MXPA99001550A - Tratamiento de las respuestas alergicas de las vias respiratorias superiores con una combinacion de antagonistas receptores de histamina, composiciones y uso de los mismos - Google Patents

Abstract

Se obtiene alivio de los síntomas de rinitis mediante tratamiento con (a) una cantidad antihistamínica eficaz de un antagonista receptor de histamina H1;y (b) una cantidad suficiente de un antagonista receptor de histamina H3 para proveer un efecto descongestivo nasal en un portador farmacéuticamente aceptable.

Description

TRATAMIENTO DE LAS RESPUESTAS A! FRCIO^ DF i Ac VT S RFSF ?RATORIAS SUPERIORES CON UNA COMBINACIÓN DE ANTAGONISTAS RECEPTORES F HI THMTNA, COMPOSICIONES Y USOS DE OS MISMOS *. INTRODUCCI N PE LA INVENCIÓN La presente invención *3 refiere a una composición para tr r las r =;pue s inducidas por alergia en las vxas respiratorias de los mamíferos, v a un m todo para tratar la«; respuestas de las vias respiratorias inducidas por alergi . Se sabe que l s alergias afectan a una fracción muy grande de la población. La respuesta alérgica en un individuo particular puede estar causada por cualquiera de los numerosos factores ambientales, algunos de los cuales están 1 presentes permanentemente y otros son de naturaleza más estacional. Aunque no siempre se reconoce, las pérdidas mundiales de productividad debido a las respuestas alérgicas -son económicamente muy signifi ativas. Los síntomas clínicos de la rinitis alérgica estacional _?<"» incluyen típicamente irritación v picaron en la nariz. Pbtomudos y r morrea acuosa, acompañada frecuentemente por •-ongest Op nasal. LT-I sín omas clínicos de la rinitis alérpica erenn sor, similares,, e'-ee ta que el bloqueo n -psl puede s r mas pronunciado. Cualquier tipo de rinitis r*^ alé gic puede causar también otros síntomas tales como p-j r^ ?U *=>•! la qarqant y/o los jos, ep fara y edema alrededor t|p los ojos, Estos síntomas pueden v^r ur en int nsi a *, -«parecen es e un nivel d mol es i -i hasta un ?IVPI de det)i 3 x t amien ho ~ Otros ti o de rinitis presentan ^ los miamo r i fin de ^-ín tomas. ? nivel celulai , ej mecanismo e la rinitis, ha inicio objeto de consi e abl <=»<-,. udi o. as e n ros procesos, es hien roporifin que el mecanismo involucra la liherat con de hi tamin Í ,?-- Í 4-- j. m ?da?*nl i 1 ) et i lamí na j que se n eliza y se í'"! al inacena en g a ul secretar s de célul s mastaideas I nc 11 radas a +r^vé de ti.tln el cuerpo,, i l co o la piel, los pulmones, el intestino y el r f ubr 1 mien o de 1 =. vasos sanqumeos. La h i\. ha ina de 3 a => te] ni s mast ideas es un mediador" en las reacciones de hi pe>r sensibi 1 idad inmediata. A 3 "ñ continuación de esta l beración desde las células rnastoideas la mucosa nasal,, y ac uando princ palmente a través de los receptares Hl de histami na „ l hista ma evoca secre ión mucosa v vasodi 1 ->t -ÍC ion , aumenta la permea ilidad "a 'ujg , induce prurito au esto nudos por estimulación censo i ] 2 - nerviosa. La hi aa i na liberada puede causar también íntomas incluyendo hipotensión, taquicardia, rubefa jón v cefal a. Aunque los receptores H2 de hi camina (que se -tctivan típicamente para aumentar la secreción de a ido gástrico) pueden estar también involucrados en la r ospue'.ta S ~t 1 erg ica, sus efec os no son con iderados signific tivos ac n l en . I o'- re(eµtore< H de histamma se encuentran en los nervios si mpati eos , donde ulan ] -i npiir otr ans i s m simpáti a y a enúan una variedad de r u st finales del rejano bajo •ñ el control d l «,?«- e nervioso =?mpAl ico. E p cífi am nt , la ac i ación del re. eµtur H3 mediante la his mina atenúa el flujo de nonrepi n r i na a los vasos de resistencia v c pa ?_ ?t eint la , i aus^ndo vas?d i latat i ón „ Se cr?->e que ln cínloma<- p imari s de la rini i involucran 1 c actividad en l s re e ores Hl, Fn realidad, se ha provisto alivio desde 194o mediante una sucesión de nt oni t s receptores Hl "an ti hi tamí n ic os" incluyendo la bien conocida droqa maieato de rior fen ira ma „ Drogas mas recientemente e arr lla as piroveen actividad antagonista de re. eptores Hí I 'T < 'Trt ni ele infe iores tl ef tto-. secundarios indeseables, tiendo los mas notables la ?n? VIPGIC Í <? enormemente reduc a de somnolencia y pfpr n? ant ul ipérqpin , Fsto se considera que es el resul l clo de Id mavor selectividad de l s ultimas drogas p'ara Iri receptores H1 , así coma también su reducida ?0 r^ ^ iri^ri pia rru.'sr laa barrera hemato-encef 1 ira „ Fn peneral, no se innni.p ninqúp an t aponx^t a de ret eµtor Hl que tenga efec s <-? nj fi ca vo sob e l s receptores H? o H7. 1 '~ antagoni tas de receptor e-, Hl han demostrado ser ef ac re para p d ar y aliviai l s e tornudos, picazón, T . rinor a y r s síntomas de l po pu a alérgicas -¡mri l -^i, er no han d mo t a ser muy eficaces para aliviar el bloqueo nasal que es car a<-. íer í s1 i ¡ o d-1 l s n] . i a ptapa<= Je una i ea( ci?p -ilérqica. Por lo tanto, es habitual administrar < oiu ur r en temen te drogas desr unge i vas s i mpatrimi ét icas de amm->. tales como fen i 1 propanol =>mma o pseucloefedr ma que ("uní aopan como agonista de .- -adrenoceptores r, pueden quiri se en el comercio varios p oductos de (umbiuat i On que ton tienen tanto los antagoni tas de re-ep or Hi como d f ongesta os sllT,patom?méf i eos de amina» Sin embargo, no todos lo que sufren alergia deberían usar estas drogas descongestivas, debido -> su fo ^ secundario- c rdiovascul res y sobre el sistema nervioso central fr e- uen 1 e ent observados, que in luven agitación, insomnio, taquicardi , angina de pecho e tia per t p-p a n . i.ae, Patentes Mor ^ame" i ( anas "5,_?t7,9RA ^ 5,"35?,7 7 de Pomp n i et a] at ibuyen rapacidad para rat condiciones que incluyen rinitis y > onejes L i ón de las ví s respiratorias a ci t s r ompues.ru-> que- tienen aparentemente nn^ actividad de fijación sobre lo- receptores t-H ,, per n ninguna actividad antagonista de ec p or Hl . Sin embargo, no se p vee ninguna observación clin.' u otro soporte para r-st pt i >? ios i «. i ón „ gp.r?'a fon ieitte disponer de un t a mi nt asequible para rini is alérgir que pr porciona ali io de todos l s sín o s comunes de l is , incluyendo congestión nasal. pero que no xhibiera efec o-» adversos cardi vasculares o del sis ner ioso COMPENDIO DE I A INVENCIÓN ^ 1 a invención i 'insi te en una rom a ?< ion para el tratamiento de lo'' síntoma*- tle r tnitis alérgica, (|ue comprende una ombinaci n de por Ir; enos m- antagonista de receptor Hi de h'? l amina y por lo menos un antagonista de receptor H-". de histamina,, Tambi n í(? inrluv dentro e la invención un ¡0 método ^GA tratar l s síntomas de rinitis lérg ira, que romprende manteriei en el sis a tirfulatorao una cantidad art l ihistamí nica e por lo menos un antagonista receptor HL, coi i.i un t ament e ton ^efici nt .ant idades de µor lo menos un antagonista rer eptor H3 de histamma para p oveer un l'? efecto descongestivo nasal. DFSCPTPCTON DFTAi I ADA DF LA INVENCIÓN P-tr los rir opós 1 s de l res nte invención, un efecto "aut i tu am.n i co" >,e t onsí dc-r ar '-> t|ue es el a] tvio de los s- ni ornas qu se ha consí der ado > 1 si ca en te que es obtenible "O par IÍTX persona aquejada de rini is, y que es resultante de la admini t ación de ant gonist *.- de receptores Ht, por ejemplo, '-- 1 n limi ra> i ón a los mi mos, ] a atenuación de los estornudo.., de 1 ~, pita ón o- ular y nasal „ de la r mor ea y epifa a. Fste oferto ant ¡ h i slamín i cr . rio ín lu'/e T/S f_tr | ),.»(_ -¡ f i u amen te pliviu ignificativo de los síntomas de C OlKíes t i ón nasa 1 , e (on eu numerosas substancias químicas que tienen actividad de ant goni ta de rerentor Hl « Muchos compuestos» útil s pueden clasificarse como etanol -tminas , "? r-> h i lenrl ?am? as , al qu i 1 aminas , f not i azi ñas o piper i d t ñas . Los ap taqr mi s t a- de re<eµtore% HL representati os incluyen, sin l i mi t r i n . as m, ol, gr ina, arel as ina, i rivastina, br t >m f ni i a i na » r lor feni ram i n , r l s! j a, cu h. i , r areliast mí , c i pr cthefttadi na , rhi no;;am? na , l? sr r boeto" j 1 or at ad ina (t mbi n se conoce cromo SCH-"^41L7), do:' i lam ina , da me t i ntl no , eLiastina, epmastina,, f 1 t a r i/aua , fen adina , fu >!r o,;? ;• ipa , 1-etot?fen, loratadipa, 1 e oc b '-t arta , i ?OI as tina „ mequi tar j na, miauserma, nober ast ma , et Tirina, ñor astem i zol , picu ast, pirilamma, L'ñ prometazina, t er fenadina , t r i peí ennamma , temelastma, t i eprazina / i r i pro 11 d in . Otros compuestos pueden ser evaluados fácilmente para determinar la actividad en los receptores Hl mediante métodos conocidos, incluyendo bloqueo específico de ] ac spuestas contr ctiles la hista ma del íleon aislado de i onej i 1 ! o de Indias. Los antagonistas tje r ceptores H". de histamina actualmente conocidos no ue la fic rs químicamente en forma fací 1 „ pero incluyen,, sin limitación. l.ioµeram ida , i pro a ina, bur i mam id-» , clobenpropit, í pentamina, C1^ mifetidma, S-sopramidin , R- sopr am idxra , S F- ll-86, GR- azapina. Otros compuestos pue e *=>er fác i lmente evalua os con el fin ele determinar la í i L 'idad en T s rec tores H"^ mediante mé dos conocidos, nitluveiuio e.1 en„>a>,o de membrana cerebral e cone illo de '"i Indias y el en ac de contracción neuronal iel i 1 eón en conejillos d In i s, estando amabos descritos e->n la Patente Ñor l a ericana No „ *. , ""i'5?, 7ó"r . Otro ensayo ut i 1 emplea membranas e iprehí n e rala v ce describe n West et al,, "Identification of Two H I-H. starnine Receptor Suhtypes," 1 r"> ( Ti lenta f i c- ion r|-> (jos cnlit ipos fie rer ptores H"^ cíe tía t-tamín -* ) , Mol r ular Pliar mat ol oqy , Vol. ~^B, pat) mas <L.lu- ~'¡ 11 c>Q ) „ Mn ensayo ríe tamizado par icula men e útil mide el enlace con si LO?» en membrana tle cerebro de conejillos de la India. ta Fs e H?Í?VCI se d trabe r on detalles en Harte et al „ , "Ohar act en za t ion and Tissue Da -¿¡ tr i bu ti on of H3 Histam ne hprepl or? tn Guinea Picjs by N --Methy Ihi stami pe , " (Caracterización distribución tisular de receptores H3 de histam na en conejillos de la India por Na- etí l histami n ) , o en Bioche ical and i oph/sic.3.1 Research Communications, Vol. MÍ1 „ páginas 979 986 (19^0), v uontifiud el despl zami nto do Nu ,pe ?l histamín * radiomarcada un acia a partir de tejidos por compuestos candidatos. Los resultados se expresan como -tlnres "ti", en unidades nanoMolares (nli) , dichos valores rfi pueden ser con i e dos co o rons antes de disotiarifip para r-¡ ol ntagonista rt ¡~p sobre el sistema ret ptar H , o b en un ind r-e e afinidad ari t agón i s t ~» par ej receptor. Los pr sente'-- nv ntores I l ñ n evidencias que» se piiede predecir que la i d de-->ronpos t t v"t ^,u inven ón para una 'a i OPC eni r aci ón riada de antagonista rí H3 incrementa conforme i minuye e] al r t i obtenido a partir del en a n pia a un an t atjon LS t . Fp general, valores i inferiores a ap oximadamen e ?'".ü nM se consideran necesario- par que-3 un agente sea util n?»? ant agón i <•- 1 a H~". en la tpveiu í-^n,. Con 1? ma ar p efer n' ja, ol agente presentai- v lo es H 1 de 1 t"?O nM o monos. Cualquiera de las drogas precedentes pueden usarse en forma de una sal, éster u otra forma f rmacéuticamente apropiadas, en la'- cuales la solubilidad u otras ara t rísticas de la 1'5 droga debería modificarse convenientemente, según las con enienci s de 3a formulación,, i toen no desea os ligarnos a ninguna teoría operar tonal en particular nortn i Imente se e .perar ?a que la i erva ión ci pAtica de Tos vasos sanguíneos de las vias respirato ias ?0 condujera a vasoconst ic ión, lo cual es opuesto a la conges ión v resistencia de las vías respiratori s. Sin embargo, durante 1 ais condiciones de activación de la célula mastotdea 1 r\ liberación do histamina, tal como en enfermedades alérgicas, la htstamtp-i liberada actúa "obr los '"eceptores H"' «• . tuados en la-. terminales dc?T nervio « Mtip ií n µar -t inhibir la neur o tr ansm t si ón «tmpataca y se opone al al mismo tiempo "tol iv T s re. ephure-, Hl gue producen otros síntomas de en f r edades I erg i as . ^ I <r an i tu '- 1 a i ñas t|ue Moquean los receptores Hi no an t qom " n la inhihic ion mediarla pior el re- eµtor H3 de l iberac ión de ño epi ne f r i na y, por lo tanto, no tienen actividad cn geper al , contra ln.-> efectos tle la htstamma p -i r a | * r OÍTIÍ I ve r l l imi ión d l flujo d i y con g e t i ón , I ó r! efe, ta de i oin |r-»st i vo d la rodihinaci?n de 1 -a presente inveptaon se ct ee qu esi id en la actividad ant?-H3 que mejora ] -. 1 i berar i on e la norep i ne f r me , un desconges i o endógeno na¡ural , en el sitio ríe congestión en la nariz, pe o no en ot -i pa te del < uerpo, de manera gue no p I I h ,prv-m efeclo<- ar i ovascttl ares tstémi < o , Los efectos an i— l ru i oos residen princip lment en la ac tividad ant i- r-\l del t ratami nto,, Las ' ant idades de antagonistas de receptores Hl y ant igou ist s ci rer eptores H3 que» se-1 administran para lograr efectos ant i histamíni ( os y descongestivos variaran, dependiendo tle las actividades de los compuestos -ac to u-:, -idos,, Fn tjener al , se administrara de entre 1 ••' a o < imadamen te 1 <".<<<• miligramo-/ de cada compues o en una dosi Los compue as pueden combinarse en una fo mulaci n ?s, <-(_._. iostfji at.jon uipi •> , o pu-'dep ,' fi??p?. tr-?r?t» en forma-, de I . o ' f ' i i'Hi -,p|m a, f s, " s { <. u n ser -?ól ? a<= i tal omo r , , i „=, tas , ¡ a i-ula , soh e<= y imi lares , i 3 qu idas ¡ t l romo solnr i r¡nes o <-u' - p n'- ion s i o aei osóles par inhal at i n para cualquiera e ¡u< compuesto»- o ambos. Aunque l s "-"t r o puo to -ol ido- sp» adpu n i <= tr ar an típi men e por- ?' or al , lo'- 3 ?|uar|í>s µ.ueclen atino n i I r ar se ep forma or -ti o µor ur'pri i op , Ot r is fo mas ra do ifica ión, tal c suprisa or i os „ on tambi n út i l s. I j r -.nt 11 la tat -in»/ piad s de los antaqon i st a de r ereptor e& í <~< Hj ,, ant agrjn i sta'-, de receptor s H3 pa t ada dosis, y c-»l r enjuten dosi f i r ar ion apropiado deben determinarse para caria ( o hipat ión mediante pi uebas ' T ínicas apropiadas. Idealmen e, t acl * droua tendrá un dur ac Lón de a i ion '-imilar ,i »µué 't l a rJos i f i Í ar_a orí „ f i pjt'n temen t e indicarla or la 1 r? v i d 5 me ia de el 'miu r-t n y poi otiser vac i óp rl mi del jh . I Ü tie lu.-, síntoma.», San embarcio „ en el s puest r s de que la duración de c i n el I>\-\:J droga indiv idual sea r"ons i derab 1 e n t o ¡ j t f eren te pa r ;t 1 os i c-mbr os e un ? i o bip jón deter inado, ser a necesario r ec urri r „? t écnica "'"• formul ar i n al rn t i as, tale '.orno inhibic-ón rjo 1 - m ^ i a de li ber ación de un .'-imponente d ] f r ula i n pa a p? alongar -u ac iv i a . Cstas i-écp '~a. <-on inp conocidas =r? el • -»mpo dr-' l as ó . uin l ar iones far icént i s . p] r é i n de osi f i car, i ón eno ro-:ioso, sin embargo , puede de lo.-, ant -'quní - ta - do 1 l r ec p a e*" Hl H ' , e p i eapdo fr í ??µp'"H'-» fie r|o_-lS y fu z ^ de L| sjs ?FU G i i.» pa a m nt ne ni 'ele h? .temí > o». -I trap n i ¡ros de ambo •?jenf ,jc , I a mvopciop < > de.n r ibp ^ acl ! • lanalmeníe mediante lo-» Í nri e ninguna maner clr-'-f i nados a lin i ar el ?l? ante* ríe la intención re i vittdi ,- id , F."p los e le fil o'- , los orcentajes e l s r o poiai t iones son p? <r t ri t a i ep peco a menos que el can , tu- jpti?fi'i i /tr n te lu r.nt i ario, F j empl o 1 ?.,-a qefft j tr 1 inclm • a ón y al ivio rie la congestión nasal , -e usa una med 11 ion objet j a de l a resistencia de las í espir oria n s l al flujo Je aire. Se anestesiaron gatos indulto-, > on invecciones ni tr aper i toneal es de. pentobacbt t.l ele sodio. Se canillaran 3a vena * l-i n tei i < temor al er c-rii.» pia medir la presión on un I -mstiu tor de presión, v para la 3dm ¡ 11 ist r ?¡- I ÓP de drog s» Los animales fueron par a T i: ados con triet i i , miur o de ya lamina int avenoso -, subsiguientemente se venti l aron mecánicamente con a?¡ e ambiente, usando un vent i lador para anímale" . Después de -•isT-Tción de los esófago cervicales, un tubo endpt raquaal in r ucido 3 empujado rostralmente en la pasafar inge posterior v ß íptl . para formar ?m sel lo hermético -ti airo, 3 o cij g i per mitra efectuar una medición continua de los r1 cambios ra pro-? »n dentio ,(e la >av?dad nasal. la /x re pirato ia nasal dere, h se ot Tuyo r_nn un compuesto de.1 i si n dental , " s« ¡p ro pasar AIG fu'tmedo a través de la i a r e -spx r a tor i a nasal izquierda aµr o:; imarlamen te 1,7 ^i li ros por minute), Mediante-1 t ansductores de presión, la pir 1- ion de las v.a.» respiratoria nasales µuede derivarse y r g i strarse G! r t?-ón? camen te . I a resistencia de la- vías respirato i s nasales (NAR) se determinó dividiendo l presión dentro de l cavidad n sal ió ' x r sa o en centímetro de agua) piar el régimen de] flujo de aire (e; presado en litros por minuto), l s medi iones con IB animales propo i naron una línea basal media de NAR de , ,, Fl liberador ci jsta a conoc irlo "Compuesto 48/80" fe] I ^ producto de condensación de N-met J 1 --µ-me to;; i fenet i lamina con for ma tdehí do , vendido por Sigma Chemical Co panv, Sf . Lo?as,, i uri, USA),, como solución al 1 „ OV. en solución salina •tcuosa al '"' « CJ"/. , se tomizo en la > órnente de aire durante 2 minutan para inducir un aumento de NAR. Este efecto se usó para estudiar los efectos desoonges I ivas ci ri s substancias de ensayo, adminis adas a los animales en forma intravenosa | O minu o nt s cié la introducción riel Compuesto 48/BO. fstas subs rir aas incluyen '"'.9", de suluciftn salina acuosa ( "VFHTCIJI 0" l o normal), clorhidrato de S fen i 1 propanol amina a] . i mg / t q de la droga libre, maieato de t iciperamida al t'» my/rq de la droga 1 ibre v maleato ?ie c1or fen ¡ rami na l „ p rnc?/t,q de l droga libre, estando tocios los compuestos e ]a f|?-f)ga n solución en una solución s l ?. a uosa a f o , <?"„ , ""• ' os sultados «=e rtbta ne, como se muestra a continuación: íraf t i n o NAP Ti operan, i ^i-^ .7 rinrff.ni r min >¿» „ 1 ó Fen i 1 propano] mi na 7 ,° Puede observarse que la amina si pat om m tJ ca evita significa ivamente la congestión, pero los antagonistas de re eptoros Hl H3 admini t ados por separado, son decididamente i ferio para e/jtar la congestión nasal,, 3 Solamente la f n i 1 propanol amina proporciona un resultado es a ís icamente diferente del resultado obtenido con el veh i ( u 1 r i » Ejemplo ? 5Í_» re ite el experimento del ejemplo n rior, pero los ~>,"i os intr eno os son vanas cantidades de tiopera ida ( admtru strad a tomo maieato J, en solución con . B mcj hg constante de c 1 orf ni r amina ?'"CPA," administrada co o m 1 e a t o ) . I n<-t resultados ob ' ena da«- aparecen a continuación: 7»"=¡ Tra t i lenfo NAF' 71 oper a i l a { „ O ,r?q > t q -h CPA ct .1 Ttoper ami a 3„? mq 'r-g -i- CF'A 4,"^ Ti ope r ami a Jó mg/ty + CPA ,"' , ? 3 Se ah-,erva up respuesta s i qn ?f 11 at i va e prevención de la congestión al ad.m n st r ir dosis crecientes de 1 oper ami tía en nreseru ^ de cl or f e i ra t p , aun ruando l combinar ion de L nu?/l?q de t ?oµeram i rla y '"' . R mtj ' t y de c lor f ena r ami na no es "stadíst -ramente diferente del vehículo. L a r amparapón de Jó lo resul tados de r spu t ma ?ma mristrados en e te eie plo, con t s bul a os obtenidos en el ejemplo S para la ini r ación cié l .ó mq/ q e f en i 1 pcopanola ma „ indica que 3 a com tu na ión de 0.8 mq'Tp de c 3 orf enirami n a 10 mg/ig de tioper .amida cae a3 menos igualmente efectiva pera prevenir 15 la congestión ñas i] , F. jemµla T ?fa *-¡gpate el P; r imenio del e.ie pila anterior i, pero el f rmaco intravenoso admini rado es clobenpropa t en var ias cantidades, >a ¿cae solo o bien en solución junto cor» una ?ó cantidad constant de 0.0 mq -g de cl ar f en iram ma ( "CF'A", admini t da como maieato) . Los resul tados ubtemidos aparecen a con inuación; I r a t a m i en o N P Ven í cul o 9.1 2^ Clobeppropit 1. o mg tq 8. C Í 1 oijenµr o?? t O,"', my / h q + CPA ?, 9 C 1 ohenpcr ?p? i l .O .rici -y + CPA "*• . <t Fl c iobenptr ojia t solo no muestr a una prevención ig if ic tiva l a congestión nasal , pero l combinaciones 3 ohenpropit v 1 ar f ena r ami na previenen f ivamente la congestión. I os resul tados par 0 , 3 •' 1 » '"• q hq rie l obenp'-opí fc , administ ado junto con 0.8 mq/!<g rie ( lor fen i ram i na, -mi ta - st ir emente di fer ntes de Tos resul tados obtenidos r on el vehículo, Ce e'-amman dato=> fie presión sanguínea a partir de los ex ri entos d jets ejemplos ante iores, con el obieta de determinar lo ofer to % ie algunos tratamientos de prevenc ión e la r onqes t i op , Fstos datos -»e pr esentan * mritinikii ?ón„ J "•", rlonde se r sent el cambín <-?? c ompiarat.ión con la l ínea basal para vai ios fármaco- i "CPA" es r lor f en i ra ma „ administrarla como maieato) s Tr a i ama ? 11 a mm Hg V li cu la - 1 £> 2<~> Tionera ida IA mci ' r g a- CPA 0.8 mrj 'tg -I? Fep i Ip opanol i na ) mg / i g t31 1 os to muest ran que el tratamiento con la combinación de tioperamtria > ciur f na ra tna tiene poco ef to negativo sobre l a presión -;^nqu.nea, mientras gue el tratamiento con 23 eni 1 propanol ami n i (que proporciona ??n fec o de pr evención rio ronge-'.i ifin na<=aT -tnroximadameple equival n e) incremen a si qn i f a i v ament la ptre ión sanguínea. Bol a ent 3o~ r su 1 ! dos para l a f n 11 propanol a i na son estadísticamente di fer ntes de Lo.» obtenidos par a ¡a] vehículo, s rjem To c¡fj t er in l a af mirl d el varios antagonistas de receptor fio h? :-,tam?na H i a sit ios de enlate med i ante un ensa'O de memb ana . erebral de conej i l los rie la Intiía, de conformidad n el p oce imien o cte ror te ef al . ,, Bioc herna cal nd O Biophysi a] Research Commun 11 a t i ons „ Vo] . 168, páginas Q"79~ c?8 ( 1 'VQI'I i „ I os esul tados c mu e trap a < an i rm ación ; Compue to i i , nM Ver ring amina IBO r? Tío p r am i d a 1 C lobonpr op J I o. l Fsto<" sul ado* predicen que la veronga a, que tiene un lor r- t super ?o" i ??O nM. pe -, a út i l en la prar t KM ele 1 a i, n vención . "1 Para probar la dec lar ación de l a patente Nor eamerican 3 „ Í"7 , 986 n el vent ado que la veronqamma n sí t teñe una ct ivi desr OPÍJO ti ' , s llevó a cabo un experimento similar al del e ie pTo 1 anter ior , pero con un veh?tulo di ferente , B obtuvieron lo si uient resul tados: s jr?^. nfT. , µn(n MAP f 7 "t-'htculo 7.P 'e r op r | a i n J O mq g "7. - fon l ra lamente l a predicción d l patente, e| resul tado par a T ver ortgam i n n e<-, est dí ticamente diferente del 3 esul tado obten irlo con el vehículo. i" I emp I o fc Be l l vó .-ano el experimento del ejemplo 3 anterior, empleando lor ita un f amo el t ompue^to ant ihis am? ruco a 3 mg g, administr ado en upa solución ( " ehículo" ) que (O consiste de 307. tic- su! f ndo e di etila , 40"/, de etanal y 0 ric tma solución sal ina normal , y empleando t ioperamicla como l antagon is a de receptor !-!"" a JO mg/tg. Los resultaticis obt enidos afta c n a continuación: Tr ta ient NAF' 13 Veh cul \7. l o? tt ad i na . , L I a 3 l ina + Tiop ramicJa 7* J Bolamente los t u I t -> os de ] a i o binací ón e ior-ita a ** f i rjpera i ria <-on est dís* 11 amr-n t.*-1 di -ferent o de los .Ti resul tados que r pr responden al vehículo, F ! emµl o 7 e repite l e per : mean to del ejemplo anterior empleando i m tq e desc ar boet oxi loratatf i n a coíTifi -m t aqona st a dp bistamina Hl ,, Be obtienen resul tados simi lares. T"5. Fj opT P Be prepararon tabletas q raiitienen una ramhmanon de antagonist de re«eptor Hl y antagonista de receptor H3 mediante la combinación de io-- siguientes ingredientes i µor tableta a preparar i: 3 Antagonista de HJ cantidad efectiva Antagonista de tr an i ad efectiva L rri osa í OO mg Al idón de maír, 10"/„ pasta "i rtiu Al idón de mai * , seco 23 mg 0 Fstea io ríe (? qnf-^io l.?'? mg Fl primer, secjundu, tener, •' una parte del quinto ingredientes <^e me cl n completamente en una mezcl dora ad r nada durante al menos i? - j s minutos. La mezcla e'= formada en granulos r-on el cuarto ingrediente y, en caso neoesano, dicha mer la pa*=3 a través de un tamiz gue tiene aberturas de apro' imadamente '"' . mm. Después el secado, se mezclan los gr-tn?los ron el se;-ta ngredaenfa y la parte r tant del quinto ingrediente en una mezcladoi * hasta obtener una su t nci uniforme qu ¡-> comprime en tabletas >~> de un forma cn-a en un n fiara tabletas, empleando da'los adecuado-,. Bi se í|»as , l a tabletas pueden ser revest acias, co o por ejemplo con 3 rucar y/o r-on una cerß, F 1 em T o 9 Be prepararon capsulas que contienen una combinación de antagonista de receptor Hi y antagonista de receptor |-|3 me í -inte l c mbinaci n de ] o => '-i >ju Lentos ingredientes (por cápsula i preparar i r Antagonista e Hi r ant ida efecti a An t »agon t st a de tP cantidad efectiva L ac t os 1 ?c? mc¡ Almidón de me ¡ / „ co ^3 mg los p imeros cuatro ingredientes se mezcl n c mplet mente en una mezclado --.pjr uada dur nte lo - 1 minutos, después se lO agr ga el quinto ingrediente y e mez la de manera continua durante 3 minutos adicionales. Se llenan cantidade*- orede terminadas de la mezcla en capsulas de gelatin riura de ío piezas de tamaño apropiado. Fj mplo ÍO 1 "a Be prepara una formulación tie solución parenter l mediante ¡a di sol ucaón de cantidades efectivas de polvos estériles de antagonista »je r,ar ptor \\í y antagoni ta fie receptor H3 en agua estéril par ipyett ion romo U.S.P. o bien aqua bac er i t át i ca -\r- inyec ión, U.5.P. Be pueden agregai 2'"' regu] adores de pl-l y ? conservadores adecuados, según 3 a ner es j dad . F i emp] o ) i c]r rµpa'-a un Tagutdo oral mediante la disolución y/o suspensión de : ini idades fec t iv s de un antaqunista de L'a receptor Hl " up antagonista dea receptor H3 can un solución f> (..labora de agua, que contiene l anti de deseadas de jos «siguientes ing edientes ingerí bles con seguridad: agentes endulzantes, sabor i rante , colorantes, aceite vegetal v agentes e suspensión /o espesadores. 3 Be observara que, en (-na 3 esquí era de las formul ciones de ] Te plos artter toros 8- 1 J , o bien el antagonista de receptor -^l o bien el antagonista de receptor H3 puede omi irse si 1 o- compues os a< t i vos deben de admini tr se separadament . No es necesario administrar los f rmacos en i O l s mismas formas de dosificación.

Claims (1)

1. ?t PFlVtNDlCA inNFB i , Una composición que t orní» rende: 13) una cantidad ant i hi si a m ica ef?-.f t?va ele up ant agonista rie receptor Hí de; h J stamirt i ; ( h) una cantidad sufic iente de mi ant sqon 1 <~ta S e receptor H3 de h?<=t a ipa para propon lonar un efecto scong t i o nasal ; en un vehículo f rmacéuticament 7 I a romfiosi c ióu de l a reivindi a ón 1 , donde los componentes se combinan en un torma de dosi f icación sól ida, (O """ , l a composir 1 ón de la ivindicación 1 , donde los r (-imponentes se combinan en una forma de flosa f 1 c aca ón 1 í qu 1 -a . a , l a compos ción fie l reivin ic ción í , donde el 3i? tagona st n ri rec eptor H1 e ha s t ama n»a se s l < r 1 on a dentro I.S del qrupo que consiste de asfe i zol , azataciipa, azelastma, crivastana, br omf en t r ami na , c I orf en 1 rami na , r lemasfina,, pr l izina, car ba*- tina» c t prohepi tad 1 na , car tunoxamina , dax 1 lamina, d 11 en tu dr j na , c f ip ina, d 1 menhidr at o , i et depo, ebastana, ep nastina, ef 1 t ir i z 1 na , ?f« ?e o fepad a , bi dr a 1 z i na , quetota fen, lora tad ina, 1 vot ab s in , 1 -ul st an , mequ tta 1 n , ianse tna, pobera=tma, mecl tztria, noraste t zol , picumast, pmlamma, p r ome t a z 1 n a , e r f en ad in.i, f r 1 pe l en n am 1 n a , t eme l a s 1 n a , tr tmepr az ípa , tr 1 prol id ma y me-c l s rio dos o ma< de lo s 23 ant r 1 or - . 3, l a rompo-» i • i n de J a i in i ación I , donde el ant goni a de receptor H3 de histamma se selecciona den I ro del grupo que t onsa -.» e de 11 operami da , impromtthna, bur i amida , r-T abenµr spi , impeut amina, mi fetacima, c. - 3 "- jµrri t c| i pa , P -sopiram i rí iría , vero?uj m?na, Bl' Fl-^t 4BA„ GR- 17V37 , pT-?ol6„ 1101 -1199, clor ipina " mezclas t- ot-, o más 1e j ant j oreas . o , l composición rie conformidad con la reivindica ión 1 , donde el recept or Hl de hi^ta ma c omprende loratadma. 10 7 , l a compo ición rie l r ivindica ión 1 , donde el receptor Hi de h stamiri t comprende desear íioe tox i 1 or a t •ari i na, B» Un método para al iviar- sínt om de rinitis en un mamífero. u comprende el mantean i mi en t simultaneo en el sistema circul tori : í ) una cant idad anf i hi stamí n tea de un 15 an i tacjon i st a e recentar Hl ele h i <- tam ina; y ( h ) una cantidad suf iciente de un -» r i tagonist i de receptor H3 ríe tttstamina iara of ce un pf«r to de desconge tión na l „ '-"' , Fl mélodo de la reivindica! ton A, donde e] antagonista de receptor til y e] ant agonista de receptor H3 están presentes , 0 en for a de dosi icaci n úni ca, 10. El mét odo de la rea v ine! ir ¿i ion 6, donde el antagonista de r «reptar Hi ' ej ant gonista de receptor H3 se administran en formas l dosi f i cac i n separadas. i ! - Pl método de ] a r ivindicarían 6. donde el antagonista "" de receptor Hl do histamina se selecciona dentro del grupo quo con iste io aste a.ol , azata ina, azeTastina, ac r t vas t i n „ bramf uní r amina „ ( 1 or f en ir a ma , cle astina, '.icl izma, ra íha t mi, p proheptarj ma , carbmoxami n a , de e r boet o i lora I arlaría „ clo t l mina, di f enh rir j n?? , cet ip ina, d i cnep bi i Ir a nato , di me ti ndeno, ebastana, epinast ma, ef l e l i r tz m a ,, f e? of en d ina „ htclro ;a ? ina , qnc of if en , loratadina, 1 evoc abast i na , a zol astina „ equi t ar , i n r ina , naber ast i na „ mec lazana, ñor a-ítem i zol , pacumast. piplamma, prometa zm „ +-o f epaít ma . t r i peí enn-a i na „ temelastma, tr i mepra zina „ tr i pro! id J n a y mezc las de do<= o i de los anteriores. 1.". Fl método de l reivindicación 6, donde el antagonista de receptor H3 ele tust amina se selecciona dentro del qrupo ,µ?e consi e de ti aperafnaria, a mpromi din , bupmamida, r 1 abenpir ofii t „ i peptami na , mifetidina, B-sopir ami di na , R-sopr umiel ina „ \ erongamina, S F- Qí 486, GR-i"7fa737, GT~-?Ol6„ !jr,| -11^9, rlozapma y IIIP;I l s de dos o mAs de los an tenor e , 13, Fl método rie la rei indicación 6, donde e] receptor Ht tte hist rompirende loratad a,, 14. Fl método de la re?\ i nri icae i ón A, donde el receptor HJ de tii tamm comprende desear baef w i 1 or tacii na . t .. Fl métodrí de l aciín 6, donde el receptor H3 de bisr-amma i ne un ci al menos <~'< > nanoMolar. 16. Fl método |a í , indi ación > , donde ] rec pto H3 de hist amina t ? ne un valor ti de al menos 1 OO nanaMolar,. 17. El u es de una cantidad ant i h ist aman . ca ef ctiva de un ant goni t de receptor H1 de bista ma para preparar un fármaco util par el tratamiento de con i iones al rgicas,, 3 car cte i ado porque mi maro incluye una cantidad efecti de un ntagoni ta cíe receptor H3 de hist mma o bien porgue admini tr ron una cantida efectiva de un mi aqoru st a de receptor H3 de bi famina para ofr ce un ¡-.-i-feotn desconqest i o n s l. t"? IB Fl uso de un antagonista d receptor Hl de hi t mm de conformidad con la reivindi ación 17, rara er i ' do porque el a tagonis a d receptor H3 se combina con él una forma de dosifi ación sólida. ,r'. E l uso de un antagonista de receptor Hl de hisf mina de 15 conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el antaqonista de receptor H3 se combina con él en v forma de dosificación liquida. .'O, Fl uso de un antagonista de receptor Hl de histamina de conformidad con la rei indicación 17, < ar acter i zarju porque 2<~< el antagonista de receptor Hl de his a a se selecciona dentro del grupo que consiste de astemtzal, aza ladina ,, azelastina, a p vastina, bro fen iramma „ clorfana ra a , cle astina, caclizana, arebasti n , ciprohppta ina, c ar h LP?*'a ma „ < lose -tr boet o" i 1 ora 11 d i n , dow i amina , B di fenhi dram ,, rupripno, d iciienhidrmata , dimet deno, »»ha = t mi, epinastma, e f 3 et i r i z i na , f exof enari ina , ti t drox i i na , quot ot i f en „ 1 riraf ad i na , 3 evocabas 1 na ,, 1 za I ast j na, mp?uit a*?na„ miansepna, nober ast ina , eciazina, ñor ast e i zol , picnmast, µip lamina, prome t azi na , i er feriad ma„ tr i peal enna i na , fe el st a, tri epr iría , tpprnl i'iina ' mezc las de dos o más de los ante iores. Li . F] uso de un ant goni d receptor Hl de hisf amina de con ormidad con l a r ei v j nd i car ton l"7, c ract rizarlo porque el antagonista d GPI ppl'nr H3 d histamina se selecciona dentro del grupo ue consist de tioper mida, tmpromidina, burtmarntria, cT abenpropí , i pept am na, mifetidma, B-sopro idina, R-sspr omicii n , BHF-9148 , GP-17073"7, 6T-?016„ I JCI.--1.99, rTazapana v mezclas de dos o mA<_ de los an ter i o es . 22 , F 1 uso de un antagonist a de receptor Hl de hista in de conformidad con l a r ivindic ación 17, caract rizado porque el antagonista de receptor H l de histam a comprende | o a ad i na . "" „ Fl uso c|e un ant goni ta de r-eceptor Hl rie hisfa ina de conformidad con M reivin icaci n 17, caracterizado porque el antagonista de receptor Hl de his mina comprende sea rboetcr i ora t ad ¡ n „ ~? , Fl uso de un antagonista de receptor Hl de histamina de conformidad con l reivindi ac ión 17, caracterizado porgue el an agoni t a receptor 1-1 i / el antagonista fie receptor H"1 se ad inist n en una forme dea dosis única, ~3, Fl uso de un antagonista de recepto!'- HL cié hisfamina de conformidad con la reivin icación l"7, ca ct izado porque el antagonista d receptor H I. el antagonista de receptor H3 s administran n for a de dosificación separadas, "V,. CT uso de un -ant gonista de receptor til de hisfamina de conformidad con la rei indicación 17„ caracterizada porgue el receptor H"3 de histamina tiene un valor l i no mayor que o O panoMol ^. . "*7 „ Fl uso d un iptagorusta cié receptor Hl ele ttistamma de conformidad con la reivindica ión 17, carar ten zado ptarque r-l receptor H3 de hist amina tiene un valor - i no mayor que I OO uanoMol at . PECUMFN DF L I VFMCION Fl i i o de los c-n o cic ] rinitis se obtiene mediante un trat mi nto rnn; (a) una cantidad ant i hi st a ic pf-artiva rie un antagonis de receptor Hl de histamma; junto ron 'b) una cantidad suficiente de un antagonista de receptor H3 de histamma con el objeto de ofrecer un efecto de cong ti o nasal. I os componentes pueden admini trarse i un to en una forma de do ificación fíni a, o bien separadamen e en l '- mismas formas de dosificación o bien en formas d dosifica i n diferentes para mantener niv l sisté acas fer apolíticos cle ambos componentes.