MXPA98010842A - Proceso para la fabricacion de compuestos de oxido de bisfosfina y bisfosfonato - Google Patents

Abstract

Un proceso para la fabricación de compuestos deóxido de bisfosfina y bisfosfonatos como intermediarios para la producción de ligandos de bifosfina, en el cual en un proceso de etapa simple:a)un compuesto deóxido de bifosfina se hace reaccionar en un solvente orgánico de -70øC a 20øC con 0.5-3 equivalentes de un compuesto de amida de litio o magnesio. b)se agregan 0.5-3 equivalentes de la sal del metal o complejo de la sal de metal o complejo de las sal de metal que actúa en forma oxidante para la suspensión obtenida en la etapa a) en un rango de temperatura de -70øC a 20øC, con un racemato de un compuesto deóxido de bisfosfina que se obtiene;c)una partición de racemato se lleva a cabo si se desea;y d)los bifosfonatos obtenidos en la etapa b) o c) se convierten enóxidos de bifosfina.

Description

PROCESO PARA LA FABRICACIÓN DE COMPUESTOS DE OXIDO DE BISFOSFINA Y BISFOSFONATO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un proceso para la fabricación de compuestos de óxido de bisfosfina y bisfosfonatos como intermediarios para la producción de ligandos de bisfosfina. ?n particular, la i vención se relaciona con un proceso cara ia fabricación de compuestos de la órmula I o 11 REF. 29079 en donde X significa 0 o S; R: y R2 cada uno significa independientemente hidrógeno, alquilo de C:_„, fenilo, fenilo sustituido, alcoxi de C;-;, feniloxi, feniloxi sustituido, benciloxi, benciloxi sustituido, halógeno o di-alguilamino de C i - 5 ; o y R- juntes significan un anillo de benceno fusionado, un anillo de benceno sustituido fusionado, un grupo tetrame ileno o un sistema de la fórmula a RJ,R= ,R' cada uno significa independientemente hidrógeno, alquilo de C?_3, fenilo, fenilo sustituido, alcoxi de C?_e, feniloxi, feniioxi sustituido, benciloxi, benciloxi sustituido, halógeno o di-alquilamino de Cl-8 R4 signifisa alcoxi de C?_8, feniloxi, feniloxi sustituido, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-7, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; Y significa CR7R8, O, S o N-alquilo de C?_8; Z significa O, S, SO o S02; n significa 0 ó 1; R^,R8 cada uno significa independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-e . El proceso conosido para la fabricación de compuestos de óxido de bisfosfina o bisfosfonatos de las fórmulas generales I y II son procesos de dos etapas. En la primera etapa un compuesto de ia fórmula la o lía establecido en lo siguiente se convierte en el yoduro o bromuro correspondiente con yodo o bromo a aproximadamente -70°C en presencia de una dialquilamida de litio. Un reactivo que produce yodo o bromo, tal como por ejemplo N-yodo- o bro o-succinimida, l-yodo-2-cloroetano, 1 , 2-dibromometano y similares, también se puede utilizar en lugar de yodo o bromo . Los materiales iniciales de la fórmula la o lia en los cuales R significa alcoxi de C?-8 o fenoxi también se pueden hacer reaccionar con una solución de alquil-litio, de preferencia una solución de butil-litio o una solución de sec .butil-litio, en presencia de cantidades catalíticas de una amina, tal como por ejemplo diisopropilamina. Si se desea, se agrega una ter. amina adicional, tal como por ejemplo, N, N, N' , N' -tetrametildiamina . Los materiales iniciales de la fórmula la o lia en los cuales R4 significa fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido también se pueden hacer reaccionar con una solución de aril-litio, de preferencia una solución de fenil-litio, o una solución de alquil-litio, de preferencia una solución de ter-butil-litio . En una segunda etapa el haluro de arilo se convierte en un compuesto de biarilo de 110°C a 200°C en presencia de cobre (0) (acoplamiento de Ullmann) . Este proceso de dos etapas no es muy adecuado para la implementación en una escala industrial. La primera etapa se debe llevar a cabo a bajas temperaturas y dar el haluro de arilo en un rendimiento de aproximadamente 70%. Los precipitados de subproductos que ocurren pueden dar aumento a dificultades. Por otro lado, la segunda etapa se debe llevar a cabo a altas temperaturas y requiere cantidades estequiómetricas de cobre, con el acoplamiento de Ullmann también siendo desfavorable desde los puntos de vista ecológicos. El objeto de la invención es para proporcionar un proceso mejorado para la fabricación de compuestos de óxido de bisfosfina y bisfosfonatos. El objeto se logra por un proceso en el cual en un proceso de una etapa un compuesto de la fórmula general la o lia en donde RX,R2,R3,R5 y X tienen los significados establecidos en lo anterior y R4 significa un alcoxi de Ci-3, feniloxi, feniloxi sustituido, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo ' sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; ; en un solvente orgánico de -70°C a 20°C, de preferencia de -30°C a 0°C, a-i) se hace reaccionar con 0.5-3 equivalentes, de preferencia con 0.9-1.2 equivalentes, de un compuesto de la fórmula bl o b2, en donde R" significa alquilo de C:-8, cicloalquilo de Cj-; o fenilo; R-J significa alquilo de C:-8 o cicloalquilo de C,_,; R " y R " significan los mismos o diferentes grupos alquilo de C-.-a; R"3 y R14 cada uno significa independientemente hidrógeno o alcoxi de C;-3; o R"3 significa hidrógeno o alquilo de C?_5 y R14 significa OW; o R'3 y R14 juntos significan agrupaciones de cetal de las fórmulas c-e ' R"° significa alquilo de C-.- ; R" y R" significan hidrógeno o los mismos o diferentes srupos de alquilo de C:-s; y W significa litio, cloruro, bromuro o yoduro de Mg, c amida de magnesio; o a-2) se hace reaccionar con cantidades catalíticas de uno de los compuestos definidos en lo anterior de la fórmula bl o b2 en presencia de una solución de alquil-litio o aril-litio de C:_s, opcionalmente con la adición de una amina adyuvante; o a-3) un compuesto de la fórmula la o lia, en la cual R4 significa fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, se hace reaccionar con una solución de alquil-litio o aril-litio de C?-8, de preferencia con una solución de ter*. but il-litio o fenil-litio; b) se agregan 0.5-3 equivalentes, de preferensia 1- 1.5 equivalentes, de una sal de metal o complejo de la sal de metal que actúa en forma oxidante en la suspensión obtenida en la etapa a) en un rango de temperatura de -70°C a 20°C, de preferencia de -30°C a 20°C, siendo obtenido con un racemato de un compuesto de la fórmula I o II; c) una resolución dei rasemato se lleva a cabo si se desea; y d) los bis fos fonatos obtenidos en la etapa b) o c) se convierten en óxidos de bisfosfina. El término "halógeno" comprende como un sustituyente de flúor, bromo, cloro y yodo, con cloro, bromo o yodo siendo preferido. El término "alquilo de C?-8" significa en el alcance de la presente invención hidrocarburos con 1 a 8 átomos de carbono, es decir, grupos alquilo de cadena lineal o ramificada tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter. butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ter. hexilo, heptilo y octilo . El término "alcoxi de C?_8" significa un grupo alquilo de C?_8 como se definió en lo anterior que se une a través de un átomo de oxígeno. Se puede mencionar a manera de ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y similares. El término "fenilo sustituido", "feniloxi sustituido" o "naftilo sustituido" significa en el alcance de la presente invención fenilo, fenoxi o naftilo mono-sustituido o también sustituido en forma múltiple . El término "benciloxi sustituido" significa fenilmetiloxi sustituido. El término "anillo de benceno sustituido fusionado" significa un anillo de benceno funcionado que puede llevar uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados para el residuo de fenilo, fenoxi, naftilo o benciloxi así como también para el anillo de benceno fusionado son halógeno, alquilo de C?-8, de preferencia metilo, alcoxi de C?-8, de preferencia metoxi, di-alquilamino de C?-8, de preferencia dimetilamino, trialquilsililo, de preferencia trimetilsililo, sulfamoilo, N,N-dimetilaminosulfamoilo y similares. El término "heteroarilo" significa en el alcance de la presente invención residuos de 5- y/o 6-m.iembros aromáticos que tienen uno o dos heteroátomos a partir del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heteroaromáticos que tienen un anillo de benceno fusionado se incluyen asimismo. Se pueden mencionar a manera de ejemplo piridina, pirimidina, quinolina, furano, benzofurano, tiofeno, pirrol y similares . El término "heteroarilo sustituido" significa en el alcance de la presente invención heteroarilos que son mono-sustituidos o sustituidos en forma múltiple por alquilo de C?-8 o alcoxi de C?-8. Los solventes orgánicos adecuados son éteres, de preferencia tetrahidrofurano. El término "alquil-litio de C?_8" de preferencia significa butil-litio o sec . butil-litio . ?l término "aril-litio" de preferencia significa fenil-litio. El término "sal de metal o complejo de sal de metal que actúa en forma oxidante" significa en el alcance de la presente invención sales de metales de transición tales como por ejemplo vanadio, cromo, manganeso, fierro, cobalto, níquel, cobre, plata, oro, rutenio o molibdeno o complejos de las sales con ligandos de complejo, por ejemplo con solventes. Como sales llegan en consideración las sales usuales, por ejemplo, haluros tales como cloruros, bromuros y yoduros; carboxilatos tales como por ejemplo acetatos, acetilacetonatos y similares. Se pueden mencionar a manera de ejemplo FeCl3 x THF, FeCl3 x 2DMS0, [Fe (DMF) 6]C12, [ FeCl4~] NEt , CuCl2, Li2CuCl4. Las sales de Fe(III) y las sales de Cu(II), se prefieren las sales de metal. Se prefiere especialmente FeCl3. Los compuestos de Li de la fórmula bl o b2 se pueden preparar de acuerdo con prosesos sonocidos, por ejemplo colocando una dialquila ina o tetra-alquilpiperidina en un solvente orgánico tal como por ejemplo tetrahidrofurano en un recipiente de reacsión adecuado bajo una atmósfera de gas protectora (por ejemplo en argón) y agregando gota a ge a una solución de alqui 1- litio , por ejemplo butil-litio en hexano, mientras gue se enfría a una temperatura menor de 0°C. La solución de tetra-alquilpiperiduro de litio o dialqui lamida de litio así obtenida se utiliza en la etapa a) del proceso de acuerdo con la invención . Los sompuestos de Mg de la fórmula bl o b2 se pueden preparar análogamente, con una solución de haluro de alguilmagnesio , por ejemplo solución de bromuro de metil- o etil-magnesio, que se utiliza en lugar de la solución de alquil-litio. La reacción se efectúa a 0-65°C.

Los compuestos de Mg orgánicos también se pueden preparar por trans-me talación de los compuestos de Li orgánicos, por ejemplo con dibromuro de magnesio. Los compuestos de Mg orgánicos en los cuales 7¡ significa amida de magnesio se pueden preparar a partir de una dialquilamina o tetra-alquilpiperidina por la reacción con una solución de dialquilmagnesio, por ejemplo dibutilmagnesio en un solvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano, a aproximadamente 0-65°C. Los compuestos de la fórmula la se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos generalmente conocidos, por ejemplo disolviendo un compuesto de la fórmula Iaa en donde R1, R2 y R3 tienen el significado dado en lo anterior, en tetrahidrofurano y bajo una atmósfera de gas protectora (por ejemplo argón) agregando la solución a una suspensión de magnesio en tetrahidrofurano o reaccionando con una' solución de butil-litio en hexano. Después de la adición de Cl-P(-R4)2, en donde R4 tiene el significado dado en lo anterior, y la oxidación subsiguiente con H202 se obtiene un compuesto de la fórmula la. En lugar de Cl-P(-R4)2 también se puede utilizar C1-P(0) (-R4)2 con la oxidación que es superflua en este caso. La reacción con C1-P(0) (-R4)2 se lleva a cabo de preferencia cuando R4 es alcoxi o fenoxi de C?_8. Para la fabricación de compuestos de la fórmula I, en los cuales R4 es alcoxi de C?_8, los compuestos de la fórmula Iaa también se puede hacer reaccionar directamente con P(0-alquilo de C?-8)3 en presencia de cantidades catalíticas de sales de Pd o Ni o sus complejos, por ejemplo en presencia de PdCl2 o NiCl2. Los compuestos de la fórmula Ib también se preparan de acuerdo con los procesos conosidos, por ejemplo agregando gota a gota benzotiofeno o un benzotiofeno sustituido en tetrahidrofurano para una solución de butil-litio en hexano de -70°C a -10°C. La reacción con Cl-P(-R )2 y la oxidación con H202 da un compuesto de la fórmula Ib. También, los compuestos de la fórmula Ib se pueden preparar por la reacción con Cl-P(O) (-R )2 o P(0-alquilo de C?-8)3 análogamente para la preparación de los compuestos de la fórmula la.

Los compuestos de fósforo de la fórmula I y II se pueden presentar no sólo en forma racémica, sino también en forma ópticamente activa. La resolución de racemato de un compuesto de la fórmula I o II, la cual se presenta en la forma (RS) se puede llevar a cabo en una manera conocida, por ejemplo, utilizando ácido (-)- o (+)-0,0'-dibenzoiltartárico (DBT) o ácido (-)- o (+ ) -0, 0' -di-p-toliltartárico (DTT) . Este se efectúa en forma conveniente en un solvente orgánico inerte y a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C. Los solventes que se pueden mencionar aquí son especialmente cloroformo, cloruro de metileno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, alcoholes tales como metanol o etanol y similares, así como también mezclas de los mismos. Los aductos así obtenidos de los compuestos de la fórmula I o II con (-)- o (+)-DBT o DTT pueden subsecuentemente ser tratados con una base inorgánica, con la forma (R) o (S) respectiva de los compuestos de la fórmula I o II siendo liberados. La resolución de racemato se describe, por ejemplo, en Helvética Chimica Acta Vol. 74 (1991) p .370 et seq .

Los compuestos de bisfosfonato de la fórmula I o II, es decir compuestos en los cuales R4 significa alcoxi de C?-8, se convierten principalmente en el bis (dicloruro de ácido fosfónico), por ejemplo por la eacción con S0C12, y luego se hace reaccionar con un compuesto de fenil-, fenil- sustituido, naftil-, naftil- sustituido, heteroaril-, heteroaril-sustituido, alquilo de C?-8- o cicloalquilo de C3-7-Grignard, por ejemplo con cloruro de fenilmagnesio , o con un compuesto de litio, son el óxido de bisfosfina correspondiente siendo obtenido. La reacción se puede llevar a cabo antes o después de la resolución de racemato, pero se lleva a cabo de preferencia después de la resolución de racemato. Los compuestos de las fórmulas I y II son intermediarios valiosos en la producción de ligandos de difosfina. Son a su vez valiosos ladrillos para construcciones de complejos con metales de transición, especialmente con metales del Grupo VIII, tales como, por ejemplo, rutenio, rodio o iridio, los cuales son útiles como catalizadores en, inter alia, hidrogenaciones asimétricas. Los complejos de ligandos de difosfina con metales de transición así como también su uso para hidrogenaciones asimétrisas se conosen y se describen, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos 5,430,191. La reducción de un compuesto de óxido de bisfosfina de la fórmula I o II la cual está presente en forma racémica o en (R) o (S) y en la cual R4 significa alquilo de C?_8, cicloalquilo de C3_7, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido se puede llevar a cabo en una manera per se, tal como, por ejemplo, como se describió en Helvética Chi ica Acta Vol. 74 (1991) p. 370 et seq. Esto se puede afectar, por ejemplo, utilizando silanos, tales como por ejemplo triclorosilano, en un hidrocarburo aromático, tal como, por ejemplo, en xileno en ebullición, o también en acetonitrilo etc., convenientemente en presencia de una base de adyuvante tal como, por ejemplo, trietilamina, o de preferencia tributilamina . Si se desea, se puede llevar a cabo esta reducsión en un autoslave bajo presión . Los siguientes Ejemplos ilustran la invención y ninguna manera representa una limitación de los mismos. En estos Ejemplos las abreviaturas utilizadas tienen el siguiente significado: CCF cromatografía de capa fina CLAP cromatografía líquida de alta presión RMN espestrossopia de resonancia magnética ER evaporador de rotación TA temperatura ambiente AV alto vacío: 0.1 bar CG cromatografía de gas capilar e.e. exceso enantiomérico MeOBIPHEP ( 6, 6' -dimetoxibifenil-2, 2' - diil)bis (difenilfosfina) MeOBIPHEPO ( 6, 6' -dimetoxibifenil-2, 2 ' - diil)bis (óxido de difenilfosfina) DiMeOBIPHEPO (5, 5' , 6, 6' -tetrametoxibifenil-2, 2' - diil) bis (óxido de difenilfosfina) TriMeOBIPHEPO ( A , A ' , 5,5' , 6, 6'-hexametoxi-bifenil-2,2'- diil) bis (óxido de difenilfosfina) todo-DiMeOBIPHEPO (A , A ' , 5, 5' , 6, 6' -hexametoxi-bifenil-2, 2' - diil) bis [bis (3,4, 5-trimetoxifenil) óxido de fosfina) BITIANPO 2, 2' -bis (difenilfosfinoil) -3, 3' - bibenzo [b] tiofeno Fe (acac) acetilacetonato de fierro (III) Todas las temperaturas se dan en grados Celsius.

Ejemplo 1 Fabricación de un compuesto de la fórmula I en la cual R1 significa metoxi, R2 y R3 significan hidrógeno y R4 significa fenilo (MEOBIPHEPO) . a) Se suspenden 36.8 g (1.596 moles) de magnesio en 200 ml de tetrahidrofurano bajo argón en un matraz de cuatro cuellos de 4.5 1 proporcionada con un condensador, termómetro, agitador mecánico y embudo gotero o de adición con compensación de presión. Se agrega gota a gota una solución de 298.0 g (1.593 moles) de 3-bromoanisol en 400 ml de tetrahidrofurano a la suspensión antes de 1.75 horas, mientras que se agita vigorosamente, con la temperatura que se mantiene a 45-55°C. Después de la terminación de la adición gota a gota la solución gris resultante se agita a 40-45°C durante 1 hora adicional. La solución de reacción se enfría a aproximadamente 10°C por medio de un baño de hielo y se trata gota a gota antes de 1 hora con una solución de 362 g (1.641 moles) de P-cloro-difenilfosfina en 400 ml de tetrahidrofurano. Al hacer esto la temperatura se mantiene a 25-30°C por medio de un baño de agua con hielo. Después de un período de agitación adicional de 1 hora a aproximadamente 25°C la mezcla de reacción se enfría a 10°C por medio de un baño de hielo. Se agregan rápidamente a la misma subsecuentemente, 400 ml de agua desionizada de un embudo gotero mientras que se agita vigorosamente, con la temperatura que se eleva a un máximo de 35°C. Se agregan gota a gota 180.0 g (1.587 moles) de solución de peróxido de hidrógeno al 30% a la solución amarillenta turbia antes de 45 minutos, con la temperatura de reacción que se mantiene a 25-30°C por enfriamiento. Poco después de la terminación de la adición gota a gota del peróxido de hidrógeno la reacsión ha terminado de asuerdo a CCF. La solución amarilla clara resultante se trata a 25°C con 100 ml de solución de Na2S03 saturada, siguiendo a lo cual el peróxido ya no podría ser detectado en la mezcla de reacción. La fase acuosa de la mezcla de reacción se separa y se extrae de nuevo con 300 ml de heptano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 500 ml de solución de NaCl saturada y se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan en un ER. El residuo (459.6 g, 93.6%) se disuelve en 800 ml de tolueno a 70°C, se trata con 800 ml de heptano y se enfría lentamente a TA. Al hacer esto se inicia la cristalización y se completa subsecuentemente a 0°C durante 1 hora. El licor madre se retira por decantación. El material cristalizado se digiere de nuevo con 300 ml de heptano a 50°C durante un tiempo corto y se deja a 0°C durante 1 hora. Subsecuentemente, los cristales blancos se extraen por filtración bajo succión y se lavan tres veces con 100 ml de heptano cada vez que se secan a 80°C en AV durante 3 horas. El rendimiento fue de 448.3 g (88.8%) de óxido de ( 3-metoxifenil) difenilfosfina . b) 40 g (0.395 moles) de diisopropilamina así como también 250 ml de tetrahidrofurano se colocan bajo argón en un matraz de cuatro cuellos de 2.5 1 proporcionada con un condensador, termómetro, agitador mecánico y embudo gotero con compensación de presión. Después de enfriar a -18°C se agregan 220 ml (0.352 moles) de solución de butil-litio en hexano antes de 30 minutos, mientras que se agita, con la temperatura que se mantiene por debajo de -15°C. La mezcla de reacción se agita a -20°C durante 1 hora adicional. Se agrega gota a gota a la solución de diisopropilamida de litio resultante antes de 30 minutos una solución de 100 g (0.316 moles) de óxido de ( 3-metoxifenil ) dífenil fosfina en 350 ml de tetrahidrofurano, con la temperatura gue se mantiene por debajo de -15°C. Después de un período adicional de 1 hora a -20°C, se agrega directamente una suspensión, pre-enfriada a -15°C, que consiste de 72.5 g (0.447 moles) de cloruro de fierro(III) (anhidro) en 400 ml de tetrahidrofurano. Después de un período de agitación adicional de 1 hora, sin enfriamiento la mezcla de reacción se concentra a 70°C/15 mbar. El residuo aceitoso café oscuro se extrae en 100 ml de cloruro de metileno. La solución se enfría en un baño de hielo y se trata gota a gota con 75 ml (1.0 moles) de solución de hidróxido de amonio al 25% mientras que se agita vigorosamente, con la temperatura que se mantiene por debajo de 15°C. Después de un período de agitación adicional de 1 hora a TA la suspensión de sales de fierro obtenida se deja reposar durante 16 horas. Luego, se filtra y el residuo del filtro se enjuaga con 1000 ml de cloruro de metileno. El filtrado castaño se concentra a aproximadamente 10°C del volumen original a 50°C y 600 mbar y se trata con 150 ml de metanol. Durante la evaporación del cloruro de metileno en un ER se inicia la cristalizasión, y se completa a TA durante 16 horas. Los cristales se extraen por filtración en un filtro con succión, se lavan 3 veces con 50 ml de metanol y se secan en un AV a 140°C durante 1 hora.

Rendimiento: 82.8 g (85.3%) de (RS ) -MeOBIPHEPO como un polvo blanco; contenido CLAP 100%. c) 7.87 g (77.7 mmoles) de diisopropilamina, así como también 50 ml de tetrahidrofurano se colosan bajo argón en un matraz de cuatro cuellos de 1.5 1 proporcionado con un condensador, termómetro, agitador mecánico y embudo gotero con compensación de presión. Después de enfriar a -60°C se agregan gota a gota 43 ml (30.9 mmoles) de solución de butil-litio 1.6M en hexano antes de 5 minutos mientras que se agita. La mezcla de reacción se agita a -55°C durante 15 minutos adicionales. Se agrega gota a gota a la solución de diisopropilamida de litio resultante una solución de 20 g (64.2 mmoles) de óxido de (3-metoxifenil ) di fenilfosfina en 80 ml de tetrahidrofurano, con la temperatura que se mantiene por debajo de -70°C. Después de un período de agitación adicional de 2 horas a -70°C se agrega en una porción una solución de 31.7 g (89.8 mmoles) de acetilacetonato de fierro (III), con la temperatura que se eleva a -60°C. Después de un período de agitación adicional de 16 horas a TA, la mezcla de reacción se concentra en un ER y el residuo se extrae en 1000 ml de cloruro de metileno. La solución obtenida se lava en secuencia 5 veces con 40 ml de ácido clorhídrico 2N, 50 ml de solución de hidróxido de amonio al 25%, 50 ml de solución de hidróxido de sodio 3N y finalmente dos veces con 200 ml de agua desionizada y se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El residuo aceitoso (26 g) contiene 35% de (RS) -MeOBIPHEPO y 31% de material inicial. Rendimiento: 46%. d) De manera análoga a le) , se utilizan 12.5 g (93" mmoles) de cloruro de cobre (II) en forma sólida como el agente de oxidación en lugar de Fe(acac)3. Se aislan 21 g de un aceite café que contienen 15% de (RS ) -MeOBIPHEPO .

Ejemplo 2 Fabricación de un compuesto de la fórmula I en el cual R1 y R2 significan metoxi, R3 significa hidrógeno y R4 significa fenilo (DiMeOBIPHEPO) . 3.5 g (34.6 mmoles) de diisopropilamina así como también 23 ml de tetrahidrofurano se colocan bajo argón en un matraz de sulfonación de cuatro cuellos de 500 ml que tiene un termómetro, agitador mecánico y embudo gotero de 250 ml con compensación de presión. Después de enfriar a -16°C se agregan gota a gota 19 ml (30.4 mmoles) de solución de butillitio 1.6M en hexano antes de 2 minutos. La mezcla de reacción se agita a -18°C durante 15 minutos adicionales. Se agrega gota a gota a esta solución de diisopropilamida de litio una solución de 10 g (28.8 mmoles) de óxido de (3, 4-dimetoxifenil) difenilfosfina en 100 ml de tetrahidrofurano, con la temperatura que se mantiene por debajo de -15°C. Después de un período de agitación adicional de 1.5 horas a -17°C, se agregan en una porción 6.5 g (40.1 mmoles) de cloruro de fierro (III) (anhidro) a la suspensión beige, con la temperatura que se eleva a 11°C. Después de un período de agitación adicional de 16 horas a TA la mezcla de reacción se concentra en un ER a vacío a 60°C. El residuo se extrae en 200 ml de cloruro de metileno y 40 ml de ácido clorhídrico 2N. Después de llevar a cabo la extracción la fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se evapora hasta sequedad en un ER. El residuo café oscuro (11.1 g) se filtra sobre 300 g de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol (5 a 15% de metanol) . El eluato (1ra fracción) se evapora en un ER y el residuo (9.8 g) se disuelve en 100 ml de metanol a 65-70°C. Se agregan gota a gota 100 ml de agua desionizada a esta solución a TA, con iniciación la cristalización. La cristalización se completa a 4°C durante la noche. Los cristales se extraen por filtración y se lavan 3 veces con 10 ml de agua/etanol (2:1) y se secan a 90°C en AV durante 6 horas. El rendimiento fue de 7.5 g (77%) de (RS ) - ( 5, 5' , 6, 6' - tetrametoxibifenil-2, 2 ' -diil) bis (óxido de difenilfosfina) .

Ejemplo 3 Fabricación de un compuesto de la fórmula I en el cual R1, R2 y R3 significan metoxi y R4 significa fenilo ( riMeOBIPHEPO) . 3.4 g (33.8 mmoles) de diisopropilamina así como también 22 ml de tetrahidrofurano se colocan bajo argón en un matraz de sulfonación de cuatro cuellos de 250 ml que tiene un termómetro, agitador mecánico y embudo gotero de 100 ml con compensación de presión. Después de enfriar a -20°C se agregan gota a gota 18 ml (28.8 mmoles) de solución de butillitio 1.6M en hexano antes de 5 minutos. La mezcla de reacción se agita a -20°C durante 15 minutos adicionales. Se agrega gota a gota a esta solución de diisopropilamida de litio una solución de 10 g (27 mmoles) de óxido de ( 3, 4 , 5-trimetoxifenil ) -difenilfosfina en 60 ml de tetrahidrofurano, con la temperatura que se mantiene por debajo de -15°C. Después de un período de agitación adicional de 1 horas a -20°C, se agregan en una porción 6.3 g (38.9 mmoles) de cloruro de fierro (III) (anhidro) a la solución café oscuro, con la temperatura que se eleva a 20°C. Después de un período de agitación adicional de 16 horas a TA la mezcla de reacción se concentra en un ER a vacío a 60°C. El residuo se extrae en 100 ml de cloruro de metileno. Se agregan 6 ml de solución de hidróxido de amonio al 25% y 6 g de sulfato de magnesio a la solución resultante mientras que se agita vigorosamente. Después de un período de agitación adicional de 15 minutos el precipitado café se extrae por filtración y se lava con aproximadamente 50 ml de cloruro de metileno. El filtrado se evapora hasta sequedad en un ER y se filtra sobre 50 g de gel de sílice con tolueno/dietiléter/metanol (7/2/1). Después de la evaporación del solvente el residuo se disuelve en cloruro de metileno y se trata con tolueno. La solución se concentra en un ER, con iniciación de la cristalización. El material cristalizado se extrae por filtración bajo succión, se lava con tolueno y se seca en AV. El rendimiento fue de 6.5 g (65%) de (RS) - (4, ' , 5, 5' , 6, 6' -hexametoxibi feni 1-2 , 2'-diil)bis-óxido de difenilfosfina) .

Ejemplo 4 Fabricación de un compuesto de la fórmula I en el cual R1 significan metoxi, R2 y R3 significa hidrógeno y R4 significa etoxi. a) 6.6 g (47 mmoles) de 2 , 2 , 6, 6-tetrametil-piperidina así como también 30 ml de tetrahidrofurano se colocan bajo argón en un matraz de sulfonación de cuatro cuellos de 500 ml que tiene un termómetro, agitador mecánico y embudo gotero de 100 ml con compensación de presión. Después de enfriar a -17°C se agregan gota a gota 27 ml (43.2 mmoles) de solución de butil-litio 1.6M en hexano antes de 2 minutos. La mezcla de reacción se agita a -17°C durante unos 15 minutos adicionales. Se agrega gota a gota a esta solución de tetrametilpiperiduro de litio una solución de 10 g (40.8 mmoles) de 3-metoxifenil-fosfonato de dietilo en 40 ml de tetrahidrofurano, con la temperatura gue se mantiene por debajo de -15°C. Después de un período de agitación adicional de 1.5 horas a -20°C se agregan en una porción 8.6 g (53 mmoles) de cloruro de fierro (III) (anhidro) a la solución de reacción café oscuro, con la temperatura que se eleva a 10°C. Después de un período de agitación adicional de 16 horas a TA la mezcla de reacción se consentra en un ER en vasío a 60°C. El residuo se extrae en 100 ml de cloruro de metileno y se lava 3 veces con 50 ml de ácido clorhídrico 2N, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra (sic) y luego se evapora hasta sequedad en un ER. El residuo (7.8 g) se disuelve en 30 ml de ter-butilmetiléter y se diluye son 20 ml de hexano, con iniciación de la sristalizasión. El material cristalizado se extrae por filtración bajo succión, se lava con hexano y se seca en AV. El rendimiento fue de 4.1 g (41%) de (RS) - ( 6, 6' -dimetoxibi feni1-2, 2 ' -diil) bis (dietiléster de ácido fosfónico) . P.f . : 146.8°C. b) Se agregan gota a gota 36 ml (46.8 mmoles) de solución de sec-butil-litio 1.3M en ciclohexano a una solución de 10 g (40.8 mmoles) de 3-metoxifenilfosfonato de dietilo en 17.6 ml (117 mmoles) de N, N, N' , N' -tetrametildiamina y 0.06 ml (0.42 mmoles) de diisopropilamina en 50 ml de tetrahidrofurano en un matraz de sulfonación de cuatro cuellos de 250 ml que tiene un termómetro, agitador mecánico y embudo gotero de 100 ml con compensación de presión, con la temperatura que se mantiene a -65°C. Después de un período de agitación adicional de .1.5 horas, se agregan en una porción 8.6 g (53 mmoles) de cloruro de fierro (III) (anhidro) a la mezcla de reacción lechosa, de color naranja, con la temperatura que se eleva a 5°C. Después de un período de agitación adicional de 16 horas a TA la mezcla de reacción se elabora como bajo 4 a) . El rendimiento fue de 5.5 g (55%) de (RS)-(6,6'-dimetoxibifenil-2 , 2 ' -diil ) bis (dietiléster de ácido fosfónico) . P.f.: 146°C.

Ejemplo 5 Fabricasión de un compuesto de la fórmula I en el cual R1, R2 y R3 significan metoxi y R4 significa fenilo trisustituido por metoxi, y resolución del racemato subsecuente (todo- MEOBIPHEPO) . a) Se agregan gota a gota 85 g (0.344 moles) de 3 , 4 , 5-trimetoxibromobenceno bajo argón en 40 minutos, de tal manera que la temperatura no sube por arriba de 35°C a una suspensión que consiste de 9.2 g (0.378 moles) de magnesio en 50 ml de tetrahidrofurano en un matraz de sulfonación de cuatro cuellos de 750 ml que tiene un termómetro, agitador mecánico y embudo gotero de 250 ml con compensasión de presión. La solución gris resultante s.e agita a 35°C durante 1 hora adicional. Después de enfriar a 10°C se agregan gota a gota 14.2 g (0.115 moles) de tricloruro de fósforo en 50 ml de tetrahidrofurano antes de 50 minutos, de tal manera que la temperatura de reacción no excede de 15°C. La suspensión gris se agita a TA durante la noche y luego se trata con 100 ml de solución de cloruro de amonio saturada, con la temperatura que se eleva a un máximo de 40°C. Las fases se separan y la fase orgánica se lava dos veces con 400 ml de agua desionizada. Las fases acuosas se combinan y se vuelven a extraer con 300 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 300 ml de solución de cloruro de sodio saturado, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan en un ER a 50°C. El residuo aceitoso, amarillento se trata con 150 ml de etanol a TA con agitación, con iniciación de la cristalización. Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, el material cristalino se extrae por filtración bajo succión, se lava tres veces con 30 ml de etanol y se seca durante 2 horas a 80°C en AV. El rendimiento fue de 31.6 g (52%) de tris (3, , 5-trimetoxifenilfosfina) ; p.f. 130-135°C. b) Se disuelven 31.6 g (59.3 mmoles) de tris (3, 4, 5-trimetoxifenil) fosfina en una mezcla de 100 ml de cloruro de metileno y 150 ml de etanol en un matraz de sulfonación de cuatro cuellos de 500 ml que tiene un termómetro, agitador mecánico, embudo gotero de 100 ml y condensador. Se agregan gota a gota 6.8 g (60 mmoles) de peróxido de hidrógeno al 30% a la solución resultante antes de 15 minutos, con la temperatura de reacción que se mantiene a 15-20°C. Poco después de la terminación de la adición gota a gota de peróxido de hidrógeno la reacción ha terminado de acuerdo a CCF. La solución de reacción obtenida se trata con 5 ml de solución de sulfito de sodio saturada, siguiendo a lo cual el peróxido ya no podría ser detectado en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se trata con 200 ml de cloruro de metileno y se extrae dos veces con 300 ml de agua desionizada. Las fases combinadas se vuelven a extraer con 300 ml de cloruro de metileno, se lavan con 300 ml de solución de cloruro de sodio saturado, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se tratan con 200 ml de hexano. La solución obtenida se consentra en un ER a 50°C/600 mbar, con iniciación de la cristalización. Después de agitar a 0°C durante 2 horas, el material cristalino se extrae por filtración bajo succión, se lava dos veces con 50 ml de hexano y se seca durante 2 horas a 100°C en AV. 13.0 g de óxido de tris ( 3, 4 , 5-trimetoxifenil ) fosfina se aislan en un primer material cristalizado. 12.7 g adicionales de óxido de tris ( 3, 4 , 5-trimetoxi fenil ) -fosfina se obtienen del licor madre como un segundo material cristalizado. Ambos materiales cristalizados fueron idénticos y uniformes. El rendimiento total de óxido de tris ( 3, 4 , 5-trimetoxifenil ) fosfina fue de 25.7 g (79%) . c) 4.1 g (28.9 mmoles) de diisopropilamina en 80 ml de tetrahidrofurano se colocan a -20°C en un matraz de cuatro cuellos de 350 ml que tiene un condensador, agitador mecánico, embudo gotero de 100 ml con compensación de presión y una cabecera para la gasificación con argón. Se agregan gota a gota 16 ml (25.6 mmoles) de solución de butil-litio 1.6M en hexano mientras que se agita en 10 minutos. La mezcla de reacción se agita a -20°C durante unos 15 minutos adicionales. Se agregan en porciones a la solución de diisopropilamida de litio resultante 12.7 g (23.2 mmoles) de óxido de tris(3,4,5-trimetoxifenil) fosfina a -20°C. Se agrega a la solución de reacción rojo oscuro resultante una solución de 5.34 g (32.9 mmoles) de cloruro de fierro (III) (anhidro) en 20 ml de tolueno y 10 ml de tetrahidrofurano. Después de la adición la solución de reacción se deja calentar a TA mientras que se agita. Luego, la mezcla de reacción se evapora en un ER a 60°C. ' El residuo aceitoso oscuro se extrae en 200 ml de cloruro de metileno, y, después de enfriar a 0°C, se trata con 6 ml (80 mmoles) de solución de hidróxido de amonio al 25%. Después de agitar a 0°C durante 30 minutos las sales de fierro se extraen por filtración y se enjuagan con 100 ml de cloruro de metileno. El filtrado se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se obtienen 15.3 g de producto sin purificar como un aceite oscuro. Una segunda reacción se lleva a cabo en la misma manera bajo condiciones idénticas dio 14.9 g adicionales de producto sin purificar. Ambos productos sin purificar se someten a cromatografía juntos sobre 200 g de gel de sílice con acetato de etilo/etanol (9/1 a 1/1) como el eluyente. Después de la evaporación del solvente y de secar en alto vacío se obtienen 2.4 g de producto pre-purificado como una resina incolora. De acuerdo a RMN el material contiene 72% de óxido de (RS)-(4,4',5,5',6,6' -hexametoxibi feni1-2 , 2 ' -diil) -bis [bis ( 3, 4, 5-trimetoxifenil) ] fosfina y 28% de óxido de tris (3, 4, 5-trimetoxi fenil ) fosfina . d) 24 g (17.3 mmoles) de óxido de (RS)- (4,4',5,5',6,6' -hexame toxibi feni 1-2, 2'-diil)bis[bis- ( 3, 4, 5-trimetoxifenil ) ] fosfina, el cual todavía contiene 28% de óxido de tris ( 3, 4 , 5-trimetoxifenil ) ] -fosfina y 11 g (30.7 mmoles) de ácido (-)-0,0'~ dibenzoil-L-tartárico se calientan juntos bajo reflujo durante un período corto en 40 ml de acetato de etilo en un matraz de fondo redondo de 250 ml que tiene un condensador, 2 embudos de separación y un agitador magnético. La mezcla se deja enfriar a TA durante la noche mientras que se agita. El material cristalizado blanco se extrae por filtración bajo succión, se lava con 10 ml de acetato de etilo y se seca en AV a TA durante 1 hora. Se obtienen 9 g de óxido de (S) - ( 4, ' , 5, 5' , 6, 6' -hexametoxi-bifenil-2, 2 ' -diil) bis [bis- (3, 4, 5-trimetoxi fenil) ] -fosfina/aducto de (-)-DBT. da) 9 g de óxido de ( S ) - ( 4 , 4 ' , 5, 5' , 6, 6' -hexametoxibi feni 1-2, 2'-diil)bis [bis- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) ] -fosfina/aducto de (-)-DBT se tratan mientras que se agitan en 50 ml de asetato de etilo son una solución de 1 g (10 mmoles) de carbonato de sodio en 50 ml de agua desionizada. Las dos fases se separan y la fase acuosa se extrae con 20 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 50 ml de agua desionizada, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, se concentran hasta sequedad en un ER y se secan en AV a TA durante 1 hora. El rendimiento de óxido de ( S ) - ('4 , 4 ' , 5, 5' , 6, 6' -hexametoxibi feni1-2 , 2'-diil)bis [bis- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil )] fos fina fue de 5.9 g (68% de la teoría con base en el compuesto (RS) ) . e) El licor madre de óxido de (S)- (4, A ' , 5, 5', 6, 6' -hexametoxi-bifeni1-2, 2'-diil)bis[bis- (3, 4, 5-trimetoxifenil) ] fosfina/aducto de (-)-DBT se tratan con una solución de 5 g (47 mmoles) de carbonato de sodio en 50 ml de agua desionizada en un matraz de fondo redondo de 500 ml que tiene un condensador y un agitador magnético. Las dos fases se separan y la fase acuosa se extrae con 50 ml de acetato de metilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 50 ml adicionales de agua desionizada, se secan sobre sulfato de magnesio, se extraen por filtración y se concentran hasta sequedad en un ER.

El residuo y 11 g (30.7 mmoles) de ácido (+)-0,O -dibenzoil-D-tartárico en 40 ml de acetato de etilo se calientan bajo reflujo durante un período corto. La mezcla se deja enfriar a TA durante la noche mientras que se agita. El material cristalizado blanco se extrae por filtración bajo succión, se lava dos veces con 10 ml de acetato de etilo y se seca en AV a TA durante 1 hora. Se obtienen 8 g de óxido de (R)- (4, 4', 5, 5', 6, 6' -hexameto ibi feni 1-2 ,2'-diil)bis[bis- ( 3 , 4 , 5- trimetoxifenil )] fos fina/aducto de (+)-DBT. ea) 8 g de óxido de (R) - ( 4 , 4 ' , 5, 5' , 6, 6 ' -hexametoxibi feni 1-2 , 2 ' -diil) bis [bis (3, 4, 5-trimetoxi-fenil )] fosfina/aducto de (+)-DBT se tratan mientras gue se agitan en 50 ml de acetato de etilo con una solución de 1 g (10 mmoles) de carbonato de sodio en 50 ml de agua desionizada. Las dos fases se separan y la fase acuosa se extrae con 20 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 50 ml de agua desionizada, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, se consentran hasta sequedad en un ER y se secan en AV a TA durante 1 hora. El rendimiento de óxido de (R) - (4 , ' , 5, 5' , 6, 6' -hexametoxibi fenil -2, 2'-diil)bis [bis (3, 4, 5-trimetoxi -fenil) ] fosfina fue de 5.6 g (64% de la teoría con base en el compuesto (RS) .

Ejemplo 6 Reducción del compuesto descrito en el Ejemplo 5. a) 30 ml de xileno (mezcla de isómeros) , 5.6 g (5.1 mmoles) de óxido de ( S ) - ( 4 , 4 ' , 5 , 5 ' , 6, 6' -hexametoxibi feni 1-2 , f -diil) bis [bis (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) ] fosfina, 15 ml (63 mmoles) de tribut ilamina y .1 ml (50 mmoles) de triclorosilano se colocan a TA bajo argón y mientras que se agitan en un matraz de sulfonación de cuatro cuellos de 100 ml gue tiene un condensador, termómetro, agitador magnético, tapón septum y una cabesera para gasificación con argón. La mezcla se lleva a ebullición bajo reflujo durante 8 horas, se enfría a 50°C y se trata con 50 ml de solución de hidróxido de sodio al 30%. La mezcla se enfría a TA, se trata con 100 ml de tolueno y se diluye con 100 ml de agua desionizada. La fase orgánica se separa, se lava dos veces con 100 ml de solución de hidróxido de sodio 2N y 3 veces con 50 ml de solución de NaCl saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra y se seca en AV a 100°C durante 2 horas. El residuo (6 g) se filtra sobre 100 g de gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1/1) . Después de la evaporación del solvente y secado en AV se aisla la ( S) - ( 4 , 4 ' , 5, 5' , 6, 6 ' -he ametoxibi fenil -2 ,2'-diil)bis[bis(3,4, 5- trimetoxi-fenil )] fosfina . El rendimiento de (S)- (4,4',5,5',6,6' -hexametoxibi feni 1-2, 2 ' -diil) bis [bis- ( 3 , 4 , 5-trimetoxifenil ) ] fosfina fue de 4.8 g (88%) como una resina incolora. b) 30 ml de xileno (mezcla de isómeros), 5.4 g (4.9 mmoles) de óxido de (R) - ( 4 , 4 ' , 5 , 5 ' , 6 , 6 ' -hexameto ibifeni1-2 , 2 ' -diil) bis [bis (3, 4, 5-trimetoxi-fenil )] fosfina, 15 ml (63 mmoles) de tributilamina y 5.1 ml (50 mmoles) de triclorosilano se introdusen a TA bajo argón y mientras que se agitan en un matraz de sulfonación de cuatro cuellos de 100 ml que tiene un condensador, termómetro, agitador magnético, tapón septum y una cabecera para gasificación con argón. La mezcla se lleva a ebullición bajo reflujo durante 8 horas, se enfría a 50°C y se trata con 50 ml de solución de hidróxido de sodio al 30%. La mezcla se enfría a TA, se trata con 100 ml de tolueno y se diluye con 100 ml de agua desionizada. La fase orgánica se separa, se lava dos veces con 100 ml de solución de hidróxido de sodio 2N y 3 veces con 50 ml de solución de NaCl saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra y se seca en AV a 100°C durante 2 horas. El residuo se filtra sobre 100 g de gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1/1) . Después de la evaporación del solvente y secado en AV se aisla la (R) - ( 4 , 4 ' , 5, 5 ' , 6, 6' -hexametoxibi feni 1-2 , 2' -diil) bis (3,4, 5-trimetoxi-fenil) fosfina . El rendimiento de (R) - ( 4 , 4 ' , 5, 5 ' , 6, 6' -hexametoxibi fenil-2 ,2'-diil)bis (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) fosfina fue de 5 g (96%) como una resina incolora .

Ejemplo 7 Fabricación de un sompuesto de la fórmula II en la cual R5 significa hidrógeno, X significa azufre y R4 significa fenilo (BITANPO) . a) 300 ml (0.48 moles) de solución de butillitio 1.6M en hexano a 50 ml de hexano se colocan a -70°C bajo argón y mientras que se agita en un matraz de cuatro cuellos de 1.5 1 que tiene un condensador, agitador mecánico, termómetro y un embudo gotero de 500 ml con compensasión de presión. Se agregaron gota a gota 85 g (0.633 moles) de benzotiofeno en 200 ml de tetrahidrofurano a esta mezcla, con la temperatura que se eleva a un máximo de -50°C. Después de la terminación de la adición la solución de reacción se deja calentar a -10°C mientras que se agita. La solución después de esto se enfría de nuevo a -70°C y se agregan gota a gota 103 g (0.467 moles) de P-slorodifenilfos fina sin que la temperatura exsediera de -55°C. Subsecuentemente la solución de reacción se agita sin enfriamiento hasta que se ha alcanzado la TA. La mezcla de reacsión se trata con 200 ml de solución de cloruro de amonio saturada. Después de una adición de 200 ml de agua desionizada y 400 ml de cloruro de metileno las fases se separan. La fase orgánica se lava dos veces con 100 ml de solución de cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en un ER. El residuo se disuelve en 350 ml de etanol mientras que se calienta a reflujo y la solución se deja enfriar durante la noche. El material cristalizado blanco se extrae por filtración bajo succión, se lava con 50 ml de etanol y se seca en AV a TA durante 1 hora. Se obtuvieron 105 g de producto sin purificar los cuales, de acuerdo a RMN-31P, consisten de una mezcla de aproximadamente 6/1 de 2-benzo [b] tiofenil-difenilfosfina y óxido de 2-benzo [b] tiofenil-difenilfosfina. b) El producto sin purificar obtenido en 7a) se disuelve en 200 ml de metanol y se trata gota a gota mientras que se agita con 37.0 g (0.326 moles) de peróxido de hidrógeno al 30%, con la temperatura que no excede de 30°C. La solución de reacción clara obtenida se trata a TA con 50 ml de solución de sulfito de sodio saturado, siguiendo a lo cual el peróxido ya no podría ser detectado en la mezcla de reacción. El metanol se extrae por destilación en un ER. El residuo acuoso se extrae con 200 ml de sloruro de metileno y la fase orgánica se lava con 50 ml de solución de cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora en un ER. El residuo se disuelve en 150 ml de tolueno a 70°C, se trata con 150 ml de hexano y se enfría lentamente a TA. El material cristalizado se extrae por filtración bajo succión, se lava con 100 ml de hexano y se seca en AV a TA durante 1 hora. El rendimiento fue de 101 g (63%) de óxido de 2-benzo [b] tiofenil-difenilfosfina como un polvo blanco, p.f.: 144-145°C. c) 11.0 g (0.108 moles) de diisopropilamina así como también 75 ml de tetrahidrofurano se colocan bajo gasificación de argón en un matraz de sulfonación de 4 cuellos de 750 ml que tiene un termómetro, agitador mecánico y embudo gotero de 250 ml con compensasión de presión. Después de enfriar a -18°C se agregan gota a gota 66 ml (0.105 moles) de solución de butil-litio 1.6M en hexano, con la temperatura que no excede de -15°C. La mezcla de reacción se agita a -20°C durante 1 hora adicional. Se agrega gota a gota a la solución de diisopropilamida de litio resultante una solución que consiste de 33.4 g (0.1 moles) de óxido de 2-benzo [b] tiofenil-di fenilfosfina en 150 ml de tetrahidrofurano, con la temperatura gue se mantiene por debajo de -15°C, y la mezcla se agita a -20°C durante otra hora. Se agrega en una porción a esta mezcla una suspensión, enfriada a -15°C, de 24 g (0.145 moles) de cloruro de fierro (III) (anhidro) en 150 ml de tetrahidrofurano, con la temperatura que se eleva a 5°C. Después de un período de agitación adicional de 1 hora sin enfriamiento la mezcla de reacción se concentra en un ER. El residuo café oscuro se extrae en 250 ml de cloruro de metileno. La solución se enfría por medio de un baño de hielo y se trata gota a gota antes de 10 minutos con 25 ml (0.33 moles) de solución de hidróxido de amonio al 25%. La suspensión de sales de fierro obtenida se filtra y se lava con 100 ml de cloruro de metileno. El filtrado café se concentra a aproximadamente 10% del volumen original en un ER y se trata con 200 ml de acetato de etilo. Al hacer esto, se inicia la cristalización. Con la evaporación del cloruro de metileno residual en un ER la cristalización llega a ser completa. El material cristalino amarillo se extrae por filtración bajo succión, se lava con 50 ml de acetato de etilo y se seca en AV. El rendimiento de (RS)-bis (difenilfosfinoil) -3, 3' -dibenzo [b] tiofeno fue de 27 g (82%) .

Ej emplo Fabricación de un compuesto de la fórmula II en la cual R5 significa hidrógeno, X significa azufre y R4 significa etoxi. a) Preparación de benzo [b] tiofen-2-il ) -fosfonato de dietilo: se agregan 65 g de 2-bromobenzotiofeno (pureza por CG 92%; 0.280 moles) a 1.5 g de cloruro de paladio (0.084 moles) a 25°C bajo argón y mientras que se agita bien en un frasco de sulfonación de cuatro cuellos de 50 ml que tiene una cabecera de destilación Vigreux de 10 cm, agitador magnético, termómetro, embudo gotero de 50 ml con compensación de presión y una cabecera para gasificación con argón. Después de calentar a 160°C se agregan gota a gota 61 g de trietilfosfito (0.367 moles) a esta mezcla antes de 2 horas. El bromuro de etilo formado se extrae por destilación continuamente en un receptor de hielo seco. Subsecuentemente, la solución de reacsión se agita a 160°C durante 1 hora.

El exceso de trietilfosfito se extrae por destilación en un vacío por chorro de agua. Subsecuentemente, el (benzo [b ] tiofen-2-il ) fosfonato de dietilo se destila en alto vacío (baño 160°C, cabeza 140°C) . Rendimiento: 67.4 g (89%) de (benzo [b] tiofen-2-il ) -fosfonato de dietilo como un aceite incoloro. b) Fabricación de (RS) - (3, 3' -bibenzo [b] tiofeno-2, 2 ' -diil) bis (dietiléster de ácido fosfónico. 71 ml de 2 , 2 , 6, 6-tetrametil-piperidina (0.418 moles) así como también 200 ml de tetrahidrofurano se colocan bajo argón en el aparato descrito bajo a) . Después de enfriar a -70°C se agregan gota a gota 208 ml de solución de butil-litio 1.6M en hexano (0.334 moles) mientras que se agita, con la temperatura que se mantiene siempre por debajo de -50°C. La mezcla de reacción se agita a -10°C durante unos 15 minutos adicionales. La solución se enfría de nuevo a -70°C y se agregan gota a gota 84.4 g de (benzo [b ] tiofen-2-il ) fos fonato de dietilo (0.299 moles) y 200 ml de tetrahidrofurano mientras que se agita bien, con la temperatura que se mantiene por debajo de -60°C. Después de un período de agitación adisional de 2 horas a -70°C una suspensión, pre-enfriada a -10°C, de 68 g de sloruro de fierro(III) anhidro (0.418 moles) en 200 ml de tetrahidrofurano se deja fluir dentro en una porsión, con la temperatura que se eleva a -45°C. Después de un período de agitación adicional de 1 hora sin enfriamiento la mezcla de reacción se extrae en 400 ml de HCl 2N y 600 ml de tolueno. La fase orgánica separada se lava con 200 ml de solución de NaHC03 saturada y dos veces con 200 ml de agua desionizada, se seca sobre aproximadamente 50 g de sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en un ER. El residuo se filtra sobre 200 g de Kieselgel 60 con tolueno. Después de la evaporación el residuo se disuelve en 100 ml de acetato de etilo mientras se calienta y la solución se deja reposar a 4°C durante 2 horas. El material cristalizado puro obtenido se extrae por filtración bajo succión, se lava con aproximadamente 50 ml de hexano y se seca en AV a 60°C durante 1 hora. Rendimiento: 51.6 g (64.1%) de (RS)-(3,3'-bibenzo [b] tiofeno-2, 2 ' -diil) bis (dietiléster de ácido fosfónico) como un polvo blanco.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conosido por la solisitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :

Claims (4)

RE IVINDICACIONES

1. Un proceso para la fabricación de compuestos de la fórmula I o II caracterizado porque X significa O o S; R1 y R2 cada uno significa independientemente hidrógeno, alquilo de C?_8, fenilo, fenilo sustituido, alcoxi de C?-8, feniloxi, feniloxi sustituido, benciloxi, benciloxi sustituido, halógeno o di-alqtáilamino de C?_8; o R" y R juntos significan un anillo de benceno fusionado, un anillo de benceno sustituido fusionado, un grupo tetrametileno o un sistema de la fórmula a R3,R5,R< cada uno significa independientemente hidrógeno, alquilo de C?-8, fenilo, fenilo sustituido, alcoxi de C?_8, feniloxi, feniloxi sustituido, bensiloxi, benciloxi sustituido, halógeno o di-alquilamino de C?-ß; Rq 'significa alcoxi de C?_8, feniloxi, feniloxi sustituido, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-7, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido ; Y signifisa CR7R8, O, S o N-alquilo de C?_8; Z significa O, S, SO o S02; n significa 0 ó 1; , R , R= cada uno significa independientemente hidrógeno o alquilo de C?_8; en el cual en un proceso de una etapa un compuesto de la fórmula la o lía general en donde R',R ,R3,R5 y X tienen los significados establecidos en lo anterior y R4 significa un alcoxi de C?_8, feniloxi, feniloxi sustituido, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; a) en un solvente orgánico de -70°C a 20°C, de preferencia de -30°C a 0°C, a-l) se hace reaccionar con 0.5-3 equivalentes, de preferencia con 0.9-1.2 equivalentes, de 'un compuesto de la fórmula bl o b2, en donde R" significa alquilo de C?_3, cicloalquilo de C3-5 o fenilo; R1, significa alquilo de C?_8 o cicloalquilo de R l y R-2 significan los mismos o diferentes grupos alquilo de C?-8; R13 y R-4 cada uno significa independientemente hidrógeno o alcoxi de C?_8; o R13 significa hidrógeno o alquilo de d-8 y Ri4 significa OW; o R13 y R"4 juntos significan agrupaciones de cetal de las fórmulas c-e >I5 c * e R15 significa alquilo de C?_8; R16 y R17 significan hidrógeno o los mismos o diferentes grupos de alquilo de C?_8; y W significa litio, cloruro, bromuro o yoduro de Mg, o amida de magnesio; o a-2) se hace reaccionar con cantidades catalíticas de uno de los compuestos definidos en lo anterior de la fórmula bl o b2 en presencia de una solución de alquil-litio o aril-litio de C?_8, opcionalmente con la adición de una amina adyuvante; o a-3) un compuesto de la fórmula la o lia, en la cual R4 significa fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, se hace reaccionar con una solución de alquil-litio o aril-litio de C?-8, de preferencia con una solución de ter .butil-litio o fenil-litio; b) se agregan 0.5-3 equivalentes, de preferencia 1- 1.5 equivalentes, de una sal de metal o complejo de la sal de metal que actúa en forma oxidante en la suspensión obtenida en la etapa a) en un rango de temperatura de -70°C a 20°C, de preferencia de -30°C a 20°C, siendo obtenido con un racemato de un compuesto de la fórmula I o II; c) una resolución del racemato se lleva a cabo si se desea; y d) los bisfosfonatos obtenidos en la etapa b) o c) se convierten en óxidos de bisfosfina.

2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de la fórmula la en tetrahidrofurano se hace reaccionar de -30°C a 0°C con 1 a 1.5 equivalentes de diisopropilamida de litio o tetrametilpiperiduro de litio y 1-2 equivalentes de FeCl3 se agregan a la suspensión resultante de -30°C a 20°C.

3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de la fórmula Ib en tetrahidrofurano se hace reacsionar son 1 a 1.5 equivalentes de diisopropilamida de litio o tetrametilpiperiduro de litio y 1-2 equivalentes de FeCl3 se agregan a la suspensión resultante a -30°C.

4. El uso de los sompuestos de la fórmula I o II de sonformidad con la reivindicación 1 para la producción de bisfosfinas, los cuales se utilizan en la forma de sus complejos con un metal del Grupo VIII como catalizadores en hidrogenaciones asimétricas y para desplazamientos de hidrógeno selectivos en sistemas alílicos, proquirales.