MXPA98010825A - - Google Patents

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COMPUESTOS 14-AMINOESTEROTDES DESOXI Y OXIGENO-SUSTITUIDOS QUE CONTIENEN AZÚCAR PARA USARSE COMO UN ANTIARRITMICO ANTECLKDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos 14-aminoesteroid.es desoxi y oxígeno-sustituidos que contienen azúcar para usarse como antiarrítmicos . Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. En un corazón saludable y estructuralmente sano, la precisa activación eléctrica secuencial, y después desactivación, del músculo cardiaco completo que ocurre ifaliblemente con cada latido se caracteriza como un ritmo cardiaco normal . Las arritmias se caracterizan como ocurrencias de actividad eléctrica anormal que pueden interferir con el ritmo cardiaco normal . La actividad eléctrica anormal puede interferir con la iniciación de, y/o la expansión uniforme de, la onda eléctrica (es decir, despolarización seguida por repolarización del músculo cardiaco) que ocasiona que el corazón se contraiga. Las arritmias se clasifican generalmente en dos tipos: 1) arritmias supraventriculares (por ejemplo, fibrilación y aleteo atrial) y 2) arritmias ventriculares (por ejemplo, taquiarritmia ventricular y fibrilación ventricular) .

Las arritmias supraventriculares generalmente no amenazan la vida. Los individuos con estas arritmias pueden experimentar una amplia variedad de síntomas, de ligera a severa intensidad. Estos individuos pueden tener la sensación física de falta de latidos, latidos adicionales y/o aleteo, pueden sentirse ocasionalmente ligeramente aturdidos o mareados, y pueden tener falta de respiración y/o dolor de pecho. Ya que esta situación generalmente no amenaza la vida, las terapias más agresivas tales como los fármacos antiarrítmicos convencionales no se prescriben normalmente porque los efectos secundarios asociados con éstos podrían no ser aceptables para una condición que no amenace la vida. Aunque la arritmia supraventricular no amenace inmediatamente la vida, aquellos que sufren de taquiarritmias atriales pueden tener un riesgo incrementado de ataque debido a trombos navegantes inducidos por la taquiarritmia . Además, aquellos que sufren de arritmia supraventricular crónica pueden desarrollar insuficiencia cardiaca crónica (CHF) . La insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) es una enfermedad progresiva en la que el corazón es cada vez menos capaz de suministrar un flujo cardiaco (CO) adecuado, el cual es el volumen de sangre bombeada por el corazón durante el tiempo, para suministrar la sangre oxigenada a los tejidos periféricos. Cuando el corazón falla inicialmente, el resto del cuerpo compensa la pérdida en CO y dichos mecanismos compensatorios eventualmente dan como resultado el síndrome conocido como CHF.

Al progresar la CHF, ocurren dai^os estructurales y hemodinámicos. Dicho da o estructural se manifiesta a sí mismo macroscópicamente como hipertrofia ventricular en el miocardio, y microscópicamente como fibrosis intersticial, perivascular y de reemplazo en la pared ventricular, densidad capilar miocardiaca disminuida y muerte de células del miocardio. Cuando ocurre la fibrosis del tejido miocárdico compromete el funcionamiento del corazón porque las células miocárdicas viables restables tienen una mayor carga de trabajo. La digitalis y otros glucósidos cardiacos se conocen por sus efectos inotrópicos cardiacos (es decir, contractilidad cardiaca incrementante) . Se sabe también que los glucósidos cardiacos ejercen efectos en las propiedades electrofisiológicas del corazón. Las acciones electrofisiológicas son ejercidas ya sea indirectamente a través del sistema nervioso autónomo (Rosen MR.; Weingart R) , o directamente a través del efecto de los fármacos en las propiedades de la membrana de la célula cardiaca (Weingart R; Hoffman) . Los glucósidos cardiacos actúan bloqueando la transmisión de las taquiarritmias que provienen de los atrios a los ventrículos . Las arritmias permanecen en los atrios . Se ha descubierto que los compuestos 14-aminoesteroides de la presente invención concluyen la arritmia en los atrios permitiendo que el corazón completo regrese al ritmo de sinus normal. De esta manera, los compuestos 14-aminoesteroides de la presente invención exhiben un potencial antiarrítmico mejorado sobre otros glucósidos cardiacos . Los compuestos cardioactivos que contienen núcleo esteroide han sido descritos en las siguientes patentes: publicación de patente mundial WO 87/04167 a Chiodini y otros, publicada el 16 de julio de 1987, describe derivados esteroides de aminoglucósido sustituidos por un residuo de amino-azúcar en la posición 3 y un enlace de acetal en la posición 14. La descripción seAala que los compuestos son útiles para el tratamiento de la hipertensión. La patente francesa 2,642,973 de Gui a, publicada el 17 de agosto de 1990, describe un compuesto tipo digitalis, 2 , 3-dioximetil-6-metil-3-beta-D-glucosa-estrofantidina, el cual contiene el núcleo esteroide sustituido en la posición 3 con una porción de glucosa y en la posición 17 con la porción de lactona, y en la posición 14 con un grupo hidroxilo. La descripción señala que el compuesto es útil para prevenir estados patológicos que se originan a partir de insuficiencias cardiacas para las cuales se prescribe digitalis y para evitar estados patológicos que resulten a partir de la hipertensión debido a la calcificación arterial. También se dice que el compuesto de Gui a es un inótropo positivo, un vasodilatador periférico y un agente antiarrítmico. La patente mundial No. de publicación WO 87/04168 a Chiodini y otros, 16 de junio de 1987, describe un esteroide de aminoglucósido que tiene una araino azúcar alquil sustituida en la posición 3, tal como residuos 2-amino o 2-alquilamino-2-desoxi-hexopiranosilo, 3 -amino o 3-alquilamino-3-desoxi-hexo-piranosilo, 3-amino o 3-alquil-amino-3 , 6-didesoxi-hexopiranosilo, 3 amino o 3-alquilamino-2 , 3 , 6-tridesoxi-hexopiranosilo 4-amino o 4-alquilamino 2 , 4, 6-tridesoxi-hexopiranosilo, y una amida cíclica (lactama) en la posición 17. La posición 14 es sustituida con un hidrógeno. Se dice que el compuesto es útil como un antihipertensivo. La publicación de patente mundial WO 91/17176 a Kenny, y otros, publicada el 14 de noviembre de 1991 describe un glucósido de esteroide, útil como un agente presor, que tiene una porción de azúcar en la posición 3 tal como una pentosa, hexosa o combinaciones de las mismas y un anillo de lactona en la posición 17, la posición 14 es sustituida con un OH, H o un F, Cl, Br o NH2; y DD 296502 A5 a Siemann, y otros, concedida el 5 de diciembre de -1991, describe una amida esteroide para tratar insuficiencia cardiaca en la que la posición 3 está sustituida con un grupo sulfonilamino y la posición 17 está sustituida con una lactona de 5 ó 6 miembros; la posición 14 está sustituida con un grupo hidroxilo. El documento EU 5,144,017 a LaBella, Io de septiembre de 1992, describe compuestos esteroides que son útiles como estimulantes cardiacos en los que la posición 3 es sustituida con un radical de glucósido tal como ß-D-glucósido, Ó-L-ramnósido, tridijitoxósido y la posición 17 es sustituida con un grupo acetoxi o un grupo amino; y la posición 14 tiene un grupo hidroxilo; y la patente de E.U. No. 5,175,281 a McCall, 29 de diciembre de 1992 describe compuestos esteroides de pirimidinilpiperazinilo útiles para tratar trauma espinal, lesiones en la cabeza y los vasoespamos cerebrales subsecuentes, evitando el a^o después de la resucitación cardiopulmonar y el infarto cardiaco, en los que la posición 3 es hidroxilo, CH3C COOH, o benzoxi, la posición 14 es un hidrógeno y la posición 17 es una amina heterocíclica. El documento DD 256,134 Al a Wunderwald, y otros, concedido el 27 de abril de 1988, describe un procedimiento para fabricar esteroides cardioactivos en los que la posición 3 de la molécula del esteroide es sustituida con un residuo morfolinoformiloxi y la posición 17 de la molécula del esteroide es sustituida con un anillo de lactona; y la posición 14 es sustituida con hidroxilo, un hidrógeno o una olefina. Se menciona que dichos compuestos son útiles para incrementar la contractilidad cardiaca. El documento JP 4-290899 a Ichika a y otros, abierto el 15 de octubre de 1992, describe un compuesto esteroide cardiotónico en el que la posición 3 del núcleo del esteroide es sustituida con un oligosacárido; en donde además dicho oligosacárido consiste de tres porciones glucopiranosilo y la posición 14 es sustituida con un grupo OH, y la posición 17 es sustituida con un anillo de lactona. Templeton y otros, 36 J. Med. Chem. 42-45 (1993) describen la síntesis de derivados de C-3 Ó-L-ramnósidos y tri-ß-D-digitoxósidos de 14-hidroxi-21-nor-5ß, 14ß-pregnano y 5ß, 14ß-pregnano. Se reporta que dichos compuestos son cardiotónicos efectivos. Estos derivados, que poseen un grupo C-17ß COCH2OH, CH2OH, CO2H, C?2Me, CH2 H2, o CH2NO2, se unen al sitio de reconocimiento del receptor de digitalis del músculo cardiaco. Templeton, y otros, 1 J. Chem. Sci. Perkin. Trans., 2503-2517 (1992) , describen la síntesis de 20Ó- y 2Oß-acetamido- , amino-, nitro- e hidroxi-3ß-glucósido (Ó-L-ramnopiranósido y tris-ß-D-digitoxósido) y derivados de genina de 14-hidroxi-5S, 14S-pregnano junto con la oxima de C-20, hidrazona y aminohidrazona. Se indica que estos compuestos son cardiotónicos efectivos. Adeoti, S. B. y otros, 12 Tetrahedron Letters, 3717-3730 (1989) , describen un método para introducir una función 14ß-amino en una molécula de esteroide. Dicho método permite la preparación del diol de 14ß-amino-5ß-pregnano-3ß, 20b cardioactivo. Los compuestos 14-aminoesteroides han mostrado ser útiles para tratar CHF incrementando la contractilidad cardiaca. Estos compuestos proveen el beneficio terapéutico de contraactilidad cardiaca mejorada sin los efectos laterales de la digitalis. Estos 14-aminoestersides se describen en las siguientes tres patentes, todas incorporadas en la presenta a manera de referencia; patente de E.U. 4,552,868, Jarreau y otros, expedida el 12 de noviembre de 1985; patente de E.U. 4,584,289, Jarreau y otros, expedida el 22 de abril de 1986 y patente de E.U. 4,885,280, Jarreau y otros, expedida el 5 de diciembre de 1989. Estas tres patentes describen compuestos 14-aminoesteroides que poseen potente actividad inotrópica positiva. La patente '868 describe también compuestos 14-aminoesteroides que tienen propiedades antiarrítmicas supraventriculares. La solicitud de PCT WO 95/08558, Liu y otros, publicada el 30 de marzo de 1995 describe los compuestos 14-aminoesteroides de la presente invención como inótropos más efectivos . La presente invención se refiere a los sorprendentes beneficios de estos compuestos en el tratamiento de arritmias supraventriculares y/o fibrilación atrial .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un método de tratamiento de humanos u otros mamíferos afectados con arritmias supraventriculares y/o fibrilación atrial comprende administrar a dicho humano u otro mamífero una cantidad segura y efectiva de un compuesto 14-aminoesteroide desoxi y oxígeno-sustituido que contiene azúcar y las sales acidas o esteres farmacéuticamente aceptables del mismo, de la fórmula : DEFINICIONES Y USO DE TÉRMINOS La siguiente es una lista de las definiciones para los términos usados en la presente . "Aminoesteroide" es un compuesto de anillo esteroide que tiene un grupo amino sobre el núcleo del esteroide. "Alquilo" es una cadena de hidrocarburo saturada recta, cíclica o ramificada sustituida o no sustituida que tiene 1 a 8 átomos de carbono, y preferiblemente, a menos que se indique lo contrario, de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo que se prefieren incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo; un radical monovalente derivado de un hidrocarburo alifático mediante la remoción de 1 H, tal como metilo. Un grupo alquilo inferior que contiene 1-6 átomos de carbono. "Heteroalquilo" según se usa aquí, es una cadena saturada sustituida o no sustituida de 3 a 8 miembros que comprende átomos de carbono y uno o dos átomos heterogéneos . "Alquenilo" es una cadena de hidrocarburo recta o ramificada sustituida o no sustituida que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono, y que tiene por lo menos un enlace doble olefínico. "Alquinilo" es una cadena de hidrocarburo recta o ramificada sustituida o no sustituida que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, y que tiene por lo menos un enlace triple .

"Acetato" : una sal del ácido acético que contiene el radical CH3COO- . "Acetoxi": acetiloxi . El radical CH3COO- . "Acetilo" : el radical acilo CH3CO- . "Agíicona" : el componente de un glucósido, v.gr., pigmento vegetal, que no es un azúcar. El término "anillo carbocíclico" o "carbociclo" según se usa aquí, es un anillo de hidrocarburo sustituido o no sustituido, saturado, insaturado o aromático que contiene generalmente de 3 a 8 átomos , preferiblemente 5 a 7 átomos . "Anillo heterocíclico" o "hetersciclo" según se usa en la presente, es un anillo aromático sustituido o no sustituido, saturado, insaturado o aromático que comprende átomos de carbono y uno o más átomos heterogéneos en el anillo. Los anillos heterocíclicos contienen generalmente de 3 a 8, preferiblemente 5 a 7 átomos . A menos que se mencione lo contrario, el átomo heterogéneo puede seleccionarse independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. El término "arilo" es un anillo carbocíclico aromático. Los grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, tolilo, xililo, cumenilo y naftilo; un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la remoción de un átomo; v.gr., fenilo de benceno. "Heteroarilo" es un radical heterocíclico aromático. Los grupos heteroarilo que se prefieren incluyen, pero no están limitados a, tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, quinolinilo, piridimidinilo y tetrazolilo. "Alcoxi" es un átomo de oxígeno que tiene sustituyente en la cadena de hidrocarburo, en donde la cadena de hidrocarburo es un alquilo o alquenilo (v.gr., -O-alquilo o -O-alquenilo) ; un radical alquilo unido al resto de la molécula por oxígeno; tal como metoxi. Los grupos alcoxi que se prefieren incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi y alquiloxi . "Hidroxialquilo" es una cadena de hidrocarburo sustituida que tiene un sustituyente hidroxilo (v.gr., -OH) y puede tener otros sustituyentes . Los grupos hidroxialquilo que se prefieren incluyen, pero no están limitados a, hidroxietilo, hidroxipropilo y fenilhidroxialquilo . "Carboxialquilo" es una cadena de hidrocarburo sustituida que tiene un sustituyente carboxi (v.gr., -COOH) y puede tener otros sustituyentes . Los grupos carboxialquilo que se prefieren incluyen carboximetilo, carboxietilo y sus ácidos y esteres . "Oxosilano" es una unidad repetidora de oxígeno y silicón Si-O-Si-O-, también conocido en la técnica como "siloxano" . "Aminoalquilo" es una cadena de hidrocarburo (v.gr., alquilo) sustituida con una porción de amina (v.gr., NH-alquilo-), tal como dimetilaminoalquilo .

"Alquilamino" es una porción amino que tiene uno o más sustituyentes alquilo (v.gr., -N-alquilo). "Alquenilamino" es una porción amino que tiene uno o dos sustituyentes alquenilo (v.gr., -N-alquenilo) . "Alquinilamino" es una porción amino que tiene uno o dos sustituyentes alquinilo (v.gr., -N-alquinilo) . "Alquilimino" es una porción imino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (v.gr., N=alquilo-) . "Aralquiloxi" es un átomo de oxígeno que tiene un sustituyente arilalquilo (v.gr., fenilmetoxi o fenilmetilenoxi .

"Heteroarilalquiloxi" es un átomo de oxígeno que tiene un sustituyente "heteroarilalquilo" ; "Arilalquilo" es una porción alquilo sustituida con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo que se prefieren incluyen bencilo y féniletilo.

"Heteroarilalquilo" es una porción alquilo sustituida con un grupo heteroarilo. "Arilamino" es una porción amino sustituida con un grupo arilo (v.gr., -NH-arilo) . "Ariloxi" es un átomo de oxígeno que tiene un sustituyente arilo (v.gr., -O-arilo). "Acilo" o "carbonilo" es una porción formada mediante la remoción del hidroxilo de un ácido carboxílico (v.gr. , R-C(=0)-) . Los grupos alquilacilo que se prefieren incluyen, pero no están limitados a, acetilo, propionilo y butanoilo. "Aciloxi" es un átomo de oxígeno que tiene un sustituyente acilo (v.gr., -O-acilo); por ejemplo -0-C(=0)-alquilo. "Acilamino" es una porción amino que tiene un sustituyente acilo (v.gr., -N-acilo); por ejemplo, -NH- (C=0) -alquilo. "Benzoxi" : el radical benzoiloxi. "Benzoilo": el radical arilo, CQK^CO- , derivado de ácido benzoico . "Benzoiloxi": v.gr., Benzoxi. El radical CQÜ^COO- , derivado de ácido benzoico . "Carbamato" : una sal de ácido carbámico; contiene el radical - CO2-, también conocido en la técnica como uretanos o esteres carbámicos . "Carboxi": prefijo que indica el grupo carboxilo ácido .

"Ester" : una sal orgánica formada a partir de un alcohol (base) y un ácido orgánico mediante la eliminación de agua; los derivados de grupo funcional de ácidos carboxílicos son aquellos compuestos que se transforman en ácidos carboxílicos mediante hidrólisis simple. El más común de dichos derivados son los esteres, en los cuales el grupo hidroxilo es reemplazado por un grupo alcoxi .

"Glucósido" : un compuesto natural de un azúcar con otra sustancia, el cual hidroliza un azúcar más un principio: (v.gr., la coniferina produce glucosa más alcohol coniferílico como el principio; los glucósidos producen glucosa, los fructósidos producen fructosa. los galactósidas producen galactosa, etc.; el acetal cíclico de un carbohidrato. "Halo", "halógeno" o "halogenuro" es un radical de cloro, bromo, flúor o yodo. Se prefieren los halogenuros de cloro, bromo y flúor. "Lactona" : Cualquiera de una clase de esteres internos de ácidos hidroxicarboxílicos formados por la pérdida de una molécula de agua a partir de los grupos hidroxilo y carboxilo de los ácidos, caracterizados por la agrupación carboxilo-oxi -OCO- en un anillo y clasificadas de acuerdo con la posición del grupo hidroxi en el ácido progenitor. Una sal "farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (v.gr., carboxilo), o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (v.gr., amino) . Se conocen muchas de estas sales en la técnica, como las descritas en la publicación de patente Mundial 87/05297, Johnston y otros, publicada el 11 de septiembre de 1987 e incorporada en la presente a manera de referencia. Las sales catiónicas que se prefieren incluyen las sales de metal alcalino (tales cornos sodio y potasio) , y las sales de metal alcalino terreo (tales como magnesio y calcio) . Las sales amónicas adecuadas incluyen las sales de halogenuros (tales como cloruro) , así como las sales de carboxilato (tales como maleato) . Las sales amónicas que se prefieren incluyen la sal de maleato. "Sales": sustancias producidas a partir de la reacción entre ácidos y bases ; un compuesto de un radical de metal (positivo) y no de metal (negativo) : M. OH (base) + HX (ácido) = MX (sal) + H2O (agua) . "Núcleo esteroide" : Nombre genérico para una familia de compuestos lípidos que comprende los esteróles, ácidos biliares, glucósidos cardiacos, saponinas y hormonas sexuales.

"Sustituyente" : Cualquier átomo o grupo que reemplace el hidrógeno de un compuesto progenitor. "Sustituir": Reemplazar un elemento o radical en un compuesto por un sustituyente . "Sustituido" : Que pertenece a un compuesto que ha sido sometido a la sustitución. "Sustitución" : Una reacción en la cual un átomo o grupo de átomos en una molécula (normalmente orgánica) es intercambiado por otro. Los grupos sustituyentes pueden ser sustituidos elos mismos . Dicha sustitución puede ser con uno o más sustituyentes. Dichos sustituyentes incluyen, pero no están limitados a, aquellos listados en C. Hansch and A. Leo, Sustituent Constants for Correlation Analysis in Chßmistry and Biology (1979) , incorporado en la presente a manera de referencia. Los sustituyentes que se prefieren incluyen pero no están limitados a, alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxilo, oxo amino, aminoalquilo (v.gr., aminometilo, etc.), ciano, halógeno, carboxi, alcoxiacetilo (v.gr., carboetoxi, etc.), tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (v.gr., piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, etc.), imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxi, arilalquilo y combinaciones de los mismos . Un "monosacárido" es una sola porción de azúcar, v.gr., hexosa, 2-desoxiglucosa, 6-desoxihexosa, 2,6-didesoxihexosa, etc., rhamnosa, glucosa, arabinosa, digitoxosa, fructosa, galactosa; rhamnopiranosa, hexopiranosa, 6-desoxiglucosa, 4, 6-didesoxi-glicopiranosa, mañosa, cimarosa, xilosa, lixosa, ribosa, digitalosa, 4-amino-2,4, 6-tridesoxilixohexopiranosa, 4-amino-4, 6,didesoxiglucopiranosa, 2 , 3-didesoxirhamnopiranosa, 4-metoxi-4, 6-didesoxirhamnopiranosa . Un "oligosacárido" es un azúcar que tiene 2-8 residuos de azúcar de monosacárido, preferiblemente 2-3. El último residuo de monosacárido del oligosacárido se conoce como el residuo de oligosacárido "terminal". El residuo de "monosacárido" u "oligosacárido" puede ser ilustrado gráficamente ya sea en una configuración de anillo o de silla. Por ejemplo, se puede representar la glucosa (un monosacárido) de acuerdo con la fórmula: -anillo" "silla" DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención abarca ciertos compuestos 14-aminoesteroides desoxi u oxígeno-sustituidos que contienen azúcar parra usarse en el tratamiento de arritmia supraventricular y/o fibrilación atrial en humanos u otros mamíferos . Los compuestos y composiciones específicos que se usarán en la invención deben, en consecuencia, ser farmacéuticamente aceptables. Según se usa aquí, dicho componente "farmacéuticamente aceptable" es uno que es adecuado para usarse con humanos y/o otros animales en el tratamiento de arritmias supraventriculares y/o fibrilación cardiaca, y sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) , comensurada con una relación beneficio/riesgo razonable .

MATERIALES ACTIVOS Compuestos 14-aminoesteroides desoxi u oxígeno-sustituidos que contienen azúcar y las sales acidas o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos de la fórmula general : MÉTODOS DE FABRICACIÓN Los siguientes ejemplos no limitantes son ilustrativos de los métodos de fabricación para los compuestos de la presente invención.

EJEMPLO 1 Síntesis de éster metílico de ácido (3ß. 5ß. 14ß. 17ß) -14-amino-3- \ (3 ' .6 ' -didesoxi-Ó-L-manopirranosil) -oxil -androstano-17- carboxílico Se aAade NaOMe (4.0 g, 73.6 mmoles) a una solución agitada de éster metílico de ácido (3ß, 5ß.14ß, 17ß) -14-amino-3-[ (3 ' , 6 ' -didesoxi-2 ' ,4 ' -O-dibenzoil-Ó-L-manopiranosil) -oxi] -androstano-17-carboxílico (6.2 g, 9.2 mmoles) en MeOH anhidro (40 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 24 h bajo N2. La remoción del solvente bajo presión reducida produce un residuo sólido blanco. Esta mezcla cruda se divide en CHCI3 y H2O . La capa acuosa se extrae con CHCI3 tres veces . Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan y se evaporan para producir un producto crudo. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, eluido con CH2Cl2/Me0H/NH 0H en un gradiente de 500:10:3 gotas a 500:40:12 gotas) provee un éster metílico de ácido (3ß, 5ß. 14ß, I7ß) -14-araino-3- [ (3 ' , 6 ' -didesoxi-Ó-L-manopiranosil) -oxi] -androstano-17-carboxílico puro como un cristal blanco .

EJ?MPLO 2 Síntesis de éster metílico de ácido (3&. 5S. 14S. 17S) -14-amino-3- I" (3 ' .6' -didesoxi-ó-t.-tnat?opiranosil) -oxil -androstano-17- carboxílico El éster metílico de ácido (3ß, 14ß, 17ß) -14-amino-3-[ (3 ' , 6 ' -didesoxi-Ó-L-manopiranosil) -oxi] -androstano-17-carboxílico [preparado como se describe en el ejemplo 10 aquí] también se puede sintetizar de acuerdo con el procedimiento descrito a continuación: A una solución de éster metílico de ácido (3ß, 5ß. 14ß, 17ß) -14-amino-3- [(3' , 6 ' -didesoxi-2 ' , 4 ' -O-dibenzoil-Ó-L-manopiranosil) -oxi] -androstano-17-carboxílico (200 g, 0.29 moles) [preparado como se describe en el ejemplo 26 de la presente] en una mezcla de MeOH (2L) y CH2CI2 (ÍL) , se le ai^ade NaOMe (16 g, 0.30 moles) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción de deja agitar durante 24 horas y después se extingue añadiendo NaHC?3 (54 g, 0.65 moles) . Esta se agita durante 2 horas, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar un residuo oleoso. El residuo es después hecho suspensión en heptano al 10%/éter t-butílico de metilo (2.25 L) durante 2 horas, filtrado y vuelto a ser suspensión en agua (ÍL) durante 2 horas. El producto se obtiene como un sólido blanco después de la filtración y el secado.

DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Se determinan las propiedades electrofisicológicas en modelos con animales. La capacidad de los compuestos 14-a inoesteroides novedosos desoxi y oxígeno-sustituidos que contienen azúcar de la presente invención para afectar favorablemente funciones del nudo del sinus, ritmo cardiaco, período refractario efectivo atrial, período refractario efectivo de nudo atrioventricular, tiempo de recuperación de nudo de sinus y para concluir períodos refractorios de fibrilación/aleteo atrial se determinan periodos refractarios y aleteo atrial COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Los compuestos 14-aminoesteroides desoxi y oxígeno-sustituidos que contienen azúcar de la presente invención pueden administrarse a humanos u otros mamíferos por una variedad de rutas, que incluyen, pero no están limitadas a, formas de dosis oral e inyecciones (intravenosa, intramuscular, intraperitoneal y subcutánea) . Varias otras formas de dosis que contengan los compuestos 14-aminoesteroides desoxi y oxígeno-sustituidos que contienen azúcar de la presente invención se pueden formular fácilmente por un experto en la técnica, utilizando los excipientes farmacéuticos adecuados como los definidos abajo. Para consideraciones de aceptación del paciente y terapia crónica se prefieren generalmente las formas de dosis orales. Para uso agudo, se prefieren las formas de dosis intravenosas para concluir rápidamente la arritmia. El término "composición farmacéutica" según se usa aquí, significa una composición que comprende una cantidad segura y efectiva del ingrediente activo del compuesto 14-aminoesteroide novedoso desoxi y oxígeno-sustituido que contiene azúcar, o mezclas del mismo, y excipientes farmacéuticamente aceptables .

La frase "cantidad segura y efectiva", según se usa aquí, significa una cantidad de un compuesto o composición lo suficientemente grande como para aliviar significativamente los síntomas y/o condición que será tratada, pero lo suficientemente pequeAa como para evitar serios efectos secundarios (a una relación beneficio/riesgo razonable) , dentro del alcance del juicio médico sano. La cantidad segura y efectiva de ingrediente activo para usarse en las composiciones farmacéuticas que se usrán en el método de la invención variarán con la condición particular que sea tratada, la edad y la condición física del paciente que esté siendo tratado, la severidad de la condición, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el ingrediente activo particular que se esté empleando, los excipientes farmacéuticamente aceptables particulares que se utilicen y factores similares dentro del conocimiento y habilidad del médico . El término "excipientes farmacéuticamente aceptables" según se usa aquí, incluye cualquier material fisiológicamente inerte y farmacológicamente inactivo conocido por un experto en la técnica, el cual sea compatible con las características físicas y químicas del ingrediente activo del compuesto 14-aminoesteroide desoxi u oxígeno-sustituido que contiene azúcar particular seleccionado para usarse . Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, polímeros, resinas, plastificantes, llenadores, aglutinantes, lubricantes, resbaladores, desintegrantes, solventes, cosolventes, sistemas reguladores de pH, agentes tensioactivos, conservadores, agentes endulzantes, agentes saborizantes, colorantes o pigmentos grado farmacéutico y agentes de viscosidad. El térmico "forma de dosis oral" según se usa aquí, significa cualquier composición farmacéutica diseAada para ser administrada sistémicamente a un individuo o suministranado dicha composición al tracto gastrointestinal de un individuo por medio de la boca de dicho individuo. Para los propósitos de la presente invención, la forma suministrada puede estar en forma de tableta, recubierta o no recubierta; solución; suspensión o una cápsula, recubierta o no recubierta. El término "inyección" según se usa aquí, significa cualquier composición farmacéutica diseAada para ser administrada sistémicamente a un humano u otro animal, mediante el suministro de una solución o emulsión que contiene el ingrediente activo, punzando la piel de dicho individuo para suministrar dicha solución o emulsión al sistema circulatorio del individuo ya sea por inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea . La velocidad de suministro sistémico puede controlarse satisfactoriamente por un experto en la técnica, manipulando cualquiera o más de los siguientes: (a) el ingrediente activo adecuado; (b) los excipientes farmacéuticamente aceptables; siempre y cuando las variantes no interfieran en la actividad del ingrediente activo particular seleccionado; (c) el tipo de excipiente y el espesor y permeabilidad (propiedades de hinchamiento) deseables concomitantes de dichos excipientes; (d) las condiciones dependientes del tiempo del excipiente mismo y/o dentro de los excipientes; (e) el tamaAo de partícula del ingrediente activo granulado; y (f) las condiciones dependientes de pH de los excipientes . Como se mencionó arriba en la presente, los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, resinas, llenadores, aglutinantes, lubricantes, solventes, resbaladores, desintegrantes, cosolventes, agentes tensioactivos, conservadores, agentes endulzantes, agentes saborizantes, sistemas reguladores de pH, colorantes o pigmentos grado farmacéutico y agentes de viscosidad. El solvente que se prefiere es agua. Los agentes saborizantes entre aqeullos útiles de la presente incluyen los descritos en Reminton's Pharmaceutical Sciences, 18va Edición, Marck Publishin Company, 1990, pp. 1288-1300, incorporados en la presente a manera de referencia.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usarse en la presente contienen generalmente 0-2% de agentes saborizantes. Los colorantes o pigmentos entre aquellos útiles en la presente incluyen los descritos en Handbook of Pharmaceutical Excipients, pp 81-90, 1986, por the American Pharmaceutical Asssciation & the Pharmaceutical Society sf Great Britain; incorporadas en la presente a manera de referencia. Las composiones farmacéuticas de la presente contienen generalmente 0-2% de colorantes o pigmentos. Los co-solventes que se prefieren incluyen, pero están limitados a, etanol, glicerina, propilenglicol, polietilenglicoles. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen de 0 a 50% de co-solventes . Los sistemas reguladores de pH que se prefieren incluyen, pero no están limitados a, ácido acético, bórico, carbónico, fosfórico, succínico, malaico, tartárico, cítrico, acético, benzoico, láctico, glicérico, glucónico, glutárico y glutámico, y sus sales de sodio, potasio y amonio. Se prefieren particularmente los ácidos fosfórico, tartárico, cítrico y acético y sus sales. La composición farmacéutica de la presente invención contiene generalmente de 0-5% de sistemas reguladores de pH. Los agentes tensioactivos que se prefieren incluyen, pero no están limitados a, esteres de ácido graso de polioxietilensorbitan, éteres monoalquílicos de polioexietileno, moésteres de sacarosa y esteres y éteres lanolínicos, sales de alquilsulfato, sales de sodio, potasio y amonio de ácidos grasos . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen 0-2% de agentes tensioactivos. Los conservadores que se prefieren incluyen, pero no están limitados a, fenol, esteres alquílicos de ácido parahidroxibenzoico, ácido o-fenolbenzoico y las sales de los mismos, ácido bóricos y las sales del mismo, ácido sórbico y las sales del mismo, clorbutanol, alcohol bencílico, timerosal, acetato y nitrato fenilmercúrico, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridio, metilparaben y propilparaben . Se prefieren particularmente las sales de ácido benzoico, cloruro de cetilpiridinis, metilparaben y propilparaben. Las composiciones de la presente invención incluyen generalmente de 0-2% de conservadores. Los endulzantes que se prefieren incluyen, pero no están limitados a, sacarosa, glucosa, sacarina, sorbitol, manitol y aspartame . Se prefieren particularmente la sacarosa y la sacarina. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen de 0 a 5% de endulzantes. Los agentes de viscosidad que se prefieren incluyen, pero no están limitados a, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alginato de sodio, carbómero, povidona, acacia, goma guar, goma xantano y tragacanto. Se prefieren particularmente metilcelulosa, carbómero, goma xantano, goma guar, povidona, carboximetilcelulosa de sodio y silicato de magnesio-aluminio.

Las composiciones de la presente invención incluyen 0-5% de agentes de viscosidad. Los llenadores que se prefieren incluyen, pero no están limitados a, lactosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio tribásico, fosfato de calcio dibásico, azúcar comprimible, almidón, sulfato de calcio, dextro y celulosa microcristalina. Las composiciones de la presente invención contienen de 0 a 75% de llenadores . Los lubricantes que se prefieren incluyen, pero no están limitados a, estearato magnesio, ácido esteárico y talco. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen 0.5 a 2% de lubricantes. Los resbaladores que se prefieren incluyen, pero no están limitados a, talco y dióxido de silicio coloidal. Las composiciones de la presente invención incluyen de 1 a 5% de resbaladores . Los desintegrantes que se prefieren incluyen, pero no están limitados a, almidón, almidón de sodio, glicolato de almidón de sodio, crospovidona, croscarmelosa de sodio y celulosa microcristalina. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen de 4 a 15% de desintegrantes. Los aglutinantes que se prefieren incluyen, pero no están limitados a, acacia, tragacanto, hidroxipropilcelulosa, almidón pregelatinizado, gelatina, povidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, soluciones de azúcar tales como sacarosa y sorbitol, y etilcelulosa. Las composiciones de la presente invención incluyen 1-10% de aglutinantes. Los compuestos de la presente invención pueden comprender de 0.1% a 99.9% en peso de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. En forma preferible, los compuestos de la presente invención comprenden alrededor de 20% a aproximadamente 80% en peso de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen de 15 a 95% de un ingrediente activo de compuesto 14-aminoesteroide desoxi y oxígeno-sustituido que contiene azúcar o mezcla del mismo; 0-2% de agentes saborizantes; 0-50% de co-solventes; 0-5% de sistema regulador de pH; 0-2% de agentes tensioactivos; 0-2% de conservadores; 0-5% de endulzantes; 0-5% de agentes de viscosidad; 0.75% de llenadores; 0.5-2% de lubricantes; 1-5% de resbaladores; 4-15% de desintegrantes y 1-10% de aglutinantes. Aquí se describen composiciones farmacéuticas adecuadas. Se encuentra dentro de las capacidades de un experto en la técnica el variar los agentes no limitantes descritos aquí para lograr una amplia escala de composiciones farmacéuticas . La elección de un excipiente farmacéuticamente aceptable que se usará en conjunto con los compuestos 14-aminoesteroides desoxi u oxígeno-sustituidos que contienen azúcar de la presente invención se determina básicamente por la manera en la que el compuesto será administrado. Si el compuesto será inyectado, el vehículo farmacéutico que se prefiere es solución salina fisiológica estéril cuyo pH haya sido ajustado a aproximadamente 7.4. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para aplicación tópica incluyen aquellos adecuados para su uso en cremas, geles, cintas y similares. El modo preferido de administrar los compuestos 14-aminoesteroides desoxi y oxígeno-sustituidos que contienen azúcar de la presente invención es oral . La forma de dosis unitaria que se prefiere es por lo tanto tabletas, cápsulas y similares, que comprenden una cantidad segura y efectiva de los compuestos 14-aminoesteroides desoxi y oxígeno-sustituidos que contienen azúcar de la presente invención. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosis unitaria para administración oral son bien conocidos en la técnica. Su selección dependerá de consideraciones secundarias tales como sabor, costo y estabilidad en mostrador, las cuales no son críticas para los propósitos de la presente invención y pueden hacerse sin dificultad por un experto en la técnica. Se pueden usar varias formas de dosis oral incluyendo formas sólidas como tabletas, cápsulas, granulos y polvos a granel . Estas formas de dosis oral comprenden una cantidad segura y efectiva, preferiblemente 0.1 mg a 0.5 mg del 14-aminoesteroide desoxi y oxígeno-sustituido que contiene azúcar.

En forma muy preferible, estas formas de dosis oral comprenden 0.25-1.0 mg del 14-aminoesteroide desoxi y oxígeno-sustituido que contiene azúcar. Las tabletas pueden ser comprimidas, trituradas, revestidas entéricamente, revestidas con azúcar, revestidas con película o multi-comprimidas, y contener aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión adecuados. Las formas de dosis oral líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, solucions y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes, y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes que contengan solventes, conservadores, agentes emulsificantes, agentes suspensores, diluyentes, endulzantes, agentes de fusión, agentes colorantes y agentes saborizantes adecuados . Los vehículos que se prefieren para administración oral incluyen gelatina, propilenglicol, aceite de colza y aceite de ajonjolí. Las composiciones de esta invención también pueden administrarse tópicamente a un sujeto, es decir, mediante la colocación directa o aplicación de la composición sobre el tejido epidérmico o epitelial del sujeto. Dichas composiciones incluyen, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos . Estas composiciones tópicas comprenden una cantidad segura y efectiva, preferiblemente de 0.5 mg a 2.0 mg, del 14-aminoesteroide desoxi y oxígeno-sustituido que contiene azúcar. Muy preferiblemente, estas composiciones tópicas comprenden 1.0 mg del 14-aminoesteroide desoxi y oxígeno-sustituido que contiene azúcar. Los vehículos adecuados para administración tópica permanecen preferiblemente en su lugar sobre la piel como una película continua y resisten el ser removidos por la transpiración o la imersión en agua. Generalmente, el vehículo es de naturaleza orgánica y capaz de tener disperso o disuelto en el mismo el aminoesteroide desoxi y oxígeno-sustituido que contiene azúcar. el vehículo puede incluir emolientes, emulsificadores, agentes espesantes y solventes farmacéuticamente aceptables . Las composiciones de esta invención pueden administrarse también mediante la ruta de inhalación. Dichas composiciones se preparan en una matriz que comprende un solvente tal como agua o un glicol, conservadores tales como metil o propilparaben y propulsores tales como nitrógeno o dióxido de carbono. Además, las composiciones de esta invención se pueden administrar por medio de un implante subcutáneo formado a partir de elastómeros de silicón, copolímeros de etileno-acetato de vinilo o copolímeros lácticos-glicólicos . Para ilustrar cómo preparar las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos novedosos de la presente invención se presentan los siguientes ejemplos no limitantes de la composición farmacéutica.

EJEMPLOS DE LLA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA EJEMPLO 1 Una forma de dosis oral de liberación inmediata (tableta) que contiene el éster metílico de ácido (3ß, 5ß, 14ß, 17ß) -l4-amino-3- [3' , 6 ' -didesoxi-Ó-L-manopiranosil) oxi] andro- ' estano-17-carboxílico tiene la siguiente composición: Ingrediente activo Cantidad 10 Ester metílico de ácido (3ß, 5ß, 14ß, 17ß) -14- 1.0 mg amino-3- [3 ' , 6' -dioxi-Ó-L-manopiranosil) oxi] androestano-17-carboxílico Excipientes Celulosa microcristalina 28.5 mg 15 Lactosa 67.2 mg Crospovidona 3.0 mg Estearato de magnesio 0.3 mg Instrucciones de fabricación: (para 10.000 tabletas) 1) se mezclan 10.0 g del fármaco, 285.0 g de celulosa microcristalina, 672.0 g de lactosa y 30.0 de crospovidona en un mezclador Patterson-Kelley (PK) u otro mezclador adecuado, 2) la mezcla anterior se combina con 3.0 g de estearato de magnesio en un mezclador PK o uno adecuado. 25 3) la mezcla final anterior se compacta para formar tabletas de 100 mg sobre una máquina de tableteo adecuada.

EJEMPLO 2 Una forma de dosis parenteral que contiene el clorhidrato de (3ß, 5ß, 14ß, 17ß) -14-amino-3- [3 • , 6 ' -dioxi-Ó-L-manopiranosilo) y adecuada para usarse como una inyección intravenosa (I.V.) tiene la siguiente composición: Ingrediente activo Cantidad (3ß, 5ß, 14ß, 17ß) -14-amino- 1.0 mg 3- [3 ' , 6 ' -dioxi-Ó-L-mannopiranosil) oxi] androestano-17-carboxílico Excipientes Manitol 200.0 mg Acido cítrico/citrato de sodio cantidad suficiente para ajustar el pH entre 5.5-6.5 Instrucciones de fabricación (para 1,000 frascos) 1) Se disuelven 1.0 g del fármaco, 200.0 g de manitol y citrato de sodio y ácido cítrico suficientes en 2200.0 ml de agua para inyección estéril y desionizada. 2) la solución anterior se filtra a través de un filtro de membrana estéril de 0.22 mieras, 3) 2.2 ml de la solución estéril anterior se llenan en frascos de vidrio tipo 1 y después se liofilizan en un liofilizador adecuado 4) los frascos, después de la liofilización, se taponan con bromobutilo u otros taponadores adecuados y se sellan. El producto liofilizado es reconstituido con 2.0 ml de agua estéril para inyección inmediatamente antes de usar.

EJEMPLO 3 Una forma de dosis oral de liberación prolongada (tableta) que contiene el éster metílico de ácido (3ß,5ß,14ß, 17ß) -14-amino-3- [3 ', 6' -didesoxi-Ó-L-manopiranosil) oxi] androestano-17-carboxílico tiene la siguiente composición: Ingrediente activo Cantidad (3ß,5ß, 14ß, 17ß) -14-amino- 5.0 mg 3- [3 ' , 6 ' -didesoxi-Ó-L-manopiranosil) oxi] androestano-17-carboxílico Excipientes Hidroxipropilmetilcelulosa 120.0 mg Lactosa 120.0 mg Estearato de magnesio 12.0 mg Dióxido de silicio coloidal 4.0 mg Instrucciones de fabricación: (para 10,000 tabletas) 1) se mezclan íntimamente 50.0 gm del fármaco, 1.2 kg de hidroxipropilmetilcelulosa y 1.2 kg de lactosa en un Patterson-Kelley de coraza doble o mezclador adecuado; 2) a la mezcla anterior se le avaden 120 gm de estearato de magnesio y 40 gm de dióxido de silicio coloidal y se mezcla ligeramente de una manera adecuada, 3) la mezcla anterior se compacta para formar tabletas que pesan 261.0 mg sobre una prensa de tableteo adecuada .

EJEMPLOS MISCEL NEOS Además de los tres ejemplos anteriores, el ingrediente activo del fármaco es formulado en un número de formas de dosis diferentes : 1) un aerosol farmacéutico que contiene solvente (v.gr. , agua, glicoles) , conservadores (metil o propilparabenos y propulsores (nitrógeno y dióxido de carbono) u otros excipientes adecuados , 2) un supositorio rectal que contiene aceite de teobroma o polietilenglicoles; 3) un implante subcutáneo que contiene elastómeros de silicón, copolíraeros de etileno-acetato de vinilo, copolímeros lácticos-glicólicos e hidrogeles u otros polímeros adecuados; 4) dispositivos implantables disponibles comercialmente; 5) un sistema transdérmico que contiene fluido de silicón en una membrana de copolímero de etileno-acetato de vinilo u otros ingredientes adecuados para suministrarse con o sin la ayuda de iontoforesis; 6) un parche mucoadhesivo bucal que contiene polímeros hidrocoloides (hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, povidona) y otros polímeros adecuados.

MÉTODOS DE TRATAMIENTO Los compuestos novedosos de la presente invención son eficaces para tratar humanos y otros mamíferos afectados con arritmias supraventriculares y/o fibrilación atral . Como se mencionó anteriormente aquí, excepto en casos raros, las arritmias supraventriculares no se consideran amenazantes de la vida y generalmente no se tratan agresivamente con fármacos antiarrítmicos convencionales debido a sus efectos secundarios indeseables. En consecuencia, este tipo de arritmia generalmente no se trata agresivamente para únicamente aliviar síntomas que estén caracterizados como leves a severos . Sin embargo, si no se trata este tipo de arritmia puede llevar a ataques y crónicas pueden causar CHF. Los compuestos de la presente invención generalmente son bien tolerados y exhiben diferentes efectos electrofisiológicos que muchos de los fármacos glucosídicos cardiacos más convencionales, y pueden ser en una terapia aceptable para aliviar los síntomas sufridos por individuos que exhiben arritmias supraventriculares quienes experimentan incomodidad, incluso a pesar de no estar en una situación que amenace la vida. La presente invención se refiere a un método para tratar un humano u otro mamífero que sufra de arritmia ventricular y/o atroa; fibrilación que comprende administrar a dicho humano u otro animal una cantidad segura y efectiva de una composición farmacéutica que comprenda en peso de la composición, de 15-90% de un compuesto 14-aminoesteroide sustituido que contiene azúcar, y de 10 a 85% de excipientes farmacéuticamente aceptables . Para ilustrar la utilidad particular de estos compuestos 14-aminoesteroides desoxi y oxígeno-sustituidos que contienen azúcar únicos para el tratamiento de la arritmia, se presentan los siguientes ejemplos clínicos no limitantes.

EJEMPLOS CLÍNICOS EJEMPLO 1 El paciente X tiene síndrome "taqui-bradi" . La digoxina controla su taquicardia pero produce ritmos cardiacos tan bajos que es en cierta forma sintomático. Sus episodios bradicárdicos no son frecuentes. Se cambia a éster metílico de ácido (3ß,5ß, 14ß,17ß) -14-amino-3- [3 ' ,6' -didesoxi-Ó-L-manopiranosil) oxi] androestano-17-carboxílico. Se controlan las taquicardias sin la bradicardia severa.

EJ?MPLO 2 El paciente Y está ingiriendo digoxina y tiene fibrilación atrial con un ritmo ventricular de 85. Sin embargo, tiene muy poca reserva cardiaca. Su médico lo preferirla en ritmo de sinus para incrementar su flujo cardiaco. Es cambiado de digoxina a éster metílico de ácido (3ß, 5ß, 14ß, 17ß) -14-amino-3- [3* , 6' -didesoxi-Ó-L-manopiranosil) oxi] androestano-17-carboxílico. Convierte a ritmo de sinus y con el flujo cardiaco incrementado debido a la contribución aAadida de la contracción atrial al relleno ventricular. El paciente se encuentra mucho mejor.

EJEMPLO 3 Al paciente Z se le administra digoxina y tiene fibrilación atrial con un ritmo ventricular de 85. Tiene baja reserva cardiaca por lo que necesita apoyo inotrópico. Sin embargo, el médico está preocupado porque su paciente tiene un ataque debido a la arritmia. El paciente tiene un historial de fallas frecuentes por lo que el médico no desea anticoagular al paciente. El paciente es cambiado de digoxina a éster metílico de ácido (3ß, 5ß, 14ß, 17ß) -14-amino-3- [3 ', 6 ' -didesoxi-Ó-L-manopiranosil) oxi] androestano-17-carboxílico . El convierte a ritmo de sinus y se encuentra bien. Su flujo cardiaco incrementa debido a la contribución aAadida de la contracción atrial al relleno ventricular.

Claims (3)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de una cantidad segura y efectiva de compuestos 14-aminoesteroides desoxi y oxígeno-sustituidos que contienen azúcar y las sales acidas o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos de la fórmula: en la fabricación de un medicamento para tratar arritmia supraventricular crónica o aguda, o fibrilación atrial.

2. - El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dichos compuestos 14-aminoesteroides desoxi y oxígeno-sustituidos que contienen azúcar y las sales acidas o esteres farmacéuticamente aceptables en el medicamento comprenden, en peso de dicha composición, de 15 a 95% de dicho compuesto y de 5 a 85% de excipientes farmacéuticamente aceptables .

3. - El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste de polímeros, resinas, plastificantes, llenadores, aglutinantes, lubricantes, resbaladores, desintegrantes, solventes, co-solventes, sistemas reguladores de pH, agentes tensioactivos, conservadores, agentes endulzantes, agentes saborizantes, colorantes o pigmentos grado farmacéutico y agentes de viscosidad. . - El uso de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado además porque dicha composición farmacéutica comprende 15-95% de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 (o mezclas del mismo) ; 0-2% de agentéis saborizantes; 0-50% de co-solventes; 0-5% de sistema regulador de pH; 0-2% de agentes tensioactivos; 0-2% de conservadores; 0-5% de endulzantes; 0-5% de agentes de viscosidad; 0-75% de llenadores; 0.5-2% de lubricantes; 1-5% de resbaladores; 4-15% de desintegrantes y 1-10% de aglutinantes. 5.- El uso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicha composición farmacéutica es una forma de dosis oral . 6. - El uso de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado además porque dicha composición farmacéutica es una forma de dosis intravenosa.