MXPA99001475A

MXPA99001475A - Agente farmaceutico que contiene inhibidor de rho cinasa

Info

Publication number: MXPA99001475A
Application number: MXPA/A/1999/001475A
Authority: MX
Inventors: Ono Takashi; Uehata Masayoshi; Satoh Hiroyuki; Yamagami Keiji; Kawahara Toshio
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1996-08-12
Filing date: 1999-02-11
Publication date: 1999-07-06

Abstract

La presente invención se refiere a un inhibidor de Rho quinasa como un agente farmacéutico novedoso, particularmente como un agente terapéutico para hipertensión, un agente terapéutico para angina de pecho, un agente inmunosupresor de la contracción cerebrovascular, un agente terapéutico para el asma, un agente terapéutico para el trastorno de la circulación periférico, un agente profiláctico para el parto inmaduro, un agente terapéutico para arteriosclerosis, un fármaco contra cáncer, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agente terapéutico para enfermedad autoinmune, un fármaco contra el SIDA, un contraceptivo, un agente profiláctico para infección del tracto digestivo, un agente terapéutico para la osteoporosis, un agente terapéutico para la retinopatía y un fármaco mejorador de la función cerebral;además, el inhibidor de Rho quinasa se provee como un reactivo y un agente de diagnóstico.

Description

AGENTE FARMACÉUTICO QUE CONTIENE INHIBIDOR DE Rho CINASA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere al tratamiento de varias enfermedades mediante el uso de un inhibidor de Rho cinasa como agente farmacéutico. Además, la presente invención se refiere al uso de un inhibidor de Rho cinasa como reactivo o diagnóstico .

TÉCNICA ANTECEDENTE Desde el descubrimiento de Ras en 1981, se han encontrado varias proteínas pequeñas de unión a GTP (proteínas G pequeñas) similares a Ras, y se han estudiado muchas funciones fisiológicas que poseen. Estas proteínas G pequeñas tienen un peso molecular de 20,000 a 30,000, y carecen de una estructura subunitaria. Todas se unen específicamente a GDP y GTP, e hidrolizan el GTP así unido (actividad de GTPasa) (Hall, A., Science, 249, 635-640, 1990; Bourne, H. R. y otros, Nature, 349, 117-127, 1991) . Hasta la fecha, se han encontrado más de 50 tipos de genes que codifican para estas proteínas G pequeñas, desde levaduras hasta mamíferos, formando una superfamilia. Estas proteínas G pequeñas se dividen ampliamente en 5 grupos de Ras, Rho, Rab, Arf y otros, de conformidad con la similitud de las secuencias de aminoácidos. De estas, la Rho fue nombrada así debido a que su gen aislado en forma de ADNc del neuromúsculo de la liebre marina codifica para un polipéptido que tiene aproximadamente 35% de homología con Ras (homólogo de Ras) (Madaule, P., Cell, 41, 31- 40, 1985) . La Rho es específicamente ADP ribosilada por la enzima C3 , que es una de las toxinas del botulismo, y por la toxina EDIN de estafilococos, e inactivada (Narumiya, S. y Morii, S., Cell Signal, 5, 9-19, 1993; Sekine, A. y otros, J. Biol. Chem., 264, 8602-8605, 1989). Por lo tanto, la enzima C3 y EDIN se usaron para estudiar la participación de Rho en funciones celulares desde varios aspectos . Por ejemplo, se considera que la fosforilación por la miosina cinasa de cadena ligera (MLC) permite la interacción de la actina y miosina e inicia la contracción del músculo liso, y se ha determinado la estructura de la miosina fosfatasa del músculo liso, la cual desfoforila a la MLC (Shimizu, H. y otros, J. Biol. Chem., 269, 30407-30411, 1994). Se ha determinado que la actividad de la miosina fosfatasa es'tá, al igual que la MLC cinasa, bajo el control del sistema intracelular de transducción de señal, y que la Rho interviene en este mecanismo. Además, se ha encontrado que una Rho activa unida con GTP incrementa la contracción dependiente de Ca en un espécimen de fibra de músculo liso sin membrana (Hirata, K. , J. Biol. Chem., 267, 8719-8722, 1992), sugiriendo así que el incremento en la sensibilidad al Ca en la contracción del músculo liso se debe a la inhibición de la actividad de la miosina fosfatasa mediante la Rho. En células S iss 3T3 y células 3Y1, además, se ha reconocido la promoción de la fosforilación de la tirosina dependiente de Rho (Kumagai, N. y otros, J. Biol. Chem., 270, 8466-8473, 1993), y la activación de muchos tipos de serina/treonina cinasas (Kumagai, N. y otros, FEBS Lett, 366, 11-16, 1995) . A partir de esto, se ha sugerido la presencia de cinasas plurales hacia el extremo 3 ' de Rho en la vía de transducción de señal mediante Rho y, en realidad, se ha reportado a ROCalfa (Leung, T. y otros, J. Biol. Chem., 270, 29051-29054, 1995) [otro nombre de Rho-cinasa, ROCK- II] y pl60ROCK (Ishizaki, T. y otros, The EMBO, J., 15(8), 1885-1893, 1996) [otro nombre de ROCß, ROCK-I] como una serina/treonina cinasa (Rho cinasa) activada junto con la activación de Rho. Se ha reportado también que la distribución biológica de ambas enzimas es diferente (Nakagawa, O. y otros, FEBS Lett. 392 189-193, 1996) . Además, se ha reportado que esta Rho cinasa fosforila directamente a la miosina fosfatasa e inhibe su actividad (Kimura, K. y otros, Science, 273, 245-248, 1996). Se ha documentado que la Rho es responsable de la activación no sólo de la proteína cinasa, sino también de la lípido cinasa (Zang, J. y otros, J. Biol. Chem., 268, 22251-22254, 1993), y se ha sugerido también la presencia de fosfolipasa (PLD) activada por Rho (Siddiqi, A. R. y otros, J.

Biol. Chem., 268, 24535-24538, 1995). El control de la motilidad de fibroblastos Swiss 3T3 por Rho en presencia de suero, y la motilidad de queratinocitos 303R por HGF y TPA (13-acetato de 12-0-tetradecanoilforbol) ocurrieron espontáneamente, y se ha reportado la motilidad de neutrófilos mediada por quimioatrayentes (Takai, Y. y otros, Trends Biochem. Sci., 20, 227-231, 1995), y se ha reportado el control de la permeación de células de cáncer de hígado (células MM1) , el cual es uno de los modelos de cáncer metastáticos, a través de la capa mesotelial cultivada mediante la activación de Rho (Yoshioka, K. y otros, FEBS Lett., 372, 25-28, 1995), sugiriendo así la participación de Rho en la motilidad celular. Mientras tanto, en las células derivadas de nervios, tales como neuroblastoma, células PC-12 y similares, se ha reconocido la retracción de neuritas y el redondeo de células por ácido lisofosfatídico, el cual es un estimulante de la activación de Rho. En vista de que esta retracción puede ser inhibida mediante tratamiento con enzima C3 (Jalink, K. y otros, J. Cell Biol., 126, 801-810, 1994), y la formación de la estructura anillada de podosomas, los cuales separan al sitio donde la disolución y la absorción de hueso ocurren en la zona clara del osteoclasto desde los alrededores, es inhibida mediante tratamiento con enzima C3 (Zhang, D. y otros, J. Cell Sci., 108, 2285-2292, 1995), por lo que se ha sugerido una participación activa de Rho en los cambios morfológicos en células . Además, el tratamiento con enzima C3 inhibe repetidamente la activación de una molécula de adhesión tal como LFA (antígeno asociado a la función de leucocitos) y similares, y dicho tratamiento inhibe repetidamente la proliferación de fibroblastos Swiss 3T3 (Yamamoto, M. y otros, Oncogene, 8, 1449-1455, 1993) . Así, la Rho controla repetidamente la adhesión celular y la división celular mediante el citoesqueleto de actina, y está relacionada también con el control de la transcripción del gen c-fos (Hill, C. S. y otros, Cell, 81, 1159-1170, 1995) y la transformación de células (Khosravi-Far, R. y otros, Mol. Cell Biol., 15(11), 6443-6453, 1995) . El vista de la inhibición de la invasión del bacilo de la disentería en células epiteliales por la enzima C3 , un reporte reciente ha documentado la participación activa de Rho en la infección bacteriana (Adam, T. y otros, The EMBO J. , 15 (13) , 3315, 1996) . Además, en ratas preñadas, se ha reportado que los niveles de Rho y Rho cinasa son mayores comparativamente con ratas no preñadas (Niiro, N. y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun., 230, 356-359, 1997), y se sabe de la participación activa de Rho y Rho cinasa en la contracción muscular del útero para el parto. Además, se sabe que la integrina (Sueoka, K. y otros, Fertility & Sterility, 67(5) 799-811, 1997), que se considera interviene en la adhesión de matriz celular-celular y celular-extracelular durante las etapas de fecundación, embriogénesis y embrionidación, es activada por la Rho (Morii, N. y otros, J. Biol. Chem., 267, 20921-20926, 1992). En consecuencia, ha quedado claro que la Rho es activada después de recibir las señales de varios receptores de membrana celular, y que la Rho activada funciona como una molécula interruptora de una amplia gama de fenómenos celulares, tales como contracción del músculo liso, motilidad celular, adhesión celular, cambios morfológicos en células, crecimiento celular y similares, mediante el sistema de actomiosina . La contracción del músculo liso interviene significativamente en los estados de enfermedad de hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, trastorno de la circulación periférica, parto inmaduro inminente, y similares; la motilidad celular desempeña una función importante en la invasión y metástasis de cáncer, arterioesclerosis, retinopatía, respuesta inmune y similares; la adhesión celular interviene activamente en metástasis de cáncer, inflamación, enfermedad autoinmune, SIDA, fecundación y nidación del óvulo fecundado, y similares; el cambio celular morfológico interviene activamente en trastornos de la función cerebral, osteoporosis, infección bacteriana del tracto digestivo, y similares; y el crecimiento celular interviene activamente en cáncer, arterioesclerosis y similares. Por lo tanto, es importante un fármaco que bloquee las funciones de la Rho para obtener un agente terapéutico para estas enfermedades en las cuales la Rho desempeña cierta función. Sin embargo, en la actualidad, sólo la enzima C3 y EDIN pueden inhibir las acciones de la Rho. Estas son proteínas que no pueden pasar a través del citoplasma, lo cual evita su desarrollo como un agente farmacéutico. Por otra parte, se considera que la inhibición de la Rho cinasa, la cual se considera está presente hacia el extremo 3' de la vía de transducción de señal mediante Rho, da como resultado la inhibición de respuestas de varios fenómenos celulares debidos a Rho. Sin embargo, aún no se conoce hasta la fecha un inhibidor específico de la Rho cinasa. Se espera, por lo tanto, que la búsqueda de un compuesto que inhiba a la Rho cinasa, tal como un inhibidor de Rho cinasa, sea un agente efectivo para la profilaxis y/o tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas y los fenómenos relacionados con la Rho, tales como hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, trastorno de la circulación periférica, parto inmaduro, arterioesclerosis, cáncer, inflamación, enfermedad autoinmune, enfermedad inmune, SIDA, fecundación y nidación del óvulo fecundado, osteoporosis, retinopatía, trastorno de la función cerebral, infección bacteriana del tracto digestivo, y similares . El compuesto de la fórmula (I) es ya conocido por ser útil como un agente para la profilaxis y el tratamiento del trastorno circulatorio en arterias coronarias, cerebrales, renales y periféricas, y similares (por ejemplo, un agente terapéutico potente y de larga duración de hipertensión, angina de pecho, trastorno de la circulación renal y periférica, y agente supresor de la contracción cerebrovascular, y similares) , así como también un agente terapéutico del asma (Publicación de Patente Japonesa - no examinada No. 62-89679, Publicación de Patente Japonesa no examinada No. 3-218356, Publicación de Patente Japonesa no examinada No. 4-273821, Publicación de Patente Japonesa no examinada No. 5-194401, Publicación de Patente Japonesa no examinada No. 6-41080 y W095/28387, y similares) . El compuesto de la fórmula (II) es ya conocido por ser útil como un vasodilatador, un agente terapéutico de hipertensión, un agente mejorador de la función cerebral, un agente antiasmático, un agente cardioprotector, un inhibidor de la agregación plaquetaria, un agente de tratamiento del síndrome psicótico, un agente antiinflamatorio y un agente para la profilaxis y el tratamiento del síndrome de hiperviscosidad (Publicación de Patente Japonesa no examinada No. 57-200366, Publicación de Patente Japonesa no examinada No. 61-227581, Publicación de Patente Japonesa no examinada No. 2-256617, Publicación de Patente Japonesa no examinada No. 4-264030, Publicación de Patente Japonesa no examinada No. 6-56668, Publicación de Patente Japonesa no examinada No. 6-80569, Publicación de Patente Japonesa no examinada No. 6-293643, Publicación de Patente Japonesa no examinada No. 7-41424 y Publicación de Patente Japonesa no examinada No. 7-277979) . Sin embargo, no se sabe que estos compuestos de las fórmulas (I) o (II) bloqueen las funciones de la Rho, o que tengan acción inhibidora de la Rho cinasa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención pretende proveer un inhibidor de Rho cinasa como agente farmacéutico novedoso. Como resultado de estudios intensivos, los presentes inventores han encontrado que un compuesto que inhibe a la Rho cinasa tiene una acción antihipertensiva, una acción antiangina de pecho, una acción supresora de la contracción cerebrovascular, una acción antiasmática, una acción mej oradora de la circulación periférica, una acción preventiva del parto inmaduro, una acción antiarterioesclerótica, una acción anticancerígena, una acción antiinflamatoria, una acción inmunosupresora, una acción mejoradora de la enfermedad autoinmune, una acción antiSIDA, una acción preventiva de la fecundación y la nidación del óvulo fecundado, una acción para el tratamiento de la osteoporosis, una acción para el tratamiento de la retinopatía, una acción mej oradora de la función cerebral, una acción preventiva de la infección bacteriana del tracto digestivo, y que el inhibidor de la Rho cinasa es útil como un agente farmacéutico, particularmente como un agente terapéutico de hipertensión, un agente terapéutico de angina de pecho, un agente supresor de contracción cerebrovascular, un agente terapéutico del asma, un agente terapéutico de trastornos de la circulación periférica, un agente profiláctico del parto inmaduro, un agente terapéutico de arterioesclerosis, un fármaco anticancerígeno, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agente terapéutico de enfermedad autoinmune, un fármaco antiSIDA, un agente terapéutico de osteoporosis, un agente terapéutico de retinopatía, un fármaco mejorador de la función cerebral, un contraceptivo y un agente profiláctico de infección del tracto digestivo, lo cual da como resultado el cumplimiento de la presente invención. Se ha encontrado también que un compuesto que inhibe la Rho cinasa es útil como reactivo para el estudio de la Rho y la Rho cinasa y como un diagnóstico de enfermedades relativas a las mismas, lo cual dio como resultado el cumplimiento de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención provee lo siguiente : (1) Un agente farmacéutico que contiene un inhibidor de Rho cinasa. (2) Un agente farmacéutico que contiene un inhibidor de Rho cinasa, el cual es por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de un agente terapéutico de hipertensión, un agente terapéutico de angina de pecho, un agente supresor de contracción cerebrovascular, un agente terapéutico de asma, un agente terapéutico de trastorno de la circulación periférica, un agente terapéutico de arterioesclerosis, un fármaco anticancerígeno, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agente terapéutico de enfermedad autoinmune, un fármaco antiSIDA, un agente terapéutico de osteoporosis, un agente terapéutico de retinopatía, un fármaco mejorador de la función cerebral, un agente profiláctico del parto inmaduro, un contraceptivo y un agente profiláctico de infección del tracto digestivo. (3) Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de Rho cinasa y un aditivo farmacéuticamente aceptable. (4) Un reactivo que contiene un inhibidor de Rho cinasa. (5) Un diagnóstico que contiene un inhibidor de Rho cinasa. (6) Un inhibidor de Rho cinasa que contiene un compuesto de amida de la fórmula (I) : Rb Ra. N l - Hc ( i : en donde Ra es un grupo de la fórmula R5 en las fórmulas (a) y (b) , R es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo, los cuales tienen opcionalmente un substituyente en el anillo, o un grupo de la fórmula en donde R es hidrógeno, alquilo o fórmula: -NR8NR , en donde R y R son los mismos o diferentes, y cada uno es hidrógeno, alquilo, aralquílo o fenilo, R es hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo, nitro o ciano, o R y R en combinación muestran un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno opcionalmente substituido, R es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo, los cuales tienen opcionalmente un substituyente en el anillo o R y R en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno opcionalmente substituido, R es hidrógeno o alquilo, R y R son los mismos o diferentes, y cada uno es hidrógeno, alquilo, aralquilo, halógeno, nitro, amino, alquilamino, acilamino, hidroxi, alcoxi, aralquiloxi, ciano, acilo, mercapto, alquiltio, aralquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo o azida, y es un grupo de la fórmula en donde R y R son los mismos o diferentes, y cada uno es hidrógeno, alquilo, halógenoalquilo, aralquilo, hidroxialquilo, carboxi o alcoxicarbonilo, o R y R muestran un grupo que forma cicloalquilo en combinación y 1, m y n son cada uno 0 o un entero de 1 a 3 ; en la fórmula (c) , L es hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, tetrahidrofurfurilo, carbamoilalquilo, ftalimidoalquilo, amidino o un grupo de la fórmula 8 ( f ) B — C en donde B es hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, aralquiloxi, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcanoiloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alfa-aminobencilo, furilo, piridilo, fenilo, fenilamino, estirilo o imidazopiridilo, Q es hidrógeno, halógeno, hidroxi, aralquiloxi o tienilmetilo, es alquileno, Q es hidrogeno, halógeno, hidroxi o aralquiloxi, X es alquileno, Q es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, nitro, amino, 2,3-dihidrofurilo o 5-metil-3-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidropiridazin-6-ilo; y Y es un enlace sencillo, alquileno, alquenileno, y en la fórmula (c) , una línea interrumpida es un enlace sencillo o un enlace doble, y R es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxicarboniloxi, alcanoiloxi o aralquiloxicarboniloxi ; Rb es un hidrógeno, un alquilo, un aralquilo, un aminoalquilo o un mono- o dialquilaminoalquilo; y Rc es un heterociclo substituido opcionalmente que contiene nitrógeno, un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. (7) Un agente farmacéutico que contiene un compuesto de la fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es un agente terapéutico de por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma y trastorno de la circulación periférica, los cuales son causados por la Rho cinasa. (8) Un agente farmacéutico que contiene un compuesto de la fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un agente terapéutico de arterioesclerosis, un fármaco anticancerígeno, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agente terapéutico de enfermedad autoinmune, un fármaco antiSIDA, un agente terapéutico de osteoporosis, un agente terapéutico de retinopatía, un fármaco mejorador de la función cerebral, un agente profiláctico del parto inmaduro, un contraceptivo y un agente profiláctico de infección del tracto digestivo . (9) Un reactivo que tiene actividad inhibidora de la Rho cinasa, que contiene un compuesto de la fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. (10) Un diagnóstico de una enfermedad causada por la Rho cinasa, que contiene un compuesto de la fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. (11) Un inhibidor de Rho cinasa que contiene un derivado de isoquinolinsulfonamida substituido de la fórmula (II) 3 14 en donde R es un hidrógeno, un cloro o un hidroxi, y cuando R12 es un hidrogeno, Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, el cual tiene opcionalmente alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o aralquilo como substituyente; R 13 es un hidrogeno; R es un hidrógeno, o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo o un aralquilo; -i ir ^ R es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo o un aralquilo, o un benzoilo, un cinamilo, un cinamoilo, un furoilo o un grupo de la fórmula siguiente: en donde R es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a átomos de carbono, o un grupo de la fórmula siguiente: NR17 W < NHR18 en donde R 1 7 y R 1 8 son hidro -geno o están unidos directamente para formar alquileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono; o R 13 y R14 están unidos directamente para formar alquileno que tiene 4 o menos átomos de carbono, el cual es substituido opcionalmente por alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o R y R directamente o en combinación mediante átomo de oxígeno, forman un heterociclo con el átomo de nitrógeno adyacente, y cuando R 12 es un cloro o un hidroxi, Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, el cual es substituido opcionalmente en el hidrógeno unido al carbono por alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R y R son cada uno un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o unido directamente entre sí para formar etileno o trimetileno, en donde el hidrógeno unido al carbono es substituido opcionalmente por alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o R es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un amidino, un isómero del mismo, y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. (12) Un agente farmacéutico que contiene un compuesto de la fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es un agente terapéutico de por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, inflamación y trastorno de la función cerebral,, los cuales son causados por la Rho cinasa. (13) Un agente farmacéutico que contiene un compuesto de la fórmula (II), un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un agente terapéutico de trastorno de la circulación periférica, un agente terapéutico de arterioesclerosis, un fármaco anticancerígeno, un inmunosupresor, un agente terapéutico de enfermedad autoinmune, un fármaco antiSIDA, un agente terapéutico de osteoporosis, un agente terapéutico de retinopatía, un agente profiláctico del parto inmaduro, un contraceptivo y un agente profiláctico de infección del tracto digestivo. (14) Un reactivo que tiene actividad inhibidora de la Rho cinasa, que contiene un compuesto de la fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. (15) Un diagnóstico de una enfermedad causada por la Rho cinasa, que contiene un compuesto de la fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. (16) Un compuesto de la fórmula (III) : R5 en donde Rc' es un heterociclo opcionalmente substituido que tiene nitrógeno, el cual es diferente a la piridina de Rc, y los otros símbolos son como se definieron anteriormente, un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. (17) El agente farmacéutico del (1) anterior, conteniendo un compuesto de la fórmula (III) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, como un inhibidor de Rho cinasa. (18) Un agente farmacéutico que contiene un compuesto de la fórmula (III) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un agente terapéutico de hipertensión, un agente terapéutico de angina de pecho, un agente supresor de contracción cerebrovascular, un agente terapéutico de asma, un agente terapéutico de trastorno de la circulación periférica, un agente terapéutico de arterioesclerosis, un fármaco anticancerígeno, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agente terapéutico de enfermedad autoinmune, un fármaco antiSIDA, un agente terapéutico de osteoporosis, un agente terapéutico de retinopatía, un fármaco mejorador de la función cerebral, un agente profiláctico del parto inmaduro, un contraceptivo y un agente profiláctico de infección del tracto digestivo. (19) Una composición farmacéutica del (3) anterior, conteniendo un compuesto de la fórmula (III) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, como un inhibidor de Rho cinasa. (20) Un reactivo que tiene actividad inhibidora de la Rho cinasa, que contiene un compuesto de la fórmula (III) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo como un inhibidor de la Rho cinasa. (21) Un diagnóstico de una enfermedad causada por la Rho cinasa, que contiene un compuesto de la fórmula (III), un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. (22) Un método para tratar una enfermedad con base en la inhibición de la Rho cinasa, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de Rho cinasa a un paciente. (23) El método de tratamiento del (22) anterior, en donde la enfermedad tratable mediante la inhibición de la Rho cinasa es por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, un trastorno de la circulación periférica, arterioesclerosis, cáncer, una inflamación, una enfermedad inmune, una enfermedad autoinmune, SIDA, osteoporosis, retinopatía, un trastorno de la función cerebral, parto inmaduro, fecundación y nidación del óvulo fecundado, e infección del tracto digestivo. (24) Un método para tratar por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma y un trastorno de la circulación periférica, los cuales son causados por la Rho cinasa, y arterioesclerosis, cáncer, inflamación, enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, osteoporosis, retinopatía, trastorno de la función cerebral, parto inmaduro, fecundación y nidación del óvulo fecundado, e infección del tracto digestivo, el cual comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , un isómero del mismo, y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. (25) Un método para tratar por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, inflamación y trastorno de la función cerebral, los cuales son causados por la Rho cinasa, y un trastorno de la circulación periférica, arterioesclerosis, cáncer, enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, osteoporosis, retinopatía, parto inmaduro, fecundación y nidación del óvulo fecundado, e infección del tracto ingestivo, el cual comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. (26) Un método para tratar por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, trastorno de la circulación periférica, arterioesclerosis, cáncer, inflamación, enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, osteoporosis, retinopatía, trastorno de la función cerebral, parto inmaduro, fecundación y nidación del óvulo fecundado, e infección del tacto ingestivo, el cual comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (III) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. (27) El uso de un inhibidor de Rho cinasa para la producción de un agente terapéutico de una enfermedad tratable inhibiendo la Rho cinasa. (28) El uso de un inhibidor de Rho cinasa del (27) anterior, en donde la enfermedad tratable mediante la inhibición de la Rho cinasa es por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, trastorno de la circulación periférica, arterioesclerosis, cáncer, inflamación, enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, osteoporosis, retinopatía, trastorno de la función cerebral, parto inmaduro, fecundación y nidación del óvulo fecundado, e infección del tracto digestivo. (29) El uso de un compuesto de la fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un agente terapéutico de por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma y trastorno de la circulación periférica, los cuales son causados por la Rho cinasa, y arterioesclerosis, cáncer, inflamación, enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, osteoporosis, retinopatía, trastorno de la función cerebral, parto inmaduro, fecundación y nidación del óvulo fecundado, e infección del tracto digestivo. (30) El uso de un compuesto de la fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un agente terapéutico de por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, inflamación y trastorno de la función cerebral, los cuales son causados por la Rho cinasa, y trastorno de la circulación periférica, arterioesclerosis, cáncer, enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, osteoporosis, retinopatía, parto inmaduro, fecundación y nidación del óvulo fecundado, e infección del tracto digestivo. (31) El uso de un compuesto de la fórmula (III) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un agente terapéutico de por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, trastorno de la circulación periférica, arterioesclerosis, cáncer, inflamación, enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, osteoporosís , retinopatía, trastorno de la función cerebral, parto inmaduro, fecundación y nidación del óvulo fecundado, e infección del tracto digestivo. (32) Un paquete comercial que comprende un inhibidor de Rho cinasa, y una materia escrita asociada con el mismo, la materia escrita señalando que el inhibidor de Rho cinasa puede o debe usarse para tratar por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, trastorno de la circulación periférica, arterioesclerosis, cáncer, inflamación, enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, osteoporosis, retinopatía, trastorno de la función cerebral, parto inmaduro, fecundación y nidación del óvulo fecundado, e infección del tracto digestivo. (33) Un paquete comercial que comprende un compuesto de la fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, y una materia escrita asociada con el mismo, la materia escrita señalando que el compuesto puede o debe usarse para tratar por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma y trastorno de la circulación periférica, los cuales son causados por la Rho cinasa, y arterioesclerosis, cáncer, inflamación, enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, osteoporosis, retinopatía, trastorno de la función cerebral, parto inmaduro, fecundación y nidación del óvulo fecundado, e infección del tracto digestivo. (34) Un paquete comercial que comprende un compuesto de la fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, y una materia escrita asociada con el mismo, la materia escrita señalando que el compuesto puede o debe usarse para tratar por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, inflamación y trastorno de la función cerebral, los cuales son causados por la Rho cinasa, y trastorno de la circulación periférica, arterioesclerosis, cáncer, enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, osteoporosis, retinopatía, parto inmaduro, fecundación y nidación del óvulo fecundado, e infección del tracto digestivo. (35) Un paquete comercial que comprende un compuesto de la fórmula (III) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, y una materia escrita asociada con el mismo, la materia escrita señalando que el compuesto puede o debe usarse para tratar por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, trastorno de la circulación periférica, arterioesclerosis, cáncer, inflamación, enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, osteoporosis, retinopatía, trastorno de la función cerebral, parto inmaduro, fecundación y nidación del óvulo fecundado, e infección del tracto digestivo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La acción inhibidora de la Rho cinasa, acción antihipertensiva, acción antiangina de pecho, acción supresora de la contracción cerebrovascular, acción antiasmática, acción mejoradora de la circulación periférica, acción preventiva del parto inmaduro, acción antiarterioesclerótica, acción anticancerígena, acción antiinflamatoria, acción inmunosupresora, acción mejoradora de la enfermedad autoinmune, acción antiSIDA, acción preventiva de la fecundación y la nidación del óvulo fecundado, acción preventiva de la infección bacteriana del tracto digestivo, acción para el tratamiento de la osteoporosis, acción para el tratamiento de la retinopatía y acción mejoradora de la función cerebral de la presente invención, se puede confirmar mediante la actividad inhibidora de la Rho cinasa, acción vasohipotónica, acción relajante de la tráquea, acción incrementante del flujo sanguíneo periférico, acción inhibidora de la inducción de la adhesión celular, acción inhibidora de la metástasis tumoral maligna, acción inhibidora de la resorción ósea, actividad inhibidora de la MLR alógena en ratones, acción inhibidora de la proliferación de células tumorales, acción inhibidora de angiogénesis, acción inhibidora de la proliferación vascular de células del músculo liso, y similares. La enfermedad relacionada con la Rho, sobre la cual el inhibidor de Rho cinasa de la invención es efectivo incluye, por ejemplo, síntomas de enfermedad de hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, trastorno de la circulación periférica, parto inmaduro, arterioesclerosis, cáncer, inflamación, enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, infección bacteriana del tracto digestivo, osteoporosis, retinopatía, trastorno de la función cerebral y similares, así como también fenómenos biológicos tales como fecundación y nidación del óvulo fecundado . Como se usa en la presente, por la Rho cinasa de la presente invención se entiende serina/treonina cinasa activada junto la activación de Rho, lo cual es ejemplificado por ROCalfa (ROCKII) , pldOROCK (ROCS, ROCK-I) mencionados anteriormente, y otras proteínas que tienen actividad de serina/treonina cinasa. El cáncer incluye leucemia de médula ósea, leucemia linfocítica, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer pulmonar, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de esófago, cáncer ovárico, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer cervical, orquionco, neuroblastoma, cáncer epitelial urinario, mieloma múltiple, cáncer uterino, melanoma, tumor cerebral y similares, y anticancerígeno significa inhibición de la formación, infiltración, metástasis, crecimiento y similares, de estos tumores . La enfermedad inmune incluye enfermedades alérgicas, rechazo en el transplante de órganos, y similares. La enfermedad autoinmune incluye reumatismo articular, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Sjógren, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I, oftalmopatía endocrina, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Crohn, glomerulonefritis, sarcoidosis, psoriasis, pénfigo, anemia hioplástica, púrpura trombocitopénica esencial, y similares . La infección bacteriana del tracto digestivo significa varias enfermedades causadas por la invasión por Salmonella, bacilo de la disentería, Escherichia coli patógena intestinal, y similares, en células epiteliales de la mucosa intestinal . Retinopatía significa retinopatía angiopática, retinopatía por arterioesclerosis, retinopatía angiospástica central, retinopatía grave central, retinopatía circinada, retinopatía diabética, retinopatía disproteinémica, retinopatía hipertensiva, retinopatía leucémica, retinopatía lipémica, retinopatía proliferativa, retinopatía renal, retinopatía falciforme, retinopatía toxémica del embarazo, y similares. El trastorno de la función cerebral incluye condición psicótica debida a hemorragia cerebral, trombosis cerebral, embolia cerebral, hemorragia subaracnoidea, apoplejía isquémica cerebral transitoria, encefalopatía hipertensiva, arterioesclerosis cerebral, hematoma subdural , hematoma extradural, hipoxia cerebral, edema cerebral, cerebritis, tumor cerebral, lesión externa en la cabeza, enfermedad mental, envenenamiento por metabolitos, envenenamiento por fármacos, paro respiratorio temporal, anestesia profunda en cirugía, trastorno físico, y similares, y secuelas, atención disminuida, hiperactividad, logopatía, desarrollo mental retrasado, olvido y demencia (incluyendo divagación, delirio nocturno, comportamiento agresivo, y similares, asociados con demencia) , causados por las enfermedades anteriormente mencionadas. Por lo tanto, el inhibidor de Rho cinasa de la presente invención es eficaz como un agente farmacéutico, particularmente como un agente para la profilaxis y el tratamiento de estas enfermedades causadas por Rho, tal como un agente terapéutico de hipertensión, un agente terapéutico de angina de pecho, un agente supresor de contracción cerebrovascular, un agente terapéutico de asma, un agente terapéutico de trastornos de la circulación periférica, un agente profiláctico del parto inmaduro, un agente terapéutico de arterioesclerosis, un fármaco anticancerígeno, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agente terapéutico de enfermedad autoinmune, un fármaco antiSIDA, un contraceptivo, un agente profilático de infección del tracto digestivo, un agente terapéutico de osteoporosis, un agente terapéutico de retinopatía y un fármaco mejorador de la función cerebral. Los compuestos de la fórmula (I) y de la fórmula (II) tienen gran afinidad por la Rho cinasa. Así, la substancia radiactiva (radioligando) de los mismos son industrialmente útiles como un radioligando selectivo de la Rho cinasa. Los compuestos de la fórmula (I) y de la fórmula (II) y los compuestos modificados de los mismos (por ejemplo, radioligando de estos compuestos, y similares) , los cuales son inhibidores de la Rho cinasa, son útiles como agentes para el estudio de Rho y Rho cinasa, y como diagnóstico de las enfermedades relacionadas con los mismos. El compuesto que se usará como inhibidor de la Rho cinasa de la presente invención puede ser cualquiera mientras tenga acción inhibidora de la Rho cinasa. Por ejemplo, se usan los compuestos de la fórmula (I) y de la fórmula (II) . En la presente especificación, cada símbolo de la fórmula (I) se define de la manera siguiente. Alquilo en R y R es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, el cual es ejemplificado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, y similares, dándose preferencia a alquilo que tiene de 1 a 4 átomds de carbono . Cicloalquilo en R y R tiene de 3 a 7 átomos de carbono, y es ejemplificado por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares. Cicloalquilalquilo en R y R es aquel en donde la porción de cicloalquilo es el cicloalquilo mencionado anteriormente que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, y la porción alquilo es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, y similares) , el cual es ejemplificado por ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, cciicclloopprrooppiilleettiilloo,, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo, ciclopropilpropilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilpropilo , cicloheptilpropilo, ciclopropilbutilo, ciclopentilbutilo, ciclohexilbutilo , cicloheptilbutilo, ciclopropilhexilo, ciclopentilhexilo , ciclohexilhexilo, cicloheptilhexilo, y similares. Aralquilo en R y R es aquel en donde la porción alquilo es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y es ejemplificado por fenilalquilo tal como bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, y similares. El substituyente de cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo y aralquilo substituido opcionalmente en el anillo en R y R es halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, flúor y yodo) , alquilo (igual que alquilo en R y R ) , alcoxi (alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, y similares), aralquilo (igual que aralquilo en R y R ) , o halógenoalquilo (alquilo en R y R , el cual es substituido por 1 a 5 halógenos, y ejemplificado por fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, y similares) , nitro, amino, ciano, azida, y similares . El grupo formado por R y R en combinación con el átomo de nitrógeno adyacente, el cual forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno opcionalmente substituido, es preferiblemente un anillo de 5 o 6 miembros, y anillo unido del mismo. Ejemplos del mismo incluyen 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-imidazolilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo, y similares. El substituyente del átomo de nitrógeno opcionalmente substituido es ejemplificado por alquilo, aralquilo, halógenoalquilo, y similares. Como se usa en la presente, alquilo, aralquilo y halógenoalquilo son como se definen para R y R . Alquilo en R es como se define para R y R . Halógeno, alquilo, alcoxi y aralquilo en R 3 y R4 son como se definen para R y R . Acilo en R y R es alcanoilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, pivaloilo, y similares) , benzoilo o fenilalcanoilo, en donde la porción alcanoilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilbutirilo, y similares) . Alquilamino en R y R es aquel en donde la porción alquilo es alquilamino que tiene alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen metilamino, etílamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, ter-butilamino, pentilamino, hexilamino, y similares. Acilamino en R y R es aquel en donde la porción acilo es alcanoílo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, bencilo, o la porción alcanoilo es fenilalcanoilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y similares, el cual es ejemplificado por acetilamino, propionilamino, butirilamino, valerilamino, pivaloilamino, benzoilamino, fenilacetilamino, fenilpropionilamino, fenilbutirilamino, y similares. Alquiltio en R y R es aquel en donde la porción alquilo es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el cual es ejemplificado por metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, pentiltio, hexiltio, y similares. Aralquiloxi en R y R es aquel en donde la porción alquilo es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, el cual es ejemplicado. por benciloxi, l-feniletiloxi, 2-feniletiloxi, 3-fenilpropiloxi, 4-fenilbutiloxi, y similares. Aralquiltio en R y R es aquel en donde la porción alquilo es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, el cual es ejemplificado por benciltio, 1-feniletiltio, 2- feniletiltio, 3 -fenilpropiltio, 4-fenilbutiltio, y similares. Alcoxicarbonilo en R y R es aquel en donde la porción alcoxi es alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el cual es ejemplificado por metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, y similares. Alquilcarbamoilo en R y R es carbamoilo mono- o di-substituido por alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, el cual es ejemplificado por metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, propilcarbamoilo, dipropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, dibutilcarbamoilo, y similares. Alcoxi en R 5 es como se define para R y R1. Alcoxicarboniloxi en R 5 es aquel en donde la porció.-n alcoxi es alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el cual es ejemplificado por metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, isopropoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi, isobutoxi-carboniloxi, sec-butoxicarboniloxi, ter-butoxicarboniloxi, pentiloxicarboniloxi, hexiloxicarboniloxi, y similares. Alcanoiloxi en R es aquel en donde la porción alcanoilo es alcanoilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, el cual es ejemplificado por acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, valeriloxi, pivaloiloxi, y similares.

Aralquiloxicarboniloxi en R5 es aquel en donde la porción aralquilo es aralquilo que tiene alquilo de C1-C4, el cual es ejemplificado por benciloxicarboniloxi, 1-feniletiloxicarboniloxi, 2-feniletiloxicarboniloxi, 3-fenilpropiloxicarboniloxi, 4-fenilbutiloxicarboniloxi, y similares . Alquilo en R es como se define para R y R ; alquilo en R 8 y R9 es como se define para R y R1 ; y aralquilo en R P, y R es como se define para R y R . Alquilo en R 7 es como se define para R y R1 , y aralquilo en R 7 es como se, define para R y R1. El grupo formado por R y R en combinación, el cual forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno opcionalmente substituido, es imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, imidazolin-2-ilo, 3 , 4 , 5 , 6-tetrahidropiridin-2-ilo, 3 , 4 , 5 , 6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1, 3-oxazolin-2-ilo, 1, 3-tiazolin-2-ilo, o benzoimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo y similares opcionalmente substituidos que tienen un substituyente tal como halógeno, alquilo, acoxi, halógenoalquilo, nitro, amino, fenilo, aralquilo, y similares. Como se usa en la presente, halógeno, alquilo, alcoxi, halógenoalquilo y aralquilo son como se definen para R y R . El substituyente del átomo de nitrógeno opcionalmente substituido mencionado anteriormente es ejemplificado por alquilo, aralquilo, halógenoalquilo, y similares. Como se usa en la presente, alquilo, aralquilo y halógenoalquilo Hidroxialquilo en R 10 y R11 es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el cual es substituido por 1 a 3 hidroxi, el cual es ejemplificado por hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, y similares. Alquilo en R10 y R 11 es como se define para R y R1 ; halógenoalquilo y alcoxicarbonilo en R ° y R son como se definen para R y R ,• aralquilo en R y R es como se define para R y R1; y cicloalquilo formado por R 1 O y R11 en combinación, es el mismo cicloalquilo en R y R . Alquilo en L es como se define para R y R . Aminoalquilo en L es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el cual es substituido por amino, el cual es ejemplificado por aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3 -aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, 6-aminohexilo, y similares. Mono- o dialquilaminoalquilo en L es aminoalquilo mono- o di-substituido con alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, el cual es ejemplificado por metilaminometilo, dimetilaminometilo, etilaminometilo, dietilaminometilo, propilaminometilo, dipropilaminometilo, butilaminometilo, dibutilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo, y similares . Carbamoilalquilo en L es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono substituido por carbamoilo, el cual es ejemplificado por carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 1-carbamoiletilo, 3-carbamoilpropilo, 4-carbamoilbutilo, 5-carbamoilpentilo, 6-carbamoilhexilo, y similares . Ftalimidoalquilo en L es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el cual es substituido por ftalimida. Ejemplos. del mismo incluyen ftalimidometilo, 2-ftalimidoetilo, l-ftalimidoetilo, 3-ftalimidopropilo, 4-ftalimidobutilo, 5-ftalimidopentilo, 6-ftalimidohexilo, y similares. * i Alquilo en B es como se define para R y R . Alcoxi en B es como se define para R y R . Aralquilo en B es como se define para R y R . Aralquiloxi en B es como se define para R y R . Aminoalquilo en B es como se define para L. Hidroxialquilo en B es como se define para R y R . Alcanoiloxialquilo en B es aquel en donde el alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono es substituido por alcanoiloxi que tiene porción alcoanoilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, el cual es ejemplificado por acetiloximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, valeriloximetilo, pivaloiloximetilo, acetiloxietilo, propioniloxietilo, buririloxietilo, valeriloxietilo, pivaloiloxietilo, y similares. Alcoxicarbonilalquilo en B es aquel en donde el alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono es substituido por alcoxicarbonilo que tiene porción alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el cual es ejemplificado por metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo, butoxi-carbonilmetilo, isobutoxicarbonilmetilo, sec-butoxicarbonil-metilo, ter-butoxicarbonilmetilo, pentiloxicarbonilmetilo, hexiloxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonil-etilo, propoxicarboniletilo, isopropoxicarboniletilo, butoxicarboniletilo, isobutoxicarboniletilo, sec-butoxi-carboniletilo, ter-butoxicarboniletilo, pentiloxicarbonil-etilo, hexiloxicarboniletilo, y similares. Halógeno en Q 1 , Q2 y Q3 es como se define para R y , -i o Aralquiloxi en Q y Q es como se define para R y R- Alcoxi en Q 3 es como se define para R y R1. Alquileno en W, X y Y es alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el cual es ejemplificado por metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, y similares. Alquenileno en Y es alquenileno lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, el cual es ejemplificado por vinileno, propenileno, butenileno, pentenileno, y similares . alquilo en Rb es .como se define en R y R . Aralquilo en Rb es como se define para R y R .

Aminoalquilo en Rb es como se define para L. Mono- o dialquilaminoalquilo en Rb es como se define para L. El heterociclo cuando es un anillo individual que contiene nitrógeno en Rc es piridina, pirimidina, piridazina, triazina, pirazol y similares, y cuando es un anillo condensado, es ejemplificado por pirrolopiridina (por ejemplo, lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina, lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina, 1H-pirrolo [3 , 4-b] piridina, y similares), pirazolopiridina (por ejemplo, lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina, lH-pirazolo [4 , 3-b]piridina, y similares), imidazopiridina (por ejemplo, 1H-imidazo [4, 5 -b] piridina, y similares), pirrolopirimidina (por ejemplo, lH-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidina, lH-pirrolo [3 , 2-d] pirimidina, lH-pirrolo [3 , 4-d] pirimidina, y similares), pirazolopirimidina (por ejemplo, lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina, pirazolo [1, 5-a] pirimidina, lH-pirazolo [4 , 3 -d] pirimidina , y similares) imidazopirimidina (por ejemplo, imidazo[l,2-a] pirimidina, lH-imidazo [4 , 5-d] pirimidina, y similares), pirrolotriazina (por ejemplo, pirrólo [1, 2-a] -1, 3 , 5-triazina, pirrólo [2, l-f] -1, 2, 4-triazina) , pirazolo-triazina (por ejemplo, pirazolo [1, 5-a] -1, 3, 5-triazina, y similares), triazolopiridina (por ejemplo, 1H-1, 2, 3-triazolo [4 , 5-b] piridina, y similares), triazolopirimidina (por ejemplo, 1, 2, 4-triazolo [1, 5-a] pirimidina, 1, 2, 4-triazolo [4, 3-a] pirimidina, 1H-1,2,3-triazolo [4 , 5-d] -pirimidina, y similares), cinolina, quinazolina, quinolina, piridopiridazina (por ejemplo, pirido [2 , 3 -c] piridazina, y similares), piridopirazina (por ejemplo, pirido [2 , 3-b] pirazina, y similares), piridopirimidina (por ejemplo, pirido [2 , 3 -d] pirimidina, pirido [3 , 2-d] pirimidina, y similares), pirimidopirimidina (por ejemplo, pirimido [4 , 5-d] pirimidina, pirimido [5, 4-d] pirimidina, y similares), pirazinopirimidina (por ejemplo, pirazino [2 , 3 -d] pirimidina, y similares), naftiridina (por ejemplo, 1, 8-naftiridina, y similares), tetrazolopirimidina (por ejemplo, tetrazolo [1, 5-a] pirimidina, y similares, tienopiridina (por ejemplo, tieno [2 , 3-b] piridina, y similares), tienopirimidina (por ejemplo, tienol [2 , 3 -d] pirimidina, y similares), tiazolo-piridina (por ejemplo, tiazolo [4, 5-b] piridina, tiazolo[5,4-b]piridina, y similares), tiazolopirimidina (por ejemplo, tiazolo [4, 5-d] pirimidina, tiazolo [5 , 4-d] pirimidina, y similares), oxazolopiridina (por ejemplo, oxazolo [4, 5-b] -piridina, oxazolo [5 , 4-b] piridina, y similares), oxazolo-pirimidina (por ejemplo, oxazolo [4 , 5-d] pirimidina, oxazolo[5,4-d] pirimidina, y similares), furopiridina (por ejemplo, furo [2, 3-b] piridina, furo [3 , 2 -b] piridina, y similares), furopirimidina (por ejemplo, furo [2 , 3 -d] pirimidina, furo [3,2-d] pirimidina, y similares), 2 , 3-dihidropirrolopiridina (por ejemplo, 2 , 3 -dihidro-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina, 2 , 3 -dihidro-lH-pirrolo [3 , 2 -b] -piridina, y similares), 2 , 3-dihidro-pirrolo-pirimidina (por ejemplo, 2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-d] -pirimidina, 2 , 3 -dihidro-lH-pirrolo [3 , 2-d] pirimidina, y similares), 5 , 6, 7, 8-tetrahidropirido [2 , 3 -d] pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidro-1, 8-naftiridina, 5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolina, y similares. Cuando estos anillos forman un anillo aromático hidrogenado, el átomo de carbono en el anillo puede ser carbonilo e incluye, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2-oxopirrolopiridina, 2 , 3 -dihidro-2 , 3-dioxopirrolopiridina, 7,8-dihidro-7-oxo-l, 8-naftiridina, 5,6,7, 8-tetrahidro-7-oxo-l, 8-naftiridina, y similares. Estos anillos pueden ser substituidos por un substituyente, tal como halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, halógenoalquilo, nitro, amino, alquilamino, ciano, formilo, acilo, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, azida, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, y similares), hidrazino opcionalmente substituido, y similares. Como se usa en la presente, el substituyente del hidrazino opcionalmente substituido incluye alquilo, aralquilo, nitro, ciano, y similares, en donde alquilo y aralquilo son como se definen para R y R , y son ejemplificados por metil hidrazino, etil hidrazino, bencil hidrazino, y similares. En la presente especificación, cada símbolo de la fórmula (II), se define de la manera siguiente. El alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en R1 , R , R15 y R16 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, y similares.

Arilo en R y R es fenilo, naftilo, y similares. Aralquilo en R y R es como se define para R y R . Alquileno que tiene 4 o menos átomos de carbono, el cual es formado por R 3 y R14 unidos directamente entre sí, es metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, y similares . El alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, el cual substituye al alquileno que tiene 4 o menos átomos de carbono formados por R]_3 y R]_4 unidos directamente entre sí, es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, fenilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, y similares. El alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el cual substituye al etileno y trimetileno formados por R y R unidos directamente entre sí, es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el cual es igual a aquellos para R]_3. El heterociclo formado por R y R directamente o mediante átomo de oxígeno unido junto con el átomo de nitrógeno adyacente es pirrolidino, piperidino, morfolino, homopiperidino, homomorfolino, y similares. El alquileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono formados por R 1 y R18 unidos directamente entre si, es etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, y similares. El alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono en Alk es etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, y similares. El alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y el alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, los cuales son los substituyentes de alquileno que tiene de 2 a 6 atamos de carbono en Alk, son como se definen para R . Arilo y aralquilo, los cuales son los substituyentes de alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono en Alk, son como se definen para R . El compuesto que se usará como el inhibidor de Rho cinasa de la presente invención es, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) , el cual es ejemplificado por los siguientes compuestos . (1) 4- (2 -piridilcarbamoil) iperidina (2 ) l-benciloxicarbonil-4 - (4-piridilcarbamoil ) piperidina (3 ) l-benzoil -4 - (4 -piridilcarbamoil ) piperidina (4 ) l-propil -4 - (4 -piridilcarbamoilpiperidina (5) [3- (2- (2-tienilmetil) fenoxi) -2 -hidroxipropil] -4- (4-piridil-carbamoil) piperidina (6) 4- (4 -piridilcarbamoil) piperidina (7) l-bencil-4- (4 -piridilcarbamoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-piridina (8) 3- (4-piridilcarbamoil) piperidina (9) l-bencil-3- (4 -piridilcarbamoil) piperidina (10) 1- (2- (4-benciloxifenoxi) etil) -4- (N- (2-piridil) -N-bencil-carbamoil ) piridina (11) l-formil-4- (4-piridilcarbomoil) piperidina (12) 4- (3 -piridilcarbamoil) piperidina (13) l-isopropil-4- (4 -piridilcarbamoil) piperidina (14) l-metil-4- (4 -piridilcarbamoil) piperidina (15) l-hexil-4- (4-piridilcarbamoil) piperidina (16) l-bencil-4- (4 -piridilcarbamoil) piperidina (17) 1- (2-feniletil) -4- (4-piridilcarbamoil) piperidina (18) 1- (2- (4 -metoxifenil) etil) -4- (4-piridilcarbamoil) piperidina (19) 1- (2- (4-metoxifenil) etil) -4- (2-piridilcarbamoil) piperidina (20) 1- (2- (4-clorofenil) etil) -4- (4-piridilcarbamoil) piperidina (21) 1-difenilmetil-4- (2 -piridilcarbamoil) piperidina (22) 1- [2- (4- (5-metil-3-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidropiridazin-6-il) -fenil) etil] -4 - (2 -piridilcarbamoil) piperidina (23) 1- (4- (4, 5-dihidro-2-furil) fenil) -4- (4-piridil-carbamoil) -piperidina (24) 1- (2-nitrofenil) -4- (4 -piridilcarbamoil) piperidina (25) 1- (2-aminofenil) -4- (4 -piridilcarbamoil) piperidina (26) l-nicotinoil-4- (4-piridilcarbamoil) piperidina (27) l-isonicotinoil-4- (4-piridicarbamoil) piperidina (28) 1- (3,4, 5-trimetoxibenzoil) -4- (4-piridil-carbamoil) -piperidina (29) l-acetil-4- (4-piridilcarbamoil) piperidina (30) 1- (3- (4-fluorobenzoil) propil) -4- (4-piridil-carbamoil) -piperidina (31) 1- (3- (4-fluorobenzoil) propil) -4- (2-piridil-carbamoil) -piperidina (32) 1- (1- (4-hidroxibenzoil) etil) -4- (2-piridil-carbamoil) -piperidina (33) 1- (1- (4-benciloxibenzoil) etil) -4- (2-piridil-carbamoil) -piperidina (34) 1- (2- (4-hidroxifenoxi) etil) -4- (2-piridil-carbamoil) -piperidina (35) 1- (4- (4-fluorofenil) -4-hidroxibutil) -4- (4-piridil-carbamoil) iperidina (36) 1- (l-metil-2- (4-hidroxifenil) -2-hidroxietil) -4- (2-piridil-carbamoil) piperidina (37) l-cinamil-4- (2 -piridilcarbamoil) piperidina (38) 1- (2-hidroxi-3-fenoxipropil) -4- (4-piridil-carbamoil) -piperidina (39) 1- (2-hidroxi-3-fenoxipropil) -4- (3-piridil-carbamoil) -piperidina (40) 1- (2-hidroxi-3-fenoxipropil) -4- (2-piridil-carbamoil) -piperidina (41) 1- (2-feniletil) -4- [N- (2-piridil) -N- (2- (N,N-dimetilamino) -etil) -carbamoil] piperidina (42) l-benciloxicarbonil-4- (2 -piridilcarbamoil) piperidina (43 ) 1- (3 -clorofenil) carbamoil-4- (4 -piridilcarbamoil) piperidina (44) 1- [N- (2-piridil) -N- (2- (N,N-dimetilamino) -etil) carbamoil] -piperidina (45) l-metil-4- (4 -piridilcarbamoil) -1,2,5, 6-tetrahidropiridina (46) l-nicotinoil-3- (4 -piridilcarbamoil) piperidina (47) 1- [2- (4-fluorobenzoil) etil] -4- (4-piridil-carbamoil) -piperidina (48) 1- (6-cloro-2-metilimidazol [1, 2-a] piridin-3 -carbonil) -4- (4-piridilcarbamoil ) piridina (49) 1- (4-nitrobencil) -4- (4 -piridilcarbamoil) piperidina (50) l-hexil-4- (4-piridilcarbamoil) piperidina (51) l-benciloxicarbonil-4- (2-cloro-4-piridil-carbamoil) -piperidina (52) 4- (2-cloro-4-piridilcabamoil) piperidina (53) 1- (2-cloronicotinoil) -4- (4 -piridilcarbamoil) piperidina (54) 3- (2-cloro-4-piridilcarbamoil) piperidina (55) 1- (4-ftalimidobutíl) -4- (4 -piridilcarbamoil) piperidina (56) 1- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxicinamoil) -4- (4-piridil-carbamoil) piperidina (57) l-carbamoilmetil-4- (4-piridilcarbamoil) iperidina (58) l-benciloxicarbonil-4- (5-nitro-2-pirídil-carbamoil) -piperidina (59) 4- (5-nitro-2-piridilcarbamoil) piperidina (60) trans-4-benciloxicarboxamidometil-l- (4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (61) trans-4-aminometil-l- (4-piridilcarbamoil) ciciohexano (62) trans-4-formamidometil-l- (4 -piridilcarbamoil) ciciohexano (63) trans-4-dimetilaminometil-l- (4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (64) N-benciliden-trans- (4-piridil-carbamoil) -ciclohexil-metilamina (65) trans-4-bencilaminometil-l- (4-piridilcarbamoil) ciciohexano (66) trans-4-isopropilaminometil-l- (4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (67) trans-4-nicotinoilaminometil-l- (4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (68) trans-4-ciclohexilaminometil-l- (4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (69) trans-4-benciloxicarboxamida-l- (4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (70) trans-4-amino-l- (4-piridilcarbamoil) ciciohexano (71) trans-4- (1-aminoetil) -1- (4-piridilcabamoil) ciciohexano (72) trans-4-aminometil-cis-2-metil-l- (4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (73) ácido (+) -trans-4- (1-benciloxicarboxamidopropil) -1-ciclohexancarboxílico (74) (+) -trans-4- (1-benciloxicarboxamidopropil) -1- (4-piridil-carbamoil) ciciohexano (75) (-) -trans-4- (1-benciloxicarboxamidopropil) -1- (4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (76) (+) -trans-4- (1-aminopropil) -1- (4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (77) (-) -trans-4- (1-aminopropil) -1- (4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (78) (-) -trans-4- (1-benciloxicarboxamidoetil) -1- (4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (79) (+) -trans-4- (1-benciloxicarboxamidoetil) -1- (4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (80) (+) -trans-4- (1-aminoetil) -1- (4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (81) (-) -trans-4- (1-aminoetil) -1- (4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (82) trans-4- (4-clorobenzoil) aminometil-1- (4-piridil-carbamoil) ciciohexano (83) trans-4-aminometil-l- (2 -piridilcarbamoil) ciciohexano (84) trans-4-benciloxicarboxamidometil-l- (2-piridil-carbamoil) ciciohexano (85) trans-4-metilaminometil-l- (4-piridilcarbamoil) ciciohexano (86) trans-4- (N-bencil-N-metilamino) metil-1- (4-piridil-carbamoil) ciciohexano (87) trans-4-aminometil-l- (3-piridilcarbamoil) ciciohexano (88) trans-4-aminometil-l- [ (3 -hidroxi-2-piridil) -carbamoil] -ciciohexano (89) trans-4-benciloxicarboxamidometil-l- (3-piridil-carbamoil] -ciciohexano (90) trans-4-benciloxicarboxamidometil-l- [ (3-benciloxi-2-piridil) carbamoil] ciciohexano (91) trans-4-ftalimidometil-1- (4 -piridilcarbamoil) ciciohexano (92) trans-4-benciloxicarboxamidometil-l- (3 -metil-4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (93) trans-4-aminometil-l- (3-metil-4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (94) N-óxido de 4- (trans-4-benciloxi-carboxamidometil-ciclohexilcarbonil) amino-2 , 6-dimetilpiridina (95) N-óxido de 4- (trans-4-aminometilciclohexilcarbonil) amino-2 , 6-dimetilpiridina (96) trans-4-aminometil-l- (2-metil-4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (97) trans-4- (1-benciloxicarboxamidoetil) -1- (4-piridil-carbamoil) ciciohexano (98) trans-4- (1-amino-l-metiletil) -1- (4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (99) trans-4- (2-aminoetil-l- (4 -piridilcarbamoil) ciciohexano (100) trans-4- (2-amino-l-metiletil) -1- (4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (101) trans-4- (1-aminopropil) -1- (4-piridilcarbamoil) ciciohexano (102) trans-4-aminometil-trans-l-metil-l- (4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (103) trans-4-bencilaminometil-cis-2-metil-l- (4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (104) trans-4- (1-benciloxicarboxamida-l-metiletil) -1- (4-piridilcarbamoil) -ciciohexano (105) trans-4-benciloxicarboxamidometil-l- (N-metil-4-piridil-carbamoil) -ciciohexano (106) trans-4- (1-acetamida-l-metiletil) -1- (4-piridil-carbamoil) ciciohexano (107) trans-N- (6-amino-4-pirimidil) -4 -aminometil -ciclohexano-carboxamida (108) trans-N- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -4-aminometil-ciclohexanocarboxamida (109) (+) -trans-N- (lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-il) -4- (1-aminoetil ) ciclohexanocarboxamida (110) trans-N- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -4- (1-amino-l-metiletil) -ciclohexanocarboxamida (111) trans-N- (lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) -4-aminometil-ciclohexanocarboxamida (112) (+) -trans-N- (IH-pirazolo [3, 4-b] piridin-4-il) -4-amino-etil) ciclohexanocarboxamida (113) trans-N- (lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) -4- (1-amino-1-metiletil) -ciclohexanocarboxamida (114) (+) -trans-N- (2-amino-4-piridil) -4- (1-aminoetil) -ciclohexanocarboxamida (115) trans-N- (lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4-il) -4-aminometil-ciclohexanocarboxamida (116) (+) -trans-N- (lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4-il) -4- (1-aminoetil) ciclohexanocarboxamida (117) trans-N- (lH-pirazolo [3 ,4-d] pirimidin-4-il) -4- ( 1 -amino-1-metiletil) -ciclohexanocarboxamida (118) trans-N- (4-pirimidinil) -4-aminometilciclohexanocarboxamida (119) trans--N- (3-amino-4-piridil) -4-aminometil-ciclohexan-carboxamida (120) trans-N- (7H-imidazo [4 , 5-d] pirimidin-6-il) -4 -aminometil-ciclohexanocarboxamida (121) trans-N- (3H-1, 2 , 3 -triazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il) -4-aminometil-ciclohexanocarboxamida (122) trans-N- (1-bencil-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) -4-aminometil-ciclohexanocarboxamida (123) trans-N- (lH-5-pirazolil) -4-aminometil-ciclohexan-carboxamida (124) trans-N- (lH-pirazolo [3, 4-b] iridin-4-il) -4-aminometíl-ciclohexanocarboxamida (125) trans-N- (4-piridazinil) -4-aminometilciclohexanocarboxamida (126) trans-N- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -4-aminometil-ciclohexanocarboxamida (127) trans-N- (2-amino-4-piridil) -4-aminometil-ciclohexan-carboxamida (128) trans-N- (tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -4 -aminometil-ciclohexanocarboxamida (129) trans-N- (5 -metil-1, 2,4-triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -4-aminometil-ciclohexanocarboxamida (130) trans-N- (3 -ciano-5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il) -4-aminometil-ciclohexanocarboxamida (131) trans-N- (lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-4 -il) -4- (1-amino-l-metiletil) -ciclohexanocarboxamida (132) trans-N- (2- (1-pirrolidinil) -4-piridil) -4-aminometil-ciclohexanocarboxamida (133) trans-N- (2 , 6-diamino-4-pirímidil) -4 -aminometil -ciclohexanocarboxamida (134) (+) -trans-N- (7-metil-l, 8-naftiridin-4-il) -4- (1-aminoetil ) ciclohexanocarboxamida (135) trans-N- (1-benciloximetilpirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -4-aminometil-ciclohexanocarboxamida (136) (+) -trans-N- (1-metilpirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il) -4-aminometil) -ciclohexanocarboxamida (137) trans-N-bencil-N- (2-bencilamino-4-piridil) -4- (1-amino-l-metiletil) -ciclohexanocarboxamida (138) trans-N- (2-azida-4-piridil) -4-aminometil-ciclohexan-carboxamida (139) trans-N- (2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-il) -4-aminometil-ciclohexanocarboxamida (140) trans-N- (2, 3-dihidro-lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-4-il) -4- (1-amino-1-metiletil) ciclohexanocarboxamida (141-1) trans-N- (2-carboxi-4-piridil) -4-aminometil-ciclohexan-carboxamida (141-2) (R) - (+) -trans-N- (3-bromo-lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-4-il) -4-aminoetil) -ciclohexanocarboxamida (142) trans-N- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il) -4-guanidino-metilciclohexanocarboxamida (143 ) trans-N- (lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) -4-guanidino-me ilciclohexanocarboxamida (144) trans-N- (4-piridil) -4-guanidinometilciclohexanocarboxamida (145) trans-N- (1-metilpirrolo [2, 3 -b] piridin-4-il) -4- (guanidino-metil) -ciclohexanocarboxamida (146) trans-N- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -4- (2 -imidazolin-2-il) aminometil-ciclohexanocarboxamida (147) trans-N- (1-benciloximetilpirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -4-guanidinometil-ciclohexanocarboxamida (148) trans-N- (2-amino-4-piridil) -4-guanidino-metilciclohexan-carboxamida (149) trans-N- (1-benciloximetil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -4- (2-imidazolin-2-il) aminometilciclohexanocarboxamida (150) trans-N- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -4- (3 -bencil-guanidinometil) -ciclohexanocarboxamida (151) trans-N- (lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-4-il) -4- (3-fenil-guanidinometil) -ciclohexanocarboxamida (152) trans-N- (IH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -4- (3-propil-guanidinometil) -ciclohexanocarboxamida (153) trans-N- (lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-il) -4- (3 -octil-guanidinometil) -ciclohexanocarboxamida (154) trans-N- (1-benciloximetilpirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -4-(2-bencil-3-etilguanidinometil) ciclohexanocarboxamida (155) trans-N- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -4- ( imidazol-2-il) aminometil-ciclohexanocarboxamida (156) trans-N- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -4- (tiazol-2-il) -aminometil-ciclohexanocarboxamida (157) (R) - (+) -N- (4-piridil) -4- (1-aminoetil) benzamida (158) N- (4-piridil) -4- (1-amino-l-metiletil) benzamida (159) N- (4-piridil) -4-aminometil-2-benciloxibenzamida (160) N- (4-piridil) -4-aminometil-2-etoxibenzamida (161) (R) - (-) -N- (4-piridil) -4- (1-aminoetil) -3-nitrobenzamida (162) (R) - (-) -N- (4-piridil) -3-amino-4- (1-aminoetil) benzamida (163) (R) - (+) -N- (4-piridil) -4- (1-aminoetil) -3-clorobenzamida (164) N- (4-piridil) -3 -aminoetilbenzamida (165) (R) - (+) -N- (IH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 -il) -4- (1-amino-etil) benzamida (166) (R) - (+) -N- (lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4 -il) -4- (1-amino-etil) benzamida (167) N- (lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) -4-guanidinometil-benzamida (168) N- (4-piridil) -4-guanidinometilbenzamida (169) (R) - (+) -N- (4-piridil) -4- (1-aminoetil) -3 -flurobenzamida (170) N- (4-piridil) -4-aminometilbenzamida (171) N- (4-piridil) -4-aminometil-2-hidroxibenzamida (172) N- (4-piridil) -4- (2-aminoetil) benzamida (173 ) N- (4-piridil) 4 -aminometil -3 -nitrobenzamida (174) N- (4-piridil) -3-amino-4-aminometilbenzamida (175) (S) - (-) -N- (4-piridil) -4- (1-aminoetil) benzamida (176) (S) - (-) -N- (4-piridil) -2- (1-aminoetil) benzamida (177) (R) - (+) -N- (4-piridil) -4- (1-aminoetil) -2-clorobenzamida (178) (R) - (+) -N- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -4- (1- (3-propil-guanidino) -etil) benzamida (179) (R) - (-) -N- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -4- (1-amino-etíl) -3-azidabenzamida (180) (R) - (+) -N- (4-piridil) -4- (1-aminoeitl) -2-nitrobenzamida (181) (R) - (-) -N- (4-piridil) -4- (1-aminoetil) -3-etoxibenzamida (182) (R) - (+) -N- (3-iodo-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) benzamida (183) (R) - ( +) -N- (3-iodo-lH-pirrolo[2,3-]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) 3 -azidebenzamida (184) (R) - (-) -N- (4-piridil) -4- (1-aminoetil) -3-hidroxibenzamida (185) N- (lH-pirazolo [3 , 4-b] pirdin-4-il) -4-guanidinometil-3-nitrobenzamida (186) (R) -N- (lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) -2-nitrobenzamida (187) (R) -N- (lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) -2-nitrobenzamida (188) N- (lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) -4-guanidonobenzamida (189) (R) -N- (lH-pirrazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) -3 -nitrobenzamida (190) (R) -N- (lH-pirrazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) -4- (1-guanidinoetil) benzamida (191) N- (IH-pirazol [3 , 4-b] piridin-4-il) -4- (l-amino-2-hidroxietil) benzamida (192) N- (IH-pirazol [3 , 4-b] piridin-4-il) -4 -aminometil-3 -nitrobenzamida (193 ) N- (lH-pírrolo [2 , 3-b] piridin-4 -il) -4 -piperidincarboxamida (194) N- (lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) -4 -piperidincarboxamida (195) N- (lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) -l-aminoacetil-4-piperidincarboxamida (196) N- (1-metoximetil-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) -4-piperidincarboxamida (197) N- (2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [2, 3-n] -4 -piperidincarboxamida (198) N- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il) -1- (2-feniletil) -4-piperidincarboxamida (199) N- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -l-amidino-4-piperidin-carboxamida (200) N- (lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-il) -1- (3 -fenilpropil) -4-piperidincarboxamida (201) N- (lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-il) -l-bencil-4-piperidin-carboxamida (202) N- (lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) -1- (2-feniletil) -4-piperidincarboxamida (203) N- (lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) -1- (3-fenilpropil) -4-piperidincarboxamida Se prefieren Los compuestos (80) , (109) , (110) , (112), (115), (142), (143), (144), (145), (153), (157), (163), (165) , (166) y (179) . El compuesto a utilizarse como el inhibidor de Rho quinasa de la presente invención es, por ejemplo, un compuesto de fórmula (II) , que está ejemplificada por los siguientes compuestos . (204) 1- (5-isoquinolinasulfonil) homopiperazina (205) 1- (5-isoquinolinasulfonil) -2-metilhomopiperazina (206) 1- (5-isoquinolinasulfonil) -3 -metilhomopiperazina (207) 1- (5-isoquinolinasulfonil) -6-metilhomopiperazina (208) 1- (5-isoquinolinasulfonil) -2 , 3 -dimetilhomopiperazina (209) 1- (5-isoquinolinasulfonil) -3 , 3 -dimetilhomopiperazina (210) 1- (5-isoquinolinasulfonil) -3-etilhomopiperazina (211) 1- (5-isoquinolinasulfonil) -3-propilhomopiperazina (212) 5-isoquinolinasulfonil -3-isobutilhomopiperazina (213) 5-isoquinolinasulfonil -3 -fenilhomopiperazina (214) 5-isoquinolinasulfonil -3 -bencilhomopiperazina (215) 5-isoquinolinasulfonil -6-etilhomopiperazina (216) 5-isoquinolinasulfonil -6-propilhomopiperazina (217) 5-isoquinolinasulfonil -6-butilhomopiperazina (218) 5 -isoquinolinasulfonil -6-pentilhomopiperazina (219) 5-isoquinolinasulfonil -6-hexilhomopiperazina (220) 5-isoquinolinasulfonil -6-fenilhomopiperazina (221) 5 -isoquinolinasulfonil -6-bencilhomopiperazina (222) 5 -isoquinolinasulfonil -4 -metilhomopiperazina (223) 5-isoquinolinasulfonil -4-etilhomopiperazina (224) 5 -isoquinolinasulfonil -4 -propilhomopiperazina (225) 5-isoquinolinasulfonil -4-butilhomopiperazina (226) 5 -isoquinolinasulfonil -4-hexilhomopiperazina (227) 2-aminoetil) -l-cloro-5-isoquinolinsulfonamida (228) 4-aminoetil) -l-cloro-5-isoquinolinsulfonamida (229) 2 -amino-1-metiletil) -l-cloro-5-isoquinolinsulfonamida (230) 2-amino-l-metilpentil) -l-cloro-5-isoquinolina (231) 3 -amino-2 -metilbutil) -1-cloro-5 -isoquinolinsulfonamida (232) N- (3-di-n-butilaminopropil) -l-cloro-5-isoquinolin-sulfonamida (233) N- (N-ciclohexil-N-metilaminoetil) -l-cloro-5-isoquinolin-sulfonamida (234) N- (2-guanidinoetil) -l-cloro-5-isoquinolinsulfonamida (235) N- (2-guanidinobutil) -l-cloro-5-isoquinolinsulfonamida (236) N- (2-guanidino-l-metiletil) -l-cloro-5-isoquinolin-sulfonamida (237) N- (2 -guanidinometilfenil) -l-cloro-5-isoquinolin-sulfonamida (238) N- (2-guanidino-3-metilbutil) -l-cloro-5-isoquinolin-sulfonamida (239) N- (3-guanidino-2-metilpropil) -l-cloro-5-isoquinolin-sulfonamida (240) N- (4-guanidino-3-metilbutil) -l-cloro-5-isoquinolin-sulfonamida (241) 2-metil-4- (l-cloro-5-isoquinolinsulfonil) piperazina (242) 2-etil-4- (l-cloro-5-isoquinolinsulfonil) piperazina (243) 2-isobutil-4- (l-cloro-5-isoquinolinsulfonil) piperazina (244) 2 , 5-dimetil-4- (l-cloro-5-isoquinolinsulfonil) piperazina (245) l-metil-4- (l-cloro-5-isoquinolinsulfonil) piperazina (246) l-amidino-4- (l-cloro-5-isoquinolinsulfonil) piperazina (247) 2-amidino-4- (l-cloro-5-isoquinolinsulfonil) homopiperazina (248) 2-amidino-3-metil-4- (l-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -piperazina (242) 2 -amidino-2, 5-dimetil-4- (l-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -piperazina (250) N- (2-aminoetil) l-hidroxi-5-isoquinolinsulfonamida (251) N- (4-aminobutil) l-hidroxi-5-isoquinolinsulfonamida (252) N- (2-amino-l-metiletil) l-hidroxi-5-isoquinolinsulfonamida (253) N- (2-aminoheptil) l-hidroxi-5-isoquinolinsulfonamida (254) N- (3-amino-2-metilbutil) l-hidroxi-5-isoquinolin-sulfonamida (255) N- [3- (N,N-dibutilamino) propill-hidroxi-5-isoquinolin-sulfonamida (256) N- [2- (N-ciclohexil-N-metilamino) etil] l-hidroxi-5-isoquinolinsulfonamida (257) N- (2-guanidinoetil) -l-hidroxi-5-isoquinolinsulfonamida (258) N- (4-guanidinobutil) -l-hidroxi-5-isoquinolinsulfonamida (259) N- (2-guanidino-l-metiletil) -l-hidroxi-5-isoquinolin-sulfonamida (260) N- (1-guanidinometilpentil) -l-hidroxi-5-isoquinolin-sulfonamida (261) . N- (2-guanidino-3-metilbutil) -l-hidroxi-5-isoquinolin-sulfonamida (262) N- (3-guanidino-2-metilpropil) -l-hidroxi-5-isoquinolin-sulfonamida (263) N- (4-guanidino-3-metilbutil) -l-hidroxi-5-isoquinolin-sulfonamida (264) (2-metil-4- (l-hidroxi-5-isoquinolinsulfonil) piperazina (265) 2-etil-4- (l-hidroxi-5-isoquinolinsulfonil) piperazina (266) (2-isobutil-4- (l-hidroxi-5-isoquinolinsulfonil) piperazína (267) 2 , 5-dimetil-4- (l-hidroxi-5-isoquinolinsulfonil) piperazina (268) l-metil-4- (l-hidroxi-5-isoquinolinsulfonil) piperazina (269) l-amidino-4- (l-hidroxi-5-isoquinolinsulfonil) piperazina (270) l-amidino-4- (l-hidroxi-5-isoquinolinsulfonil) -homopiperazina (271) l-amidino-3-metil-4- (l-hidroxi-5 -isoquinolinsulfon.il) -piperazma (272) l-amidino-2 , 5-dimetil-4- (l-hidroxi-5-isoquinolin-sulfonil) piperazma (273 ) N- ( 2-metilaminoetil) -1-cloro-5 -isoquinolinsulfonamida (274 ) N- ( 2-etilaminoetil) -l-cloro-5-isoquinolinsulfonamida (275 ) N- ( 2-propilaminoetil) -1-cloro-5-isoquinolinsulfonamida (276 ) N- ( 2-butilaminoetil) -1-cloro-5 -isoquinolinsulfonamida (277 ) N- ( 2-hexilaminoetil) -1-cloro-5-isoquinolinsulfonamida (278 > i- ( 1-cloro-5 -isoquinolinsulfonil) piperazina (279 ) i- ( 1-cloro-5-isoquinolinsulfonil) homopiperazina (280 > N- ( 2-metilaminoetil) 1-hidroxi-5 -isoquinolinsulfonamida (281 N- ( 2-etilaminoetil) 1-hidroxi-5-isoquinolinsulfonamida (282 ) N- ( 2 -propilaminoetil ) 1-hidroxi-5-isoquinolinsulfonamida (283 N- ( 2-butilaminoetil) 1-hidroxi-5-isoquinolinsulfonamida (284 N- ( 2 -hexilaminoetil ) 1-hidroxi-5 -isoquinolinsulfonamida (285 1- ( 1-hidroxi-5-isoquinolinsulfonil) piperazina (286 1- (l-hidroxi-5-isoquinolinsulfonil) himopiperazina (287 1- ( 5-isoquinolinsulfonil) -4-metilpiperazina (288 1- ( 5 -isoquinolinsulfonil) -4-n-hexilpiperazina (289 i- ( 5-isoquinolinsulfonil) -4-cinamilpiperazina (290 1- ( 5-isoquinolinsulfonil) piperazina (291 N- ( 2-aminoetil) -5-isoquinolinsulfonamida (292) N- ( 4 -aminobuti1) -5 -isoquinolinsulfonamida (293) N- ( 3-dí-n-butilaminopropil) -5 -isoquinolinsulfonamida (294) 1- ( 5-isoquinolinsulfonil) -3 -metilpiperazina (295) 1- ( 5-isoquinolinsulfonil) -3 -isobutilpiperazina (296) 1- (5-isoquinolinsulfonil) -2 , 5-dimetilpiperazina (297) N- (3 -guanidino-2-fenilpropil) -5-isoquinolinsulfonamida (298) N- (6-guanidino-l-metilheptil) -5-isoquinolinsulfonamida (299) 2- [2- (5-isoquinolinsulfonamida) etilamino] -2-imidazolina (300) 2-amidino-l- (5-isoquinolinsulfonil) piperazina (301) 4 -amidino-2, 5-dimetil-1- (5 -isoquinolinsulfonil) piperazina (302) 4 -amidino-1- (5 -isoquinolinsulfonil) homopiperazina (303) 4- (Nl,N2-dimetilamidino) -1- (5-isoquinolinsulfonil) -piperazina (304) 4-amidino-3 -butil-1- (5-isoquinolinsulfonil) piperazina (305) 4-hexil-l- (5-isoquinolinsulfonil) etilendiamina (306) N- (4-guanidinobutil) -5 -isoquinolinsulfonamida (307) N- (2-guanidinoetil) -5 -isoquinolinsulfonamida (308) 1- (5-isoquinolinsulfonil) -2-metilpiperazina .

Se prefieren' los compuestos (204) y (308). El compuesto a utilizar como el inhibidor de Rho quinasa de la presente invención, puede ser una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. El ácido está ejemplificado por un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares, y un ácido orgánico tal como ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido salicílico y similares. El compuesto que tiene un grupo carboxilo se puede convertir en una sal con un metal tal como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similar, o en una sal con aminoácido tal como lisina y similares. Además, sus monohidratos, dihidratos, l/2hidratos, l/3hidratos, l/4hidratos, 2/3hidratos, 3/2 hidratos, 3/2 hidratos y similares, están abarcados también en la presente invención. El compuesto de la fórmula (I) puede sintetizarse de acuerdo con el método descrito en la publicación de patente Japonesa no examinada No. 62-89679, la publicación de patente Japonesa no examinada No. 3-218356, la publicación de patente Japonesa no examinada No. 5-194401, la publicación de patente Japonesa no examinada No. 6-41080, 095/28387. El compuesto de la fórmula (II) puede sintetizarse de acuerdo con el método descrito en la publicación de patente Japonesa no examinada No. 57-156463, la publicación de patente Japonesa no examinada No. 3-218356, la publicación de patente Japonesa no examinada No. 58-121278, la publicación de patente Japonesa no examinada No. 58-121279, la publicación de patente Japonesa no examinada No. 59-93054, la publicación de patente Japonesa no examinada No. 60-81168, la publicación de patente Japonesa no examinada No. 61-152658, la publicación de patente Japonesa no examinada No. 61-227581, la publicación de patente Japonesa no examinada No. 62-103066, la patente de E.U. 4678783, y similares. De los compuestos de la fórmula (I) , un compuesto en donde Ra es un grupo de la fórmula (c) y Rc es Rc' , particularmente un compuesto de amida de la fórmula III.

R5 en donde Rc' es un heterociclo substituido opcionalmente que contiene nitrógeno del Rc anteriormente mencionado excepto piridina, y los otros símbolos son como se definieron anteriormente, es un compuesto novedoso que se puede sintetizar por medio de los siguientes métodos.

Método 1 Se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) Rc' -NH-Rb (IV) en donde cada símbolo es como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula (V) O en donde cada símbolo es como se definió anteriormente, o un derivado reactivo del mismo, para, dar el compuesto. El derivado reactivo del compuesto de ácido carboxílico está ejemplificado por halogenuro de ácido, éster, anhídrido de ácido, anhídrido de ácido mixto y similares. Esta reacción procede convenientemente agitando en presencia de un solvente inerte para la reacción, tal como tetrahidrofurano, dioxano, cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, benceno, tolueno, etanol y similares. Se remueve de la mezcla de reacción el agua, alcohol o ácido liberados durante la reacción, por medio de un método conocido en la técnica pertinente, tal como destilación azeotrópica, formación de un complejo, conversión a una sal y similares.

Método 2 De los compuestos de la fórmula (III) , se puede producir un compuesto en el cual L tiene un substituyente diferente de hidrógeno haciendo reaccionar un compuesto en donde L es hidrógeno, con un compuesto de la fórmula (VI) -M (VI) en la cual L es, de la L mencionada anteriormente, un substituyente diferente de hidrógeno y M es un átomo reactivo, de acuerdo con la N-alquilación o L-acilación conocidas en este campo.

Método 3 De los compuestos de la fórmula (III) , se puede producir un compuesto en donde L es alquilo o tiene un substituyente que tiene la fórmula (i) , mediante reacción de aminación reductiva de un compuesto en donde L es hidrógeno y un compuesto de la fórmula (VII) L2=C=0 (VII) en donde L es un grupo que puede ser convertido en alquilo o un grupo de la fórmula (i) , mediante reacción de aminación reductiva.

Método 4 De los compuestos de la fórmula (III) , se puede producir un compuesto en donde L es un grupo de la fórmula (1) en donde Q 1 es como se definió anteriormente y W1 es hidroxitrimetileno de entre los substituyentes en W, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (III) en donde L es hidrógeno, y un compuesto de la fórmula (VIII) en donde Q es como se definió anteriormente. La reacción procede ventajosamente en un solvente adecuado que no afecta la reacción tal como alcohol, (por ejemplo metanol, etanol, 2 -propanol y similares) , cetona alifática o alicíclica (por ejemplo 2-propanona, 2-butanona, ciclohexanona y similares) y similares. La adición de una base adecuada tal como carbonato, bicarbonato de metal alcalino y similares, permite acelerar la velocidad de la reacción. La temperatura de la reacción es más bien elevada, de preferencia es la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

Método 5 De los compuestos de la fórmula (III) , se puede producir un compuesto en donde L es hidrógeno, a partir de un compuesto de la fórmula (III-a) en donde B es alcoxi o aralcoxi, de entre los substituyentes B anteriormente mencionados, y los otros símbolos son como se definió anteriormente. De los compuestos (Ill-a) , se agita un compuesto en donde B es alcoxi, en un solvente orgánico adecuado que no afecte la reacción tal como alcohol (metanol, etanol, 2-propanol y similares) y éter (por ejemplo tetrahidrofurano y similares) , en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo, carbonato o bicarbonato (por ejemplo hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio y similares) y se calienta conforme sea necesario para dar un compuesto de la fórmula (III) en donde L es hidrógeno. De los compuestos (III-a) , un compuesto en donde B es aralquiloxi, se somete a reacción de descomposición reductiva en un solvente orgánico adecuado que no afecte la reacción en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio y carbono y similares, utilizando una fuente de hidrógeno, hidrazina, ácido fórmico, formiato de amonio y similar, a temperatura normal o bajo presión en caso necesario. Además, un compuesto (III-a) se agita en ácido acético 5-35%, de preferencia 15-30%, en presencia de bromuro de hidrógeno, con lo cual el compuesto puede ser convertido. Un compuesto de la fórmula (Ill-b) en donde Y es un metileno, de entre los substituyentes Y mencionados anteriormente, y los otros símbolos son como se definió anteriormente, es sometido a reacción de descomposición de hidrogenación catalítica en donde el compuesto se agita en un solvente orgánico adecuado que no afecte la reacción en presencia de un catalizador adecuado tal como carbono y paladio y similar, bajo hidrógeno para dar un compuesto de la fórmula (III) en donde L es hidrógeno. El compuesto de la fórmula (III) así obtenido se puede separar de la mezcla de reacción y purificarse por un método conocido en la técnica tal como recristalización, cromatografía y similares. Además, el compuesto de la fórmula (III) puede formar una sal farmacéuticamente aceptable por medio de un método convencional . El ácido a usar para formar una sal puede seleccionarse apropiadamente de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares, ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido salicílico y similares, aminoácidos tales como lisina y similares, y metales tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Estas sales de adición de ácido pueden convertirse a la base libre correspondiente mediante reacción con álcali tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similar de acuerdo con un método conocido. Las sales pueden ser convertidas también en amonio cuaternario. El compuesto de la fórmula III puede existir como un isómero óptico, racemato del mismo o isómero cis-trans, todos los cuales están abarcados en la presente invención. Estos isómeros se pueden aislar por medio de un método convencional o producirse utilizando varios compuestos de partida. Cuando el inhibidor de Rho quinasa de la presente invención se utiliza como un agente farmacéutico, particularmente como un agente terapéutico para hipertensión, un agente terapéutico para angina de pecho, un agente supresor de contracción cerebrovascular, un agente terapéutico para asma, un agente terapéutico para trastornos de circulación periférica, un agente profiláctico para parto inmaduro, un agente terapéutico para arteriosclerosis, un agente anticancerígeno, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agente terapéutico para enfermedad autoinmune, un contraceptivo, un agente profiláctico para infección del tracto digestivo, un fármaco contra SIDA, un agente terapéutico de osteoporosis, un agente terapéutico para retinopatía o un fármaco mejorador de la función cerebral, se puede preparar como un agente farmacéutico general. Por ejemplo, el inhibidor de Rho quinasa de la presente invención se mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo excipiente, aglutinante, desintegrante, correctivo, emulsionante, diluyente, solubilizante y similares) para dar una composición farmacéutica o una preparación farmacéutica en la forma de tableta, pildora, polvo, granulos, cápsula, trocisco, jarabe, líquido, emulsión, suspensión, inyección (por ejemplo líquida, suspensión y similar) , supositorio, inhalante, absorbedor percutáneo, gotas oculares, ungüento ocular y similar, en la forma adecuada para preparación oral o parenteral . Cuando se hace una preparación sólida, se usa un aditivo tal como sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, D-manitol, maltitol, dextrano, almidones, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, fosfato de calcio, sorbitol, glicina, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glicerol, polietilenglicol, bicarbonato de sodio, estearato de magnesio, talco y similares. Las tabletas pueden aplicarse con un recubrimiento típico, cuando sea necesario, para dar grageas, tabletas entéricas, tabletas recubiertas con película, tabletas de dos capas y tabletas de capas múltiples. Cuando se prepara una composición semisólida, se usan grasas y aceites animales y vegetales (por ejemplo aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de ricino y similar), grasas y aceites minerales (por ejemplo petrolato, petrolato blanco, parafina sólida y similares) , cera (por ejemplo aceite de jojoba, cera de carnauba, cera de abejas y similares) , esteres de ácidos grasos de glicerol, parcial o completamente sintetizados (por ejemplo ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico y similares), y similares. Ejemplos de productos disponibles comercialmente de estos incluye itepsol (fabricado por Dynamitnovel Ltd.), Farmazol (NOF Corporation) y similares. Cuando se prepara una composición líquida, se usa un aditivo tal como cloruro de sodio, glucosa, sorbitol, glicerol, aceite de oliva, propilenglicol, alcohol etílico y similares. En particular, cuando se prepara una inyección, se usa una solución acuosa estéril tal como solución salina fisiológica, líquido isotónico, líquido oleoso (aceite de ajonjolí y aceite de soya) y similares. Cuando sea necesario, se puede usar concurrentemente un agente de suspensión adecuado tal como carboximetilcelulosa, agente tensioactivo no iónico, solubilizante (por ejemplo benzoato de bencilo y alcohol bencílico) y similar. Además, cuando se preparan gotas oftálmicas, se usa una solución o líquido acuoso que es particularmente una solución acuosa inyectable estéril . El líquido para las gotas oftálmicas puede contener apropiadamente varios aditivos tales como amortiguador (se prefiere amortiguador de borato, amortiguador de acetato, amortiguador de carbonato y similares para menor irritación) , agente de isotonicidad, solubilizante, conservador, espesante, agente quelatante, ajustador de pH (preferiblemente, el pH se ajusta por lo general a aproximadamente 6-8.5) y aromáticos. El contenido del ingrediente activo en esta preparación es de 0.1 a 100% en peso, convenientemente 1 a 50% en peso de la preparación. Aunque sujeto a variación, dependiendo de la condición, peso corporal, edad y similares del paciente, se administran oralmente en general aproximadamente 1-500 mg del ingrediente activo diariamente para un adulto en una sola dosis o en varias dosis.

EJEMPLOS La presente invención se describe en más detalle en lo siguiente, a manera de ejemplos, ejemplos de formulación y acción farmacológica, a los cuales no está limitada la presente invención. En lo siguiente, el método sintético del compuesto novedoso de la fórmula (III) de la presente invención, se describe haciendo referencia a ejemplos.

EJEMPLO 1 (a) Se agregó cloruro de N-benciloxicarbonilisonipecotil (5 g) , a una solución de 4-amino- 1-ter-butoxicarbonil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (3 g) y diisopropiletilamina (2.16 g) en acetonitrilo (40 ml) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se extrajo con cloroformo. El residuo obtenido por lavado con agua, secado y después concentración bajo presión reducida, se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice para dar 6.3 g de N- (1-ter-butoxicarbonil-lH-pirrolo- [2, 3-b] iridin-4-il) -1-benciloxicarbonil-4-piperidincaboxamida. PMR(CDC13) : 1.67(9H,s), 1.79(2H,m), 1.95(2H,m), 2.53(lH,m), 2.89(2H,M), 4.29(2H,M), 5.15(20H,s), 6.48 (lH,d, J=4.4Hz) , 7.36(5H,m), 7.59(lH,br), 7.61(lH,d, J=4.4Hz) , 7.99 (1H, d, J=5.4Hz) , 8.43 (1H, dJ=5.4Hz) . (b) Se disolvió N- (1-ter-butoxicarbonil-lH-pirrolo- [2, 3b] piridin-4-il) -1-benciloxi-carbonil-4 -piperidincarboxamida (2 g) en metanol (30 ml) y se le agregó hidróxido de carbono y paladio 10% (0.5 g) para hidrogenación (presión normal). Después de terminar la reacción, el catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 1.2 g de N- (1-ter-butoxicarbonil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il) -4 -piperidincarboxamida. PMR(DMSO-dg) : 1.59(9H,s), 1.83 (2H,m), 2.01(2H,m), 2.89(2H,m), 3.01(lH,m), 3.32(2H,m), 7.19 (1H, dJ=4.4Hz) , 7.68 (lH,dJ=4.4Hz) , 7.97 (1H, d, J=5.4Hz) , 8.24 (1H, d, J=5.4Hz) , 8.81(lH,br), 10.45(lH,s). (c) Se agregó ácido fórmico (10 ml) a N- (1-ter-butoxicarbonil-lH-prorrolo [2 , 3-b] piridin-4-il) -4-piperidin-carboxamida (1 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN y se extrajo con cloroformo. Los cristales obtenidos por lavado con agua, secado, y después concentración bajo presión reducida, se disolvieron en una solución de ácido clorhídrico al 15% en metanol (5 ml) . Los cristales obtenidos por concentración de la solución resultante se recristalizaron de etanol-acetato de etilo para dar 650 mg de N- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -4-piperidincarboximida monohidratado, punto de fusión 273°C (con descomposición). PMR(DMSO-dg) : 1.52 (2H,m), 1.69(2H,m), 2.51(2H,m), 2.70 (lH,m) ,2.97 (2H,m) ,3.32 (lH,br) ,6.79 (1H, d, J=3.4Hz) ,7.31(lH,d, J=3.4Hz), 7.79 (lH,d, J=5.4Hz) , 8.04 (1H, d, J=5.4Hz) , 9.82 (1H, s) , 11.54 (lH,br) .

EJEMPLO 2 (a) Se agitó una solución de N- (1-ter-butoxicarbonil-IH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -4-piperidincarboximida (0.6 g) , bromuro de fenetilo (390 mg) y carbonato de potasio (290 mg) en dimetilformamida (10 ml) a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y hielo y se extrajo con cloroformo. El residuo obtenido por lavado con agua, secado y después concentración bajo presión reducida, se purificó por medio de cromatografía de columna en gel de sílice para dar 550 mg de N-(1-ter-butoxicarbonil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-il) -1- (2-feniletil) -4 -piperidincarboxamida . PMR(DMSO-dg) : 1.59(9H,s), 1.66(2H,m), 1.80(2H,m), 1.98(2H,m), 2.50(2H,m), 2.56(lH,m), 2.74(2H,m), 3.01(2H,m), 7.05 (lH,d, J=4.4Hz) , 7.23(5H,m), 7.68 (1H, d, J=4.4Hz) , 7.9976 (lH,J=5.4Hz) , 8.23 (1H, d, J=5.4Hz) , 10.03(lH,s) (b) Se agregó ácido fórmico (5 ml) a N- (1-ter-butoxicarbonil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-il) -1- (2-feniletil) - -piperidincarboxamida (550 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN y se extrajo con cloroformo. Los cristales obtenidos por lavado con agua, secado., y después concentración bajo presión reducida, se disolvieron en una solución de ácido clorhídrico al 15% en metanol (1 ml) . Los cristales obtenidos por concentración de la solución resultante se recristalizaron de etanol -acetato de etilo para dar 250 mg de diclorhidrato N- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il) -1- (2-feniletil) -4 -piperidincarboxamida, 1/4 hidratado, punto de fusión 272° (con descomposición) . PMR (DMSO-d6/TMS) : 2.00-2.19 (4H, m) , 2.93 -3.41 (7H, m) , 3.63-3.68 (2H,m) , 7.22-7.37 (5H,m) , 7.50 (1H, d, J=2.0Hz) , 7.56(lH,t, J=2.0Hz) , 8.25 (lH,br) .

EJEMPLO 3 (a) Se agitó una solución de N- (1-ter-butoxicarbonil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -4 -piperidincarboxamida (500 mg) , bromuro de bencilo (370 mg) y carbonato de potasio (300 mg) en dimetilformamida (10 ml) a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se extrajo con cloroformo. El residuo obtenido por lavado con agua, secado y después concentración bajo presión reducida, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 300 mg de N- (1-ter-butoxicarbonil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -1-bencil-4-piperidincarboxamida . PMR(CDC13): 1.65(9H,s), 1.91(4H,m), 2.04 (2.04 (2H, m) , 2.35(lH,m), 2.97(2H,m), 3.51(2H,s), 6.44 (1H, ?, J=3.9Hz) , 7.30(5H,m), 7.49(lH,br), 7.57 (1H, d, J=3. Hz) , 7.99 (lH,d, J=5.4Hz) , 8.41 (1H, d, J=5.4Hz) . (b) Se agregó ácido fórmico (4 ml) a N- (1-ter-butoxicarbonil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-4-il) -1-bencil-4-piperidincarboxamida (300 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN y se extrajo con cloroformo. Los cristales obtenidos por lavado con agua, secado y después concentración bajo presión reducida, se disolvieron en solución de ácido clorhídrico al 15% en metanol (1 ml) . Los cristales obtenidos por concentración de la solución resultante se recristalizaron de etanol-acetato de etilo para dar 120 mg de dicloridrato de N- (lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-4-il) -1-bencil- -piperidincarboxamida monohidratado, punto de fusión 260 °C (con descomposición) . PMR (DMSO-dg/TMS) : 2.00-2-15 (4H, m) , 2.92-2.98 (2H,m) , 3.13-3.19(lH,m) , 3.36-3433 (2H, m) , 4.32(2H,s), 7.55 (lH,br) , 7.63(2H,m), 8.20 (1H, dJ=6.4Hz) , 8.31 (1H, d, J=6. Hz) , 10.76 (lH,br), 11.25 (lH,br), 12.69(lH,b) Los siguientes compuestos se pueden obtener de la misma manera que los ejemplos anteriores.

EJEMPLO 4 Diclorhidrato de N- (lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) -4-piperidincarboxamida, 3/2 hidrato, punto de fusión 277°C (con descomposición) .

EJEMPLO 5 Diclorhidrato de N- (lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) -l-aminoacetil-4 -piperidincarboxamida, 1/2 hidrato, punto de fusión 264°C (con descomposición) .

EJEMPLO 6 N- (1-metoximetil-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) -4-piperidincarboxa ida monohidratado, punto de fusión 240-241°C.

EJEMPLO 7 Dicloridrato de N- (2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-il) -4 -piperidincarboxamida, 3/2 hidrato, punto de fusión 235°C (con descomposición) .

EJEMPLO 8 Diclorhidrato de N- (lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il) -1-amidino-4 -piperidincarboxamida, 5/4 hidrato, punto de fusión 246° (con descomposición) .

EJEMPLO 9 Diclorhidrato de N- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -1- (3-fenilpopil) -4-piperidincaboxamida, punto de fusión 276°C (con descomposición) .

EJEMPLO 10 Diclorhidrato de N- (lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) -1- (2-feniletil) -4-piperidincarboxamida hidratado, punto de fusión 259-261°C (con descomposición) .

EJEMPLO 11 Diclorhidrato de N- (lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) -1- (3 -fenilpropil) -4 -piperidincarboxamida, 1/2 hidrato, punto de fusión 240-244°C (con descomposición) .

En lo siguiente, se explica un método para preparar la composición farmacéutica de la presente invención.

Ejemplo de formulación 1: Tabletas Compuesto de la invención 10.0 mg Lactosa 50.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Celulosa cristalina 29.7 mg Polivinilpirrolidona K30 5.0 mg Talco 5.0 mg Estearato de magnesio 0.3 mg 120.0 mg Se mezclaron, el compuesto de la invención, lactosa, almidón de maíz y celulosa cristalina, se amasaron con solución de pasta de polivinilpirrolidona K30 y se pasaron a través de un tamiz de malla 20 para su granulación. Después de secar a 50°C durante 2 horas, los granulos se pasaron a través de un tamiz de malla 24, y se le agregó talco y estearato de magnesio. Se prepararon tabletas utilizando un punzón de 7 mm de diámetro, pesando las tabletas 120 mg por tableta.

Ejemplo de formulación 2: cápsulas Compuesto de la invención 10.0 mg Lactosa 70.0 mg Almidón de maíz 35.0 mg Ejemplo de formulación 1: cápsulas (continuación) Polivinilpirrolidona K30 2.0 mg Talco 2.7 mg Estearato de magnesio 0.3 mg 120.0 mg Se mezclaron, el compuesto de la invención, lactosa, almidón de maíz y celulosa cristalina, se amasaron con solución de pasta de polivinilpirrolidona K30 y se pasaron a través de un tamiz de malla 20 para su granulación. Después de secar a 50°C durante 2 horas, los granulos se pasaron a través de un tamiz de malla 24 y se le agregó talco y estearato de magnesio. La mezcla se vació en cápsulas duras (No.4) para dar cápsulas que pesaban 120 mg. La acción farmacológica de la preparación farmacéutica de la presente invención se explica en lo siguiente por medio de ejemplos experimentales.

Ejemplo experimental 1: Acción inhibidora de RHO quinasa (inhibición de RHO quinasa de aorta torácica de bovino) Se preparó la Rho quinasa a partir de la aorta de tórax de bovino mediante purificación parcial, según lo siguiente. La arteria se desmenuzó y homogenizó con una cantidad de 9 veces de tris-hidroximetilaminometano 50 mM (Tris) (pH = 7.4), ditiotreitol lmM, EGTA 1 mM, EDTA 1 mM, fluoruro de p-amidinofenilmetilsulfonilo 100 µM, 5 µM E-64, leupeptina 5 µM y pepstatina A 5 µM. El producto homogeneizado se centrifugó (10,000 x g, 30 minutos) para dar un sobrenadante . El sobrenadante fue absorbido sobre una columna de hidroxipatita. La columna se lavó con amortiguador de fosfato 0.2 M (pH = 6.8). El producto estándar de Rho quinasa se eluyó con amortiguador de fosfato 0.4 M (pH = 6.8) . La Rho quinasa se analizó como sigue. Se hizo reaccionar una mezcla de reacción (cantidad total de 50 µl) conteniendo Tris 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl 5 mM, histona 50 µg/ml, GTPgamaS 10 µM, Rho 100 µg/ml, [32P]ATP 2µM, la Rho quinasa (3 µl) preparada antes y el compuesto de prueba, a 30°C durante 5 minutos. La reacción se terminó mediante la adición de solución de ácido tricloroacético (TCA) al 25% (1 ml) y la mezcla permaneció a 4°C durante 30 minutos. Después, la mezcla se filtró a través de un filtro de membrana (tipo HAWP Millipore) , y se contó la radioactividad del filtro en un contador de escintilación de líquidos. Se calculó la acción inhibidora del compuesto de prueba a partir de la siguiente fórmula basada en la comparación de la radioactividad con la muestra sin el compuesto de prueba (control) . Los resultados se muestran en el cuadro 1. cpm en presencia del Inhibición cpm bajo control -- compuesto de prueba (%) = x 100 cpm bajo control CUADRO 1 Compuesto de prueba Inhibición (%) Compuesto 109.2HC1 ( 1 µM) 81 (10 µM) 100 Compuesto 165.2HC1.3/2H20 (10 µM) 100 Compuesto 80.2HCl.H2O (10 µM) 100 Compuesto 204.2HC1 (10 µM) 93 Ejemplo experimental 2: Acción inhibidora de Rho quinasa (inhibición de Rho quinasa de plaquetas humanas (pl60ROCK) ) Se aislaron plaquetas humanas pl60ROCK por medio del método de Ishizaki y otros (Ishizaki T y otros, The EMBO J. , 15 (8) , 1885-1893, 1996) . La prueba de quinasa incluye los siguientes pasos. Esto es, una mezcla de reacción (cantidad total 30 µl) conteniendo Hepes-NaOH 50 mM (pH = 7.4), MgCl2 10 mM, MnCl2 5 mM, ditiotreitol 2 mM, Brij35 0.02%, [gamma-32P] ATP, 1 µM, histona 330 µg/ml, pl60ROCK (2 µl) aislado por el método de Ishizaki y otros, y el compuesto de prueba, se incubaron a 30°C durante 20 minutos. La solución se mezcló con 1/3 de la cantidad 4 x del amortiguador de Laemmli, se hirvió durante 5 minutos y se aplicó a SDS-PAGE. El gel fue teñido con azul brillante de Coomassie y se le secó. La banda de histona se recortó y analizó para determinar la radioactividad. Se evaluó el compuesto de prueba de la misma manera que en el ejemplo experimental 1, y se calculó la concentración de cada compuesto de prueba necesario para 50% de inhibición como IC50 (µM) . Los resultados se muestran en el Cuadro 2.

CUADRO 2 Ejemplo experimental 3: Acción inhibidora de Rho quinasa (inhibición de pldOROCK y ROCKII) Los productos de enzima estándar de pl60ROCK (Ishizaki T y otros, The EMBO J. , 15(8), 1885-1893, 1996) y ROCKII (Nakagawa 0 y otros, FEBS Lett, 392 189-193, 1996), se obtuvieron de la siguiente manera. Se sembraron células COS en un disco de 3.5 cm y se incubaron durante la noche. Utilizando lipofectamina, se transfectaron los vectores de expresión de pl60ROCK (Ishizaki T y otros, The EMBO J. , 15(8), 1885-1893, 1996) y ROCKII - (Nakagawa 0 y otros, FEBS Lett, 392 189-193, 1996) . Después de incubación durante 20 horas, las células se lavaron una vez con PBS enfriado con hielo, y las células se lisaron sobre hielo durante 20 minutos utilizando un amortiguador de lisis ( Tris-HCl 20 mM (pH = 7.5), EDTA, 1 mM, EGTA 1 mM, MgCl2 5 mM, NaF 25 mM, ß-glicerofosfato 10 mM, pirofosfato de sodio 5 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0.2 mM, y ditiotreitol 2 mM, vanadato de sodio 0.2 mM, tritón X-100 0.05%, caliculina A 0.1 µM) . El producto lisado se centrifugó a 10,000 x g durante 10 minutos y se recuperó el sobrenadante. Al sobrenadante se le agregó anticuerpo anti-epitope myc 9E10 (ver Ishizaki T y otros, The EMBO J. , 15(8), 1885-1893, 1996) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después, se le agregó proteína G-Sepharose, y la mezcla se agitó durante 2 horas más. La suspensión se centrifugó a 1,000 x g durante 5 minutos y las pellas resultantes se lavaron 3 veces con amortiguador de lisis y una vez con amortiguador de quinasa (Hepes-NaOH 50 mM (pH = 7.4), MgCl2 10 mM, MnCl2 5mM, ditiotreitol 2 mM, Brij35 0.02%). Las pellas se suspendieron en amortiguador de quinasa para dar un producto de enzima estándar. La prueba de quinasa siguió el método mostrado en el Ejemplo experimental 2, en donde el producto de enzima estándar obtenido en este Ejemplo experimental se usó en lugar de la Rho quinasa de plaqueta humana (pl60ROCK) . La concentración de cada compuesto de prueba necesaria para 50% de inhibición, se calculó como IC50 (µM) .

Los resultados se muestran en el Cuadro 3 CUADRO 3 Ejemplo experimental 4: Acción vasodilatadora Se anestesiaron conejos machos (peso corporal 1.9-3.0 kg) con pentobarbital de sodio y se les desangró, después de lo cual se les retiró la aorta torácica. Se prepararon muestras de anillo aórtico de aproximadamente 2 mm de ancho y se colgaron en un baño Magnus (40 ml) lleno con solución Krebs .Henseleit (37°C, NaCl 117 mM; KCl 4.7 mM; CaCl2 2.5 mM; MgS04 1.2 mM; NaHC03 24.8 mM; KH PÜ4 1.2 mM; glucosa 11.0 mM) a una carga de 2 g. El baño Magnus fue burbujeado constantemente con un gas mixto (gas de 95% 0 + 5% C0 ) . Se midió la tensión de la preparación con un transductor isomérico (TB-611T, Nippon Koden) . La preparación fue contraída con fenilefrina (10 M) y después de estabilizar la contracción, se agregó el compuesto de prueba acumulativamente y se observó la acción de relajación. Se calculó la acción de relajación del compuesto de prueba expresando la concentración del compuesto de prueba necesario para 50% de relajación como IC50 (µM) , contra la contracción con fenilefrina como 100%. Los resultados se muestran en el Cuadro 4.

Ejemplo experimental 5: Efecto sobre la contracción por acetilcolina de espécimen de tráquea extraído de conejillo de indias Se anestesiaron conejillos de indias Hartley machos (peso corporal 260-390 g) mediante la administración peritoneal de pentobarbital de sodio (100 mg/kg) y se les desangró, después de lo cual se les retiró la tráquea. Se abrió el cartílago anterior de la tráquea y se cortó la banda en una tira de 3 mm de ancho para dar un espécimen. El espécimen se colgó en un baño de Magnus (40 ml) lleno con solución Krebs.Henseleit (37°C, NaCl 117 mM; KCl 4.7 mM; CaCl2 2.5 mM; MgS04 1.2 mM; NaHC03 24.8 mM; KH2P04 1.2 mM; glucosa 11.0 mM) a una carga de 1 g. El baño de Magnus fue burbujeado constantemente con un gas mixto (95% 02 + 5% C02) • Se midió la tensión de la tira con un transductor isomérico (TB-611T, Nippon Koden) . La tira fue contraída con acetilcolina (10 M) y después de estabilizar la contracción, se le agregó el compuesto de prueba acumulativamente y se observó la acción de relajación. Se calculó la acción de relajación del compuesto de prueba y se expresó por medio de la concentración del compuesto de prueba necesaria para 50% de relajación como IC50 (µM) , contra la respuesta máxima con papaverina (10 M) como 100%. Los resultados se muestran en el Cuadro 4.

CUADRO 4 Ejemplo experimental 6: Acción incrementadora de flujo sanguíneo periférico Se inyectó intravenosamente estreptozotocina (STZ, 65 mg/kg) a ratas SD macho (peso corporal 200-300 g) para preparar ratas diabéticas. Un mes después, las ratas con diabetes inducida con STZ, se anestesiaron con pentobarbital de sodio y se midió el flujo sanguíneo en la piel de la pata trasera con fluviómetro de láser para sangre (ALF2IR, Advance) . El compuesto de prueba se administró intravenosamente mediante un catéter alojado en la arteria carótida, y se observó la acción en el incremento del flujo sanguíneo en la piel de la pata trasera. La acción incrementadora de flujo sanguíneo del compuesto de prueba se expresó mediante el porcentaje de incremento del flujo sanguíneo antes de la administración. Los resultados se muestran en el cuadro 5.

CUADRO 5 Ejemplo experimental 7: Inhibición de la activación de integrina de VLA (antígeno muy tardío) Como el índice de activación por integrina de VLA, se midió la adhesión inducida por éster de forbol de células C?M (células establecidas tipo células T humanas) a la fibronectina, que es un ligando de la integrina de VLA. La acción inhibidora sobre la adhesión inducida por el compuesto de prueba por medio del siguiente método. Se lavaron células CEM con medio RPM11640 conteniendo 0.5% de seroalbúmina bovina (BSA), HEPES 10 mM, L-glutamina 2mM, piruvato de sodio 1 mM, sulfato de kanamicina 60µg/ml, y carbonato ácido de sodio 1.5mg/ml (en adelante este medio es referido como solución de cultivo) , y se suspendieron en este medio para usar en el siguiente experimento. A cada pozo de una placa de 96 pozos recubiertos con fibronectina humana, se le agregaron células CEM (5x10 ) , y el compuesto de prueba disuelto en la solución de cultivo (concentración final 1-lOOµM) a la cantidad de lOOµl, y la placa se dejó reposar a 37°C durante una hora. Después se agregaron PMA (forbol 12-miristato 13-acetato, TPA; concentración final lOng/ml) y el compuesto de prueba a la cantidad de 200µl, y la placa se dejó reposar a 37°C durante 30 minutos. Cada pozo se lavó 2 veces con la solución de cultivo (2001) a 37°C, y se determinó la actividad LDH (lactato deshidrogenasa) de las células adheridas a la placa, con lo cual se midió la cantidad de las células adheridas. En base a los resultados obtenidos por el método mencionado anteriormente, se calculó la acción inhibidora del compuesto de prueba sobre la adhesión inducida, con la siguiente fórmula. Los resultados se muestran en el cuadro 6.

Inhibición (%) de inducción de adhesión = (a-b) / (a-c) xlOO a = número de células adheridas con la adición de PMA b = número de células adheridas con la adición del compuesto de prueba y PMA c = número de células adheridas sin estimulación.

CUADRO 6 Ejemplo experimental 8: Inhibición de la resorción de hueso (in vitro) La determinación de la inhibición de resorción de hueso in vitro utilizado hueso femoral de ratón siguió el método siguiente. Se retiró asépticamente el hueso femoral de ratones ICR machos de 3 a 6 semanas de edad, y se lavó la cavidad de la médula ósea con medio F12 conteniendo 10% de suero bovino fetal al 10% inactivado con calor, penicilina G calcica (100 unidades/ml) , sulfato de kanamicina (60µg) y carbonato ácido de sodio al 0.15% (en adelante el medio es referido como solución de cultivo) . Después de lavar la cavidad de la médula ósea y después retirar el tejido blando adherido al hueso, se sometió el hueso a incubación. El compuesto de prueba se disolvió una vez en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para dar una solución de lOmg/ml, que se diluyó 1000 veces con la solución de cultivo para dar una solución de lOµg/ml. Los compuestos de prueba se agregaron respectivamente a la concentración mostrada en el cuadro 7 y, utilizado esta solución de cultivo (1.2ml), se incubó el hueso femoral de ratón y ICR en una placa de 24 pozos durante 6 días bajo las condiciones de 5% de gas C02, 95% de aire. Después de terminar la incubación, se recuperó el sobrenadante del cultivo y se determinó cuantitativamente la cantidad de calcio suspendido en el sobrenadante del cultivo por medio del método de quelato utilizando o-cresoftaleína. La acción inhibidora de resorción de hueso del compuesto de prueba se calculó por medio de la siguiente fórmula, utilizando la incubación del hueso femoral sin la adición del compuesto de prueba como control.

B-C A = X 100 B-D A = Inhibición de la resorción de hueso (%) B = Cantidad de Ca libre sin la adición del compuesto de prueba C = Cantidad de Ca libre con adición del compuesto de prueba D = Cantidad de Ca en el cultivo Este experimento se hizo con 4 casos en cada grupo. Como control, se usó DMSO solo en la misma cantidad que para el caso con la adición del compuesto de prueba. Los resultados se muestran en el cuadro 7.

EJEMPLO EXPERIMENTAL 9 Inhibición de la reasción de linfocitos mixtos aloqénicos de ratón Se realizó una reacción de linfocitos mixtos alogénicos de ratón (en adelante referida como MLR alogénica de ratón) por medio del cultivo mixto (igual relación) de las células de bazo de ratones BALB/c como las células de reacción y las células de bazo de ratones C57BL/6 tratados con mitomicina C como la célula estimulada. Las células de reacción se prepararon por medio del siguiente método. Se extrajo el bazo de ratones BALB/c de 5 a 6 semanas de edad y se les trató con medio RPMII640 (conteniendo sulfato de kanamicina (60µg/ml) , penicilina G potásica (100 unidades/ml) , N-2-hidroximetilpiperazina-Np-2-etanosulfonato (lOmM) , carbonato ácido de sodio al 0.1% y L-glutamina (2mM) suplementado con suero bovino fetal (FBS) inactivado con calor al 5% para dar una suspensión de células individuales de la célula de bazo. Después de tratamiento de hemolisis, la suspensión se ajustó a 10 células/ml con medio RPMII640 conteniendo 2-mercaptoetanol 10 - M y FBS al 10%, y se utilizó como una suspensión de células de reacción. La suspensión de células de reacción (50µl) preparada de acuerdo con el método anterior, la suspensión de células estimuladas (50µl) y el compuesto de prueba (lOOµl) preparado utilizando medio RPMII640 conteniendo FBS al 10%, se agregaron a una placa de 96 pozos que se incubó a 37°C bajo gas de C0 al 5% y 95% de aire durante 4 días. Se aplicó una prueba de pigmento utilizando bromuro de 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2, 5-difeniltetrazolio (MTT) para la determinación de la reacción de transformación de linfocitos. Después de terminar el cultivo, se retiró el sobrenadante (lOOµl) en cada pozo, y se le agregó solución de MTT 5mg/ml (20µl) a cada pozo, lo cual fue seguido por incubación a 37°C por 4 horas. Después se le agregó una solución de ácido clorhídrico 0.01 N (lOOµl) conteniendo dodecilsulfato de sodio al 10%, y la mezcla se incubó a 37°C durante la noche . Los cristales resultantes de color púrpura de formosan se disolvieron y se midió su absorbencia a 550 nm utilizando un medidor de absorción de microplaca, que se utilizó como el índice de la reacción de transformación de linfocitos de la MLR alogénica de ratón. Se evaluó la inhibición de la MLR alogénica de ratón calculando el porcentaje de inhibición por medio de la siguiente fórmula. Los resultados se muestran en el cuadro 7.

A = Inhibición (%) B = Absorbencia de MLR con la adición del compuesto de prueba C = Absorbencia de las células solas que reaccionaron D = Absorbencia de MLR sin la adición del compuesto de prueba CUADRO 7 Ejemplo experimental 10: Inhibición del crecimiento celular de melanoma SK-Mel-28 Se suspendió melanoma humano SKjJVIel-28 (104 células) y el compuesto de prueba suspendido en medio RPMII640, conteniendo 100 µl de FBS al 10%, y se incubó en una placa de 96 pozos a 37 °C bajo 5% de gas C02 durante 72 horas. Después de la incubación, se agregaron a cada pozo y las células se incubaron a 37 °C bajo 5% de gas C02 durante 4 horas. Después, se agregó dodecilsulfato de sodio al 10% y solución de ácido clorhídrico 0.01 N por lOµl a los pozos respectivos. Después la placa se dejó reposar durante la noche, se midió la absorbencia a 570nm utilizando una lectora de microplacas y se calculó el porcentaje de inhibición (% de citototixidad) por medio de la siguiente fórmula. Los resultados se muestran en el cuadro 8. La citototixidad contra células de tumor cultivadas humanas se confirmó por medio del método de pigmento (Carmichael y otros, Cáncer Res.m 47m936-942m 1987: Mosman, J.

Immunol . Métodos, 65,55-63,1983), utilizando bromuro de 3- (4-5-dimetiltiazol-2-il) -2, 5-difeniltetrazolio (MTT). El compuesto de prueba se disolvió en sulfóxido de dimetilo y se diluyó con medio RPMII640 antes de usar. La concentración final de sulfóxido de dimetilo se ajustó a no más de 0.25%.

A Inhibición (%¡ 1- X 100 B Absorbencia cuando se agregó el compuesto de prueba B = Absorbencia cuando no se agregó el compuesto de prueba CUADRO 8 Ejemplo experimental 11: Inhibición de angiogénesis Se evaluó la inhibición de angiogénesis utilizando la inhibición de formación de lumen en célula endotelial vascular como un índice. Para ser específicos, las células endoteliales vasculares umbericales humanas (KURABO INDISTRIES LTD) se suspendieron en medio E-GMUV a 5.5x10 células/ml y se agregaron 400µl de las mismas sobre una placa de matrigel (membrana de basamento reconstruida derivada de sarcoma EHS, Collaborative Biomedical Products) . Después, se agregó el compuesto de prueba (solución lmM, 4µl) y las células se incubaron a 37°C bajo 5% de gas C02 durante 18 horas. Después de terminar la incubación, se contó el número de lumen por área predeterminada bajo un microscopio. Puesto que aumenta el número de lumen por inhibición de la formación de lumen, se evaluó el compuesto de prueba por comparación del número de lumen con el control. Los resultados se muestran en el cuadro 9.

CUADRO 9 Ejemplo experimental 12: Inhibición del crecimiento de célula de músculo liso vascular Las separación de la arteria de rata y el cultivo de células de músculo liso (SMC) siguió el método de explante de Ross (Ross, R. y Glomset, J. A.m N. Engl. J. Med.m 295,396-420,1976) . Se sacrificó a ratas macho wistar (10 semanas de edad) cortando las arterias carótidas, y se retiró la aorta del tórax. Después de retirar los tejidos grasos alrededor de la túnica externa y desprender la túnica interna, se desmenuzó la arteria y se incubó en suero bovino fetal al 10% (FBS) conteniendo medio DMEM a 37°C bajo 5% de gas C0 . Siete días después, las células desarrolladas se separaron por tratamiento con tripsina, se lavaron con solución salina amortiguada con fosfato (PBS) y se incubó en FBS al 10% conteniendo medio DMEM en un matraz de cultivo de 80cm . Las células del subcultivo 2 se suspendieron en FBS al 10% conteniendo medio DMEM a 5x10 células/ml, y se agregaron lOµl de las mismas por pozo a una placa recubierta de colágeno de 96 pozos, que se incubó a 37°C bajo 5% de gas C02 durante 1 día. El compuesto de prueba se diluyó apropiadamente con sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se agregó a la placa de 96 pozos. La concentración de DMSO en el medio se ajustó a 1%. Después de 48 horas, se agregaron lOµl de solución MTT (5 mg/ml) y 4 horas después, se le agregó dodecilsulfato de sodio al 10%-ácido clorhídrico 0.01 N (50µl) . Se midió la absorbencia a 570 nm al día siguiente por medio de una inmunolectora. La acción inhibidora del crecimiento de SMC del compuesto de prueba se mostró por medio del porcentaje de inhibición calculado por medio de la siguiente fórmula. Los resultados se muestran en el cuadro 10.

A Inhibición (%) = 1- X 100 B A = Absorbencia cuando se agregó el compuesto de prueba B = Absorbencia cuando no se agregó el compuesto de prueba CUADRO 10 Ejemplo experimental 13: Toxicidad aguda El compuesto 109.2HC1, y el compuesto 143.2HC1H20, se administraron respectivamente vía intraperitoneal a ratones ddY y los ratones fueron monitoreados durante 5 días . La administración intraperitoneal a 30 mg/kg no ocasionó la muerte de los ratones . Los ejemplos de formulación anteriores y los experimentos farmacológicos revelan que los compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (II) tienen fuerte acción inhibidora de la Rho quinasa. Estos inhibidores de Rho quinasa tienen acción vasodilatadora, acción relajante de la tráquea, acción de incremento del flujo sanguíneo periférico, acción inhibidora de la inducción de adhesión de células, acción inhibidora de metástasis de células de tumor, acción inhibidora de resorción de hueso, acción inhibidora de MLR alogénico de ratón, acción inhibidora de crecimiento de células de tumor, acción inhibidora de angiogénesis, acción inhibidora del crecimiento de las células del músculo liso vascular, y otras acciones diferentes. Por lo tanto, son útiles como agentes farmacéuticos, particularmente como un agente terapéutico para hipertensión, un agente terapéutico para angina de pecho, un agente supresor de la contracción cerebrovascular, un agente terapéutico de asma, un agente terapéutico de trastorno de circulación periférica, una agente profiláctico para parto inmaduro, un agente terapéutico para arteriosclerosis, un fármaco contra cáncer, una fármaco antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agente terapéutico para enfermedad autoinmune, un fármaco contra SIDA, un contraceptivo, un agente profiláctico para infección del tracto digestivo, un agente terapéutico para osteoporosis, un agente terapéutico para retinopatía y un fármaco mejorador de la función cerebral. Además, puesto que los inhibidores de Rho quinasa de la presente invención tienen una fuerte actividad inhibidora de la Rho quinasa, también son útiles como reactivos para el estudio referente a Rho y Rho quinasa, y como agentes de diagnóstico de las enfermedades relacionadas con las mismas. Esta solicitud se basa en la solicitud No. 212409/1996, presentada en Japón, el contenido de la cual se incorpora aquí por referencia.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un agente farmacéutico que comprende un inhibidor de Rho quinasa.

2. -Un agente terapéutico para la hipertensión, que comprende un inhibidor de Rho quinasa.

3.- Un agente terapéutico para la angina de pecho, que comprende un inhibidor de Rho quinasa.

4. - Un agente supresor de contracción cerebrovascular, que comprende un inhibidor de Rho quinasa.

5.- Un agente terapéutico para el asma, que comprende un inhibidor de Rho quinasa .

6.- Un agente terapéutico para un trastorno de circulación periférica, que comprende un inhibidor de Rho quinasa .

7.- Un agente terapéutico para la arteriosclerosis, que comprende un inhibidor de Rho quinasa.

8.- Un fármaco contra cáncer, que comprende un inhibidor de Rho quinasa.

9. - Un agente antiinflamatorio que comprende un • inhibidor de Rho quinasa.

10.- Un inmunosupresor que comprende un inhibidor de Rho quinasa.

11.- Un agente terapéutico para una enfermedad autoinmune, que comprende un inhibidor de Rho quinasa.

12.- Un fármaco contra el SIDA, que comprende un inhibidor de Rho quinasa.

13.- Un agente terapéutico para la osteoporosis, que comprende un inhibidor de Rho quinasa .

14.- Un agente terapéutico para la retinopatía, que comprende un inhibidor de Rho quinasa.

15.- Un fármaco mejorador de la función cerebral, que comprende un inhibidor de Rho quinasa.

16.- Un agente profiláctico para parto inmaduro, que comprende un inhibidor de Rho quinasa.

17. - Un contraceptivo que comprende un inhibidor de Rho quinasa.

18.- Un agente profiláctico para infección del tracto digestivo, que comprende un inhibidor de Rho quinasa.

19.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de Rho quinasa y un aditivo farmacéuticamente aceptable.

20.- Un reactivo que comprende un inhibidor de Rho quinasa.

21.- Un agente de diagnóstico que comprende un inhibidor de Rho quinasa.

22.- Un inhibidor de Rho quinasa que comprende un compuesto de amina de la fórmula (I) ( i : en donde : Ra es un grupo de la fórmula R5 en las fórmulas (a) y (b) , R es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo, los cuales tienen opcionalmente un substituyente en el anillo, o un grupo de la fórmula . NR7 (d) <R6 en donde R° es hidrógeno, alquilo o fórmula: -NR8NR , en donde R8 y R9 son los mismos o diferentes, y cada uno es hidrógeno, alquilo, aralquilo o fenilo, R7 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo, nitro o ciano, o R y R en combinación muestran un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente en el anillo, átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno opcionalmente substituido; R es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo, los cuales tienen opcionalmente un substituyente en el anillo, o R y R en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente en el anillo, átomo de oxígeno, átomo de azufre o p átomo de nitrógeno opcionalmente substituido; R es hidrógeno o alquilo; R y R son los mismos o diferentes, y cada uno es hidrógeno, alquilo, aralquilo, halógeno, nitro, amino, alquilamino, acilamino, hidroxi, alcoxi, aralquiloxi, ciano, acilo, mercapto, alquiltio, aralquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo o azida, y A es un grupo de la fórmula en donde R y R son los mismos o diferentes, y cada uno es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, aralquilo, hidroxialquilo, carboxi o alcoxicarbonilo, o R 10 y R11 muestran un grupo que forma cicloalquilo en combinación y 1, m y n son cada uno 0 o un entero de 1 a 3; en la fórmula (c) , L es hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, tetrahidrofurfurilo, carbamoilalquilo, ftalimidoalquilo, amidino o un grupo de la fórmula 0 II ( f ) B — C en donde B es hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, aralquiloxi, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcanoiloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alfa-aminobencilo, furilo, piridilo, fenilo, fenilamino, estirilo o imidazopiridilo; Q es hidrógeno, halógeno, hidroxi, aralquiloxi o tienilmetilo; es p alquileno; Q es hidrogeno, halógeno, hidroxi o aralquiloxi; X es alquileno; Q es hidrogeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, nitro, amino, 2, 3-dihidrofurilo o 5-metil-3 -oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidropiridazin-6-ilo; y Y es un enlace sencillo, alquileno, o alquenileno, y en la fórmula (c) , una línea quebrada es un enlace sencillo o un enlace doble, y R es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxicarboniloxi, alcanoiloxi o aralquiloxicarboniloxi; Rb es un hidrógeno, un alquilo, un aralquilo, un aminoalquilo o un mono- o dialquilaminoalquilo; y Rc es un heterociclo substituido opcionalmente que contiene nitrógeno, un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. - Un agente terapéutico para la hipertensión ocasionada por Rho quinasa, que comprende un compuesto de fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. - Un agente terapéutico para la angina de pecho ocasionada por Rho quinasa, que comprende un compuesto de la fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

25.- Un agente supresor de contracción cerebrovascular ocasionada por Rho quinasa, que comprende un compuesto de fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable.

26.- Un agente terapéutico para el asma ocasionada por Rho quinasa, que comprende un compuesto de la fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

27.- Un agente terapéutico para el trastorno de la circulación periférica ocasionado por Rho quinasa, que comprende un compuesto de la fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo .

28.- Un agente terapéutico para la arteriosclerosis, que comprende un compuesto de la fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo .

29.- Un fármaco contra cáncer que comprende un compuesto de fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

30.- Un agente antiinflamatorio que comprende un compuesto de fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

31.- Un inmunosupresor que comprende un compuesto de fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

32.- Un agente terapéutico para una enfermedad autoinmune, que comprende un compuesto de la fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

33.- Un fármaco contra el SIDA que comprende un compuesto de fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

34.- Un agente terapéutico para la osteroporosis, que comprende un compuesto de fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

35. -Un agente terapéutico para la retinopatía, que comprende un compuesto de fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

36.- Un fármaco mejorador de la función cerebral, que comprende un compuesto de fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

37.- Un agente profiláctico para parto inmaduro, que comprende un compuesto de fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

38.- Un contraceptivo que comprende un compuesto de fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

39.- Un agente profiláctico para infección del tracto digestivo, que comprende un compuesto de fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

40.- Un reactivo que tiene una actividad inhibidora de Rho quinasa, que comprende un compuesto de fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

41.- Un agente de diagnóstico de una enfermedad ocasionada por Rho quinasa, que comprende un compuesto de fórmula (I) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

42. - Un inhibidor de Rho quinasa que contiene un derivado de isoquinolinsulfonamida substituida de la fórmula (ID en donde: R es un hidrógeno, un cloro o un hidroxi, y cuando R 1 es un hidrógeno, Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, el cual tiene opcionalmente alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o aralquilo como substituyente; R es un hidrógeno; R es un hidrógeno, o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo o un aralquilo; Ri s es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo o un aralquilo, o un benzoilo, un cinamilo, un cinamoilo, un furoilo o un grupo de la fórmula siguiente: en donde R es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula siguiente: NR17 Z M < NHR18 en donde R1 "7 y R1 fi son hidrogeno o está--n unidos directamente para formar alquileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono; o R 1o3 y están unidos directamente para formar alquileno que tiene 4 átomos de carbono o menos, que está substituido opcionalmente con alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o R y R directamente o en combinación mediante átomo de oxígeno, forman un heterociclo con el átomo de nitrógeno adyacente, y cuando R 12 es un cloro o un hidroxi, Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, el cual está substituido opcionalmente en el hidrógeno unido al carbono con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de R 1 y R1 es un hidrogeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o están unidos directamente entre sí para formar etileno o trimetileno, en donde el hidrógeno unido al carbono está substituido opcionalmente por alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o R es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un amidino; un isómero del mismo, y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

43.- Un agente terapéutico para la hipertensión ocasionada por Rho quinasa, que comprende un compuesto de fórmula (II), un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

44.- Un agente terapéutico para la angina de pecho ocasionada por Rho quinasa, que comprende un compuesto de la fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

45.- Un agente supresor de la contracción cerebrovascular ocasionada por Rho quinasa, que comprende un compuesto de fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable.

46.- Un agente terapéutico para el asma ocasionada por Rho quinasa, que comprende un compuesto de la fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

47.- Un agente terapéutico para el trastorno de la circulación periférica ocasionado por Rho quinasa, que comprende un compuesto de la fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo .

48.- Un agente terapéutico para la arteriosclerosis, que comprende un compuesto de la fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo .

49.- Un fármaco contra cáncer que comprende un compuesto de fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

50.- Un agente terapéutico para la inflamación ocasionada por Rho quinasa, que comprende un compuesto de fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

51.- Un inmunosupresor que comprende un compuesto de fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

52.- Un agente terapéutico para una enfermedad autoinmune, que comprende un compuesto de la fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

53. - Un fármaco contra el SIDA que comprende un compuesto de fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

54.- Un agente terapéutico para la osteroporosis, que comprende un compuesto de fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

55.- Un agente terapéutico para la retinopatía, que comprende un compuesto de fórmula (II), un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo .

56.- Un medicamento para mejorar un trastorno de la función cerebral ocasionado por Rho quinasa, que comprende un compuesto de fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

57.- Un agente profiláctico para el parto inmaduro, que comprende un compuesto de fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

58.- Un contraceptivo que comprende un compuesto de fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

59.- Un agente profiláctico para infección del tracto digestivo, que comprende un compuesto de fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

60.- Un reactivo que tiene una actividad inhibidora de Rho quinasa, que comprende un compuesto de fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

61.- Un agente de diagnóstico de una enfermedad ocasionada por Rho quinasa, que comprende un compuesto de fórmula (II) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

62.- Un compuesto de la fórmula (III) R5 en la cual Rc' es un heterociclo substituido opcionalmente que tiene nitrógeno, que es diferente de piridina de Rc, y los otros símbolos son como se definieron anteriormente, un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

63. - El agente farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (III) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, como un inhibidor de Rho quinasa.

64.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (III) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, como un inhibidor de Rho quinasa.

65. - El reactivo de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (III) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, como un inhibidor de Rho quinasa.

66.- El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (III) , un isómero del mismo y/o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, como un inhibidor de Rho quinasa.