul finí 1- 6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?-fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3-[ (4- (1, 2-d?carbox?et?l) -sulf í-n?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-a?fiaorop?r?d?n-2-?l)ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3-[ (4- (1-caroox?et?l) sulfm?l-6- (3- '1-met?D ?m?dazol?n-2- l) fenox?-3, 5-d?fluoro-p .r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-carbox?et?l) sulfm?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluoro-p?r?dm-2- l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox -3- [ (4- (1, 1-d?fen?l-l-carbox?-metil) sulf ?n?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi 3, 5-d?fluorop?pd?n-2-?l) ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3-[ (4- (1, l-d?met?l-2-carbox?-2-a moetil) sulfm?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) - fenox?-3, 5-d?f luorop?r?dm-2- l) ox?]benzam?dma;
4-h?drox?-3- [ (4- (2-carbox?-2-ammoet?l) -sulf ?n?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?flaorop?pdm-2-?l) ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-etox?carbon?l-2-am?no-etil) sulf?n?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?pdm-2-?i) ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-ammocarbon?l-3-cloro-fenil) sulfm?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) f enoxi-3, 5-d?fluorop?pd?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-d?met?lammocarbon?l-3-clorofenil) sulfm?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) -fenox?-3, 5 - d i fluorop?r?dm-2-?l) oxijbenzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-ammocarbon?lfen?l) sul-fm?l-6- (3- (1-Fiet?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-5-d?fluo-rop?r? m-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-d?met?lam?nocarbon?l-fenil) sulfm?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (4- (2-carbox?et?l) fenil) -sulfm?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?pd?n-2-?l) ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ (4- (4- (2-etox?carbon?let?l) -fenil) sulfm?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenoxi 3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma;
4-h?drox?-3- [ (4- (4-carbox?fen?l) sulf?n?l-6-(3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d fluorop?p-dm-2-?l) oxi] benzamid a; 4-h?drox?-3- [ (4- (4-etox?carbon?lfen?l) -sulfm?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?pdm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-carbox?p?r?dm-2-íli suifmil-ß- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?pdm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-etox?carbon?lp?r?dm-2- 11 ) sulfm?l-6- 3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) oxi] benzamidina; 4-h?drox?-3- [ (4- (l-met?l-5-carbox??m?dazol-2 - 11 ) sulf?n?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (l-met?l-5-metox?carbonij.-?m?dazol-2-?l) sulfm?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-íí) fenox?-3, 5-d?f luorop?r?d?n-2-?l ) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-h?drox?-6-carbox?-l, 2, 4 -tpazol-3-?l) sulf?n?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-il) fenox?-3, 5-d?fluorop?pd?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-h?drox?-6-etox?carbon?l-i, 2, 4-tpazol-3-?l) sulf?n?l-6- (3- ( 1-met?l) ímidazo-lm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?pd?n-2-?l) ox?] -benzamidma;
4-h?drox?-3- [ (4- (5-carbox?p?r?m?dm-2-11 ) sulf?n?l-6- (3- ( 1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?f luorop?pd?n-2-?l) ox?]oenzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-etox?carbon?lp?pm?dm-2-ll) sulfm?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d? fluorop?pd?n-2-?l ) oxi ] benzamidma ; 4-h?drox?-3- [ (4- (4-am.?no-5-carbox?p?r?m?d?n-2- 11 ) sulfm?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (4-ammo-5-etox?carbon?l-p?pm?dm-2-?l) sulf?n?l-6- (3- ( 1-met?l) ?m?dazolm-2-11 ) fe n ox?-3, 5-d?fluorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?d?na; 4-n?drox?-3- [ (4- (4-h?drox?-5-carbox?p?r?t??-dm-2-?l) su.f.n?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) -fenox?-3, 5-d?f luorop?pd?n-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (4-h?drox?-5-etox?carbon?l-p?r?m?dm-2-?l) sulfm?l-6- (3- ( 1-met?l) ?m?dazolm-2-x 1 ) fenox?-3, 5-d?f luorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzapud?na; 4-h?drox?-3- [ (4- (metoxicarbonilmetil) sul -fon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5 -a?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-metox?carbon?lfen?l) sul -fon?i-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fíuorop?r?dm-2-?l) oxi] benzamid a;
4-h?drox?-3- [ (4- (2-carbox?fen?l) sulfon?l-6-(3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropiri-dm-2-?l) oxijbenzamidina; 4-h?drox?-3- [ (4- (carboximetil) sulfon?l-6- (3-(1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropiridin-2 - 11 j ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-metox?carbon?let?l) sulfo n?l-6- (3- ( 1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 - d i -flaorop?pdm-2-?l ) oxi ] benzamidma ; 4-h?drox?-3- [ (4- (3-metox?carbon?lprop-l-?l) -sulfon?l-6- ( 3- í-metil) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -a?fiacrop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (etoxicarbonilmetil) sulfo-n__ 1 - 6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluo-rop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drcx?-3- [ (4- (3-carbox?-3-ammoprop-l-?T sulfoml-6- ' 3- ( 1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-a?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ (4- (l-carbox?-2-ammoet?l) -su?fon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (l-etox?carbon?l-2-ammo-etixi sulfon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?d?na;
4-h?drox?-3- [ (4- (3-etox?carbon?l-3-am?no-prop-1-?l) sulfon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) -fenox?-3, 5-d?f luorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (3-carbox?-3-ammoprop-l-íl) sulfon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (3-carbox?prop-l-?l) sul f o-n?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluo-rop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (1, 2-d?carbox?et?l) sulfonil
6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluoro-p?r?d?n-2-?l) oxi] benzamidina; 4-h?drox?-3- [ (4- (1-carbox?et?l) sulfon?l-6- í 3- ( 1-met?l) ?n?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luoropip-am-2-?l) ox?]Denzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-carbox?et?l) sulfon?l-6- ( 3 - ' 1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluoro-p?pd?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (1, 1-d?fen?l-l-carbox?-metil) sulfon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?pd?n-2-?l) ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ (4- ( 1 , l-d?met?l-2-carbox?-2-am oetil) sulfon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) - fenox?-3, 5-d?f luorop?rid?n-2-?l) ox?]benzam?dma;
4-h?drox?-3- [ (4- (2-carbox?-2-ammoet?l) sul-fon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?-fluorop?pdm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-etox?carbon?l-2-ammo-etil) sulfon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?pdm-2-?l) oxijbenzapidina; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-ammocarbon?l-3-cloro-fenil) sulfon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fiuorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-d?met?lammocarboml-3-clorofenil) sulfon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) -fenox?-3, 5-d?f luorop?pd?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-ammocarbon?lfen?l) -sulfo n 11 - 6 - (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?pdm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-d?met?lam?nocarbon?l-fenil) sulfon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?pdm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (4- (2-carbox?et?l) fenil) -sulfon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ ( 4- (4- (2-etoxxcarboniletil) fenil) sulfon?l-6- (3- (1-met?l) -?n?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luorop?r?d?n-2-?l) -oxilbenzamidma;
4-h?drox?-3- [ (4- (4-carbox?fen?l) sulfon?l-6-(3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?-dm-2-?l) oxi ] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (4-etox?carbon?lfen?l) sulfo-n?l-6- (3- ( 1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluo-rop?r?dm-2-?i ) oxi ] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-carbox?p?r?dm-2-?l) -suxfon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?r?dxn-2-?l) ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-etox?carbon?lp?r?dm-2- 11 ) sulfon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (l-met?l-5-carbox??m?dazol-2 - i 1 ) sulfon?l-6- (3-1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?pd?n-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (l-met?l-5-metox?carbon?l-?m?dazol-2-?l) sulfon??-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-11 ) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?d n-2-?l) ox?]oenzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-h?drox?-6-carbox?-l, 2, 4 -trxazol-3-?l) sulfon?l-6- (3- (1-met?l) m?dazol?n-2-11 ) fenox?-3, 5-d?fluorop?pdm-2-?l) ox?]benzam?dma 4-h?drox?-3- [ (4- (5-h?drox?-6-etox?carbon?l-1, 2, 4-tr?azol-3-?l) sulfon?l-6- (3- (1-met?l) ímidazo-l?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?pdm-2-?l) ox?] -benzamidma;
4-h?drox?-3- [ (4- (5-carbox?p?nm?dm-2-?l) -sulfon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-etox?carbon?lp?pm?dm-2-íl) salfon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?pdm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (4-ammo-5-carbox?p?r?m?dm-2 - 11 ) sulfon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?arox?-3- [ (4- (4-am?no-5-etox?carbon?l-p?r?m?dm-2-?l) sulfon?l-6- (3- (1- et?l) ?m?dazol?n-2--1) fenox?-3, 5-d?f luorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ (4- (4-h?drox?-5-carbox?p?r?m?-d?n-2-?l) sulfon?l-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) -fenox?-3, 5-d?f luorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?d?na; y 4-h?drox?-3- [ (4- (4-h?drox?-5-etox?carbon?l-p?r?m?dm-2-?l) sulfon?l-6- (3- ( 1-met?l) ?m?dazolm-2-il) fe ox?-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma.
EJEMPLO 2 Este ejemplo ilustra la preparación de composiciones farmacéuticas representativas para ad .ni s t ración oral que contienen un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, por ejemplo, 4 -hidrox i - 3- [ ( 4 - ( 2 - metoxicarbon?lfen?l) tio-6- (3- ( l-metil) -?midazolin-2-11 ) fenoxi-3, 5-d?f luorop?r?din-2-?l) oxi] benzaraidina:
A . Ingredientes peso/peso Compuesto de la invención 20.0% Lactosa 79.5% Estearato de magnesio 0.5%
Los ingredientes anteriores se mezclan y dispersan en cápsulas de gelatina de coraza dura que contiene 100 mg cada una, una cápsula tendrá aproximadamente una dosis diaria total.
B . Ingredientes , peso/peso Compuesto de la invención 20. .0" Estearato de magnesio 0. .9% Almidón 8. .6^ Lactosa 69. .6* PVP ( pol i vini lpir rol íd a ) 0. .9 * Los ingredientes anteriores con excepción del estearato de magnesio se combinan y granulan utilizando agua como un líquido granulante. La formulación entonces se seca, se mezcla con el estearato de magnesio y se forman en tabletas con una máquina de entabletamiento apropiada.
C . Ingredientes Compuesto de la invención 0.1 g Propilenglicol 20.0 g Po 11 e t i lengiicol 400 20.0 g Pol isorbato 80 1.0 g Agua c . s . 100 mL El compuesto de la invención se disuelve en prop 11 engl i co 1 , po 1 i e 111 eng 11 co 1 400 y polisorbato 80. Una cantidad suficiente de agua se agrega entonces con agitación para proporcionar 100 mL de la solución la cual se filtra y envasa.
D . Ingredientes "" peso/peso Compuesto de la invención 20.0° Aceite de cacahuate 78.0* Span 60 2.0% Los ingredientes anteriores s e funden en cápsulas elásticas suaves.
Ingredientes % peso/peso Compuesto de la Invención 1.0% Metilo o carboxime 111 ce lulo s a 2.0% 0.9' de solución salina c.s . 100 mL El compuesto de la invención se disuelve en la solución de ce 1 ulos a/ s o lucí on salina, se filtra y se envasa para utilizarse.
EJEMPLO 3 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para administración parenteral que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, por ejemplo 4-h?drox?-3-[ > 4 - (2-metox?carbon?lfen?l) -t?o-6- (3- (1-raet?l) ímida-zolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luorop?pd?n-2-?l) oxi] -ben z amidma :
Ingredientes Compuesto de la Invención 0.02 g Propilenglicol 20.0 g Polietilenglicol 400 20.0 g Polisorbato 80 1.0 g 0.9% de solución salina c . s . 100 mi
El compuesto de la invención se disuelve en propí 1 engl icol , po 1 íe 111 engl ico 1 400 y polisorbato
80. Una cantidad suficiente de 0.9% de solución salina se agrega entonces con agitación para proporcionar 100 mL de la solución I.V. la cual se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 µ y se empaca ba o condiciones estériles.
EJEMPLO 4 Este ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa en forma de supositorio que contiene un compuesto de la invención o, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por e emp lo, 4-hidroxi-3-[ (4- (2-metoxi-carbonilfenil) t?o-6- (3- (1-metil) ?m?dazolm-2-?l) -fenox?-3, 5-d?fluoropiridin-2-il) oxi]benzam?dma: Ingredie tes ~ peso/peso Compuesto de la invención 1.0' Pol let ílenglicol 1000 74.5 Poliet ílenglicol 4000 24.5'
Los ingredientes se funden juntos y se mezclan en un baño de vapor, y se vacía en moldes que contienen 2.5 g de peso total.
EJEMPLO 5 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para insuflación que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, 4 -hidr ox i - 3 - [ ( 4 - ( 2 -me t oxic arbo-nilfenil) t?o-6- (3- (1-metil) im?dazolin-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?din-2-il) oxi]benzam?dina:
Ingredientes peso/peso
Compuesto micronizado de la invención 1.0'-.
Lactosa micronizada 99.0%
Los ingredientes se muelen, mezclan y empacan en un msuflador equipado con una bomba de dosificación.
EJEMPLO 6 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representati a en forma nebulizada que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéu icamente aceptable del mismo, por ejemplo, 4 - hidr o x i - 3 - [ ( 4 - ( 2 -metoxicarbonilfenil) tio-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-11 ) fenoxi-3, 5-difluoropiridin-2-?l)ox?]benzam?dma:
Ingredientes peso/peso Compuesto de la invención 0.005 Agua 89.995% Etanol 10.000% El compuesto de la invención se disuelve en etanol y combina con agua. La formulación se empaqueta entonces en un nebulizador equipado con una bomba de dosificación.
EJEMPLO 7 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéuticamente representativa en forma de aerosol que contienen un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del misno, por ejemplo, 4 -hidr ox i - 3 - [ ( 4 - ( 2 -metoxicarbonilfenil) tío- 6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-il) fenox?-3, 5-d?f luorop?pd?n-2-?l) oxijbenzamidina: I gredientes % peso/peso Compuesto de la invención 0.10" Propelente 11/12 98.90% Acido oleico 1.00%
El compuesto de la invención se dispersa en acido oleico y los propelentes. La mezcla resultante se vacia entonces en un contenedor en aerosol adaptado con una válvula de dosificación.
EJEMPLO 8 (Ensayo i n vi t ro para Factor Xa y Trombina) Este ensayo demuestra la actividad de los compuestos de la invención hacia el factor Xa, trombma y tejido activador plasminógeno. Las actividades se determinan como un porcentaje inicial de la división del péptido p-n i t ro ani 1 ido por la enzima. El producto de división, p-nitroanilina, absorbe en 405 nm con un coeficiente de extinción molar de 9920 M" cm"1.
Reactivos y Soluciones: Dirae 111 sul fóxido (DMSO) 'grado analizado de
Baker ) Amortiguador de Prueba: 50mM TpsHCl, 150 mM Na Ca Cl2, y 0.1- de polietilenglicol 6000, pH 7.5.
Enzimas (Investigación de Laboratorio de Enzimas) : 1. Solución de abastecimiento de factor Xa humano: 0.281 mg/mL en regulador de pH de ensayo, almacenado a -80° (solución de trabajo (2X) : 106 ng/mL o 2nM en regulador de pH de análisis, preparar antes de uso) .
2. Solución de abastecimiento de trombina humana: Almacenar a -80°C (solución de trabajo (2X) : 1200 ng/mL o 40 nM en regulador de pH de análisis, preparar antes de uso) . 3. Activador de plasminógeno de tejido humano (tPA) (Dos Cadenas, Sigma) como solución de abastecimiento: lmg/mL, almacenado a -80°C (solución de trabajo (2X) : 1361 ng/mL en regulador de pH de análisis, preparar antes de uso) . Sustratos Cromogenicos (Pharmacia Hepar Inc.) : 1. Solución de abastecimiento de S2222 (análisis FX) : 6 mM en H 0 desionizada, almacenar a 4°C (solución de trabajo en (4X) : 656 µM en reguiador de pH de análisis) . 2. Solución de abastecimiento de S2302
(análisis de trombma) : 10 mM en H_0 desionizada, almacenar a 4°C (solución de trabajo en (4X) : 1200 µM en regulador de pH de análisis) . 3. Solución de abastecimiento S2288 (análisis tPA) : 10 mM en H20 desionizada, almacenar a 4°C (solución de trabajo en (4X) : 1484 µM en regulador de pH de análisis) . Solución de abastecimiento del compuesto inhibidor es t andar : 5 mM en DMSO, almacenado a -20°.
Soluciones de abastecimiento de compuestos de prueba (compuestos de la invención) : 10 mM en DMSO, almacenado a -20°C. Procedimiento de Análisis: Los análisis fueron realizados en placas de mi ero 11 tul ación de 96 cavidades en un volumen total de 200µl. Los componentes de análisis fueron en una concentración final de 20 mM TrisHCl, 150 mM NaCl, 2.5 mM CaCl , 0.11 de glicol polietilinco 6000, pH 7.5, en ausencia o presencia del inhibidor estándar o los compuestos de prueba y enzima y sustrato en la siguientes concentraciones: (1) InM factor Xa y 164 µM S2222; (2) 20 nM trombma y 300 µM S2302; y '3) 10 nM tPA y 371 µM S2288. Las concentraciones del compuesto inhibidor estándar en el análisis fueron de 5 µM a 0.021 µM en 1 a 3 diluciones. La concen ración de los compuestos de prueba en el análisis típicamente fueron de 10 µM a 0.041 µM en 1 a 3 diluciones. Para los compuestos de prueba potentes, las concentraciones utilizadas en el análisis del factor Xa ademas fueron diluidas 100 veces (100 nM a 0.41 nM) o 1000 veces (10 nM a 0.041 nM) . Todas las concentraciones de sustrato utilizadas son utilizadas a sus valores K, bajo las condiciones del análisis actual. Los análisis se realizaron a temperatura ambiente. El primer paso en el análisis fue la preparación de 10 mM de soluciones de abastecimiento del compuesto de prueba en DMSO (para compuestos de prueba potente, se diluyeron además 10 mM de soluciones de abastecimiento a 0.1 ó 0.01 mM para el análisis del factor Xa), seguido por la preparación de las soluciones de trabajo del compuesto de prueba (4X) a través de diluciones en serie de soluciones de abastecimiento de 10 mm con Biomex 1000 (o Multiprobe 204) en placas de 96 cavidades profundas como sigue : (a) preparar 40 µM de solución de trabajo diluyendo 10 nM de la solución de abastecimiento 1 a
250 en regulador de pH en análisis den 2 etapas: 1 a 100, y 1 a 2.5. (b) hacer otras cinco diluciones en serie (3) de los 40 µM de la solución (600 µL para cada concentración) . En el análisis se utilizó un total de 6 soluciones de compuesto de prueba diluidas. El compuesto inhibidor estándar (solución de 5mM) o de DMSO (control) pasaron a través de los mismos pasos de disoluciones, como aquéllos escritos anteriormente para los compuestos de prueba.
El siguiente paso en el análisis fue dispersar 50 µL del compuesto las soluciones del compuesto de prueba (4X) (de 40µM a 0.164 µM) por duplicado a placas de mi ero t i tul ac ion con Biomek o MP204. A esto se le agregaron lOOµL de la solución de trabajo de enzima (2X) con Biomel o MP 204. Las soluciones resultantes fueron incubadas a temperatura ambiente durante 10 minutos. A las soluciones se les agregaron 50 µL de la solución de trabajo de sustrato (4X) con Biomek o MP204. La cinética de la enzima fue medida a 405 nm a i tervalos de 10 segundos durante 5 minutos en un lector de placa THERMOmax a temperatura ambiente.
Cálculo de K, de los Compuestos de Prueba: Se calcularon los regímenes de la enzima como mOD/min con base en las primeras lecturas de dos minutos. Los valores IC^ fueron determinados fijando los datos a la ecuación de logaritmo-logit (lineal) o la ecuación de Morrison (no lineal) con una hoja de cálculo EXCEL. Después, se obtuvieron los valores de Kx dividiendo el ICso entre 2. Por rutina, los valores de K ? (factor Xa) que 3 nM fueron calculados a partir de la ecuación de Mo r r i s on . Los compuestos de la invención, cuando se probaron en este análisis demostraron habilidad selectiva para inhibir el factor Xa humano y trombina humana. EJEMPLO 9 (Ensayo ín vitro para Pro t ro b asa Humana)
Este análisis demuestra la habilidad de los compuestos de la invención para inhibir la p ro t rombmasa . La pro t romb inas a 'PTasa) cataliza la activación de protrombma a un fragmento de producción de 1.2 mas trombma con ne i zo t romb ina como el in ermediario. Este análisis es una ensayo de punto final. La actividad de la protrombmasa se mide a través de la actividad de trombma (uno de _os productos de reacción) o a través de la cantidad de trombma fo rmada/ 11 empo con base en una curva estándar de trombina ( nM vs mOD/mm) . Para la determinación de IC50 (PTase) de los compuestos de la invención, la actividad de PTase se expreso a través de la actividad de trombina.
Materiales En z imas : 1. Solución de trabajo del factor Va Haematologic Technologies Inc., Cat# HCVA-0110) 1.0 mg/mL en 50% de glicerol, 2 mM C a C 12 , almacenado a -20 + C . 2. Solución de trabajo Xa humano (Enzyme Res. Lab. cat# HFXalOll) : 0.281 mg/mL en regulador de pH de análisis (sin BSA), almacenado a -80°C. 3. Solución de trabajo de protrombina Humana (FII) (Enzyme Res. Lab. cat# HF1002) : FII diluido a
4.85 mg/mL en regulador de pH de análisis (sin BSA) , almacenado a -80°C. Vesículas de fosfolípido (PCPS) : Se prepararon vesículas de PCPS (80% PC, 202 PS) a través de la modificación del método reportado por Barenholz et al. Biochemistry (1977) , vol. 16, pp . 2806-2810. Phosphatidyl serine (Avanti Polar Lipids, Inc . , Cat#840032) : 10 mg/mL en cloroformo, purificado a través del cerebro, almacenado a -20°C bajo nitrógeno o argón . Fosfatidil Colina (Avanti Polar Lipids, Inc . , Cat# 850457) : 50 mg/ml en cloroformo, Pa lmi t o 11 -O 1 e 11 16:0-18:1 sintético, almacenado a -20°C bajo nitrógeno o argón. Espectrocima-TH (American Diagnostica Inc., Cat# 23L, SOµmoles, almacenada a temperatura ambiente) solución de trabajo: 50 µmoles disueltos en 10 mL dH O. BSA (sigma Chem Co . , Cat #A-7888,
Fracción V, grado RÍA) . Regulador de pH de análisis: 50 mM TpsHCI, pH 7.5, 150 T-M NaCl, 2.5 mM CaCl , 0.1 PEG 6000 '3Dri), 0.05 BSA (sigma, Fr.V. grado RÍA) . Para un análisis de placa, preparar las siguientes soluciones de trabajo: 1. Complejo de Pro t romb ina s a : (a) lOOµM PCPS (27.5 µL de solución de aoas ecimiento PCPS (4.36 mM ) diluido a 1200 µL finales con regulador de pH de análisis. (b) 25 nM de factor Va humano: 5.08 µL de sol ción de abastecimiento Va (1 mg/mL) se diluyo a 1200µL finales con regulador de pH de análisis. (c) factor Xa humano 5 pM : diluir solución de abastecimiento de factor Xa (0.281 mg/mL) 1:1, 220,000 con regulador de pH de análisis. Preparar por io menos 1200 µL .
Combinar volúmenes iguales (1100 µL) de cada componente en el orden de PCPS, Va y Xa. Dejar reposar a temperatura ambiente durante 5 a 10 minutos y utilizar inmediatamente o almacenar en hielo (llevar a temperatura ambiente antes de uso) . 2. 6 µM de protrombma humana (FII) : diluir 124 µL de la solución de abastecimiento FII (4.85 mg/mL) a 1400µL finales con regulador de pH de análisis . 3. 20 mM de EDTA/Regul ador de pH de análisis: 0.8 mL de 0.5 M EDTA (pH 8.5) más 19.2 mL de reguiador de pH de análisis. 4. 0.2 mM de E spe c t r o z ima- r egu 1 ado de TH/EDTA: 0.44 mL de abastecimiento SPTH (5 mM ) más 10.56 L de 20 mM de EDTA/ regulador de pH . 5. Compuestos de prueba (compuestos de la invención) : Preparar una solución de trabajo (5X) de una solución de abastecimiento de 10 mM (DMSO) y hacer una serie de una dilución de 1:3. Los compuestos fueron analizados a 6 concentraciones por dúo 1 icado .
Condiciones del Análisis y Procedimiento: Se realizó la reacción de pro t romb inas a en 50 uL finales de mezcla conteniendo PTase (20 µM PCPS, 5 nM hFVA, y 1 pM hFXa), 1.2 µM de factor humano II y una concentración variada de los compuestos de prueba ( 5µM a 0.021 µM) o una escala de concentración inferior) . La reacción se inicio a través de la adición PTase y se incubó durante 6 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detuvo a través de la adición de EDTA/regulador de pH a una concentración final de 10M. Después, se midió la actividad de trombma (producto) en presencia de 0.1 mM de e sp ec t r o z ima- TH , como sustrato a 405 nm durante 5 minutos (intervalos de 10 segundos) a temperatura ambiente en un lector de icroplaca THEROmax. Se realizaron reacciones en placas de mi cr o t i t ulación de 96 cavidades. En el primer paso del análisis, se agregaron lOµL del compuesto de prueba diluido hFII) (5X) o regulador de pH a las placas por duplicado. Después, se agregaron 10 µL de protrombma (hFII) (5X) a cada cavidad. Después, se agregaron 30 µL de PTase a cada cavidad, se mezcló durante aproximadamente 30 segundos. Las placas después se incubaron a temperatura ambiente durante 6 minutos.
En el siguiente paso, Se agregaron 50 µL de 20 mM de EDTA (en regulador de pH de análisis) a cada cavidad para detener la reacción. Las soluciones resultantes después se mezclaron durante aproximadamente 10 segundos. Después, se agregaron a cada cavidad lOOµL de 0.2 mM de espectrozíma. La velocidad de reacción de la tromb a después se midió a 405 nm durante 5 minutos a intervalos de 10 segundos en un lector de microplaca de Molecular Devices.
alculos La velocidad de reacción de trombma se expresó como mOD/rnin, utilizando lecturas OD a partir de una reacción de cinco minutos. Los valores ae IC se calcularon con el programa de fijación de curva log-logit. Los compuestos de la invención demostraron la habilidad de inhibir la pro - 1 rombmas a cuando se probaron en este análisis.
EJEMPLO 10 ( Ensayo i n vi vo ) El siguiente análisis muestra la habilidad de los compuestos para actuar como ant ico a gul ant e s .
Se anestesiaron ratas macho (250-330 g) con pentobarbi t al de sodio (90 mg/kg, i.p.) y se prepararon para cirugía. Se aplicó cánula a la arteria carótida izquierda para la medición de la presión sanguínea así como para tomar muestras de sangre para verificar las variables de coagulación (tiempo de protrombina (PT) y tiempo de t romboplas t ina parcial activada (aPTT) ) . Se le aplicó cánula a la vena de la cola con el propósito de administrar los compuestos de prueba (es decir, los compuestos de la invención y estándares) y la infusión de r ombop 1 a s t i na . En abdomen se abrió a través de una incisión de línea media y la vena cava abdominal se aisló a una distancia de 2-3 cm lejana a la vena renal. Toda las ramificaciones venosas en este segmento de 2-3 cm se la vena cava abdominal fueron ligadas. Después de toda la cirugía, los animales se dejaron estabilizar antes de comenzar el experimento. Los compuestos de prueba se administraron como un bolo intravenoso (t=0) . tres minutos después (t=3), se inició una infusión de 5 minutos de t rombop 1 as t i na . Dos minutos en la infusión (t=5) , la vena cava abdominal fue ligada en ambos extremo cercano y distante. El vaso se dejó en su lugar durante 60 minutos, después de lo cual se extirpó del animal, se abrió como ranura, el coágulo (si había uno) se removió cuidadosamente y se pesó. Se realizaron análisis de estadísticos en los resultados utilizando una prueba de escala asignada de pares coincidentes de Wilcoxin. Los compuestos de la invención, cuando se probaron en este análisis, demostraron la habilidad de inhibir la coagulación de la sangre. * •*• * + + + Ya que la presente invención ha sido descrita con referencia a sus modalidades específicas, se deben entender por aquéllos expertos en la técnica que pueden hacer varios cambios y que equivalentes pueden ser sustituidos sin apartarse del verdadero alcance y espíritu de la invención. Ademas, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptar una situación, material, composición de materia, procedimiento paso a paso de procedimiento, particulares, al objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. Todas estas modificaciones están desatinadas a estar dentro del alcance de la rei indicaciones anexas.
Claims (18)
1. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de la siguiente fórmula: en donde : A es -C (R8 ) = o -N=; Z1 y Z ~ son independientemente -0-, -N(R )-, -OCH - o -S (0) • (donde n es 0 a 2) ; R1 y R' son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, nitro, -OR12, -C(0)0R", -C O) N (R 1-2 R13, -N (R 12 R 13 -N (R-- ) C (O) R1", o -N (H S ( O ) ,R10; R- es -C(NH)NH2, -C (NH) (H) OR-2, -C(NH)N (H)C(0)OR15, -C (NH) N (H) C (O) R", - C ( NH ) N ( H ) S ( O ) ¿R1 \ o -C (NH) N (H) C (O) N (H) R12; R- es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, ureido, guanidino, -OR1 , -C(NH)NH^, -C(NH) N(H)OR -, -C (O) N (R12) R13, - R1 : - C ( 0 ) N ( R12 ) R13 , -CH(OH) C (O) N (R12) R'-"', -N(R12)R13, -R1 ;-N (R:i) R13, -C(0)OR12, -R' : -C(0)OR , -N (R12) C (O) R", ( 1 , 2 ) - t e t ahidr o-pirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo), ( 1 , 2 ) - imidazo 1 i lo (opcion lmente sustituido por alquilo) , o ( 1 , 2 ) - imida zo 1 i n i 1 o (opcionalmente sustituido por alquilo) ; R' y R' son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, -N(R'-)R"3, -C(O) OR , -C (0) N (R12) R13, -C(0)N(R:-)CH2C(0)N(R; )R:í, -N (R ) C (0) N (R") R13, -N (R12) C (0) RlJ, -N ( R12 ) S ( 0 ) R1 "' , o -N (R--)C(0)N(R")-CH2C(0)N(R12)R:\- R7 es -S (0) n- (C (R9) (R1 :) ) -R11 (donde n es 0 a 2 y m es 1 a 4) o - S ( 0 ) , - ( C ( R ~ ) (R13) )P-R" (donde n es 0 a 2 y p e s 0 a 4 ) , con la condición de que el átomo de carbono unido al átomo de azufre en ambos de estos radicales no puede estar unido a otros átomos en el mismo; R es hidrogeno, alquilo o halo; cada R 1 es independientemente hidrógeno, alqulo, alquenilo, alqumilo, haloalquilo, ha loal queni lo , c íc loa 1 qui lo , c i c lo a lqui 1 a 1 qui 1 o , -C O) OR -R -C (0) OR 12 -C (0) N (R R R 4- C ( 0 ) N ( R ) R -C ( 0) -R i 4 -N (R R , -R "-C (0) -R "-N (R ) R 3, C (0) R-2, -R14-C (0) R -C (0) N (R ) N (R-2) R \ -R -C (0) N (R N (R R1: -C (R") (0Rl2) -R -N (Rl2) (R ) , -R - Z (R - ) (CR -R---N (R1 (R ) , -C (R12) (OR ) C (0) OR 2, -R -C (R - ) (OR C (0) OR12, -C (R -) (C (0) OR ) , -R '-C IR ) ( C (0) OR ) -C (R (N (R ) R ) C (0) OR , -R '-C N (R R C (0) OR - 2 -C (R ) ( 0Rl2 ) R , -R -C (R ) (OR )R , -N(R")R J, -R -N(R")R , N (R ) Z C OR , -R -N(R 2)C(0)0Rl3, - N ( R- " ) C ( 0 ) R , -R -N (R )C(0)R", -N (Rl2) C (NR1- ) R10, -R -N(R )C(NRl R N (R ) S (0) ?R", -R '-N(R -)S(0) R , N (R C (0) N (R R- -R 14 -N (R C (0) N (R R N (R C (NR N (R R13, -R 4-N R C (NR N (R R' N(R ) C (NR--) N (R-2) N (R12) RlJ, R -N(R ) C (NR12) N (R" ) N (R 2) Rl3, -N (R ) -R -C (R i N (R ¿) R 13 ) C (0) OR1 -P -N (R- ) -R C (R N (R 12 R J) c (o: OR", -N ( Rl2) S (O) R R N (R S (0) R -OR-', -R"-0R , -0- N (R ) C (NR1 ) N (R - ) R 13 -R' -O-N (R ) C (NR1-) N (R R OS (0) OR - , -R-40S (0) 2OR12, -P 0) OR1 ) R -R"-P (O) (OR- R- -OP (O ORJ R1 -OP (O) (OR") 2, -P O OR1' P (O) (OR- 2 2 / -R 2 i -SR : -R-'-SR12 •C (SR ) (R")C(0)OR-- (donde n es 0 a 2) , -R '-C (SR"" ) (R") C (O) OR-2 (donde n es 0 a 2) , -S(0)..-R14-C(0)OR"- (donde n es 0 a 2) , -R1 -S(0) - R- '" -C ( O ) OR12 (donde n es 0 a 2) , - S ( O ) n-R: -N ( R - ) R13 (donde n es 0 a 2) , -R1;-S(0) -R14-N (R" ) R13 (donde n es O a 2) , -S (C) -R" -C(R- ) (N (R12) R13) C (O) OR-- (donde n es 0 a 2) , -R -S(0)t-R -C (R-2) (N (R12) R13) C (O) OR12 (donde n es 0 a 2) , -S(O) -R -N (R12) C (O) OR12 (donde n es 0 a 2) , -R '-S (O) ~-R" '-N (R12) C (0) OR12 (donde n es 0 a 2) , -S(O) -R 4-N(R )C(0)R12 (donde n es 0 a 2) , -R-'-S (O) -R "-N(R- )C(0)R12 (donde n es 0 a 2) , -S-S-R -C (R ) (N(R--)R )C(0)OR12, -R"-5-SR"4-C (R ) (N(R:-)R J) C(0)OR-", -SC(0)N(R12)R-3, R1 -SC(0)N(R--)R", -SC(S)N (R )R 3, -R -SC (S) N (R12) R13, -S (0) ,R (donde q es 1 ó 2) , -R"-S(0) R15 (donde q es 1 ó 2) , -R-'-S(0)0R -, -R -S(0);OR--, -R14-S (O) N (R12 ) R- ' , - R14 - S ( 0 ) ( R : - ) R ' ; o cada R9 es arilo ( op c lona lmen e sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -OR12, -SR12, -S(0)qR" (donde q es i ó 2) , -N(R12)R13, -C(0)0R 2, -C(0)N(RL-)R J, 2 ,• o cada R es aralquilo (donde el radical arilo es opc íonalment e sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -OR , -SR , -S(0)qR15 (donde q es 1 ó 2), -N(R )R-J, -C(0)OR 1"2, -C(0)N(R )R 1"3, -S(0)2OR y -OP (O) (OR-2) ) ; o cada R9 es aralquenilo (donde el radical alquilo es opc i ona lmen t e sustituido por uno o más s us t i t uyent e s seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -OR , -SR , -=(0) R" (donde q es 1 o 2) , -N(R12)R-3, -CO)0R , -C (O) N (R12) R13, -S(0) OR y -OP(0) (OR ) ) ; o cada R' es het e ro c i c 111 o ( opc lonalme t e sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados ael grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, aralquilo, -OR , -5R , -S(O) R (donde q es 1 ó 2), -C(0)0R , -N(R )R13, -C (0) N (R12) R13, -S(O) OR 2 y -OP(0) (OR- ) ) ; o cada R9 es heterociclilalquilo 'donde el radical he tero c i c 1 íc lo es opc i ona lment e sustituido por uno o más sus t i tuyente s seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquiio, naloalcoxi, aralquilo, -0Rl2, -SR 2, -S(O) R* (donde e s o -C (O) OR- -N (R- R- -C (O) N (R 12 R" " -S (O) OR 1"2 y -OP (O) (OR 12 ; o cada R' es he t eroc ic 111 a 1 queni lo (donde el radical heterociclilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aralquilo, -OR12, -SR-2, -S(0)r.R-5 (donde q es 1 ó 2), -C(0)0R12, -N(R:-)Rl3, -C(0)N(R12)R ) , -S (O) OR-2 y -OP (0) (OR12) :) ; o cada R9 es adamantilo (opcionalmente sustituido por alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -OR-2, -SR12, - S ( 0 ) R 2 (donde q es 1 ó 2) , -C(0)OR" , -N(R12)R13, -C (O) N (R-2) R-3, -S(O) OR y -OP ÍO) (OR: ) ) ; o cada R9 es adaman t i 1 a 1 qu i 1 o (donde el radical adamantilo es opcionalmente sustituido por alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -0R'2, -SR--, -5(0) ,R-5 (donde q es 1 ó 2) , -CtOjOR1 , -N(R")R -C (0) N (R12 ) R-3, -S(0)2OR12 y -OP (0) (OR12) 2) ; cada R" es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; o R9 y R-° juntos forman un sistema de anillo carbocíclico mono-, bi- o tricíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono los cuales pueden ser parcial o completamente saturados o aromáticos, en donde los átomos de carbono pueden ser opc lonalment e oxidados y en donde el sistema de anillo carbociclico es op c lonalment e sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, aploxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R ) R 2 , -C(0)OR12, o -C(0)N(R )R13; R , es -C(0)0R12 o -C (0) N (Rl2) Rlj; Cada R 2 y R13 es independientemente hidrogeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por nalo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, día 1 qui lamino , monoa 1 qu 11 ami no , nitro, carboxi, a 1 cox i carbón 11 o , ammocarbon 11 o , monoa 1 qu 11 ami no-carbonilo, o d a 1 qui 1 a mo carboni 1 o ) , o aralquilo ( opc lonalment e sustituido por halo, alquilo, arrío, hidroxi, aicoxi, aralquilo, amino, d i a 1 qu i 1 ami no , monoal qui 1 a ino , nitro, carboxi, a 1 co x i ca rbon 11 o , ammoc arboni lo , mono a 1 qu 11 ami noc a rbon 11 o , o dialquilammocarbonilo) ; i 4 es una cadena alquileno o alquilideno R es alquilo, arilo ( opc lona lment e sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, ammo, di a 1 qu 11 amino , mo no a 1 qu 11 ami no , itro, carboxi, alcoxicarbonilo, ammocarbonilo, monoal qui 1 ammocarboni lo , o di a 1 qui 1 aminoca rboni lo ) , o aralquilo ( opc i ona lment e sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, di al qui lamino , monoalqui lamino , nitro, carboxi, a 1 co x i ca rbon 11 c , amino carboni 1 o , monoa 1 qui 1 ami no-carbonilo, o dialquilaminocarbonilo); y R1" es un sistema de anillo carbocíclico mono-, bi- o tricíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono los cuales pueden ser parcial o completamen e saturados o aromáticos, en donde los átomos de carbono pueden ser opc lonalment e oxidados y en donde el sistema de anillo carbocíclico es sustituido por - ( C ( R12 ) ( R13 ) ) P-R " " (donde p es O a 4 y R se define en lo anterior) , y es opc lonalment e sustituido por alquilo, ariio, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R )R"3, -C(0)OR12, o -C(0)N(R"-)R"; o R es un sistema de anillo he t e roe i c 11 co mono-, bi- o tricíclico que contiene de 3 a 15 miembros de anillos que incluyen carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbo o, nitrógeno y azufre pueden ser opc i onalment e oxidados y los átomos de nitrógeno pueden ser opc lonalmen e cua te rni zados , y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede ser parcial o completamente saturado o aromático y es sustituido por - (C (R12) (R13) ) -R (donde p es 0 a 4 y R-- se definió en lo anterior) y es opc lona lment e sustituido por alquilo, aplo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R )R J, -C(0)0R12, o -C(0)N(R )R13; como un estereoisómero sencillo o una mezcla del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo .
2. El compuesto de la Reivindicación 1, seleccionado de la fórmula (I) : como un estereoisómero sencillo o una mezcla de .os mismos; o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. El compuesto de la re ív dindic ación 2, en donde: A es - N= ; Z y Z son independientemente -O-, -OCH - o - S ( O ) (donde n es 0 a 2); R1 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo o R12; R2 es -C(NH)NH2, - C ( H ) N ( H ) S ( 0 ) 2R15 , o C (NH) N (H) C (0) R" " ; R3 ureido, guanidino, -OR12, -C(NH)NH2, C (0) N (R12) R:j, -N (R12) R13, -N(R:-)C(0)R12, (l,2)-tetrahidro-pirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) , (1,2)-imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo) , o (1,2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) ; R~" y R" son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo; R7 es - S ( 0 ) - (C(R ) (R12) ) -R " (donde n es 0 a 2 y m es 1 a 4 ) ; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, C (0) 0R-- , -R" '-C (0) OR12, -R14-C (O) N (R12 ) R13, o -R" ;-N (R12 ) R1 i : o cada R3 es arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, GR"", -SR12, -N(R")R13, -C(0)0R", -C (0) N (R12) R13, -S(0) 0R12 y -0P(0) (0R12):) ; cada R12 es independientemente hidrógeno o alquilo; R' es -C (0) OR" o -C (0) N (RJ R cada R .2 R 13 es independientemente hidrogeno, alquilo, arilo ( opc i ona lment e sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, ammo, di a lqui lamino , mono a 1 qu 11 ammo , nitro, carboxi, a 1 cox i carboni lo , ammo carboni 1 o , monoa 1 qui 1 ami no-carbonilo, o di alqui 1 ammo carboni 1 o ) , o aralquilo ( opcionalment e sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, a mo, dialquilam o, monoa 1 qui 1 ami no , nitro, carboxi, a 1 cox i c a rbon 11 o , ammocarboni lo , monoal qui 1 ammocarbon i io , o dialquilammocarbonilo) ; R ' es una cadena alquileno o alquilideno; Rx es alquilo, arilo ( opc lona lment e sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, araícoxi, ammo, dialquilammo, monoalquilamino, litro, carboxi, al cox i carbón 11 o , ammo carboni 1 o , mor.oalquilam ocarbonilo, o dialquilammocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, ammo, diaiquilamino , monoa lqui lamino , nitro, carboxi, a lcoxicarboni lo , ammo carboni 1 o , monoa 1 qui 1 ami no -carbonilo, o di al qui lamino carboni 1 o ) .
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde A es - = ; Z1 y Z" son independientemente - O - ; R" es hidrógeno o - R" ; R2 es -C (NH) NH2; R3 es ( 1 , 2 ) - te trahidro-pir imidini lo (opcionalmente sustituido por alquilo) , (1,2)-i idazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo) ; R ' es hidrógeno; RJ y R ' son cada uno halo; R^ es -S (O) n- (C (R9) (R1 ') ) : -R11 (donde n es 0 a 2 y m es 1 a 4) ; cada R ^ es independientemente hidrógeno, alquilo, -C(0)0R"-, - R1 ! -C ( O ) OR: , -R14-C (C) N (R :) R1 ', -N(R12)R!3; o R : ' - N ( R ' 2 ) R1 ; cada R ~ es independie temente hidrógeno o alquilo; R e s C (0) OR 12 -C (0) N (R- R i J cada R-- y R s e s independienteme te hidrógeno o alquilo; R-1 es una cadena alquileno o alquilideno; RlD es alquilo o arilo.
5. -El compuesto de la reivindicación 3, en donde A es - N= ; Z - y Z ' son independientemente - 0 - ; R1 es hidroxi; R2 es -C(NH)NH2, R3 es 1 -me 111 ímidazo 1- 2 - i lo o 1-met?l?m?dazolm-2-?lo; R4 es hidrógeno ; R5 y RJ son cada uno flúor; R^ es -S (O) p- (C (R9) (R- )) -R1 (donde n es 0 a 2 y m es 1 a 4); cada R° es independientemente hiarogeno, alquilo, arilo, -C(0)0R-2, -R -CÍOJOR1 , - R - C ( O ) N ( R ) R , o R-4-N(R )R '; cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo; R- es -C(0)OR 2 o -C ( O ) N ( R" 2 ) R13 ; cada R - y R 1' 3 ses independientemente hidrogeno o alquilo; R es una cadena alquileno o alquilideno; R es alquilo o arilo.
6. El compuesto de la Reivindicación 5, seleccionado del grupo que consiste de: 4-h?drox?-3- [ (4- (metoxicarbonilmetil) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?r?d?n-2-?l)ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ (4- (carboximetil) tío- 6- (3- ( 1 -metii) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-íl) ox i ] benz ami dina ; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-metox?carbon?let?l) t?o-6-(3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fiaorop?r?dm-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (3-metox?carbon?lprop-l-íl) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?pdm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (etoxicarbonilmetil) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (3-carbox -3-am?noprop-l- 11 ) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-difluorop?r?-dm-2-?l) oxi] benzamid a; 4-n?drox?-3- [ (4- (l-carbox?-2-ammoet?l) tio-6 - 3- ( 1-met?l i xm?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?pd?n-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (l-etox?carbon?l-2-am oetil) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?r?-dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (3-etox?carbon?l-3-ammoprop-1-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?r.-2- - 1 ) fenox?-3, 5-d?-f luorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3-[ (4- (3-carbox?-3-ammoprop-l-11 , t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluoro-p?r?dm-2-?l) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3-carbox?prop-l-il) tio-6-(3- (1-metil) im?dazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -d?fluorop?r?dm-2-il) ox?]benzam?dina; 4-h?droxi-3- [ (4- (1, 2-dicarboxiet?l) tio-6- (3-(1-metil) im?dazolin-2-il) fenoxi-3, 5-dif luoropiridin-2 - 11 ) ox?]benzamidina; 4-h?droxi-3- [ (4- (1-carboxietil) tio-6- (3- (1-metil) ?m?dazolm-2-il) fenoxi-3, 5-difluoropiridin-2-11 ) -oxi]benzam?dina; 4-h?droxi-3-[ (4- (2-carbox?etil) tio-6- (3- (l-metii) -imidazolm-2-il) fenoxi-3, 5-d?fluorop?ridin-2-íi) -oxi benza idina; 4-h?drox?-3- [ (4- (l, l-d?fenil-l-carboximetil) t?o-6- (3- (1-metil) im?dazolm-2-íi) fenox?-3, 5-difluoro-p?pdin-2-?l) ox?]benzamidina; 4-h?droxi-3- [ (4- ( 1 , l-d?met?l-2-carboxi-2-ammoetil) -t?o-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5-d?-fluorop?ridin-2-il) oxi]benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (2-carbox?-2-ammoetil) tio-6- (3- (1-metil) ?m?dazolin-2-il) fenoxi-3, 5-d?fluoropiridin-2-il) oxi]benzam?dma; y 4-hidroxi-3- [ (4- (2-etox?carbonil-2-amino-etil) t?o-6- (3- (1-metil) imidazol?n-2-il) fenoxi-3, 5-d?fluoropir?dm-2-il) oxi]benzam?dma.
7. El compuesto de la Reivindicación 6, particularmente 4-h?drox?-3- [ (4- (metoxicarbonil-metix) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -d?fluorop?r?dm-2-?l)ox?]benzam?dma.
8. El compuesto de la Reivindicación 2, en donde; A es - N= ; Z1 y Z son independientemente -0-, -OCH?- o -S (0) (donde n es 0 a 2 ) ; R- y R son cada uno independientemente hidrogeno, halo, alquilo o -OR R es -C(NH)NH¿, - C ( NH ) N ( H ) OR " , -C(NH)N ( H ) S ( 0 ) R ; R es ureido, guanidmo, -OR1-, -C(NH)NH , C(0)N(R -)R , -N(R ")R '; (1, 2) -tetrahidro-piri idmilo ( opc i onalment e sustituido por alquilo) , ( 1 , 2 ) - ímidazol lio ( opc íona lment e sustituido por alquilo) ; R5 y R° son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo; R~ es -S (0) n- (C (R12) (RlJ) ) -Ri6 (donde n es 0 a 2 y p es 0 a 4) ; cada R y R es independientemente hidrogeno, alquilo, aplo ( opc lona Imen t e sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, am o, dialqui lamino , monoalqui lamino , nitro, carboxi, a 1 cox i carbón 11 o , amino carboni 1 o , monoa lqui 1 ami no -carbonilo, o di a lqui 1 ammocarboni 1 o ) , o aralquilo ( opc íonalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, di a 1 qu 11 ami no , monoal quilammo , nitro, carboxi, a 1 cox i carboni 1 o , ami no c arbo n 11 o , monoal qui 1 ammocarboni lo , o dialquilammocarbonilo) ; R es alquilo, arilo ( opc lona lment e sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, ammo, dialqui lamino , monoal qui 1 aimno , nitro, carboxi, a 1 cox i carbón 11 o , a ino carboni 1 o , monoalquilammocarbonilo, o diaiquilammocarbonilo) , o aralquilo ( opc lona lment e sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, ammo, di al qui lamino , mono a 1 qui 1 ami no , nitro, carboxi, a 1 cox i carboni lo , amino carboni 1 o , monoa 1 qui 1 ami no-carbonilo, o dialquilaminocarbonilo) ; y Rld es un sistema de anillo carbociclico mono-, bi- o tpcíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono los cuales pueden ser parcial o completamente saturados o aromáticos, en donde los átomos de carbono pueden ser opc íonalmen te oxidados y en donde el sistema de anillo carbociclico es sustituido por - ( C ( R12 ) ( R- 3 ) ) 0-R- - (donde p es 0 a 4 y R-- se define en lo anterior) , y es opc i onalment e sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R--)R13, -C(0)OR12, o -C(0)N(R )Rl3.
9. El compuesto de la Reivindicación 8, en donde : A es -N=; Z1 y Z ambos son -0-; R- es hidrógeno o -OR -' R es -C (NH) H.; R ' es (1,2) -tetrahidro-pirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) , (1,2)-ímidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo) ; R4 es hidrógeno; R ^ y R son cada uno halo; R^ es -S (O) ?- (C (R12) (R- ;) ) -R1& (donde n es 0 a 2 y p es 0 a 4) ; R1L es -C(0)OR" o -C ( 0 ) N ( R - - ) R" ; cada R y R 13 es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo; RlD es un sistema de anillo carbocíclico seleccionado del grupo que consiste de c i c lopent 11 o , ciclohexilo, ciclobutilo, y fenilo, y en donde el sistema de anillo carbocíclico es sustituido por - (C (Rl2) (R13) ) -R1 (donde p es 0 a 2 y R se define en lo anterior), y es opci ona lment e sustituido por halo, o -C (0) (R R 13
10. El compuesto de la Reivindicación 9, en donde : R es nidrógeno, hidroxi o benxiloxi; R1 es l-met?l?m?dazolm-2-?lo; y R y R' son ambos flúor.
11. El compuesto de la Reivindicación 10, seleccionado del grupo que consiste de: 4-h?drox?-3- [ (4- (2-metox?carbon?lmet?l) tio-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-carbox?met?l) tío- 6- (3- ( 1-netil) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?d?n-2-11 ) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3-[(4-(2-ammocarbon?l-3-clorofenil) tío- 6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?r?d?n-2-?l) oxijbenzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-d?met?lammocarbon?l-3-clorofenil) tío- 6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?pd?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (2-ammocarbon?lfen?l) tio-6 (3-1-met?l) -?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ ( 4- (2-dimetilammocarbonilfenil) tío- 6- (3- ( 1-metil) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luorop?pd?n-2-11 ) oxi ] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (4- (2-carbox?et?l) fenil) tio-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-difluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ ( - ( 4- (2-etoxicarboniletil) fenil) t?o-6- (3- ( 1 -metil) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?r?d?n-2-íí ) oxi ] benzam.dina; 4-h?drox?-3- [ (4- (4-carbox?fen?l) t?o-6- (3- (1- etil) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?f luorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?dma; y 4-h?drox?-3- [ (4- (4-etox?carbon?lfen?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop?pd?n-2-?l) ox?]benzam?dma.
12. El compuesto de la Reivindicación 11, particularmente 4-h?drox?-3- [ (4- (2-metox?carbon?l) - fenil) tío- 6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5-d?fluorop pdm-2-?l) ox?]benzam?dma.
13. El compuesto de la Reivindicación 2, en donde : A es - = ; Z1 y Z ambos son -0- -S o -0CH2; R y R' son independientemente hidrogeno, halo, alquilo o -0Ri2; R es -C(NH)NH2; - C ( NH ) N ( H ) OR- o -C(NH)N ( H ) C ( O ) 0 R R' es ureido, guanidmo, -0Rl2, -C(NH)NH2, - C(0)N(R-2)R , -N (R -) R 3; ( 1, 2) -tetrahidro-pirmidmilo ( opc i onalment e sustituido por alquilo) , ( 1 , 2 ) - ímida zo 11 lo ( opc lona lmen t e sustituido por alquilo) ; R y R son independientemente hidrogeno, halo, alquilo, haloalquilo; R- es -S (0) P- (C (R12) (R ) ) -Rld (donde n es 0 a 2 y p es 0 a 4) ; R11 es -C (0) 0R12 o -C (0) N (R z) Rl3; cada R 2 y R13 es independientemente hidrogeno, alquilo, aplo ( opc i ona lmen te sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, ammo, dialqui lamino , monoa lqui lamino , nitro, carboxi, alcoxi carboni lo , ammocarboni 1 o , monoa Iqui 1 ammo-carbonilo, o d i a 1 qui 1 ammo carbón 11 o ) , o aralquilo ( opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, ammo, di a 1 qui 1 ami no , monoal qui 1 ammo , nitro, carboxi, a 1 cox i car boni lo , a ino carboni lo , monoal qui 1 ammocarboni lo , o dialquilammocarbonilo) ; R es alquilo, arilo ( opc lona lmen t e sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, ammo, dialqui lamino , monoal qui 1 ammo , nitro, carboxi, a 1 coxi carbón 11 o , amino carbón i lo , monoalquilammocarbo ilo, o dialquilam ocarbonilo), o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, ammo, dialquilammo, monoalquilammo, nitro, carboxi, aícoxicarbonilo, a inocarbonilo, monoalquilamino-carbonilo, o dialquilaminocarbonilo); y R- es un sistema de anillo carbocíclico mo o-, bi- o tricíclico que contiene de 3 a 15 áto os de carbono los cuales pueden ser parcial o completamente saturados o aromáticos, en donde los átomos de carbono pueden ser opcionalmente oxidados y en donde el sistema de anillo carbociclico es sustituido por -(C(R12) (R13))D-R (donde p es O a 4 y R se define en lo anterior), y es op c íona lme nt e sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi hidroxi , -N ( R" R 1; 3 -C (0) 0RJ o -C (0) N (R R .3
14. El compuesto de la r e i vindindi cae i ón 13, en donde: A es - N= ; Z1 y Z cada uno son -0-; R- es hidrógeno o -OR R- es -C (NH) NH2; R3 es ( 1 , 2 ) - t e t r ahidro-p ir ímidmi lo ( opcionalment e sustituido por alquilo) , (1,2)-imidazoliio ( opc lonalmen te sustituido por alquilo), o ( i , 2 ; - ímida zo 1 íni lo ( opc lona lmen te sustituido por alquilo) ; RJ y R cada uno son halo; R es -S (O) o- (C (R-2) (R ') ) -Rld (en donde n es 0 a 2 y p es o a 4) ; R--, es -C (0) 0R12 o -C (0) N (R--) R- ; cada Ri2 y R13 es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo; R16 es un sistema de anillo carbociclico seleccionado del grupo que consiste de piridilo, ímidazolilo, triazmilo, t e t r a zo 111 lo , y pi r ímidini lo , y en donde el sistema de anillo het erocícl icio es opcionalmente sustituido por hidroxi, -N(R ")R13, o -CÍOÍOR -.
15. El compuesto de la Reivindicación 14, en donde : R- es hidrógeno, hidroxi o benxiloxi; R3 es l-metilimidazolin-2-?lo; y R- y R son ambos flúor.
16. El compuesto de la Reivindicación 15 seleccionado del grupo que consiste de: 4-h?drox?-3- [ (4- (5-carbox?piridin-2-?l) 11 o -6- (3- (1-met?l) ?m?dazolin-2-il) fenoxi-3, 5-drf luoropi-r?dm-2-?l ) oxi ] benzamidina; 4-h?drox?-3-[(4-(5-etox?carbon?lp?r?dm-2-il) t?o-6- (3- (1-metil) imidazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -dif luoropipd?n-2-il) oxi] benzamidma; 4-h?droxi-3- [ (4- (l-met?l-5-carboxi?midazol-2-il) t io- 6 - (3- (1-metil) imidazolm-2-il) fenox?-3, 5 -d?fluoropiridin-2-il) oxi) benzamidina; 4-h?drox?-3- [ (4- (l-met?l-5-metox?carbon?l-?midazol-2-il) t?o-6- (3- (1-metil) ?m?dazolin-2-?l) -fenox?-3, 5-d?fluoropiridin-2-?l) oxi]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-h?drox?-6-carbox?-l, 2, 4 -tr?azol-3-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) -fenox?-3, 5-d?f luorop?r?d?n-2-?l) oxijbenza idina; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-h?drox?-6-etox?carbon?l-1 , 2, 4-tr?azol-3-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-11 ) fenox?-3, 5-d?fluorop?pd?n-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-hidrox?-3- [ (4- (5-carbox?p?pm?dm-2-?l) -t ío- 6- (3- ( 1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?fíuorop?pdm-2-?l) oxi] benzamidma; 4-h?drox?-3- [ (4- (5-etox carbon?lp?r?m?d?n-2-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazol?n-2-?l) fenox?-3, 5-d?f-uorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ (4- (4-ammo-5-carbox?p?r?m?dm-2 - 11 ) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenox?-3, 5 -a?fluorop?r?dm-2-?l) ox?]benzam?dma; 4-h?drox?-3- [ (4- (4-ammo-5-etox?carbon?l-DU?m?d?n-2-?l) t?o-6- (3- (1-met?l; ?m?dazolm-2-?l) -fe n ox?-3, 5-d?f luorop?r?dm-2- l) ox?]benzam?d?na; 4-h?drox?-3- [ (4- (4-h?drox?-5-carbox?p?pm?-dm-2-?l) t?o-6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-?l) fenoxi-3, 5-d?fluorop?r?dm-2-?l) oxi] benzamidma; y 4-h?drox?-3- [ (4- (4-h?drox?-5-etox?carbon?l-p?r?m?dm-2-?l) tío- 6- (3- (1-met?l) ?m?dazolm-2-í 1 ) fenox?-3, 5-d?f luorop?r?d?n-2-?l) ox?]benzam?d?na .
17. Una composición útil en tratar un humano que tiene un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica, la cual composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de la siguiente fórmula: en donde A es -C (R- o •N= Z1 y Z " son independientemente -O-, -N(R:-)-, -OCH2- o -S(0)n (donde n es 0 a 2) ; R1 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, nitro, -0R 2, - C ( 0 ) OR " , -C 0)N(R")R", -N(R12)R13, -N (R:-) C (0) R", o -N(H) S ( 0 ) _ R : - ; R2 es -C(NH)NH2, - C ( NH ) ( H ) OR12 , -C(NH)N (H)C(0)0R15, -C (NH) N (H) C (0) R", - C ( NH ) N ( H ) S ( 0 ) 2R : ' , o -C(NH)N(H)C(0)N(H)R12; R' es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, ureido, guanidino, -OR1 , -C(NH)NH:, -C(NH) N(H)0R12, -C (0) N (R12) R13, -R14 - C ( 0 ) N ( R12 ) R13 , -CH(OH) C (0) N ( R- - ) R" -N (R 12 R 13 -R"-N ( R R 1"3, -C (0) OR- , R ' - C ( 0 ) 0 R " , -N(R12)C(0)R?:, ( 1 , 2 ) -tetrahidro-pirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo), (1,2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo) , o ( 1 , 2 ) - imi da zo 1 in i 1 o (opcionalmen e sustituido por alquilo); R° y RD son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, -N(R"-)R-;, -C(0) OR- -C (0) N (R--) R 13 -C (0) N (R- CH2C (0) N (R R -N R: ) C (0) N (R12) R13, -N (R12) C (0) R13, -N ( R12 ) S ( 0 ) 2R15 , o - N (R )C(0)N(R" ) -CH2C (0) N (R 1"2) R-J; R7 es -S (0) n- (C (R9) (R10) ..,-R 1 donde n es 0 a 2 y m es 1 a 4) o -S(0)n-(C(R: R 13 C-Rld (donde n es O a 2 y p e s O a 4 ) , con la condición de que el átomo de carbono unido al átomo de azufre en ambos de estos radicales no puede estar unido a otros átomos en el mismo; R3 es hidrógeno, alquilo o halo; cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alqumilo, haloalquilo, ha loal queni lo , cicloalquilo, c i c loal qu i 1 a 1 qui lo , -C 0) OR R" '-C (0) OR 12 -C (0) (R- R -R14-C (0) N (R- R- , -C (0) -R 1"4-N (R-- ) R , -R C (0 R :"-N(R )R", -C(0)R", -R14-C(0)R- , -C ( 0) N ( R - ) N (R 1"2 ) R , -R -C(0)N(R" )N(R:-)R-3, -C(R* ) ( OR" ) -R -N ( R ) (R ) , -R -C(R"-) (CR 1 -R -N (R" ) (R-J) , -C (R") (OR ) C (0) CR , -R •C (R-- ) (OR ) C (0) OR", -C (R ) (C (0) OR ) , -R -C (R ) (C (0) OR ) , -C (R- (N (R-- ) R ') C (0) OR , -R -C (R ) (N (R-") R- ') C (0) OR 1"2, -C(R ) (0R"2)R J, -R -C 'R- ) (0R12)R:\ -N(R12)R13, -R -N(R")R ', -N (R ") C(0)0R", -R- ;-N (R12) C (0) OR15, -N ( R" ) C ( 0 ) R - - , -R '-N (R . C(.0.)R13, -N (R12) C (NR12) R15, -R ' - N ( R1 - ) C ( NR - ) R" , -N (R12)S(0) ^RlD, -R";-N(R- )S(0) R- , N (R--) C (0) N (R--) R13, -R14-N (R--) C (0) N (R )R ', N(R ) C (NR12) N (R ) R13, -R1 -N (R )C(NR:-)N(R" )R" , N (R ) C (NR") N (R ) N (Rl2) RlJ, -R '-N (P ) C (NR--) N (R--) N (R12) R13, -N (R-- ) -R- ;-C (R-- ) (N (R )R")C(0)0R -R ;-N(R")-R:'-C (R--) (N ( R 1 ¿ ) R") C (O OR1' N (R1-) S (O) R-3, -R"-N ( R : 2 ) S ( O ) R: J , -OR -R14-OR: -0- N (R ) C (NR1 ) N (R" ) R 1- 3 -R1 -0- (R C (NR- N (R1 RJ OS (O) _OR- -Ri4OS (O) 2OR 12 -P O) OR 12 R- -R- '-P (O OR- R -OP (O) (OR1 -R14-OP (O) (OR12) 2, -P (OMOR1-) , -R :-P (O) (OR12) 2, -SR'-2, -Rl -SR12, -C (SR-- ) (R12 ) C (O) OR12 (donde n es 0 a 2), -R:;-C (SR -) (R12)C(0)OR12 (donde n es 0 a 2), - S ( O ) n - R " - C(0)OR12 (donde n es 0 a 2), - R" 4 -S ( O ) .-R1 -C ( O ) OR12 donde n es 0 -S (0 •R"-N (R R 13 donde n e s 0 a 2), -R"-S(0) -R -N(R")R" (donde n es O a 2), -S (O) -R-'-CÍR") (N (R12 ) R13) C (O) OR-2 (donde n es 0 a 2), -R -S(0)--R- -C (R12) (N (Ri:) R13) C (0) OR12 (donde n es 0 a 2) , -S(O) -R -N (R12) C (0) OR1- (donde n es 0 a 2), -R --S (O) --R1 :-N (R 2) C (0) OR12 (donde n es 0 a 2), -S (C) R- -N (R C (0) R 12 donde n es 0 a 2) , -R ;-S (O) -R" '-N (R-- ) C (0) R 12 donde n es 0 a 2), -S-S-R-'-C (R ) (N (R-- ) R" ) C (O) OR 1"2, -R~ -S-SR- -C (R N (R-- ) R -. C(0)0R , -SC (O) N (R 1"2>) R„113J, R" - S C ( O ) N ( R" ) R ' - , -SC(S)N ( R " " ) Ri 3 -R"-SC (S ) N (R- R13, S ( O) ,R" ( donde q es 1 ó 2), -R1 -S(0),RiD (donde q es 1 ó 2), -R1 -S (O) OR'", -R1 '-S (O) 2OR" , -Ri4-S (0) 2N (R12) R1 ', -R14 - S ( O ) ( NR12 ) R \- o cada R 9 es arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -OR12, -SR", -S(0)qR" (donde q es 2) -N (R1 R1 •C (0) 0R--, -C (0) N (R 2) R13, -S (0) 0R-- y -OP (O) (OR1') 2) ; o cada R9 es aralquilo (donde el radical arilo es opcionalmente sustituido por uno o más susti uyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -0R--, -SR-- , -S (0) R 15 donde q es 1 ó 2 ) , N(R )R-3, -C(0)0R12, -C(0)N(R- )R13, -S(0)2?R" y -OP (0) (OR--) ) ; o cada R9 es aralquenilo (donde el radical alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más s us t i t uyent e s seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -CR , -SR"", -S(0) R15 (donde q es 1 ó 2) , -N(R:")R ', -C(0)0R"2, -C (0) N (R12) R13, -S(0) 0R - y -0P(0) (0R12) ) ; o cada R9 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, aralquilo, -OR ~, -SR--, -S(0)qR" (donde q es 1 ó 2) , -C(0)0R-", -N(R" )R13, -C (0) N (R12) R13, -S(0) OR" y -0P(0) (0R12) ) ; o cada R9 es he t er oc i c 1 i 1 a 1 qu i lo (donde el radical he t e ro c i c 1 i c lo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consis te de alqui lo halo ha loal qui lo , haloalcoxi, aralquilo, -OR 12 , -SR - S ( 0 ) .-R 15 donde q es 1 ó 2), o -C(0)OR 12 , -N(R R 13 -C (O) N (R--) R--S (0) -0R12 y -OP (O) (OR12) 2) ; o cada R9 es heteroc ic 1 i 1 a Iqueni lo (donde el radical heterociclilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aralquilo, -OR12, -SRl2, -S(0)qR15 (donde q es 1 ó 2) , -C(0)0R12, -N(R12)R13, -C ( 0 ) N ( R12 ) R13 ) , -S(0) OR12 y -OP (0) (OR12) 2) ; o cada R9 es adamantilo (opcionalmente sustituido por alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -OR12, -SR12, -S(0) :R"r) (donde q es 1 ó 2), -C(0)0R:-, -N(R12)R13, - C ( 0 ) N ( R12 ) R13 , -S(0)20R" y -OP (0) (OR1-) .) ; o cada R9 es adamant i 1 al qui lo (donde el radical adamantilo es opcionalmente sustituido por alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -0Rl2, -SR'2, -S(0) R15 (donde q es 1 ó 2), -C(0)0R: , -N(R12)R13, -C (0) N (R12) R13, -S(0)20R12 y -OP (0) (OR12) 2) ; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; o R ' y R10 juntos forman un sistema de anillo carbocíclico mono-, bi- o tricíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono los cuales pueden ser parcial o completamente saturados o aromáticos, en donde los átomos de carbono pueden ser opc lona lmen t e oxidados y en donde el sistema de anillo carbociclico es opcionalment e sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, aploxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R ) R- , -C(0)OR12, o -C(0)N(R )R13; R , es -C(0)OR12 o -C(0)N(R12)R ; Cada R y R 13 es independientemente hidrogeno, alquilo, arilo ( opc lona Imen t e sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, ammo, dial qui lamino , monoa 1 qu i 1 ami no , nitro, carboxi, a i cox i carboni 1 o , ammocarboni 1 o , monoa 1 qui 1 ami no -carbonilo, o di alqui 1 a inoca rboni 1 o ) , o aralquilo ( opc lonalment e sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, ammo, di a 1 qui 1 ami no , nonoalquilammo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, a inocarboni lo , monoal qui 1 ammocarboni lo , o di al qui 1 ammoc a rboni lo ) ; 14 es una cadena alquileno o alquilideno R 1"5 es alquilo, arilo ( opc lona lment e sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, ammo, dialqui lamino , monoa 1 qui 1 ammo , nitro, carboxi, al coxi carboni 1 o , amino carboni 1 o , monoalqui lammocarboni lo , o di a 1 qui lammoca rboni lo ) , o aralquilo ( opcionalmen t e sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, ammo, dialqui lamino , monoalqui lamino , nitro, carboxi, aicoxicarboni 1 o , aminocarboni lo , monoa lqui lamino-carbonilo, o dialquilammocarbonilo); y R- es un sistema de anillo carbociclico mono-, bi- o triciclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono los cuales pueden ser parcial o completamente saturados o aromáticos, en donde los átomos de carbono pueden ser opc lonalment e oxidados y e donde el sistema de anillo carbociclico es sustituido por -(C(Rl2) (R*3))D-R (donde p es O a 4 y R se define en lo anterior), y es opcional ente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloaiquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R )R13, -C(0)0R12, o -C(0)N(R )R ; o R es un sistema de anillo he t e r oc i c 11 co mono-, bi- o tricíclico que contiene de 3 a 15 miembros de anillos que incluyen carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno y azufre pueden ser opc i onalment e oxidados y los átomos de nitrógeno pueden ser opc lona lmen t e cua t e ni z ados , y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede ser parcial o completamente saturado o aromático y es sustituido por - ( C ( R MR1')) -R11 (donde p es 0 a 4 y R - se definió en lo anterior) y es opc lona lmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R -C(0)OR12, o -C (0) N (R-~) R-3; como un estereoisómero sencillo o una mezcla del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente aceptable farmacéuticamente.
18. Un método de tratar un humano que tiene un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica, ei cual método comprende administrar a un humano en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de la siguiente fórmula: en donde : A es -C(R8)= o -N=; Z1 y Z '" son independientemente -0-, - N ( R " - ) - , -OCH - o -S(0) (donde n es 0 a 2 ) ; R y R' son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, nitro, -OR-2, -C(0)0R", -C (0)N(R1 )R1J, -N(R12)R13, -N(R- ) C ( 0 ) R : - , o -N(H) S ( 0 ) R : '- ; R2 es -C(NH)NH2, - C ( NH ) N ( H ) OR: - , -C(NH)N (H) C (0) OR'-2, -C (NH) N (H) C (0) R", - C ( NH ) N ( H ) S ( O ) R1", o -C (NH) N (H) C (0) N (H) R12; R: es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, ureido, guanidino, -OR1", -C(NH)NH , -C(NH) N(H)0R:2, -C (0) N (R12) R13, -R14 -C ( 0 ) N ( R1 - ) R '" , -CH(OH) C (O) N (R12) R2\ -N(R12)R13, - R14 - N ( R " 2 ) R13 , -C(0)0R; , -R" ; -C(0)OR:-, -N(R")C(0)R:~, ( 1, 2 ) -tetrahidro-pirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) , ( 1 , 2 ) - imidazo 1 i lo (opcionalmente sustituido por alquilo) , o ( 1 , 2 ) - imida zo 1 ini 1 o (opcionalmente sustituido por alquilo); R y R6 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, -N(R R 13 -C (0) OR •C(0)N(R -)RiJ, -C (0) N (R -) CH2C (0) N (R-) RJ -N (R" ) C (O) N (R- - ) R- J, -N(R 1"2)C(0)R -N (R") S (O ,R" o - N R C (O) N (R--) -CH2C (O) N (R 1J2 R R es -S (O) n- (C (R R R 1"1 ( donde n es O a 2 y m es 1 a 4) o - S ( O ) n- ( C ( R" ) ( R1 J ) ) P-R2 d (donde n e s O a 2 y p e s O a 4 ) , con la condición de que el átomo de carbono unido al átomo de azufre en ambos de estos radicales no puede estar unido a otros átomos en el mismo; R ' es hidrógeno, alquilo o halo; cada R] es independientemente hidrógeno, alq ilo, alquenilo, alquinilo, haloalquiio, ha loal queni lo , cicloalquilo, c i c lo al qui 1 a 1 qu i 1 o , -C (C) OR- , -R; --C (0) OR12, -C (0) N (R12) R- \ -R 4- C (0) N (R" ) R- -C (0) -R 1" 4-N (R- R -R"-C (0) -R--- N (R R ; 3 -C (0) R1' -R1 -C (0) R: -C (0) (RJ N (R- R ; R- :-C (0) N (R12 ) N (R12) R13, C (R OR12) -R1 -N (R12) (R: i) , -R- '-C (Ri 12) (OR--) -R1 -N (R12) (R13) , -C (R12) (OR12) C (0) OR12, R" '-C (R" 12) (OR--) C (0) OR 1" 2, -C (R--) (C (0) OR") 2, -R ;-C (R1-) (C (0) OR") , -C (R12) (N (R12) R-3) C (0) OR12, - R '" 4 - C ( R - ) ( N ( R : "' ) R : '' ) C ( 0 ) 0 R 22 , -C (R1-) (OR12) R13 -R" ^-C R- ) ( OR : 2 •N (R12 ) R13, -R- '-N (R") R-J, -N (R-C (0) 0R", -R- "-N (RL¿) C (0) OR 1153, - N ( R 1" 2 ) C ( O ) R" , -R" 1-N 12 (R C (O) R 13 -N (R C (NR1 15 -R ' -N (R1 ) C (NR") R1 N R 12 S (O) 2RX -R- -N (R :- 2 S (O) R- N (R C (O) N (R ' ) R13, -R 1? 4q-N (R1-) C (O) N (R") RiJ, N (R C (NR12) N (R12 ) R13, R14-N R- C (NR12) N (R12) R: N (R C (NR12) N (R12 ) N (R12) R -R" N (R" ) C (NR-- ) N (R" ) N (R 12 R 13 -N (RJ -R 1" 4-C (R- (N(R- R13) C (O) OR12, -R- *-N (RJ -R"- C (R1 N (R1-) R" ) C (O OR 12 -N (R- ) S (0) RiJ, -R-4-N (R S (O) R" , -OR 1- 2 -Rl4-OR ', -0-N (R ) C (NR1- ) N (R"2 ) R13, - R14 - O -N ( R" ) C ( NR12 ) N(R1,:) RlJ, -0S (0) OR-2, -R14OS (O) 2OR12, -P 0) OR 12 R13, -R -P (O) (OR"- ) R , -OP (O) (OR12) 2, -R1 -OP (0) (0Rl2) _., -P O) (OR -R- '-P (O OR 12 -SR- -R" -SR- iSR ) (R-- ) C (O) 0R-- (donde n es O a 2) , -R -C 'SR ) (R12 ) C (O) OR-2 (donde n es O a 2) , - S ( O ) - - R 4- 0) OR donde n es O a 2) , - R ." 4 -S ( O M-R" -C ( O ) OR (donde n es O a 2) , -S(0)n-R 14 -N(R R1 donde n es O a 2) , -Rl4-S (O) ~-R14-N (R12) R13 (donde n es O a 2) , -S O) .-R-4-C (R N (R12) R13) C (O) OR" donde n es O a 2 ) , R" '-S (O) n-R1 -C (R12 N (R12) R13) C (O) OR ( donde n es O a 2) , -S (O) n-R"-N (R" ) C (O) OR" (donde n es O a 2) , -R"-S (0)n-R -N(R 1"2)C(0)OR donde n es O 2) , -S (O) -R14-N (R1-) C (O) R12 donde n es O 2 ) , -R *-S O) -R"-N (R" ) C (O) RiZ (donde n es O a 2) , -S-S-R R N (R-") R- 5) C (O) OR- -R14-S-SR14-C (R") (N(R")R-3 C (O OR12, SC (0) N (R12 R13 14 -SC (O) N (RJ R13, -SC (S) N R- R 13 -R- -SC ( S ) N (R R1' -S (O) ,R 15 donde q es 1 ó 2 -R 114 -S (O :R' donde q es 1 ó 2 R- S (O) OR- -R S (O) ;>0R R 14 -S (O) 2 (R 1J 2 R! -Ri14 -S (O NR 12 R o cada R es arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -OR12, -SR12, -S(0)qR" (donde q es 1 o 2) , -N (R12) R13 -C (O) 0R--, -C (O) N (R 12 ) R13 S (0) OR12 y -OP (0) (OR12) 2) ; o cada R9 es aralquilo (donde el radical arilo es opcionalmente sustituido por uno o más s us t i tuyente s seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -0R-", -SR--, -S(0)qR15 (donde q es I ó 2), -N(R"")Rlj, -C(0)0R12, - C ( 0 ) N ( R - )R13, -S(0):0R;- y -0? (0) (OR") ,) ; o cada R9 es aralquenilo (donde el radical alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -OR12, -SR: 12 S(0)qR15 (donde q es 1 ó 2), -N(R12)R13 -C(0)0R12, -C (0) N n R"13, -S(0)20R" y -0P(0) (0RJ o cada R9 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, aralquilo, -OR'2, -SR; , -S(OMR-- (donde q es 1 ó 2) , -C(0)OR12, -N(R-)R13, -C (0) N (R12) R13, -S(0)2?R12 y - 0 P ( 0 ) ( OR12 ) 2 ) i o cada R9 es he t eroc i c 1 i la lqu i lo (donde el radical he t er o c ic 1 ic lo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aralquilo, -OR I 2 -SR - S ( 0 ) . R ( donde q es 1 ó 2 -C (O) OR -N (R: R- -C (0) N (R 12 R- -S (0) . OR" y -OP (0) (OR 12 o cada R 3 es heterociclilalquenilo (donde el radical heterociclilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquiio, aloalcoxi, aralquilo, -OR12, -SR", -S(0)-,R15 (donde q es 1 ó 2), -C(0)0R12, -N(R")R13, - C ( 0 ) N ( R: 2 ) R" ) , -S (0) OR12 y -OP (0) (OR12) 2 ) ; o cada R9 es adamantilo (opcionalmente sustituido por alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -OR12, -SR12, - S ( 0 ) ¡ R '" '' (donde q es 1 ó 2) , -C(0)0R", -N(R12)R13, -C (0) N (R12) R13, -S(0)20R:- y -OP (0) (OR") , ) ; o cada R9 es adaman i 1 a 1 qu i lo (donde el radical adámantilo es opcionalmente sustituido por alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -OR"2, -SR"2, -S(0)qR15 (donde q es 1 ó 2), -CfOJOR1-, -N(R12)R-3, -C (0) N (R12) R", -S(0)2OR12 y -OP (0) (OR12) _) ; cada R J es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aplo o aralquilo; o R y R-° juntos forman un sistema de anillo carbociclico mono-, bi- o tpcíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono los cuales pueden ser parcial o completamente saturados o aromáticos, en donde los átomos de carbono pueden ser opcionalmente oxidados y en donde el sistema de anillo carbociclico es opc lonalment e sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R )R 3, -C(0)0R-2, O -C(0)N(R )R 3; R1 , es -C(0)0R" o -C (0) N (Rl2) R- ; Cada R 2 y Rl3 es independientemente hidrogeno, alquilo, arilo ( opc i o na lmen t e sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, a i no , dialquilamino, onoalqui lamino , nitro, carboxi, alcoxicarbonilo , aminocarboni lo , monoa 1 qui 1 ami no-carbonilo, o di a lqui laminocarboni 1 o ) , o aralquilo ( opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialqui lamino , monoalquilammo , nitro, carboxi, a lcox i carboni lo , ammocarboni lo , monoalqui 1 ammocarboni lo , o dialqui 1 ammocarboni lo ) ; R ' es una cadena alquileno o alquilideno; Rl0 es alquilo, aplo ( opc lona lment e sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, ammo, dialqui lamino , monoal qui 1 ammo , nitro, carboxi, a 1 coxi carboni 1 o , ammocarboni 1 o , monoal qui 1 aminocarboni lo , o di a lqui 1 ammocarboni lo ) , o aralquilo ^ opc íona lmente sustituido por halo, alquilo, aplo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, ammo, dial qui lamino , monoal qui lamino , nitro, carboxi, a 1 cox i carboni 1 o , ammocarbon 11 o , monoa 1 qui 1 ami no-carbonilo, o dialquilammocarbonilo); y R es un sistema de anillo carbociclico mono-, bi- o triciclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono los cuales pueden ser parcial o completamente saturados o aromáticos, en donde los átomos de carbono pueden ser opc lonalment e oxidados y en donde el sistema de anillo carbociclico es sustituido por -(C(R 12 R 13 ,-R donde p es O 4 y R se define en lo anterior) , y es opc lonalment e sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R -)RiJ, -C(0)0R 1"2, o -C ( O ) N ( R" - ) R 1"3 ; o R16 es un sistema de anillo heterocíclico mono-, bi- o tricíclico que contiene de 3 a 15 miembros de anillos que incluyen carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternizados, y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede ser parcial o completamente saturado o aromático y es sustituido por - (C (R-2) (R13) ) c-R'1 (donde p es 0 a 4_y R " se definió en lo anterior) y es opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R )R-3, -C(0)0R12, o -C(0)N(R- )R13; como un estereoisómero sencillo o una mezcla del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo .
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| US08731128 | 1996-10-09 |
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