MXPA99000812A - Uso de trifosfatos de uridina y compuestos relacionados para la prevencion y tratamiento de neumonia en pacientes inmovilizados - Google Patents
Uso de trifosfatos de uridina y compuestos relacionados para la prevencion y tratamiento de neumonia en pacientes inmovilizadosInfo
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Abstract
Se describe un método para promover el drenaje de secreciones mucosas en conductos para aire congestionados de un paciente encamado/inmovilizado o un paciente entubado mecánicamente ventilado. EI método comprende administrar a los conductos para aire del paciente un fosfato de uridina tal como 5'-trifosfato de uridina (UTP) o Pl.P4-di(uridina-5')tetrafosfato, un análogo de UTP, o cualquier otro análogo, en una cantidad efectiva para promover el drenaje de fluido en los conductos para aire congestionados, incluyendo senos, para aumentar la frecuencia de latido ciliar de cilios sobre la superficie de células epiteliales luminales para aumentar las secreciones de mocos mediante células de copa y para promover la liberación de las secreciones retenidas hidratando las secreciones mucosas, estimulando la frecuencia de latido ciliar en los conductos para aire y estimulando la producción de agente tensioactivo. Las formulaciones farmacéuticas y los métodos para hacer las mismas también se describen. Los métodos de administración de los mismos incluirían cualquier suspensión líquida (incluyendo gotas nasales o gotas oftálmicas o rociadura) forma oral (líquido o píldora) inhalación de aerosol, forma de polvo, forma tópica, inyectada, instilación intra-operativa o forma de supositorio.
Description
USO DE TRIFOSFATOS DE URIDINA Y COMPUESTOS RELACIONADOS PARA LA PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE NEUMONÍA EN PACIENTES INMOVILIZADOS
Campo Técnico Esta invención se relaciona con un método para eliminar o prevenir la acumulación de secreciones mucosas retenidas de los pulmones y bronquios de pacientes inmovilizados o encamados, incluyendo aquellos cuya respiración es ayudada mediante ventilación mecánica.
Antecedentes de la Invención El descanso en cama o la inmovilidad puede resultar de una variedad de problemas de salud, tanto agudos como crónicos en naturaleza. Una problema principal en cuidar a personas que están inmovilizadas o colocadas en descanso en cama es aquel de prevención de neumonía y otros problemas respiratorios. Una vez que la neumonía se desarrolla en estos pacientes, la morbidez y mortandad pueden ser significativas. Debido a la inmovilidad puede ser difícil para los pacientes toser y movilizar secreciones. Los pacientes inmóviles incluyen pacientes confinados ya sea a camas o sillas de ruedas, además de las complicaciones que se presentan de la inmovilidad, el problema de salud subyacente puede colocar a los pacientes en riesgo incremento de infección. Los factores o estados de enfermedad que predisponen el alto riesgo de desarrollo de neumonía incluyen: consciencia alterada (de daño a la cabeza, anestesia, sobredosis de droga u otra enfermedad seria) entubación traqueal (vía endotraqueal, nasotraqueal o tubos de traqueostomía ) . ventilación mecánica, y otros procedimientos o tratamientos que incluye bomba de balón intra-ac'rtica . hemo- o ultrafiltración estados de enfermedad crónica tales co o cáncer, desórdenes neuromusculares progresivos (esclerosis múltiple, esclerosis lateral amitrópica, etc.), enfermedad del corazón, diabetes mellitus, desórdenes neurológicos agudos (ataques, golpes, síndrome de Guillain-Barre , daño de la médula espinal), y rehabilitación de daños o cirugías (descanso en cama, tracción, etc.). (p 502 "Medical-Surgical Nursing- Assessment and Management of Clinical Problems" por S. Lewis e y. Collier, 2a. de. 1987, McGraw-Hill, New York) . La ventilación mecánica está indicada para falla respiratoria o compromiso que resulta de una variedad de desórdenes y complicaciones pulmonares. Se ha calculado que más de 100,000 pacientes requieren ventilación mecánica en E.U.A. cada año (I. appstein, y col., Eur. J. Clin. Microbiol. Infect, Dis. 11(6). 504-8 (1992)).
La morbidez y mortandad de los desórdenes subyacentes pueden ser elevadas, y la adición de ventilación mecánica aumenta adicionalmente el riesgo. Las complicaciones que resultan de la ventilación mecánica pueden incluir: neumonía asociada con ventilador (VAP), neumotorax, embolia pulmonar, entubación de bronquio principal derecho, extubación accidental, aspiración de contenidos gástricos, sepsis, sobrecarga de fluido/falla de corazón, hipotensión y muerte (B. deBoisblanc y col., Chest 103, 1543-7 (1993)). Una de las complicaciones más comunes es VAP, con una incidencia conservativamente calculada a 25%, con más de 12,000 muertes al año debido a VAP (D. Graven, y col., Am . Rev. Respir. Dis. 133, 792-6 (1986). La vigilancia incrementada por enfermeras y otros profesionales del cuidado de saluda, supervisión de invasión, uso de medicamentos vasoactivos, y determinaciones totales- frecuencias aumentan grandemente el costo de cuidado para pacientes mecánicamente ventilados. Un cálculo conservador del costo total de estos pacientes mecánicamente ventilados se acera a $ 1,500 millones de dólares al año en E.U.A. solamente (I. Kappstein, supra). Los pacientes que están entubados y en ventilación mecánica están en riesgo varias veces mayor de desarrollar neumonía y otras complicaciones pulmonares que los pacientes no entubados, debido al daño o ausencia de diversos aspectos " de los mecanismos de defensa pulmonar normales (T. Inglis, J. Hosp . Infect . 30,409-13 (1995)). Los mecanismos de defensa normales consisten de: 1) filtración, calentamiento y humidificación de aire; 2) cierre de epiglotis sobre la traquea; 3) reflejo de tos; 4) sistema escalador mucociliar; 5) inmunoglobulinas A y G; y 6) actividad de macrófagos alveolares. Los caminos de aire distantes a la laringe son normalmente estériles, pero con entubación, el reflejo de tos se daña y no puede ocurrir el cierre de la epiglotis, permitiendo la contaminación de los caminos inferiores de aire. Debido a la práctica clínica las líneas de guía por lo general no se dedican al mantenimiento de sello de camino de aire completo en la traquea mediante el manguito endotraqueal, alguna fuga de secreciones nasofaríngeas debajo de la epiglotis puede ocurrir, aumentando por lo tanto el riesgo de infección en el camino inferior de aire (P. Mahul, y col. , Intensive Care Med. 18, "20-5 (1992)). La causa principal de VAP se considera que es la aspiración de secreciones gástricas colonizadas a través de la glotis incompletamente cerrada (P. Mahul, y col., supra). La colonización del tracto respiratorio inferior, especialmente con bacterias gram-negativas es una etapa temprana en el desarrollo de VAP. Además, el uso de catéteres de succión a través del tubo endotraqueal para liberar las secreciones de caminos inferiores de aire, así como otras manipulaciones del sistema de ventilación, aumentan significativamente la probabilidad de infección nosocomial, especialmente neumonía. Los mecanismos normales de calentamiento, humidificación y filtración para caminos de aire distantes son no funcionales para pacientes entubados, y las condiciones subyacentes del paciente, es decir, desnutrición, desequilibrio de fluido y/o electrolito, e infecciones, pueden complicar adicionalrnente la prognosis de un paciente. La velocidad de transporte mucociliar se ha mostrado que se daña en pacientes que están entubados y que reciben ventilación mecánica (F. Konrad , y col., Intensive Care Med . 21, 482-89 (1995); F. Konrad, y col., Chest 105(1), 237-41 (1994); F. Konrad, y col., Chest 102(5). 1377-83 (1992)). Debido a que el movimiento y liberación de secreciones es urt mecanismo de defensa pulmonar importante, cualquier daño de esta función, además de la introducción de caminos de aire artificiales, la ventilación mecánica, y el estado de enfermedad subyacente, pueden comprometer severamente los mecanismos de defensa de huésped pulmonar.
Los agente que pueden evitar la necesidad de entubación y ventilación mecánica, o reducir el tiempo en ventilación mecánica, disminuyendo de esta manera la incidencia de complicaciones tales como VAP, ciertamente tendrían un impacto significativo en el ajuste de cuidado crítico, tanto en términos de la salud del paciente como los costos asociados con el tratamiento. Los solicitantes han descubierto que el 5 ' -trifosfato de uridina (UTP) y compuestos de nucleótido relaciones modulan actividades específicas de células epiteliales de camino de aire humanas que son componentes del escalador mucociliar. El transporte de partículas extrañas fuera de los pulmones a través del escalador mucociliar se basa en la acción integrada de: a) secreción de moco mediante células de copa y glándulas submucosales que atrapa las partículas extrañas; 2) cilios para impulsar el moco fuera de los pulmones; y 3= sistemas de transporte de ion epitelial que mantienen el medio iónico de, y por lo tanto la viscosidad del líquido superficial de conducto para aire para permitir el latido ciliar efectivo. La aplicación de EUP extracelular a la superficie apical de las células epiteliales nasales humanas normales en cu-ltivo primario ocasiona secreción de Cl- incrementada en una forma dependiente de concentración (S. Masón, y col., Br . J. Pharmacol. 103, 1649-56 (1991); M. Knowles, y col., N. Engl. J. Med. 325, 533-8 (1991)). Esta respuesta también se observó en células epiteliales nasales cultivadas de pacientes de fibrosis cística (FC) (R. Benali, y col., am . J. Respir. Cell Mol. Biol. 10, 363-8 (1994)). Este transporte de Cl- incrementado se ha asociado con transporte de fluido incrementado a través "del epitelio (C. Jian, y col., Science 262, 424-7 (1993)). Además de estos efectos en transporte de Cl- y fluido, UTP se ha mostrado que produce un incremento en frecuencia de latido de cilios en células epiteliales humanas cultivadas de humanos adultos normales y pacientes de CF (D. Druz, y col. , Drug Dev Research 1996; 37(3): 185 "Uridine 5' Triphosphate (UTP) Regulates Mucociliary Clearance Via Purinergic Receptor Activation", presentada en "Purines '96" conference celebrada én Milán, Italia, julio 6-9 de 1996). Estas acciones de UTP se han asociado con un incremento en ion de calcio intracelular (Ca+-t-) debido al estímulo de fosfolipasa C mediante el receptor PY2 (H. Brown, y col.. Mol. Pharmacol. 40, 648-55 (1991)). También se ha mostrado que UTP aumenta el régimen y la cantidad total de secreción de mucina por células de copa en conducto para aire humano de explantas epiteliales (M. Lethern, y col., Am . J. Respir. Cell Mol. Biol. 9, 315-22 (1993)). Estos efectos se observaron en tejidos tanto de individuos saludables como pacientes con CF. En cuanto "a los efectos farmacológicos secundarios, la administración en aerosol de UTP (10-2 M y 10-1 M en nebulizador) a perros anestesiados y ventilados no tuvo efectos significativos sobre la presión de cresta de conducto para aire inspiratorio , presión arterial pulmonar media, régimen cardiaco, salida cardiaca, presión aórtica torácica, electrocardiograma y gases de sangre arterial (S. Masón, y col., Am . Rev. Respir. Dis. 147, A27 81993)). Para probar el efecto de administración intravenosa, se infundieron dosis secuenciales de UTP intravenoso (0.1, 1, 3 y 5 mmoles/kg) en perros anestesiados, ventilados durante 10 minutos no produjeron cambios significativos en la presión de arteria pulmonar media, velocidad cardiaca, salida cardiaca, o presión arterial media. Id. Debido a que UTP se ha mostrado que mejora de manera aguda la liberación mucociliar (MCC) en 2.5 veces en voluntarios normales sin efectos significativos (D. Drutz, supra), se considera que la mejora de MCC en pacientes mecánicamente ventilados evitaría el estancamiento de secreciones, el taponeo de moco, y las infecciones y atelectasis resultante. Además, la remoción de secreciones pulmonares mediante tos o succión puede mejorarse hidratando y adelgazando las secreciones de moco. UTP, por lo tanto, puede proporcionar un adyuvante o alternativa segura a agonistas beta-adrenérgicos para mejorar la remoción de secreciones pulmonares en pacientes mecánicamente ventilados. Adicionalmente, la mejora en MCC mejorará los mecanismos de defensa de huésped pulmonar del paciente, impidiendo de esta manera la neumonía asociada con ventilador (VAP) y otras complicaciones pulmonares, tales corno ateleotasis. Además, actuando sobre receptores de células alveolares de tipo II, UTP puede mejorar la producción de agente tensioactivo, y por lo tanto, ayudar a mantener el intercambio de gas óptimo y la función de epitelio del conducto para aire en los conductos para aire pequeños terminales. El solicitante postula que MCC en pacientes mecánicamente ventilados puede mejorarse administrando UTP y sus compuestos relacionados así como otros fosfatos de nucleósido tales como: tetrafosfato de Pl ,P4-di (uridina-5 ' ) /UsP4 ) ; 5 ' -trifosfato de adenosina (ATP); 5 ' -trifosfato de 1 , 6-etenoadenosina ; 5 ' -trifosfato de 1-óxido de adenosina; 5 ' -trifosfato de 3 , N4-etenocitidina; o tetrafosfato de
Pl ,P4-di (adenosina-5 ' ) (A2P4) al sitio de congestión de fluido. UTP o U2P4 son las modalidades preferidas de la presente invención. Administrando UTP o U2P4 antes de o pronto después de la entubación, pueden evitarse VAP y otras complicaciones asociadas de la ventilación mecánica. El método de la presente invención también puede utilizarse para tratar a pacientes con bronquitis crónica que desarrollan angustia respiratoria que requiere entubado. Finalmente, el método de la presente invención también puede utilizarse para promover el drenaje de secreciones mucosas retenidas en pacientes inmovilizados o encamados.
Compendio de la Invención Se describe un método para impedir o trata^ la neumonía, que incluye neumonía asociada con ventilador (VAP), en un sujeto con necesidad de dicho tratamiento. El método de la presente invención también puede utilizarse para promover el drenaje y liberación de secreciones mucosas retenidas en pacientes inmovilizados o encamados para impedir neumonía. El método comprende administrar al paciente un compuesto de la fórmula y, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para hidratar secreciones mucosas y estimular frecuencia de latido ciliar en las células epiteliales luminales de los pasajes de conductos para aire : Xi, X2 y X3 es cada uno independientemente ya sea
0- o S- . De preferencia, X2 y X3 son 0- . Ri es 0, imido, metileno o dihalometileno (v.gr., diclorometileno, difluorometileno ) . De preferencia, Rx es oxígeno o di fluorometileno . R2 es H o Br . De preferencia, R2 es H. Los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula 1 son 5 '-trifosfato de uridina (UTP) y 5 ' -0- ( 3-tiotri fosfato ) de uridina (UTPgammaS) . Adición de la Fórmula 1, la Fórmula II, es decir tetrafosfato de Pl , P4-di ( uridina-5 ' ) (U2P4) también es una modalidad preferida de la invención. Otro compuesto de la fórmula II es tetrafosfato de Pl ,P4-di )adenosina-5 ' ) (A2P4). El método de la presente invención también puede incluir administrar un compuesto de la Fórmula III ( 5 ' -trifosfato de adenosina (ATP) o 5 ' -trifosfato de 1 , 6-etenoadenosina o 1-óxido 5 ' -trifosfato) de adenosina, o Fórmula IV ( 5 ' -tri fosfato de 3 ,N4-etenocitidina)
Fórmula II
en donde : OH
B es uracilo -o adenina, ligado como en las Fórmulas 1 y III .
R1( Xi, X2 y X como se define en la Fórmula 1. R3 y R4 son H, mientras que R2 es nada y existe un enlace doble entre N-l y C-6 (adonina) , o R3 y R4 son H, mientras que R2 es 0 y existe un enlace doble entre N-l y C-6 (adenina 1-óxido), o R3, R4 y R2 tomados juntos son -CH=CH-, que forma un anillo de N-6 a N-l con un enlace doble entre N-6 y C-6 ( 1 ,N6-etenoadenina ) .
Fórmula IV
Ri , Xi , X2 , y X3 se definen como en la Fórmula 1,
Re, R6 y R7 tomados juntos son nada y existe un enlace doble entre N-3 y C-4 (citosina), o, R5, R6 y R7 tomados juntos son -CH=CH- , que forma un anillo de N-3 a N-4 con un enlace doble entre N-4 y C-4 ( 3 ,N4-etenocitosina) . Un segundo as'pecto de la presente invención es una formulación farmacéutica que contiene el compuesto de la Fórmula 1, II, III o IV en una cantidad efectiva para promover o mejorar la liberación de secreciones, secreciones mucosas hidratadas y estimular frecuencia de latido ciliar en las células epiteliales luminales de los pasajes de conducto para aire en un paciente con necesidad de dicho tratamiento. Un tercer aspecto de la presente invención es el estímulo de producción de agente tensioactivo en las células alveolares de Tipo II . Un cuarto aspecto de la presente invención es el uso de los compuestos activos descritos en la presente para la fabricación de un medicamento para la hidratación terapéutica de secreciones mucosas y estímulo de frecuencia de latido ciliar en las células epiteliales luminales de los pasajes de conducto para aire en un paciente con necesidad de dicho tratamiento.
Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 representa los resultados de los estudios descritos en el Ejemplo 2 que muestra los efectos de UTP sobre la velocidad de mucosa traqueal. La Figura 2 representa los resultados de los estudios descritos en el Ejemplo 2, que muestra los efectos de U2P4 en la velocidad de mucosa traqueal. La Figura 3 representa los resultados de los estudios descritos en el Ejemplo que muestra una gráfica de barras de la dosis posterior de TMV para variar concentraciones de UTP y U2P4. La Figura 4 representa los resultados de los estudios descritos en el Ejemplo 3, que muestra los efectos de UTP y U2P4 en liberación mucociliar de borregas adultas .
Descripción de Modalidades Específicas El método de la presente invención puede utilizarse para impedir o tratar neumonía, incluyendo neumonía asociada con ventilador (VAP), hidratando las secreciones mucosas retenidas, estimulando la frecuencia de latido ciliar y promoviendo la liberación de mucosa en los conductos para aire de un sujeto con necesidad de dicho tratamiento. El método de la presente invención también puede utilizarse para impedir o tratar sinusitis en pacientes nasalment-e entubados, y para mejorar la liberación mucociliar (MCC) impidiendo de esta manera la neumonía en pacientes crónicamente inmovilizados o encamados. La presente invención aumenta la liberación mucociliar (MCC) en tres formas: (a) aumentando la frecuencia de latido ciliar de cilios en la superficie de células epiteliales luminales, (2) aumentando las secreciones de mucinas mediante células de copa, y (3) aumentando la secreción de ion de cloruro y aumentando simultáneamente la secreción de agua hacia la capa de líquido periciliar mediante las células epiteliales luminales, reduciendo consecuentemente la viscosidad del moco. Las mucinas secretadas por células de copa forman una copa sobre los cilios y capturan las partículas extrañas, incluyendo viruses y bacterias; la capa de mucina se transporta mediante acción semejante a ola de cilios; y el movimiento de cilios se facilita mediante la hidratación de la capa de líquido periciliar que rodea los cilios. Adicionalmente, el método de la presente invención puede utilizarse con los compuestos descritos para influenciar la actividad agonista en receptores de P2Y2 estimulando de esta manera la producción de agente tensioactivo . Los compuestos ilustrativos de los compuestos de la Fórmula 1 anterior incluyen: (a) 5 ' -tri fosfato de" uridina (UTP); (b) 5 ' -0-( 3-tiotrifosfato de uridina (UTPgammaS); y (c) 5 ' -tri fosfato de 5-bromo-uridina (5-BrUTP). Estos compuestos se conocen o pueden hacerse de conformidad con procedimientos conocidos, o variaciones de los mismos que serán evidentes a aquellos experimentados en el ramo. Por ejemplo, puede hacerse UTP en la forma descrita por Kenner, y col., J. Chem. Soc. 1954, 2288. Siguiendo esta metodología bien conocida, la UTP puede sintetizarse condensando fosforocloridato de 2 ' : 3 ' -di-0-acetil- o 2 ' : 3 ' -0-isopropilidin-uridina-5 ' bencilo con una sal de pirofosfato de tribencilo y luego removiendo el bencilo y otros grupos protectores. UTP también se ha sintetizado tratando a temperatura ambiente una mezcla de UMP y 85% de ácido ortofosfórico con exceso de DCC en piridina acuosa. Hall y Khorana, J. Am . Chem. Soc. 76. 5056(1954) . El índice de Merck, Monografía No. 9795 (lia. De. 1989) proporciona la estructura química de UTP:
OH OH
El tiofosfato de S-2-carbamoiletilo puede utilizarse para la síntesis química de compuestos de tiofosfato tales como UTPgammaS que tiene un azufre en su átomo fosforoso terminal. S. Goody y F. Eckstein, J. Am . Chem. Soc. 93, 6252 (1971). Para sencillez, las fórmulas I-IV en la presente ilustran los compuestos activos en la configuración D que ocurre naturalmente, pero la presente invención también abarca compuestos en la configuración L, y mezclas de compuestos en las configuraciones D- y L- , a menos que se especifique de otra manera. Se prefiere la configuración - li
D- que ocurre naturalmente. Los compuestos ilustrativos de los compuestos de la Fórmula II - incluyen tetrafosfato de (Pl,P4-di)adenosina-5' ) (A2P4) o tetrafosfato de Pl,P4-di ) uridina-5 ' ) (U2P4). Estos compuestos pueden hacerse de conformidad con procedimientos conocidos, o variaciones de los mismos. Por ejemplo, A2P4 se preparó sintéticamente activando ADP con carbonildiimidazol. E. Rapaport, y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 72(2), 838-42 (1981). Tratando soluciones acuosas de adosina-5 ' -mono-, di- o trifosfato con carbodiimida resulta en diadenosrna-5 ' -5 ' -poli fosfato (incluyendo A2P4) K. Ng y L. E. Orgel, Nuclei Acids Res. 15(8), 3572-80 (1987). U2P4 puede sintetizarse a través de la reacción de 5 ' -fosforomorfolidato de uridina (0.54 mmol) con sal de trietilamina de pirofosfato (0.35 mmol) en un medio de piridina anhidra (10 ml ) . Cl Vallejo, y col., Biochem. Biophys, Acta 438, 304-09 (1976). Los compuestos ilustrativos de los compuestos de la Fórmula III anterior incluyen (a) 5 ' -tri fosfato de adenosina (ATP) 'y (b) 5 ' -trifosfato de 1 , 6-etenoadenosina . Estos compuestos pueden hacerse de conformidad con procedimientos conocidos, o variaciones de los mismos que serán evidentes a aquellos experimentados en el ramo. por ejemplo, los trifosfatos de nucleósido pueden sintetizarse mediante la reacción del fosforimidazolidato formado a partir de un nucleótido y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol con pirofosfato inorgánico. D. Hoard y D. Ott, J. Am. Chem. Soc. 87, 1785-1788 (1965). Otro método general involucra añadir un nucleósido de 2 ' , 3 ' -iso-propilideno a una mezcla fría de trialquilo, fosfato y cloruro de fosforilo con agitación. La mezcla se convierte en el 5 ' -fosforodicloridato correspondiente. El 5 ' -nucleótido se obtiene mediante hidrólisis rápida del grupo cloridato seguido por remoción del grupo isopropilideno a 70BC. M. Yoshikawa, y col., Tetrahedron Lett. 5065-68 (1967) e idem., bull. Chem. Soc. (Jpn) 42, 3505-08 (1969) . Los fosforom-idatos de nucleósido-5 ' pueden utilizarse como un método mejorado para la preparación de nucleósido-5 ' polifosfatos. J. Moffatt y K. Khorana, J, Am. Chem. Soc. 83, 649-59 (1961); y B. Fischer, y col., J. Med. Chem. 36, 3937-46 (1993). Los derivados eteno de citidina y adenosina se preparan mediante métodos conocidos. Por ejemplo, una reacción que utiliza cloroacetaldehido y los nucleósidos de adenosina y citidina es bien conocida. El cloroacetaldehido reacciona con 9-N-metiladenina y 1-N-metilcitosina en soluciones acuosas débilmente acídicas para formar etenoderivados de citidina y adenosina. N. Kotchetkov, y col., Tetrahedron Lett. 1993 (1971); J. Barrio, y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 46, 597 (1972); J. Secrist, y col., Biochemistry 11,3499 (1972); J. Bierndt, y col., Nucleic Acids Res. 5, 789 (1978); K. Koyasuga-Mikado , y col., Chem. Pharm. Bull. (Tokio) 28, 932 (1980). Los derivados con grupos de tiofósoforo alfa, beta y gamma pueden derivarse mediante los siguientes o adaptando los siguientes métodos: Puede utilizarse 2-cloro-4H-l , 3 , 2-benzodioxafosforin-4-ona para fosfitilar el grupo 5 '-hidroxi de un nucleósido para formar un intermediario, que en una reacción subsecuente con pirofosfato, en un proceso de desplazamiento doble forma un trifosfito de P2,P3-dioxo-P ' -5 ' -nucleosidilciclo puede oxidarse con yodo/agua para proporcionar 5 ' -tri fosfatos de nucleósido. Este reactivo también puede utilizarse para la síntesis de nucleósido de fosforotioatos 2 ', 3 ' -cíclicos . J. Ludwig y F. Eckstein, J. Org. Chem. 54, 631-35 (1989) . Los derivados con grupos tiofosforosos alfa, beta y gamma también pueden hacerse mediante el siguiente protocolo mencionado en F. Eckstein y R. Goody, Biochemistry 15, 1685 (1976). (35S ) 5 ' - ( 0-1-tiotrifosfato de Adenosina). (3SS) 5 ' -fosforotioato de adenosina (7500 A260 unidades, 0.5 mmol) se convirtió en la sal de piridinio mediante pasaje sobre intercambiador de iones Merck 1 (forma de piridinio). La solución se evaporó hasta sequedad, se añadieron tri-n-octilamina (0.22 ml , 0.5 mmol) y metanol ( ca . 10 ml ) , y la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución clara. Después de evaporación, el residuo se evaporó (tres veces) con dimetilformamida seca utilizando una bomba de aceite. El residuo se disolvió en dioxano anhidro (2 ml ) y fosforocloridato de di-fenilo (0.15 md , 0.75 mmol) y tri-n-butilamina (0.25 ml , 1 mmol) se añadieron. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, el solvente se removió mediante evaporación y se añadieron éter anhidro (10 ml ) y éter de petróleo (30 ml ) al residuo, y la mezcla se dejó a 0SC durante 30 minutos. El éter se decantó, el material restante se disolvió en dioxano anhidro ( 1 ml ) , y se evaporó la solución. El decahidrato de pirofosfato tetrasódico (2.23 g, .5 mmol) se convirtió a la sal de piridinio mediante adición de tri-n-butilamina (2.43 ml , 10 mmol) y evaporación hasta sequedad para la sal de tri-n-butilamonio . Después de evaporación repetida con piridina anhidra (tres veces), el material se disolvió en piridina anhidra (3 ml ) y se añadió al 50-fosforotioato de (35S)adenosina arriba descrito. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió éter (10 ml ) ara precipitar el producto. El precipitado se disolvió en agua y se cromatografió en una columna de celulosa DE-52 (37 x 2.5 cm) , con un gradiente lineal de 1.5 1. Cada uno de 0.05 M h 0.5 M bicarbonato de trietilamonio. El producto se eluyó en aproximadamente tampón 0.33 M, rendimiento 1550 A26o unidades (0.1 mmol, 30%. Para purificación adicional este material de recromatografió en una columna de Sephadex QAE-A 25 (1.5 x 25 cm) con un gradiente lineal de 800 ml cada uno de bicarbonato de trietilamonio 0.25 M y 0.5 M: rendimiento 1200 A260 unidades (16%). El material no se degradó mediante fosfodieterasa de veneno de serpiente pero se degradó a AMPS' mediante fosfatasa alcalina bajo las condiciones descritas para ATPbetaS; (35S )Adenosina 5 ' -( 0-1-tiotri fosfato ) . La síntesis de este compuesto se llevó a cabo como se describe para 5 ' -( 0-1-tiotri fosfato ) de (35S ) adenosina , excepto que el fosfato se añadió al 5 ' -fosforotioato de (35S ) adenosina en lugar de pirofosfato: rendimiento 1410 A260 unidades (0.94 mmol, 18%). 5 ' - ( 0-2-tiotri fosfato de adenosina (ATPbetaS) 5 '-( 0-2-tiodi fosfato de adenosina (1.5 mmol; Goody y Eckstein, 1971) se convirtió en su sal de piridinio mediante pasaje sobre un intercambiador de iones Merck 1 (forma de piridinio) en metanol-agua (1:1, v/v), y la solución se evaporó hasta sequedad utilizando un evaporador rotatorio. Se añadieron al residuo tri-n-octilamina (1.3 mi", ca 3 mmol) y metanol (10 ml), y la mezcla se agitó hasta que se obtuvo la solución (aprox. 30 min). Después de remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se disolvió en piridina seca (10 ml ) y se evaporó hasta sequedad en un evaporador giratorio utilizando una bomba de aceite. Este proceso se repitió tres veces. Se convirtió fosfato de beta-cianoetilo (sal de Ba2* , 854 mg , 3 mmol) en su sal de mon( tri-n-octilamonio ) de una forma similar a aquella descrita, utilizando 3 mmol de tri-n-octilamina. La sal se secó mediante adición repetida y reevaporación de dimetilformamida seca (10 ml ) y luego se disolvió en dioxano seco (15 ml) . Se añadieron fosforocloridato de difenilo (0.9 ml , 4.5 mmol) y tri-n-butilamina (0.45 ml ) , y la solución se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de remoción de dioxano bajo presión reducida, se añadió éter (30 ml ) seguido por éter de petróleo (60 ml ; 60-80fiC) y, después de agitar durante unos pocos minutos, la mezcla se dejó reposar durante 15 min. en hielo. Luego el éter se removió mediante decantación y el residuo se disolvió en dioxano seco (5 ml ) que luego se remoción mediante evaporación bajo presión reducida, y al residuo se añadió sal de ADPbetaS tri-n-octilamonio , preparada como se describe arriba, disuelta en una mezcla de fosforotrimidato de hexametilo seco (4 ml ) y piridina seca (4 ml ) . La solución resultante se dejó reposar durante 3 horas a temperatura ambiente, y la piridina se eliminó luego bajo presión reducida. La mezcla restante se trató con 0.5 N hidróxido de sodio (100 ml ) durante 1 hora a temperatura ambiente, después de cuyo tiempo la solución se neutralizó mediante la adición de intercambiador iónico Merck y (forma de piridinio). La solución neutralizada se aplicó a una columna de DE-52-celulosa (aprox. 50 x 4 cm) que se eluyó con un gradiente lineal de bicarbonato de trietilamonio (0.2-0.35 M, 2 X 2 1.). El producto se eluyó a aproximadamente 0.25 M: rendimiento 2750 A2b0 unidades (12%); para espectro 3tPNMR, véase el Cuadro 1. Este estaba ligeramente contaminado con ADPbetaS. Se obtuvieron 800 A260 unidades adicionales de producto, más pesadamente contaminado con ADPbetaS. Pudo obtenerse ADPbetaS puro mediante cromatografía en DEAE-Sephadex Á-25, usando un gradiente de bicarbonato de trietilamonio (0.2-0.5 M) a 43C . El producto se comportó de manera idéntica con respecto a- TLC en PEI-celulosa con ATPbetaS sintetizada usando quinasa de piruvaato. R. Goody y F. Eckstein, J. Am . Chem . Soc. 93, 6252 (1971) describen la síntesis de análogos de tiofosfato de di- y trifosfatos de nucleósido que tienen un azufre en el átomo de fósforo terminal mediante el uso de tiofosfato de S-2-carbamoiletilo . Los compuestos de las Fórmulas 1, III, o IV en donde Ri es CC12 y CF3 pueden prepararse mediante métodos similares a aquel descrito en G. Blackburn, y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 1119-25 (1984). 5 ' - (beta , gamma-mu-di f luoromet i len )trifosfato de adenosina, AMPPCF2P (le). -(a)
Mo folin-4-N, N ' -diciclohexilcarbaxamidinio denosina-5 ' -fosforomorfolidato (390 mg, 0.5 mmol) se disolvió en piridina libre de amina, anhidra (5 ml ) . La solución se evaporó hasta sequedad y el procedimiento se repitió dos veces más con exclusión de humedad . Finalmente se disolvió en piridina (3 ml ) . De manera similar, la sal de bis( tri-n-butilamonio) de ácido dif luorometilenbis-fosfónico (580 mg , 1.0 mmol) se evaporó repetidamente de su solución en piridina (3 x 5 ml ) . Finalmente, las dos soluciones de piridina se combinaron y evaporaron hasta sequedad. El residuo se mantuvo en piridina anhidra (4 mol) durante 24 horas con agitación magnética y exclusión de humedad. Después de este tiempo, la solución se evaporó para eliminar piridina. El residuo se disolvió en agua desionizada (5 ml), aplicada a una columna de DEAE-Sephadex (3 x 30 cm) , y el producto se eluyó con un gradiente de sal lineal (0—0.5M-LÍC1). Las fracciones que contienen el análogo se combinaron y evaporaron hasta sequedad. El residuo sólido blanco se disolvió en un volumen pequeño de metanol anhidro (5 ml ) y el nucleótido se precipitó mediante la adición de una acetona (25 ml ) . El producto precipitado se recogió mediante centrifugación y el procedimiento completo se repitió cuatro veces. El granulo blanco se redisolvió finalmente en metanol (10 ml ) y se evaporó hasta sequedad para rendir el producto pulverulento, blanco como la sal de tetralitio (164 MG, 54%), p.f. 225-235aC (descomposición) . 5 ' - (beta , gamma-mu-Dicloromet i len) tri fosfato de adenosina, AMPPCC12P ( le ) . 5 ' -fosforomorfolidato de adenosina (390 mg , 0.5 mmol) se condensó con la sal de bis( tri-n-butilamonio) de ácido dicloro-metilenbis- fosfónico (613 mg , 1 mmol). El producto se cromatografió en DEAE Sephadex usando un gradiente lineal (LiCl, 0—0.5 M, pH 7.0, 2 1). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y evaporaron hasta sequedad y el producto se aisló mediante disolución repetida en metanol (5 ml ) y precipitación con acetona (25 ml ) para proporcionar un polvo blanco (24 mg , 75.7%), p.f. 235-2459C (descomposición).
Preparación de 5 '-( beta , gamma-mu-di fluoro-metilentri fosfato) de guanosina GMPPCF2P (2b) — Morfolina-4-N, N' -diciclohexil-carboxamidinio guanosina-5 ' -fosforomorfolidato (390 mg , 0.05 mmol) se disolvió en una mezcla de piridina anhidra (5 ml ) y 2-clorofenox recientemente destilado ( 4 ml ) . A esto se añadió el di fluorometilenbisfosfonato de bis( tri-n-butilamonio ) (580 mg , 1 mmol). La solución se agitó durante 4 días con exclusión de humedad y luz. Después de este tiempo, se añadió agua (50 ml ) y la solución se extrajo con éter (3 x 50 ml): La fase acuosa se evaporó hasta sequedad y el residuo gomoso se redisolvió en agua 85 1), aplicado a una columna de DEAE Sephadex, y se eluyó con un gradiente de sal lineal (LiCl, 0—0.5 M, pH 7.0). Las fracciones que contienen el análogo se combinaron y evaporaron hasta sequedad y el producto se precipitó repetidamente de metanol con acetona. La evaporación hasta sequedad del producto final en metanol proporcionó el compuesto del título como un polvo blanco (136 mg, 42.8%), p.f. 245-255eC (descomposición). 5' (beta, gamma-mu-Diclorometilen ) tri fosfato de Guanosina GMPPCC12P (2d).— Morfolina-4-N, N ' -diciclo-hexil-carboxamidinio guanosina-5 ' -fosforomorfolidato (390 mg, 0.5 mmol) se disolvió en una mezcla de piridina anhidra (5 ml ) y 2-clorofenoxi recientemente destilado (4 ml). A esto se añadió el di fluorometilenbisfosfonato de bis( tri-n-butilamonio) (580 mg, 1 mmol). La solución se agitó durante 4 días con exclusión de humedad y luz. Después de este tiempo, se añadió agua (50 ml ) y la solución se extrajo con éter (3 x 50 ml). La fase acuosa se evaporó hasta sequedad y el residuo gomoso se redisolvió en agua (5 ml ) , aplicado a una columna de DEAE Sephadex, y se eluyó con un gradiente de sal lineal (LiCl, 0—0.5 M, pH 7.0). Las fracciones que contienen el análogo se combinaron y evaporaron hasta sequedad y el producto se precipitó repetidamente de metanol con acetona. La evaporación hasta sequedad del producto final en metanol proporcionó el compuesto del título como un polvo blanco (136 mg . 42.8%), p.f. 245-2559C (descomposición) . 5 ' -(beta, gamma-mu-Dicloromet i len ) tri fosfato de Guanosina GMPPCC12P (2d). — En una reacción exactamente análoga a aquella para (2b), guanosina-5 ' -fosforomorfo-lidato de mor folina-4-N, N' -dicilohexilcarboxamidinio (144 mg , 0.2 mmol) se combinó con la sal de bis ( ri-n-butilamonio) de ácido dicloro-metilenbisfosfónico10 (360 mg , 0.6 mmol) para proporcionar el producto como un polvo blanco, (81 mg , 62%), p.f. 240-260aC (descomposición). Los compuestos de la Fórmula 1, II, III en donde Ri es CH2 pueden prepararse mediante métodos similares a aquel descrito en T. Myers, y col., J. Am . Chem. Soc. 85, 3292-95 (1963). Esta metodología demuestra que la síntesis de 5 ' -adenililmetileno o difosfonato se ha logrado mediante la reacción de 5 ' -fosforomidato de adenosina con ácido metilendifosfónico y mediante la condensación de AMP con ácido metilendifosfónico en presencia de exceso de diciclohexilcarbodiimida . Además, ETP , ATP, CTP, A2P4 , trifosfato de 3 ,N"-etenocitidina, 5 ' -trifosfato de 1 , N6-etanoadenina , 5 ' -trifosfato de 1-óxido adenosina, ATPgammaS, ATPbetaS, ATPalfaS, AMPPCH2P , AMPPNHP , N4-etenocitidina y 1 ,N6-etenoadenosina se encuentran comercialmente disponibles, por ejemplo, de Sigma Chemical Company, PO Box 14508, St. Louis, MO 63178. Los compuestos activos de las Fórmulas 1 - IV pueden administrarse por sí mismos o en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, v.gr., una sal de metal alcalino tal como sal de sodio o potasio, o alcalino terrea, o una sal de amonio y tetraalquilamonio, NX4+ (en donde X es C?-4). Las sales farmacéuticamente aceptables son sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto • original y no imparte efectos toxicológicos no deseados. Los compuestos activos descritos en la presente pueden, administrarse a los pulmones, senos, oídos u ojos mediante una variedad de medios apropiados, pero de preferencia se administran, administrando una suspensión de líquido/líquido (ya sea una rociadura nasal de partículas respirables que se inhala por el sujeto o bien administrarse al sujeto por medio de nebulización a través del sistema de ventilación mecánica, o gotas nasales de una formulación líquido, o gotas para los ojos de una formulación líquida) comprendida del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas líquidas del compuesto activo para producir una rociadura nasal o polvo nasal, gotas nasales o para los ojos, o una preparación nebulizada líquida pueden prepararse combinando el compuesto activo con un vehículo apropiado, tal como agua libre de pirógeno estéril o salmuera estéril mediante técnicas conocidas por aquellos experimentados en el ramo. Además, podrían utilizarse otros métodos de administración, incluyendo administración sistémica y formas orales (líquido o pildora), inhalación de polvo, instilación tópica inyectable, intra-operativa de un gel, crema, polvo, espuma, cristales o suspensión líquida o forma de supositorio. Los métodos descritos en la presente también son aplicables al uso veterinario.
EXPERIMENTAL Ejemplo 1 Tratamiento de Pacientes en Riesgo de Neumonía Asociada con Ventilador (VAP) Se administra 5 ' -tri fosfato de uridina (UTP) o P1,P4 di (uridina-5 ' ) -tetrafosfato (U2P4) a pacientes adultos con daño neurológico agudo que requieren entubado y ventilación mecánica. Se administra UTP en una forma en aerosol a través de un nebulizador en línea, 2-3 veces al día, durante un total de 5 días. La concentración de UTP está en la escala de 10-7 a 10-1 moles/litro. El tratamiento con UTP empieza dentro de 12 horas de entubado/ventilación mecánica. La longitud de tratamiento para cada paciente es 5 días . La seguridad de UTP para impedir o tratar VAP se determina mediante medidas de seguridad convencionales de signos vitales — régimen cardiaco, régimen respiratorio, presión sanguínea, electrocardiograma y pruebas de sangre de laboratorio (v.gr., químicas sanguíneas, cuenta completa de sangre, hematología), así como cualesquiera eventos adversos observados. La efectividad de UTP para evitar VAP se mide mediante una disminución de síntomas de VAP como se determina mediante exámenes físicos, y mediante evaluaciones de laboratorio y bacteriología. Otros medios para medir la efectividad es una disminución en el número total de días en ventilación mecánica - esto es debido a una mejora en liberación mucociliar disminuiría las presiones de ventilación de conducto para aire y la necesidad de ventilación ayudada.
Ejemplo 2 Estudio de Moco Traqueal Los efectos de UTP y U2P4 en velocidad de moco traqueal (TMV) se estudiaron utilizando los siguientes procedimientos: Los pasajes nasales de borregas adultos conscientes se anestesiaron con una solución de lidocaina al 2%. Después de que se produjo la anestesia local, se colocó un tubo de 7.5 mm endotraqueal modificado de modo que el manguito fuera justamente debajo de las cuerdas vocales (verificados mediante fluoroscopía ) . El aire inspirado se calentó y humedeció. El manguito del tubo endotraqueal se infló sólo durante la administración del compuesto de prueba para reducir al mínimo el posible daño de TMV mediante el manguito. Los compuestos de prueba se administraron mediante nebulización en un volumen de 4 L durante un período de 10-12 min. TMV se midió mediante fluoroscopía . Se introdujeron diez a veinte discos de radiopaque (Teflon(R)/ trióxido de bismuto; 1 mm de diámetro 0.8 mm de grueso.
pesando 1.8 mg) en la traquea a través de un catéter de succión modificado con un soplido de aire comprimido (3-4 L/min) . Las velocidades de los discos individuales se registraron un una cinta de video de una unidad intensi f icadora de imagen portátil. Las velocidades de disco individuales se calcularon midiendo la distancia recorrida por cada disco durante un período de observación de 1 min. Los valores reportados son los promedios de las velocidades de disco individual . Se usó un collarín por la borrega que se usó como una norma para corregir los errores de aumento inherentes en el fluoroscopio . Tanto UTP como U2P4 produjeron efectos relacionados con dosis significativos en la velocidad de moco traqueal. Las dosis variaron de 4 a 400 umol . Ambos compuestos tuvieron sus efectos máximos a una dosis de 400 umol (4 ml de 10~lM) . UTP produjo un efecto máximo de 125 ± 7% de línea de base (medio +_ error convencional, n=6). U2P4 produjo un efecto máximo de 144 _+ 9% de línea de base (n=6). Ambos compuestos produjeron sus efectos máximos 15 min. después de la administración. La dosis más elevada de UTP produce efectos significativos sobre TMV hasta 4 horas después de la administración. Los efectos de U2P4 fueron significativos hasta 2 horas después de la administración. Los resultados se muestran en las Figuras 1-3.
Ejemplo 3 Estudio de Liberación Mucociliar En este estudio borregas adultas saludables recibieron albúmina de suero humano titulada 99 mTc (99mTc-HSA) a través de un aerosol nebulizado. La 99 mTC-HSA (20mCi) se administró durante 5 min. a través de un tubo nasotraqueal introducido bajo anestesia local con 2% de lidocaina. Después de la administración de la 99mTc-HSA, los animales recibieron un compuesto d? prueba: ya sea UTP o U2P4. Los compuestos de prueba se administraron mediante nebulización en un volumen de 4 mL durante un período de 10-12 min. Los compuestos de prueba se proporcionaron a una dosis de 400 umol. Después de la administración del compuesto de prueba, se extubaron los animales. La liberación de las partículas radiotituladas se supervisó con una cámara gamma. Las mediciones se hicieron a 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 76, 90, 105 y 120 min. Los resultados iniciales (n=2) mostraron que ambos compuestos de prueba promueven la liberación de las partículas radiotituladas (comparadas con el control de salmuera). Los resultados se muestran en la Figura 4. Los resultados de los estudios en ovejas sobre velocidad de moco traqueal (TMV) y liberación mucociliar de pulmón completo (WLC) demostraron que UTP y U2P4 pueden mejorar la liberación mucociliar en animales entubados. El entubado se conoce que tiene efectos perjudiciales sobre la liberación mucociliar. Esto se mostró en el estudio de TMV mediante la declinación en TMV durante el período de estudio en los animales tratados con salmuera. A pesar de esta línea de base de declinación, UTP y U2P fueron capaces de producir una mejora de TMV. Aún cuando el período de entubado fue breve en el estudio de WLC (sólo durante la administración del compuesto de prueba), el daño de la liberación mucociliar es una posibilidad realista. UTP y U2P4 produjeron liberación mejorada bajos estas condiciones también. Estos datos sugieren fuertemente que estos agentes mejorarán la liberación mucociliar en pacientes entubados, que puede ser terapéuticamente útil en la prevención o tratamiento de VAP y sujetos en riesgo. Los métodos y compuestos descritos en la presente proporcionan un medio para impedir o tratar neumonía asociada con ventilador en la instalación de unidad de cuidado intensivo. El método comprende administrar los conductos para aire del sujeto un trifosfato de uridina tal como 5 ' -trifosfato de uridina (UTP) o cualquier análogo de UTP, por ejemplo UP4 en una cantidad efectiva para hidratar secreciones mucosas para promover o mejorar la liberación o para estimular la frecuencia de latido ciliar en los pulmones. La invención habiéndose ahora descrito completamente, será evidente a uno de experiencia ordinaria en el ramo que pueden hacerse muchos cambios y modificaciones a la misma sin abandonar el espíritu o alcance de las reivindicaciones anexas.
Claims (21)
1.- Un método para prevenir o tratar neumonía, que incluye neumonía asociada con ventilador, en un sujeto encamado o inmovilizado con necesidad de dicho tratamiento, el método comprendiendo: administrar al sujeto un compuesto de la Fórmula 1, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un portador farmacéutico que tiene una cantidad de dicho compuesto efectiva para promover la liberación de los conductos para aire: Fórmula 1
Xi, X2 y X3 son cada uno independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en OH y SH; Ri se selecciona a partir del grupo que consiste en O, imido, metileno y dihalometileno ; y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y Br, Fórmula II
CH en donde B es uracilo o adenina, ligada como en las
Fórmulas 1 y III; Fórmula III
H
OH OH en donde Ri, X1( X2 y X3 ST definen como en la Fórmula 1, R3 y R4 son H mientras que R2 es nada y existe un enlace doble entre N-l y C-ß (adenina), o, R3 y R4 son H -mientras que R2 es 0 y existe un enlace doble entre N-l y C-6 ( 1-óxido de adenina), o R3, R«, y R2 tomados juntos con -CH0CH-, que forma un anillo de N-6 a N-l con un enlace doble entre N-6 y C-6 ( 1 ,N6-etanoadenina)
Fórmula IV
Ri, Xi , X2 , y X3 se definen en la Fórmula y, R5 y R6 son H, mientras que R7 es nada y existe un enlace doble entre N-3 y C-4 (citosina), o, R5 , R6 y R7 tomados juntos son -CH=CH- , que forma un anillo de N-3 a N-4 con un enlace doble entre N-4 y C-4 ( 3 ,N4-etenocistosina) . 2.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se entrega administrando una suspensión de líquido/líquido. incluyendo gotas oftálmicas del compuesto a los ojos, o gotas nasales, o rociadura, del compuesto a los conductos para aire nasofaríngeos, tubo nasotraqueal , tubo endotraqueal, o traqueostomía del sujeto, de modo que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto haga contacto con los conductos para aire del sujeto ya sea directamente o a través de absorción sistémica y circulación . 3.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se entrega administrando una forma oral del compuesto, de modo que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto haga contacto con los conductos para aire del sujeto a través de absorción sistémíca y circulación. 4.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se entrega administrando un aerosol nebulizado o suspensión del compuesto a los conductos para aire nasofaríngeos, tubo nasotraqueal, tubo endotraqueal, o traqueostomía del sujeto, de modo que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto haga contacto con los conductos para aire del sujeto ya sea directamente o a través de absorción sistémica y circulación. 5.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se entrega administrando una forma tópica del compuesto a los conductos para aire a través de nariz, ojos, oído externo o conductos para aire nasofaríngeos del sujeto, de modo que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto haga contacto con los conductos para aire del sujeto. 6.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se entrega administrando una forma- inyectada del compuesto, de modo que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto haga contacto con los conductos para aire del sujeto ya sea directamente o a través de absorción sistémica y circulación . 7.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se entrega administrando una forma de supositorio del compuesto, de modo que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto haga contacto con los conductos para aire del sujeto a través de absorción sistémica y circulación. 8.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se entrega administrando una instilación intra-operativa de un gel, crema, polvo, espuma, cristales o forma de suspensión líquida del compuesto activo de modo que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto haga contacto con los conductos para aire ya sea directamente o a través de absorción sistémica y circulación.
9.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se entrega administrando una forma aerosolizada de polvo seco del compuesto, de modo que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto haga contacto con los conductos para aire del sujeto ya sea directamente o a través de absorción sistémica y circulación.
10.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra en una cantidad suficiente -para alcanzar concentraciones del mismo sobre las superficies de los conductos para aire del sujeto para aumentar la frecuencia de latido ciliar de cilios sobre la superficie de células epiteliales luminales, para aumentar las secreciones de mocos por las células de copa, para aumentar la secreción de ion de cloruro para estimular la reducción de agente tensioactivo y para promover la liberación de secreciones retenidas .
11.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra en una cantidad suficiente para alcanzar concentraciones sobre las superficies de los conductos para aire del sujeto de alrededor de 10-7 a aproximadamente 10-1 moles/litro .
12.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde X2 y X3 son OH,
13.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ri es oxígeno.
14.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 es H.
15.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula 1 se selecciona a partir del grupo que consiste en 5 ' -trifosfato de uridina, 5 ' -0-( 3-tiotrifosfato) de uridina, 5 ' -trifosfato de 5-bromo-uridina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
16.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula II se selecciona a partir del grupo que consiste en tetrafosfato de Pl ,P4-di (uridina-5 ' ) (U2P4) y tetrafosfato de Pl ,P4-di (adenosina-5 ' ) (A2P4) y derivados substituidos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
17.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula III se selecciona a partir del grupo que consiste en 5 ' -trifosfato de adenosina, 5 ' -trifosfato de l,N6-eteno-adenosina, 5 ' -tri fosfato de 1-óxido de adenosina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
18.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula IV se selecciona a partir del grupo que consiste en 5 '-trifosfato de citidina (CTP), 5 ' -trifosfato de 3 ,N4-etenocitidina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
19.- Un método para prevenir o tratar sinusitis en un paciente nasalmente entubado, el método comprendiendo : administrar al sujeto un compuesto de la Fórmula 1, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un portador farmacéutico que tiene una cantidad del compuesto efectivo para promover la liberación mucociliar de los senos.
20.- Un método para impedir o tratar secreciones mucosas retenidas en un paciente encamado o inmovilizado, el método comprendiendo: administrar al sujeto un compuesto de la Fórmula 1, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un portador farmacéutico que tiene una cantidad del compuesto efectivo para promover la liberación mucociliar de los conductos para aire.
21.- Un método de conformidad con la reivindicación 20, en donde el sujeto se coloca en un lecho terapéutico de rotación lateral que hace girar al sujeto para aflojar adicionalmente las secreciones mucosas .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08685216 | 1996-07-23 | ||
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