MXPA99003093A - Suministro colonico de farmacos de acidos debiles - Google Patents

Abstract

Se provee una formulación de liberación controlada que incluye un núcleo interno que comprende, o que estárecubierto con, un fármaco que posee un grupo deácido libre que puede ser convertido en una sal de metal alcalino y un pKa en la escala de 2.0 a 9.0;el núcleo interno es recubierto subsecuentemente con una membrana de control de velocidad que determina la liberación del fármaco, en donde el fármaco estápresente como una sal que presenta una solubilidad más alta a pH 4.5 a 8.0 que el compuesto correspondiente que contiene un grupo deácido libre.

Description

SUMINISTRO COLONICO DE FÁRMACOS DE ÁCIDOS DÉBILES MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a formulaciones novedosas de liberación controlada de fármacos con valores pKa de entre 2.0 y 9.0. Los fármacos que tienen funciones básicas débiles y/o funciones de ácidos débiles (es decir, aquellas con valores pKa de entre 2.0 y 9.0) comúnmente tienen una solubilidad baja y/o variable a ios valores de pH experimentados normalmente en el colon (es decir, entre 4.5 y 8.0). En consecuencia, si un fármaco es suministrado al colon para, v.gr., acción local, la disolución del fármaco a partir de la formulación de tableta, pella o cápsula puede ser extremadamente variable, dando como resultado perfiles de liberación controlada no satisfactorios. El pdogrel, ácido ((E)-5-[[[3-piridinil[3-(trifluorometil)fenil]metilen]-aminojoxijpentanoico; Janssen Pharmaceutica, Bélgica; ver patente de E.U. 4,963,573) es un ejemplo de un fármaco en el cual se ha descubierto que ocurren dichos problemas. El ridogrel es un compuesto en desarrollo que ha sido indicado para usarse en el tratamiento de, entre otros, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. El fármaco puede ser administrado oralmente en formulaciones farmacéuticas simples. Sin embargo, se anticipa que, si el fármaco pudiera ser suministrado a la región colónica del tracto gastrointestinal en una forma de liberación lenta (liberación controlada), se obtendrían grandes ventajas. Por ejemplo, el suministro al colon debe de concentrar el fármaco en el sitio de acción requerido y por lo tanto evitar la absorción no deseada del fármaco en la circulación sistémica que proviene del intestino delgado. Además, la naturaleza de liberación controlada de dicha formulación debe proveer una distribución adecuada del fármaco a las diferentes regiones del intestino grueso. Los métodos generales para el suministro en sitio específico de fármacos al intestino grueso han sido descritos en la técnica anterior, incluyendo la solicitud pendiente de patente internacional WO 95/35100 del solicitante, la cual describe el recubrimiento de cápsulas de almidón con polímeros que se degradan o disuelven bajo las condiciones encontradas dentro de las diferentes regiones del tracto gastrointestinal. En este documento de la técnica anterior, se describió un sistema preferido que comprende una cápsula de almidón recubierta con una mezcla de polímeros de metacrilato.

Estos polímeros sólo se disuelven a valores de pH de más de 4.5, permitiendo entonces que una formulación permanezca intacta en el estómago. Una vez que ha entrado en el intestino delgado, el recubrimiento sobre la cápsula comienza a disolverse. Mediante el ajuste del espesor del recubrimiento de dichas formulaciones, es posible que la cápsula alcance el íleon terminal o colon ascendente antes de liberar sus contenidos. Otra patente concedida (EP 513 035) describe cómo puede obtenerse un efecto similar usando polímeros que son degradados específicamente en el ambiente coiónico debido a las condiciones reductoras únicas que se encuentran ahí. Los polímeros a base de enlaces de disulfuro han mostrado ser efectivos tanto in vitro como in vivo. Alternativamente, las composiciones pueden ser suministradas al colon usando otros sistemas de identificación de colon conocidos. Algunos ejemplos, los cuales no son exhaustivos, son como sigue: El Time Clock Reléase System™ (Pozzi y otros, APV Course on Pulsatile Drug Delivery, Konigswinter, 20 de mayo de 1992) es un sistema de tableta en el que un núcleo de tableta que contiene el fármaco activo es recubierto con una capa de excipientes farmacéuticos. Los excipientes se hidratan ocasionando que la capa superficial estalle en un momento programado. El sistema Pulsincap™ es un sistema de suministro pulsátil oral que puede ser configurado para liberar su contenido de fármaco en cierto momento o lugar predeterminado dentro del tracto gastrointestinal. El dispositivo consiste esencialmente de un cuerpo de cápsula impermeable que contiene el fármaco, sellado en el orificio del cuello con un tapón de hidrogel.

Se coloca después una tapa de gelatina normal sobre el cuerpo del dispositivo.

Después de su ingestión, la tapa de gelatina se disuelve permitiendo que el tapón se hidrate. En cierto momento predeterminado y controlado, el tapón tragado es expulsado del cuerpo del dispositivo, liberando de esta manera los contenidos de la cápsula y haciendo posible que el fármaco sea liberado (Wilding y otros,, Pharm. Res. 9,654, 1992 y Binns y otros, 3rd Eur. Symp. Control. Drug Del., Abstract Book, 1994, p124). Otro sistema que se puede usar es el sistema de explosión de tiempo controlado, como el descrito en US 4,871 ,549. El problema que tiene que ser resuelto en el caso del fármaco ridogrel y de moléculas similares (por ejemplo aquellas que son de naturaleza débilmente ionizable, en particular aquellas que son útiles en el tratamiento de la inflamación de los intestinos y especialmente inhibidores de tromboxano sintetasa A2 y antagonistas del receptor de tromboxano A2/endoperóxido de prostaglandina tales como aquellos descritos en US 4,963,573 es el de (a) lograr una formulación de liberación controlada que provea una distribución adecuada a lo largo del colon para optimizar el tratamiento de los sitios afectados y (b) que dicha liberación sea constante (es decir, casi del orden de cero según sea posible) y predecible (es decir, reproducible) durante un período de tiempo extendido. Las formulaciones de liberación controlada de fármacos que se dirigen al colon en particular también pueden ser útiles para el suministro sistémico de agentes terapéuticos como productos "de una vez al día". Se han descrito en la técnica anterior una variedad de principios de formulación para la liberación controlada de fármacos que son ácidos débiles o bases débiles. Sin embargo, se ha descubierto que, para que una formulación sea distribuida uniformemente en el sitio objetivo, se prefiere una formulación de pella de múltiples partículas. Las pellas pueden ser formadas mediante un número de procedimientos diferentes, todos bien conocidos en la técnica, incluyendo extrusión y esferonización, así como la aplicación del material de fármaco sobre esferas de azúcar preformadas (también conocidas como centros de azúcar. El fármaco puede ser aplicado sobre centros de azúcar utilizando técnicas que sean familiares para aquellos expertos en la técnica. Después se puede colocar una capa de liberación controlada sobre la parte superior de la capa de fármaco para proveer una barrera difusional.

Desafortunadamente, con fármacos tales como ridogrel, se ha descubierto que una barrera difusional simple no provee un producto satisfactorio. Esto se debe a que el ridogrel tiene funciones débilmente básicas y una función de ácido carboxílico, y por lo tanto la solubilidad del fármaco en la escala de pH colónica (4.5 a 8.0) es baja, dando como resultado una disolución extremadamente variable del fármaco a tales valores de pH. De esta manera, una formulación simple, en la que el ridogrel es colocado sobre glóbulos centrales de azúcar y después sobrerrecubierto con una membrana de control de velocidad, no da como resultado una formulación que posee un perfil de liberación satisfactorio. Sin embargo, se ha descubierto sorprendentemente, que es posible lograr una formulación satisfactoria que comprenda fármacos tales como ridogrel, eligiendo, en lugar del fármaco mismo, una sal adecuada (v.gr., sal de metal alcalino) que tenga características de solubilidad independientes del pH. La sal del fármaco debe ser por lo menos 10 veces más soluble que la forma de ácido libre del fármaco y, muy preferiblemente, más de 100 veces más soluble; medida en agua desionizada en la escala de pH relevante (es dcdir, 4.5 a 8.0) a 37°C. Por "más soluble" se intenta decir que la sal sea más soluble a lo largo de la escala de pH completa de 4.5 a 8.0. Se ha descubierto entonces, sorprendentemente, que el sistema de pella recubierto da un perfil de liberación casi independiente del pH bajo condiciones in vitro como se probó en el aparato de disolución tipo 2 de USP (The United States Pharmacopoeia, USP23, 1994, págs 1791-1793, por ejemplo, como el descrito más adelante en la presente. El sistema de pella que comprende al fármaco puede ser recubierto con un material de recubrimiento (una membrana de control de velocidad). La naturaleza y espesor de este material de recubrimiento pueden ser alterados (por ejemplo como se describirá más adelante aquí) para proveer una formulación de liberación controlada que, por ejemplo, libere el fármaco durante un período de hasta 5 horas o durante un período más largo de hasta 12 horas. De esta manera, la presente invención provee una formulación de liberación controlada que comprende un núcleo interno que contiene, o está recubierto con, un fármaco, y que es recubierto subsecuentemente con una membrana de control de velocidad que determina la liberación de fármaco, de un fármaco que contenga una función de ácido débil con un pKa en la escala de 2.0 a 9.0 (v.gr., 3.0 a 9.0) que pueda ser convertida a una sal de metal alcalino en la que el fármaco esté presente como una sal que muestre una solubilidad más alta a pH 4.5 a 8.0 (v.gr., 5.0 a 7.0) que el compuesto correspondiente que contiene un grupo de ácido libre.

De esta manera, de acuerdo con un primer aspecto de la invención, se provee una formulación de liberación controlada que incluye un núcleo interno que comprende, o que está recubierto con, un fármaco, el cual posee (a) un grupo de ácido libre que puede ser convertido a una sal de metal alcalino y (b) un pKa en la escala de 2.0 a 9.0 (v.gr., 3.0 a 9.0), cuyo núcleo interno es recubierto subsecuentemente con una membrana de control de velocidad que determina la liberación del fármaco, en donde ei fármaco está presente como una sal que muestra una solubilidad más alta a pH 4.5 a 8.0 (v.gr., 5.0 a 7.0) que el compuesto correspondiente que contiene un grupo de ácido libre (llamado en adelante aquí "las composiciones de acuerdo con la invención").' Los fármacos que pueden emplearse en las composiciones de acuerdo con la invención incluyen aquellos que tienen una solubilidad rápidamente cambiante en la escala de pH de 4.5 a 8.0 (es decir, la escala de pH encontrada en el colon bajo condiciones normales y/o aquellas condiciones que se ha reportado que existen en condiciones agudas tales como colitis ulcerativa). Los fármacos que pueden emplearse incluyen ridogrel, otros inhibidores de tromboxano sintetasa A2 y antagonistas del receptor de tromboxano A2/endoperóxido de prostaglandina (tales como aquellos descritos en US 4,963,573) y cromoglicato de sodio. Los fármacos que se prefieren particularmente incluyen ridogrel. Las sales adecuadas de los fármacos de ácido débil incluyen sales de amonio y particularmente sales de metal alcalino tales como, pero no limitadas a, sales de sodio y potasio. Dichas sales pueden prepararse de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica, incluyendo, en el caso de las sales de metal alcalino, disolver el fármaco en una solución del hidróxido relevante. Por ejemplo, un exceso del fármaco puede ser suspendido en la solución de hidróxido y agitarse durante 24 horas. El material suspendido puede ser entonces removido mediante filtración y centrifugación y la sal recuperarse del material filtrado mediante la remoción del agua (por ejemplo, usando un horno de vacío o mediante liofilización). La sales también pueden prepararse como parte de un procedimiento de preparación para el recubrimiento de los núcleos internos. En este caso, el fármaco se disuelve en, por ejemplo, una solución de hidróxido adecuada a una concentración adecuada (v.gr., 1 M) y el pH se ajusta a aproximadamente 8 añadiendo ácido, tal como HCl a 0.1 M. La solución de sal puede ser después añadida a una solución de un aglutinante (tal como povidona) y el pH ajustarse a aproximadamente 8 (nuevamente). Esta mezcla puede ser después colocada sobre los núcleos internos usando, por ejemplo, un aparato de recubrimiento por aspersión. Las pellas pueden, si es necesario, ser sobrerrecubiertas con una capa delgada de HPMC, plastificado, el cual puede actuar como un "apresto", para obtener un mejor recubrimiento. Los núcleos internos pueden ser después sobrerrecubiertos con la capa de recubrimiento de liberación controlada (membrana de control de velocidad), la cual puede, por ejemplo, consistir de Eudragit® RS30D, citrato de trietilo y talco, y secarse subsecuentemente. Las pellas pueden ser rellenadas después en cápsulas que serán recubiertas para su suministro en el colon, o comprimirse para formar tabletas que después sean recubiertas. El núcleo interno puede comprender sal de fármaco. La sal de fármaco puede ser incorporada en el núcleo interno durante la fabricación de éste último, por ejemplo mediante extrusión/esferonización. Los núcleos internos que pueden emplearse en las composiciones de acuerdo con la invención incluyen esferas de azúcar (centros de azúcar). Los tamaños adecuados de los núcleos internos que pueden emplearse en las composiciones de acuerdo con la invención están en la escala de 0.3 a 5 mm. En general, los materiales de recubrimiento de liberación controlada que se prefieren y que pueden emplearse en la membrana de control de velocidad de las composiciones de acuerdo con la invención, incluyen aquellos que forman una capa insoluble en agua pero permeable al agua y a partir de los cuales la liberación del fármaco sea mediante difusión a través de la capa. Por "¡nsoiuble en agua" se intenta decir aquí "escasamente soluble" según se define en British Pharmacopoeia (1988). Por "permeable al agua" se intenta decir aquí que por lo menos 10% del agua, mantenida continuamente en contacto con la capa, penetrará la capa en dos horas (el grado de permeación puede medirse de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por aquellos expertos en ia técnica). El polímero de recubrimiento puede ser inherentemente permeable al agua o volverse permeable al agua a través de la incorporación de otros aditivos tales como plastificantes o agentes formadores de poro. Los polímeros de recubrimiento adecuados incluyen copolímeros de metacriiato, etilcelulosa etc. Los materiales de recubrimiento que se prefieren son los grados permeables e insolubles en agua de polimetracrilatos farmacéuticos (Eudragit® RL100, Eudragit RS100/RS30D, Eudragit NE30D, Rohm Pharma, Darmstadt, Alemania) y etilcelulosa. Eudragit RL100 y RS100 contienen grupos de amonio cuaternario que pueden interactuar con fármacos ionizados débilmente ácidos y por consiguiente los materiales de recubrimiento que más se prefieren son etilcelulosa y Eudragit NE30D. La etilcelulosa puede aplicarse como una solución en un solvente orgánico o como una preparación de látex a base de propietaria (v.gr., Aquacoat®, FMC Filadelfia, EUA o Surelease®, Colorcon, West Point, EUA). El espesor de la membrana de control de velocidad requerida para usarse en las composiciones de acuerdo con la invención dependerá de la permeabilidad del polímero al fármaco en cuestión y de la duración de la liberación necesaria a partir de la formulación recubierta. Sin embargo, la cantidad empleada estará típicamente en la escala de 2% p/p a 25% p/p de la formulación, o será una cantidad que producirá un espesor en la escala de 80 µm a 300 µm. Las composiciones de acuerdo con la invención pueden ser adaptadas para suministrar agente terapéutico a la región colónica del tracto gastrointestinal, especialmente el colon proximal. En forma preferible, se provee un medio para evitar la liberación del fármaco hasta que la formulación alcance la región colónica. Por "región colónica del tracto gastrointestinal" se intenta decir el íleon terminal y el colon. Las composiciones de acuerdo con la invención pueden ser entonces rellenadas en los diferentes sistemas de liberación conocidos diseñados para llegar a la región colónica, incluyendo aquellos descritos arriba, e incluyendo las cápsulas recubiertas descritas arriba. Como alternativa, las composiciones de acuerdo con la invención pueden ser recubiertas además con una capa entérica que se disuelva lentamente en el intestino delgado para permitir la exposición de la membrana de control de velocidad al líquido en el íleon terminal y/o el colon para la liberación subsecuente. En forma similar a las cápsulas de almidón recubiertas descritas en la solicitud de patente internacional WO 95/35100, el recubrimiento puede ser un polímero entérico que se disuelva en el intestino delgado o un material polimérico o de polisacárido que no sea degradado hasta que encuentre las condiciones específicas que hay en el colon. Dicha degradación puede ser a través de efectos químicos directos (v.gr., la degradación de enlaces de disulfuro bajo condiciones de reducción o la degradación de materiales de polisacárido bajo los efectos de la microflora encontrada en el colon. Los materiales de recubrimiento que se prefieren para llegar al colon, los cuales pueden usarse en tabletas, cápsulas o pellas incluyendo las composiciones de acuerdo con la invención, son aquellos que se disuelven a un pH de 4.5 o más. De esta manera, los recubrimientos sólo comienzan a disolverse una vez que han dejado el estómago y han entrado al intestino delgado. Se provee entonces preferiblemente una capa gruesa de recubrimiento que se disolverá en aproximadamente 2 a 5 horas, permitiendo así que la cápsula debajo se rompa sólo cuando haya alcanzado ei íleon terminal y/o el colon. Dicho recubrimiento puede estar hecho de una variedad de polímeros tales como trimelitato de acetato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetiicelulosa (HPMCP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), ftalato de acetato de celulosa (CAP) y goma laca, como se describe por Healy en su artículo "Eneteric Coatings and Delayed Reléase", capítulo 7 en Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract. Eds. Hardy y otros, Ellis Horwood, Chischester, 1989. Para los recubrimientos de los polímeros, es adecuado un espesor de 150 a 300 µm. Los materiales que se prefieren especialmente son metilmetacrilatos o copolímeros de ácido metacrílico y metilmetacriiato. Dichos materiales están disponibles como polímero entéricos Eudragit® Rohm Pharma, Darmstadt, Alemania; véase arriba). Estos son copolímeros de ácido metracrílico y metilmetracrilato. Las composiciones preferidas se basan en Eudragit L100 y Eudragit S100. El Eudragit L100 se disuelve a pH 6 y más, y comprende 48.3% de unidades de ácido metacrílico por gramo de sustancia seca; Eudragit S100 se disuelve a pH 7 y más, y comprende 29.2% de unidades de ácido metacrílico por gramo de sustancia seca. Las composiciones de recubrimiento que se prefieren se basan en Eudragit L100 y Eudagit S100 en la escala de 100 partes L100:0 partes S100 a 20 partes L100:80 partes S100. La escala que más se prefiere es 70 partes L100:30 partes S100 a 80 partes L100:20 partes S100. Al aumentar el pH al cual se comienza a disolver el recubrimiento, disminuye el espesor necesario para lograr el suministro específico en el colon. Para formulaciones en las que la relación Eudragit L100:S100 es alta, es preferible un espesor de recubrimiento del orden de 150-200 µm. Esto equivale a 70-110 mg de recubrimiento para una cápsula tamaño 0. Para los recubrimientos en los que la relación Eudragit L100:S100 es baja, es preferible un espesor de recubrimiento del orden de 80 a 120 µm, lo cual equivale a 30 a 60 mg de recubrimiento para una cápsula tamaño 0. La región colónica tiene una gran población de organismos anaeróbicos microbianos que proveen condiciones de reducción. De esta manera, el recubrimiento puede comprender adecuadamente un material que sea sensible a la reacción de óxido reducción. Dichos recubrimientos pueden comprender a azopolímeros que pueden consistir, por ejemplo, de un copolímero aleatorio de estireno y metacrilato de hidrioxetilo, entrelazado con divinilazobeceno sintetizado mediante polimerización de radical libre (el azopolímero siendo degradado enzimáticamente y específicamente en el colon), o polímeros de disulfuro (ver PCT/BE91/00006 y Van den Mooter, Int. J Pharm. 87, 37 (1992)).

Otros materiales que pueden usarse para proveer la liberación en el colon incluyen amilosa. Por ejemplo, una composición de recubrimiento puede prepararse mezclando un complejo de amilosa-butan-1-oi (amilosa vitrea) con una dispersión acuosa Ethocel® (Milojevic y otros., J Control. Reí., 38, 75 (1996)), o una formulación de recubrimiento que comprenda un recubrimiento interior de amilosa vitrea y un recubrimiento exterior de celulosa o material polimérico acrílico (Allwood y otros., GB9025373.3), pectinato de calcio (Rubenstein y otros., Pharm. Res., 10, 258, (1993)), pectina, un polisacárido que es totalmente degradado por enzimas bacterianas colónicas (Ashford y otros., Br. Pharm. Conference, 1992 Abstract 13), sulfato de condroitina (Rubenstein y otros., Pharm. Res. 9, 276, 1992) y almidones resistentes (Allwood y otros., PCT WO89/1 1269, 1989), hidrogeles de dextrano (Hovgaard and Brondsted, 3rd Eur. Symp. Control. Drug Del., Abstract Book, 1994, 87), goma guar modificada, tal como goma guar modificada con bórax (Rubenstein and Gliko-Kabir, S.T.P. Pharma Sciences 5,41 (1995)), p-ciclodextrina (Sie ke y otros., eur. J. Pharm. Biopharm. 40 (suppl.), 335 (1994)), polímeros que contengan sacáridos, mediante los cuales se incluye una estructura polimérica que comprenda un biopolímero sintético que contenga oligosacáridos, incluyendo polímeros metacrílicos unidos covalentemente a oligosacáridos tales como celobiosa, lactulosa, rafinosa, y estaquiosa, o polímeros naturales que contengan sacáridos incluyendo los mucopoiisacáridos modificados tales como sulfato de condroitina entrelazado y sales de pectina metálicas, por ejemplo pectato de calcio (Sintov and Rubenstein; PCT/US91/03014); metacrilato-galactomanano (Lehmann and Dreher, Proc. Int. Symp. Control. Rei. Bioact. Mater. 18, 331 (1991 )), hidrogeles sensibles a pH (Kopecek y otros., J. Control. Reí. 19, 121 (1992)), y almidones resistentes, v.gr., amilosa vitrea, que no sean degradados por ias enzimas en el tracto gastrointestinal superior, pero que sean degradados por las enzimas en el colon. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que. pueden emplearse excipientes adicionales en las composiciones de acuerdo con la invención. Por ejemplo, los excipientes adicionales que pueden emplearse incluyen diluyentes tales como celulosa microcristalina (v.gr., Avicel®, FMC), lactosa, fosfato dicálcico y almidón(es); desintegrantes tales como celulosa microcristalina, almidón(es) y carboximetilcelulosa entrelazada; lubricantes tales como estearato de magnesio y ácido esteárico; agentes de granulación tales como povidona y modificadores de liberación tales como hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Las cantidades adecuadas de dichos excipientes dependerán de la identidad del ingrediente(s) activo(s) y de la forma de dosis particular que se use. Las cantidades adecuadas de sales de fármacos que pueden emplearse en las composiciones de acuerdo con la invención dependerán del agente que se use. Sin embargo, será claro para el experto en la técnica que las dosis de sales de fármacos pueden determinarse fácilmente en forma no inventiva. Las dosis adecuadas para fármacos seleccionados en la presente invención (v.gr., ridogrel) están en la escala de 1 a 200 mg, preferiblemente 2 a 100 mg y muy preferiblemente 5 a 50 mg. Se ha descubierto que las composiciones de acuerdo con la invención tienen la ventaja de que proveen un perfil de liberación mejorado con respecto a fármacos que tienen una solubilidad rápidamente cambiante, y por lo tanto una disolución extremadamente variable, en la escala de pH colónica (4.5 a 8.0). De esta manera, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se provee un método para mejorar el perfil de liberación de un fármaco con una solubilidad rápidamente cambiante en la escala de pH de 4.5 a 8.0, método que comprende administrar una composición de acuerdo con la invención a un paciente, preferiblemente un paciente humano. En vista de las propiedades ventajosas de las composiciones de acuerdo con la invención, éstas son útiles en el tratamiento de condiciones tales como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable y/o enfermedades inflamatorias del intestino, cuando son adaptadas para el suministro a la región colónica. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se provee un método de tratamiento de colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable y/o enfermedades inflamatorias del intestino, método que comprende administrar una composición de acuerdo con la invención a la región colónica de un paciente, preferiblemente un paciente humano.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra la liberación de ridogrel a pH 6 y pH 7 de pellas de 0.61 a 0.7 mm recubiertas con 3.7% de Eudagrit RS (método 2 de USP; 37°C). La figura 2 muestra la disolución de (a) ridogrel y (b) ridogrel de sodio a pH 5, 6 y 7. La figura 3 muestra la liberación de ridogrel (como la sal de sodio) a pH 5, 6 y 7, de pellas de 0.6 a 0.71 mm recubiertas con 19% p/p de Eudagrit RS (método 2 de USP; 37°C). La figura 4 muestra la liberación de ridogrel (como la sal de sodio) de pellas de 1 a 1.18 mm con tres niveles de recubrimiento de Aquacoat (método 2 de USP; 37°C) La figura 5 muestra la liberación de ridogrel (como la sal de sodio) a pH 5, 6 y 7, a partir de pellas de 1 a 1.18 mm que contienen 14% de recubrimiento de Aquacoat (método 2 de USP; 37°C). La figura 6 muestra el rendimiento de disolución de cápsulas de almidón que contienen núcleos internos que comprenden ridogrel de sodio. La figura 7 muestra los perfiles de plasma de tres formulaciones dirigidas al colon como las determinadas en una prueba clínicas con humanos, estudio de farmacoscintigrafía. La invención se ilustra, pero no se limita de ninguna manera, por los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 (eiemplo comparativo) Preparación de pellas de ridogrel recubiertas con polimetacrilato (Eudraqit RS) Se preparó una solución de 20 g de ridogrel (Janssen Pharmaceutica; Bélgica) y 2 g de povidona (Kollidon 30) en 250 mL de etanol. Esta solución se aplicó por aspersión sobre 400 g de esferas de azúcar (600-710 µm, NP Pharma, Francia) usando un recubridor Aeromatic STREA-1 . Las pellas fueron probadas para verificar su contenido de ridogrel mediante un método espectrofotométrico. Para preparar la solución de recubrimiento de polímero de liberación prolongada, se dispersó primero 35 g de talco en 250 mL de agua y se añadieron 9 g de citrato de trietilo. Después se añadieron 150 mL de Eudragit RS30D (Rohm Pharma) a la dispersión de talco. 280 g de las pellas recubiertas con ridogrel fueron después recubiertos con solución de Eudragit en el STREA-1 usando una temperatura de entrada de 50°C. Se aplicaron 100 mL de la solución a las pellas. Las pellas fueron después secadas durante la noche a 40°C y probadas para verificar su contenido de ridogrel usando un método espectrofotométrico (UV). Se midió el rendimiento de disolución de las pellas usando el método 2 de BP/USP (USP23, 1994, págs 1971-1973; paletas, 50 rpm) con 900 mL de regulador de pH de fosfato a pH 6 o pH 7 como el medio de prueba. En la figura 1 se muestra el rendimiento de disolución de las pellas. En comparación con el rendimiento de las pellas a pH 7, existió una reducción sustancial en la velocidad de liberación de fármaco a pH 6. Por ejemplo, después de 4 horas, aproximadamente 24% del ridogrel había sido liberado a pH 6, en comparación con 74% a pH 7.

Eiemplo 2 Solubilidad de ridogrel y ridogrel de sodio De acuerdo con la invención, se preparó ridogrel de sodio como sigue: i) se disolvió 0.1 g de hidróxido de sodio en 20 mL de agua; ii) 1.5 de ridogrel se añadieron a la solución de hidróxido de sodio para formar una suspensión; iii) la suspensión de ridogrel fue puesta en un baño sónico durante 10 minutos; ¡v) la suspensión fue pasada a través de un filtro de membrana de 0.45 µm, se recogió el material filtrado, se diluyó añadiendo 20 mL de agua, y se liofilizó durante la noche; y v) el ridogrel de sodio iiofilizado fue pulverizado suavemente en un mortero para producir un polvo fino. En cada una de tres cápsulas de gelatina dura tamaño 2 se pesaron 10 mg de ridogrel. En otras tres cápsulas se pesaron 10 mg del liofilizato de ridogrel de sodio. Se probó la disolución de ridogrel y de ridogrel de sodio en 900 mL de regulador de pH de fosfato a pH 5, 6 y 7 (aparato 2 de USP, 100 rpm). La velocidad de disolución de ridogrel (como el ácido progenitor) incrementó al elevarse el pH (figura 2a). En contraste, la velocidad de disolución de ridogrel de sodio fue en gran parte independiente del pH (figura 2b). Por lo tanto, hubo una reducción significativa en la velocidad de disolución del ridogrel al reducirse el pH de 7 a 5, la escala de pH encontrada en el intestino grueso. Sin embargo, a esta escala de pH, la sal de sodio de ridogrel tuvo una velocidad de disolución ampliamente mejorada.

Eiemplo 3 Preparación de pellas recubiertas con ridogrel de sodio y Eudragit Se prepararon pellas que contenían la sal de sodio de ridogrel. Se disolvieron 20 g de ridogrel en aproximadamente 60 mL de solución de hidróxido de sodio a 1 M. La solución de ridogrel de sodio se ajustó a un pH de 8 añadiendo ácido clorhídrico a 0.1 M y se acompletó a 100 mL con agua. Se disolvieron 40 g de povidona (Kollidon 30; BASF) en 200 mL de agua. La solución de povidona se añadió a la solución de ridogrel y se formó un precipitado, el cual fue disuelto añadiendo hidróxido de sodio para ajustar la solución a pH 8. La solución de povidona/ridogrel de sodio se aplicó a 1 kg de esferas de azúcar (0.6-0.71 mm) usando el recubridor Aeromatic STREA-1. Después del recubrimiento las pellas estaban relativamente pegajosas, lo cual pudo haberse debido a la naturaleza higroscópica de la povidona y/o el ridogrel de sodio. Para remover esta pegajosidad, las pellas fueron sobrerrecubiertas con una capa delgada de HPMC. La solución de HPMC se preparó disolviendo 30 g de Methocel® E5 en 600 mL de agua y añadiendo 3 g de PEG400 como un plastificante. Las pellas fueron probadas para verificar su conocido de ridogrel. Se prepararon 450 mL de una solución de recubrimiento Eudragit como sigue: 150 mL de Eudragit RS30D, 9 g de citrato de trietilo, 35 g de talco, 250 mL de agua. La solución se aplicó a 400 g de pellas de ridogrel de sodio/povidona/HPMC. Las pellas recubiertas se secaron durante la noche a 40°C. Las pellas fueron probadas para verificar su contenido de ridogrel. En la figura 3 se muestra el rendimiento de disolución de las pellas a pH 5, 6 y 7. Hubo una pequeña reducción en la velocidad de liberación del fármaco ai disminuir el pH. Esto demostró que la velocidad de liberación de ridogrel como la sal de sodio fue ampliamente independiente del pH, lo cual contrastó marcadamente con las pellas que contenían ridogrei como el ácido progenitor (ver figura 1 ).

Eiemplo 4 Preparación de pellas recubiertas con ridogrel de sodio y etilcelulosa Se prepararon pellas con una capa exterior de etilcelulosa. Se usó una preparación de etilcelulosa a base de agua, Aquacoat® (FMC, Filadelfia), para eliminar el uso de solventes orgánicos en el proceso de recubrimiento. Las pellas se prepararon como sigue: Se colocaron 20 g de ridogrel en un vaso de Bohemia y se disolvieron en 56 mL de solución de hidróxido de sodio a 1 M. Se colocaron 40 g de povidona (Kollidon K30) en un vaso de Bohemia grande y se disolvieron en 500 mL de agua. La solución de ridogrei fue añadida a la solución de povidona. El cambio en el pH dio como resultado la precipitación del ridogrel. Se añadió solución de hidróxido de sodio para disolver el ridogrel. Se ajustó el pH de la solución a pH 8 usando ácido clorhídrico a 0.1 M y se acompletó a 600 mL con agua. Un kilo de esferas de azúcar (1.00-1 .18 mm de diámetro) fue recubierto con la solución de ridogrel de sodio/povidona usando el recubridor Aeromatic STREA-1 (la temperatura de entrada fue de 55°C). Se aplicó un sobrerrecubrimiento de HPMC a la capa de ridogrel de sodio/povidona. La solución de HPMC se preparó dispersando 20 g de HPMC (Methocei® E5) en 200 mL de agua caliente. La dispersión se enfrió en hielo (mientras se agitaba) y se añadieron 2 g de PEG400 como un plastificante. La solución se acompletó hasta 400 mL con agua. La solución de HPMC fue aplicada usando el STREA-1 a una temperatura de entrada de 55°C. Las pellas completadas se dejaron secar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de Aquacoat se preparó agitando 300 mL de Aquacoat y 21.6 g de sebacato de dibutilo durante 1 hora, seguidos por la adición de 300 mL de agua. 500 g de pellas de ridogrel de sodio/povidona/HPMC se transfirieron al Aeromatic y se recubrieron con la mezcla Aquacoat (temperatura de recubrimiento, 40°C). Se recogieron muestras de pella (20 g) en puntos intermedios de la aplicación del recubrimiento, después de la aplicación de aproximadamente 300 mL y 450 mL de la solución de recubrimiento. Después del recubrimiento, ias muestras de pella fueron dispersadas en charolas y secadas durante la noche a 60°C. En la figura 4 se muestra el rendimiento de disolución de las pellas a pH 7. El rendimiento de disolución de las pellas que contenían 14% de recubrimiento a pH 5, 6 y 7 se muestra en la figura 5. La liberación del fármaco fue independiente del pH. La liberación del fármaco a partir de estas muestras fue completa. Esto contrastó con las pellas recubiertas con Eudragit en donde la liberación del fármaco fue incompleta. Esto se debió probablemente a una interacción entre ¡ones de ridogrel negativamente cargados y grupos de amonio cuaternario positivamente cargados dentro del Eudragit RS. Por consiguiente, la etilcelulosa es un polímero preferido para usarse en la preparación de pellas de ridogrei liberación controlada.

Eiemplo 5 Preparación de formulaciones para pruebas en ensayos clínicos con humanos. Fase 1 Se prepararon pellas con una capa exterior de etilcelulosa como la membrana de control de velocidad. Se usó una preparación de etilcelulosa a base de agua, Aquacoat® (FMC, Filadelfia). Se colocaron 10 g de ridogrel en un vaso de Bohemia y se disolvieron en 28 mL de solución de hidróxido de sodio a 1 M y se acompletó a 100 mL con agua. Se colocaron 20 g de povidona (Kollidon K 30) en un vaso de Bohemia grande y se disolvieron en 200 mL de agua. La solución de ridogrel se añadió a la solución de povidona.

Se añadió una solución de hidróxido de sodio a 1 M para disolver el ridogrel precipitado y el pH se ajustó a 8 con ácido clorhídrico a 0.1 M. Se recubrieron 500 g de pellas de azúcar (1-1.18 mm de diámetro) con la solución de ridogrel de sodio/povidona usando el recubridor Aeromatic STREA-1 (temperatura de entrada, 55°C). Se aplicó un sobrerrecubrimiento de HPMC a la capa de ridogrel de sodio/povidona. La solución de HPMC se preparó dispersando 20 g de HPMC (Methocel E5) en 200 mL de agua caliente. La dispersión se enfrió en hielo (mientras se agitaba) y se añadió 1 g de PEG400 como un plastificante y el volumen se acompletó a 400 mL con agua. La solución de HPMC se aplicó usando el STREA-1 a una temperatura de entrada de 55°C. Las pellas completadas se dejaron secar durante la noche a temperatura ambiente. Se removieron 30 g de pellas ("pellas de liberación inmediata"; A). La mezcla de Aquacoat se preparó agitando 300 mL de Aquacoat y 21.6 g de sebacato de dibutilo durante 1 hora, seguidos por ia adición de 300 mL de agua. Aproximadamente 500 g de pellas de ridogrel de sodio/povidona/HPMC se transfirieron al recubridor Aeromatic STREA-1 y se recubrieron con una mezcla de Aquacoat (temperatura de recubrimiento, 45°C). Las muestras de pella de 35 g se recogieron después de la aplicación de 450 mL ("pellas de liberación de 8 horas"; B) y después de la aplicación de 600 mL ("pellas de liberación de 12 horas"; C) de Aquacoat. Después del recubrimiento, las muestras de pella se dispersaron en charolas y se secaron durante la noche a 60°C. Las tres muestras de pella diferentes se rellenaron en cápsulas de almidón (Capill) con aproximadamente 425 mg en cada cápsula. Las cápsulas fueron recubiertas con una solución de Eudragit que consistía de Eudragit S100/Eudragit L100 1 :3, sebacato de dibutilo, talco, isopropanol y agua en el recubridor Aeromatic STREA-1. Las condiciones de recubrimiento usadas fueron: temperatura de secado, 25°C; velocidad del ventilador 6; presión de atomización 1 baria y velocidad de aplicación 1.5-4.0 mL/minuto. La ganancia de peso por cápsula fue de 78 mg. En la figura 6 se muestra el rendimiento de disolución de las cápsulas a 37°C durante 2 horas en HCl a 0.1 M, seguido por regulador de pH de fosfato, pH 6.8 en un aparato de disolución Vankel 6010 (canastas giradas a 50 rmp). (Los valores son la media de las dos determinaciones). Se observa claramente la diferencia en la velocidad de disolución entre las tres muestras de pella diferentes.

Ejemplo 6 Prueba clínica humana fase 1 , estudio de farmacoscintigrafía La prueba clínica fue un estudio cruzado de cuatro vías en 8 voluntarios masculinos saludables con edades de 18-35 años. Tres de las dosis administradas fueron las formulaciones de cápsula dirigidas al colon descritas en el Ejemplo 5. Estas formulaciones fueron marcadas radioactivamente con un isótopo de emisión de rayos gamma (indio 1 1 1 ). La cuarta formulación fue una tableta de liberación inmediata convencional y no fue marcada radioactivamente. Cada día del estudio se tomaron muestras de sangre para analizar el contenido de ridogrel. Se analizaron las muestras de plasma por Janssen Pharmaceutica. De las cápsulas dosificadas, 21 se desintegraron en la unión ileocecal o en el colon, y dos en el intestino delgado inferior. Los análisis de ridogrel en el plasma mostraron que para las tres formulaciones dirigidas al colon, las concentraciones pico en el plasma ocurrieron mucho después que con la tableta convencional (7.5 h, 12.5-13 h en comparación con 0.9 h). Las concentraciones máximas de ridogrel en el plasma fueron mucho más bajas para las formulaciones dirigidas al colon que para la tableta convencional, y las concentraciones en el plasma se mantuvieron durante un periodo más largo. Más aún, la concentración máxima en el plasma para la formulación de liberación inmediata dirigida al colon fue más alta que para las formulaciones de liberación prolongada. Los perfiles de plasma para las formulaciones dirigidas ai colon se muestran en la figura 7.

(Los valores son la media para todos los voluntarios, omitiendo aquellos en donde la dosis fue retenida en el estómago. Para la formulación A, n = 6; formulación B, n = 7; formulación C, n = 8).

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición de liberación controlada que incluye pellas, cada una comprende un núcleo interno, núcleo que comprende, o que está recubierto con, un fármaco, fármaco que posee (a) un grupo de ácido libre que puede ser convertido en una sal de metal alcalino y (b) un pKa en la escala de 2.0 a 9.0, el núcleo interno es recubierto subsecuentemente con una membrana de control de velocidad que determina la liberación del fármaco, en donde el fármaco está presente como una sal que despliega solubilidad más alta a pH 4.5 a 8.0 que el compuesto correspondiente que contiene un grupo de ácido libre, y en donde la composición es adaptada para evitar la liberación del fármaco hasta que la composición alcance el íleon terminal o el colon.

2.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el fármaco es un inhibidor de tromboxano sintetasa A2 o un antagonista del receptor de tromboxano A2/endoperóxido de prostaglandina.

3.- Una composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el fármaco es ridogrel.

4.- Una composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque la membrana de control de velocidad comprende un material que forma una capa ¡nsoluble en agua pero permeable al agua y a partir de la cual la liberación del fármaco es mediante difusión a través de la capa.

5.- Una composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la membrana de control de velocidad es formulada a partir de un copolímero de metacrilato o etilcelulosa.

6.- Una composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque la membrana de control de velocidad es formulada a partir de etilcelulosa o Eudragit NE30D.

7.- Una composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque la membrana de control de velocidad es etilcelulosa.

8.- Una composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el núcleo interno es una esfera de azúcar.

9.- Una composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la sal es por lo menos 10 veces más soluble que la forma de ácido libre del fármaco a pH 4.5 a 8.0, a 37°C.

10.- Una composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la sal es por lo menos 100 veces más soluble que la forma de ácido libre del fármaco.

11.- Una composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la sal es una sal de metal alcalino.

12.- Una composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el metal alcalino es sodio o potasio.

13.- Una composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque las pellas son administradas en una cápsula de almidón recubierta con una combinación de polimetacrilatos que está diseñada para desintegrarse y liberar las pellas en el íleon terminal o en el colon.

14.- Una composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el fármaco se usa para el tratamiento de colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable y enfermedades inflamatorias del intestino.

15.- Un procedimiento para la preparación de una composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, el cual comprende fabricar una sal del fármaco y colocar dicha sal sobre los núcleos internos.

16.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque la sal se prepara como parte de un procedimiento de preparación para el recubrimiento de los núcleos internos.

17.- El uso de una composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la fabricación de un medicamento para el perfil de liberación mejorado de un fármaco con una solubilidad rápidamente cambiante en la escala de pH de 4.5 a 8.0 en un paciente, preferiblemente un paciente humano.

18.- El uso de una composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en ia fabricación de un medicamento para el tratamiento de colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable y/o enfermedades inflamatorias del intestino en un paciente, preferiblemente un paciente humano. RES U M EN DE LA INVENCIÓN Se provee una formulación de liberación controlada que incluye un núcleo interno que comprende, o que está recubierto con, un fármaco que posee un grupo de ácido ubre que puede ser convertido en una sal de metal alcalino y un pKa en la escala de 2.0 a 9.0; el núcleo interno es recubierto subsecuentemente con una membrana de control de velocidad que determina ia liberación del fármaco, en donde el fármaco está presente como una sal que presenta una solubilidad más alta a pH 4.5 a 8.0 que ei compuesto correspondiente que contiene un grupo de ácido libre. JN/asg*jhp*xal*cgm* P99-252F