MXPA98006913A

MXPA98006913A - Derivados de 7-fenil-1,4-diazepano, asi como procedimiento para su preparacion y medicamentos que contienen a estos compuestos

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Publication number: MXPA98006913A
Application number: MXPA/A/1998/006913A
Authority: MX
Inventors: Eeckhout Christian; Ziegler Dieter; David Samuel; Antel Jochen; Bruckner Reinhard; Bielenberg Gerhardwilhelm; Peck Michael
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals Gmbh
Priority date: 1997-08-27
Filing date: 1998-08-26
Publication date: 1999-09-20

Abstract

Se describen compuestos con actividad antagonista de neuroquinina de la fórmula general I, en donde R1 significa hidrógeno o alquilo inferior, R2 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo y R3 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, o R2 y R3 en común significan alquilendioxi con 1 a 2átomos de carbono unido aátomos de carbono contiguos del anillo de fenilo, R4 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, y R5 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, o R4 y R5 en común significan alquilendioxi con 1 a 2átomos de carbonounido a tomos de carbono contiguos del anillo de fenilo, R6 significa alquilo inferior, halógeno o trifluorometilo, R7 significa alquilo inferior, halógeno o trifluorometilo, A significa un grupo -(CH2)n, en donde n representa un número entero de 1 a 3, o significa un grupo -NH-(CH2)m, en donde m representa un número entero de 2 a 3, y B significa una cadena de alquileno con 1 a 3átomos de carbono, eventualmente sustituida con alquilo inferior, asícomo sus sales fisiológicamente compatibles y procedimientos para la preparación de estos compuestos.

Description

Derivados de 7-fenil-l, 4-diazepano, así como procedimiento para su preparación y medicamentos que contienen a estos compuestos La presente invención se refiere a nuevos derivados de 7-fenil-l-benzoil-l, 4-diazepano que en posición 4 están sustituidos con un grupo carbonilo portador de un radical N--fenilalquil-aminoalquilo o un radical N-fenilalquil-aminoal-quilamino, a sus sales así como a preparados farmacéuticos que contienen estos compuestos y a compuestos intermedios y a procedimientos para la preparación de estos compuestos. A partir de la solicitud de patente europea, n° de publicación 0 655 442, son conocidos derivados de piperazina l, 4 -disustituidos con efectos antagonistas del receptor de taquiquinina y neuroquinina. Las neuroquininas son neuropéptidos que, al igual que sus receptores respectivos, están ampliamente difundidas en el cuerpo humano y se las encuentra en el tracto gastrointes-tinal, en la zona cardiovascular y en la zona del sistema nervios central (SNC) . En el caso de ellas se trata de neurotransmisores que poseen un amplio abanico de espectros de acción y que, entre otros, juegan un papel en fenómenos de dolor, procesos inflamatorios, en anglectasias y en contrac-ciones de la musculatura lisa, en particular en la zona gastrointestinal. Los antagonistas del receptor de neuroquinina son sustancias farmacológicamente activas que poseen una capacidad de unión a receptores de neuroquinina y, por consiguiente, pueden inhibir procesos inducidos por neuroqui-nina. Es misión de la presente invención desarrollar nuevos compuestos antagonísticamente activos del receptor de neuroquinina con un perfil de acción favorable para el tratamiento de trastornos funcionales e inflamatorios en el tracto gastrointestinal y una buena compatibilidad. Se ha encontrado ahora, que los derivados de 7 -fenil- l--benzoil-l, 4-diazepano sustituidos en posición 4 con un grupo carbonílo portador de un radical N-fenilalquil-aminoalquilo o un radical N-fenilalquil-aminoalquilamino, de acuerdo con la invención, muestran efectos antagonistas del receptor de neuroquinina y son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de estados patológicos provocados por sustancias que se fijan a receptores de neuroquinina o taquiquinina, y que se distinguen por un perfil de acción farmacológico con un componente activo acusado con respecto a una suprasensibilidad al dolor visceral y a trastornos funcionales en la zona gastrointestinal, en particular en la zona de las vías inferiores del intestino. Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, (véase la fórmula I) en donde Rl significa hidrógeno o alquilo inferior, R2 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo y R3 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, o R2 y R3 en común significan alquilendioxi con 1 a 2 átomos de carbono unido a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo, R4 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, y Rs significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, o R4 y Rs en común significan alquilendioxi con 1 a 2 átomos de carbono unido a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo, Rs significa alquilo inferior, halógeno o trifluorometilo, R7 significa alquilo inferior, halógeno o trifluorometilo, A significa un grupo -(CH2)n, en donde n representa un número entero de 1 a 3 , o significa un grupo -NH- (CH2)n, en donde m representa un número entero de 2 a 3 , y B significa una cadena de alquileno con 1 a 3 átomos de carbono, eventualmente sustituida con alquilo inferior, así como sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles . Si en los compuestos de la fórmula I los sustituyentes significan o contienen alquilo inferior, éste puede ser ramificado o no ramificado y puede contener, preferiblemente, 1 a 4 átomos de carbono, y es preferentemente metilo. Los sustituyentes R2 y R3 pueden representar, en cada caso independientemente uno de otro, preferiblemente hidrógeno o alcoxi inferior, en particular metoxi. Si los sustituyentes R2 y/o R3 representan alcoxi inferior, el anillo de fenilo portador de R2 y R3 puede estar sustituido preferiblemente una vez con alcoxi inferior, y éste puede estar dispuesto, en particular, en la posición 2 del anillo de fenilo. En el caso de que R2 y/o R3 representen halógeno, éste es en particular cloro o flúor, preferiblemente flúor. Si los sustituyentes R4 y/o R5 representan halógeno, se prefiere flúor. Preferiblemente, R4 y Rs significan hidrógeno. Los sustituyentes Rs y R7 representan, independientemente uno de otro, en cada caso preferiblemente trifluorometilo. En el caso de que R* y/o R7 signifiquen alquilo inferior, éste es en particular metilo. En el caso de que Rs y/o R7 representen halógeno, se prefiere cloro. - A puede ser preferiblemente un grupo - (CH2)n. Preferiblemente, n representa el número 3. La cadena de alquileno B está preferiblemente no sustituida y representa, preferiblemente, el grupo metileno. De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula general I se pueden obtener a) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general Ha, (véase la fórmula Ha) , en donde R2, R3, R\ Rs, A y B poseen los significados anteriores y R101 representa alquilo inferior o un grupo protector de amino, con compuestos de la fórmula general III, (véase la fórmula III) , en donde R* y R7 poseen los significados anteriores, y un eventual grupo protector de amino R101 se separa subsiguientemente de nuevo, o b) para la preparación de compuestos de la fórmula general la, (véase la fórmula la) , en donde R1, R2, R3, R4, Rs, Rß, R7, B y n poseen los sig- nificados anteriores, se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general IV, (véase la fórmula IV) , en donde R4, Rs, Rß y R7 poseen los significados anteriores, con compuestos de la fórmula general V, (véase la fórmula V) , en donde R101, R2, R3, B y n poseen los significados anteriores, y un eventual grupo protector de amino R101 se separa subsiguientemente de nuevo, o c) para la preparación de compuestos de la fórmula general Ib, (véase la fórmula Ib) , en donde R1, R2, R\ R\ Rs, Rß, R7, B y m poseen los significados anteriores, se hacen reaccionar compuestos de la fórmula IV con compuestos de la fórmula general VI, (véase la fórmula VI) , en donde R101, R2, R3, B y m poseen los significados anteriores, y un eventual grupo protector de amino R101 se separa subsiguientemente de nuevo, o d) para la preparación de compuestos de la fórmula I, compuestos de la fórmula general VIII, (véase la fórmula VIII) , en donde R4, Rs, R*, R7 y A poseen los significados anteriores y X representa un grupo lábil separable, se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula general IXa, (véase la fórmula IXa) , en donde R1, R2, R3 y B poseen los significados anteriores, o e) para la preparación de compuestos de la fórmula I, se hacen reaccionar,' en condiciones de la alquilación reductora, compuestos de la fórmula general X, (véase la fórmula X) , en donde R1, R4, Rs, Rß, R7 y A poseen los significados anteriores, con compuestos de la fórmula general Xla, (véase la fórmula Xla) en donde R2 y R3 poseen los significados anteriores y B1 representa un enlace o una cadena de alquileno con i a 2 átomos de carbono, eventualmente sustituida con alquilo inferior, o se alquilan con compuestos de la fórmula general Xlb, (véase lá fórmula Xlb) , en donde R2, R3, B1 y X poseen los significados anterio- res, y, en caso deseado, los compuestos de la fórmula I obtenidos, en donde R1 significa hidrógeno, se alquilan para dar compuestos de la fórmula I, 6:n donde R1 significa alquilo inferior, y compuestos de la fórmula general I obtenidos se transforman en caso deséalo en sus sales por adición de ácidos, o sales por adición de ácidos se transforman en compuestos libres de la fó:rmula I. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse de manera en sí conocida de acuerdo con la variante a) del procedimiento mediante reacción de compuestos de la fórmula Ha con compuestos de la fórmula III bajo métodos usuales para la formación de agrupaciones amida mediante aminoacila-ción y eventualmente subsidíente separación de un eventual grupo protector de amino R101. Como agentes acilantes pueden emplearse los ácidos de la fórmula III o sus derivados reactivos. Como derivados reactivos entran en particular en consideración anhídridos de ácidos y halogenuros de ácidos mixtos. Así, pueden emplearse, por ejemplo, cloruros de ácido o bromuros de ácido de los ácidos de la fórmula III o esteres mixtos de los ácidos de la fórmula III con ácido clorofórmico o con ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo ácidos alcano inferior-sulfónicos tales co o, por ejemplo, ácido metanosulfónico, o ácidos sulfónico!» aromáticos tales como, por ejem-pío, ácido bencenosulfónico, o ácidos bencenosulfónicos sustituidos con alquilo inferior o halógeno, por ejemplo ácidos toluenosulfónicos o ácidos bromobencenosulfónicos . La acilación puede efectuarse en un disolvente orgánico inerte bajo las condiciones de reacción, preferiblemente a temperaturas entre -20°C y la temperatura ambiente. Como disolventes se adecúan, en particular, hidrocarburos aromáticos tales como benceno o tolueno, éteres alifáticos tales como dietiléter, tetrahidrofurano (abreviado en lo que sigue THF) o dioxano, hidrocarburos inferiores parcialmente halogenados tales como diclorometano o mezclas de estos disolventes . La acilación se puede llevar a cabo convenientemente, en particular cuando como agente acilante se utiliza un halogenuro de ácido de los ácidos de la fórmula III, en presencia de un reactivo fijador de ácidos. Como reactivos fijadores de ácidos se adecúan bases no nucleófilas solubles en la mezcla de reacción, tales como bases nitrogenadas terciarias orgánicas, por ejemplo heterociclos N-alquilados con contenido en nitrógeno, tales como N-alquilo inferior-morfolina o N- -alquilo inferior-piperidina, o alquilo inferior-aminas terciarias y piridinas tales como, por ejemplo, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilami-nopiridina, 4-dietilaminopiridina ó 4-pirrolidinopiridina. Bases orgánicas empleadas en exceso pueden utilizarse al mismo tiempo también como disolvente. En el caso de que como agentes acilantes se empleen los propios ácidos de la fórmula III, la reacción de las aminas de la fórmula Ha con los ácidos de la fórmula III puede llevarse a cabo convenientemente también en presencia de un reactivo de acoplamiento conocido de la Química de los Péptidos como adecuado para la formación de amidas. Como ejemplos de reactivos de acoplamiento que fomentan la formación de amidas con los ácidos libres reaccionando con el ácido in situ bajo formación de un derivado de ácido reactivo, se pue- den mencionar, en particular: alquilcarbodiimidas, por ejemplo cicloalquilcarbodiimidas tales como diciclohexilcarbo-dii ida ó l-etil-3- C (dimetilamino) -propil] -carbodiimida, diisopropilcarbodiimida, carbonildiimidazol y sales de N-alquilo inferior-2-halogenopiridinio, en particular halogenuros o tosilatos. La reacción en presencia de un reactivo de aco-plamiento puede llevarse a cabo convenientemente a temperaturas entre -30°C y +50°C en disolventes tales como hidrocarburos halogenados y/o disolventes aromáticos, tales como bencenos eventualmente sustituidos, y eventualmente en presencia de un compuesto orgánico fijador de ácidos, por ejemplo de una base nitrogenada no nucleófila precedentemente descrita.

La preparación de compuestos de la fórmula la de acuerdo con la variante b) del procedimiento puede llevarse a cabo, de manera en sí conocida, mediante reacción de compuestos de la fórmula IV con ácidos carboxílicos de la fórmula V bajo las condiciones indicadas antes para la reacción de compuestos de la fórmula Ha con compuestos de la fórmula III según la variante a) del procedimiento. Compuestos de la fórmula Ib pueden prepararse de acuerdo con la variante c) del procedimiento, haciendo reaccionar de manera en sí conocida compuestos de la fórmula IV con isocianatos de la fórmula VI. Los compuestos de la fórmula VI pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de las aminas de la fórmula general VII, (véase la fórmula VII) en donde R101, R2, R3, B y m poseen los significados anteriores, de manera en sí conocida mediante reacción con compuestos de carbonilo reactivos adecuados . Como compuestos de carbonilo reactivos se adecúan, por ejemplo, fosgeno o sustancias que reaccionan a modo de fosgeno tales como bis- - (triclorometil) -carbonato (trifosgeno), éster triclorometí- lico de ácido clorofórmico (difosgeno) o carbonildiimidazol. Convenientemente, los compuestos de la fórmula Ib se prepa- ran, preparando a partir de aminas de la fórmula VII primeramente isocianatos de la fórmula VI y haciendo reaccionar luego éstos directamente in situ con compuestos de la fórmula IV. La secuencia de reacción puede llevarse a cabo como reacción en un solo recipiente con un disolvente aprótico polar tal como un hidrocarburo inferior parcialmente halogenado, por ejemplo diclorometano, a temperaturas entre -20 °C y la temperatura ambiente, preferiblemente entre 0°C y la temperatura ambiente. Convenientemente, a la mezcla de reacción se le puede añadir un reactivo fijador de ácidos. Como reactivos fijadores de ácidos se adecúan los reactivos indicados antes para la reacción de compuestos de la fórmula Ha con compuestos de la fórmula III. Isocianatos de la fórmula VI se pueden preparar también a partir de ácidos carboxílicos de la fórmula V o de sus derivados reactivos bajo las condiciones de una degradación de Curtius. Así, por ejemplo, derivados reactivos de ácidos carboxílicos de la fórmula V, obtenibles según procedimientos generalmente usuales, tales como sus esteres, anhídridos o halogenuros de ácido, se pueden transformar de manera en sí conocida en los correspondientes isocianatos mediante reacción con aziduros de metales alcalinos, tal como aziduro de sodio y subsiguiente calentamiento. Asimismo, los ácidos de la fórmula V se pueden hacer reaccionar por reacción con difenilfosforilazida o un reactivo de acción similar, con el fin de obtener isocianatos de la fórmula VI. Convenientemen-te, también esta secuencia de reacción puede llevarse a cabo como procedimiento en un solo recipiente en un disolvente aprótico, polar e inerte bajo las condiciones de reacción, por ejemplo dimetilformamida (abreviada en lo que sigue DMF) , dimetilsulfóxido (abreviado en lo que sigue DMSO) o un éter alifático tal como THF o dioxano. Convenientemente, a la mezcla de reacción se le puede añadir primeramente, a temperaturas entre 10 y 40ßC, un reactivo fijador de ácidos y, a continuación, para completar el grado de conversión, calentar hasta temperaturas entre 80 y 120 °C, de preferencia hasta 100 °C. Como reactivos fijadores de ácidos pueden utilizarse los reactivos indicados para la reacción de compuestos de la fórmula Ha con compuestos de la fórmula III. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse también, de acuerdo con la variante d) del procedimiento, haciendo reaccionar, de manera en sí conocida, compuestos de la fórmula VIH con compuestos de la fórmula IXa en condiciones generalmente usuales para reacciones de sustitución nucleófi-las . Como grupos lábiles X separables en compuestos de la fórmula VIH se adecúan halógenos, en particular cloro, bromo y yodo, o un radical ácido sulfónico orgánico, por ejemplo el radical de un ácido alcano inferior-sulfónico tal como ácido metanosulfónico, o de ácidos sulfónicos aromáticos tal como ácido bencenosulfónico, o de ácidos bencenosulfónicos sustituidos con alquilo inferior o halógeno, tal como ácidos toluenosulfónicos . La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, DMSO o acetonitrilo a temperaturas entre -20 "C y 100 °C, preferiblemente entre 60°C y 90°C, y con utilización de un reactivo fijador de ácidos. Como reactivos fijadores de ácidos se adecúan, por ejemplo, los reactivos fijadores de ácidos indicados antes para la reacción de compuestos de la fórmula Ha con compuestos de la fórmula III. Otra posibilidad para la preparación de los compuestos de la fórmula I es la alquilación de compuestos de la fórmula X con compuestos de la fórmula Xla u Xlb de acuerdo con la variante e) del procedimiento. Si se utilizan compuestos de la fórmula Xla, la reacción puede llevarse a cabo bajo métodos en sí usuales para la alquilación reductora de aminas. En este caso, los agentes y las condiciones de reducción deben elegirse de manera que los grupos amida-carbonilo presentes en la molécula no sean atacados. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo bajo las condiciones de una hidrogenación catalítica. La hidrogenación catalítica puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico inerte bajo las condiciones de reacción tal como un éter alifático inferior, por ejemplo THF o dietiléter, un alcanol inferior, por ejemplo metanol o etanol, o en mezclas de estos disolventes y en presencia de un catalizador de hidrogenación. Como catalizadores de hidrogenación se adecúan, preferiblemente, catalizadores de metales, tal como níquel Raney. Convenientemente, la reacción se realiza a la temperatura ambiente. Una presión de hidróge-no adecuada para la hidrogenación puede oscilar entre la presión normal y una presión de hidrógeno de 5 bares, preferiblemente entre 2 y 4 bares. Si se utilizan compuestos de la fórmula Xlb, la reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones usuales para reaccio-nes de sustitución nucleófilas . Así, por ejemplo, pueden elegirse las condiciones antes indicadas para reacciones de compuestos de la fórmula VIH con compuestos de la fórmula IXa según la variante d) del procedimiento. Si en la preparación de compuestos de la fórmula I o de sus productos intermedios se protegen grupos amino libres mediante grupos protectores de amino, entran en consideración en el marco de la invención grupos protectores de amino en sí conocidos, por ejemplo de la Química de los Péptidos, que se pueden introducir y separar de nuevo según métodos en sí conocidos. Grupos protectores adecuados son conocidos, por ejemplo, de J.A.W. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press 1973 o T.W. Green y P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley and Sons 1991. Preferiblemente, como grupos protectores de amino R10L pueden utilizarse grupos ampliamente estables en un medio ácido y en un medio alcalino que pueden separarse de nuevo bajo condiciones hidrogenolíticas . La separación del grupo protector puede efectuarse bajo condiciones en las que se conserven grupos fenilalquilo-inferior-amino deseados, eventualmente presentes en la molécula y eventualmente sustituidos en el anillo de fenilo. Por ejemplo, como grupos protectores de amino R101 se adecúan grupos fenilalquilo- -inferior-oxicarbonilo, preferiblemente el grupo benciloxi- carbonilo. Este puede separarse de manera en sí conocida, por ejemplo por hidrogenación catalítica, con el fin de obtener compuestos de la fórmula I, en donde R1 significa hidrógeno. La reacción puede efectuarse en un disolvente orgánico, inerte bajo las condiciones de reacción, tal como un éter alifático inferior, por ejemplo THF o dietiléter, alcanoles infe-riores, por ejemplo metanol o etanol, o ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos carboxílicos alifáticos inferiores, tal como ácido acético, o en mezclas de estos disolventes y en presencia de un catalizador de hidrogenación. Como catalizadores de hidrogenación se adecúan catalizadores de metales nobles ta-les como paladio sobre carbón activo. Convenientemente, la reacción se realiza a la temperatura ambiente. Una presión de hidrógeno adecuada para la hidrogenación oscila entre 3 y 7 bares, preferiblemente entre 4 y 6 bares. Los compuestos de la fórmula I, en donde R1 significa hidrógeno, pueden transformarse en caso deseado, según métodos en sí conocidos para la aminoalquilación, en compuestos de la fórmula I, en donde R1 significa alquilo inferior. Para ello, los compuestos de la fórmula I pueden alquilarse de forma reductora, por ejemplo mediante reacción con aldehidos alifáticos inferiores tal como formaldehído, bajo las condiciones antes indicadas para la reacción de compuestos de la fórmula X con compuestos de la fórmula Xla. Otra posibilidad de la alquilación es la reacción de compuestos de la fórmula I, en donde R1 significa hidrógeno, con halogenuros de alqui-lo alifáticos inferiores tales como bromuros de alquilo o yoduros de alquilo, preferiblemente yoduro de metilo, alquilsulfatos o esteres de ácido alquilsulfónico, según el método indicado antes para la reacción de compuestos de la fórmula VIH con compuestos de la fórmula IXa. Como reactivos fija-dores de ácidos se adecúan los reactivos fijadores de ácidos antes descritos para la reacción de compuestos de la fórmula Ha con compuestos de la fórmula III. Como sales fisiológicamente compatibles de compuestos de la fórmula I entran en consideración sus sales con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácidos fosfóricos o hidrácidos halogenados, preferiblemente ácido clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos mono-, di- o tri--carboxílicos alifáticos inferiores tales como ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico o con ácidos sulfónicos, por ejemplo ácidos alcano inferior--sulfónicos, tal como ácido metanosulfónico, o ácidos bence-nosulfónicos eventualmente sustituidos en ei anillo de benceno con halógeno o alquilo inferior, tal como ácido p- oluenosulfónico . Los compuestos de la fórmula I pueden aislarse y purifi-carse a partir de la mezcla de reacción de forma en sí conocida. Las sales por adición de ácidos pueden transformarse de manera habitual en las bases libres, y éstas pueden transformarse, en caso deseado de manera conocida, en sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles. Los compuestos de la fórmula I contienen un átomo de carbono quiral, a saber el átomo de carbono en posición 7 de la cadena principal de 1, -diazepano portador del anillo de fenilo sustituido con R4 y Rs . Si B representa una cadena de alquileno una o varias veces sustituida con alquilo inferior, puede agregarse al menos otro centro de quiralidad. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I pueden presentarse en varias formas estereoisómeras . La presente invención abarca tanto las mezclas de isómeros ópticos, como también los compuestos de la fórmula I puros en cuanto a los isóme- ros. En el caso de que en la síntesis de los compuestos de la fórmula I se empleen mezclas de isómeros ópticos de los compuestos de partida de las fórmulas Ha, IV, VIH o X, los compuestos de la fórmula I se obtienen también en forma de mezclas de isómeros ópticos. Partiendo de compuestos de partida estereoquímicamente unitarios, también pueden obtenerse compuestos de la fórmula I estereoquímicamente unitarios. A partir de las mezclas de isómeros ópticos pueden obtenerse, de manera en sí conocida, los compuestos de la fórmula I escereoquímicamente unitarios, por ejemplo diastereoisómeros de la fórmula I pueden' separarse mediante métodos de separación cromatográficos o mediante cristalización fraccionada, y enantiómeros de la fórmula I pueden obtenerse, por ejemplo, por separación cromatográfica en materiales de separación quirales . Los compuestos de la fórmula II, (véase la fórmula II) en donde R2, R3, R4, R5, A y B poseen los significados anteriores y R102 significa hidrógeno, alquilo inferior o un grupo protector de amino, son nuevos compuestos y representan valiosos productos intermedios para la preparación de compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula II pueden obtenerse de manera en sí conocida. Así, compuestos de la fórmula Ha, en donde A representa un grupo -(CH2)n, en donde n posee el significado anterior, pueden obtenerse por reacción de ácidos carboxílicos de la fórmula V o sus derivados reactivos con compuestos de la fórmula general XHa, (véase la fórmula XHa) en donde R4 y Rs poseen los significados anteriores, por ejemplo según el procedimiento antes indicado para la acilación de aminas de la fórmula Ha con ácidos carboxílicos de la fórmula III. Compuestos de la fórmula Ha, en donde A representa un grupo -NH-(CH2)B, en donde m posee el significado anterior, pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de la fórmula VI con compuestos de la fórmula general XIIb, (véase la fórmula XHb) en donde R4 y R5 poseen los significados anteriores y R'01 representa un grupo protector de amino, según el procedimien-to antes indicado para la reacción de compuestos de la fórmula IV con compuestos de la fórmula VI, y el grupo protector R901 puede separarse subsiguientemente de nuevo. Como grupos protectores R901 se adecúan, preferiblemente, grupos selectivamente separables en medio ácido, por ejemplo mediante adición de ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico gaseoso o acuoso disuelto, grupos que son ampliamente estables frente a condiciones reductoras, en particular hidrogenolíticas y alcalinas. A ellos pertenecen, por ejemplo, el grupo trifenilmetilo (= tritilo) así como grupos alquiloxi inferior-carbonilo ramificados tal como el grupo terc-butiloxicarbonilo . Preferiblemente, el grupo terc-butiloxicarbonilo (abreviado en lo que sigue como grupo BOC) puede emplearse como grupo protec-tor de amino R901. Los productos intermedios de la fórmula Ha pueden prepararse también mediante reacción de compuestos de la fórmula general XIII, (véase la fórmula XIII) en donde R4, Rs, A y X poseen los significados anteriores y R902 representa un grupo protector de amino, con compuestos de la fórmula general IXb, (véase la fórmula IXb) en donde R101, R2, R3 y B poseen los significados anteriores, según el procedimiento antes indicado para la reacción de compuestos de la fórmula VIH con las aminas de la fórmula IXa, y subsiguiente separación del grupo protector de amino R902. Como grupo protector R902 se adecúan preferiblemente grupos protectores de amino separables de nuevo mediante hidrogenación catalítica. Como catalizadores de hidrogenación para ello son adecuados, por ejemplo, catalizadores de metales nobles tal como paladio sobre carbón activo o hidróxido de paladio sobre carbón activo. Preferiblemente, R902 puede ser el grupo bencilo. En caso deseado, a partir de compuestos de la fórmula Ha, en donde R101 representa un grupo protector de amino, el grupo protector de amino puede separarse de ma-ñera en sí conocida para la liberación del grupo -NH, con lo que se pueden obtener compuestos de la fórmula II, en donde R1 es hidrógeno. Los compuestos de la fórmula IXb, en donde R101 representa un grupo protector de amino, representan derivados protegidos de las aminas de la fórmula IXa y pueden prepararse a partir de aminas de la fórmula IXa, en donde R1 representa hidrógeno, mediante introducción en sí conocida de un grupo protector R101. Las aminas de la fórmula IXa son conocidas o pueden prepararse de manera en sí conocida a partir de compuestos conocidos. Los compuestos de la fórmula IV son nuevos y representan valiosos productos intermedios para la preparación de compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo los compuestos de la fórmula I . Los compuestos de la fórmula IV se pueden preparar según métodos en sí conocidos. Así, los derivados de diazepano de la fórmula IV pueden obtenerse, por ejemplo, mediante reducción en sí conocida de los derivados de diazepanona de la fórmula general XIV, (véase la fórmula XIV) en donde R4, Rs, Rß y R7 poseen los significados anteriores. La reducción del grupo carbonilo contenido en el esqueleto del anillo de diazepano puede llevarse a cabo de forma selectiva, mezclando los compuestos de la fórmula XIV primeramente con un reactivo de alquilación, tal como una sal de trialquilo inferior-oxonio, por ejemplo tetrafluoroborato de trieti- loxonio, y haciendo reaccionar a continuación con el agente reductor el producto intermedio que resulta en la reacción, separándose de nuevo el grupo alquilo introducido. Como agentes reductores pueden utilizarse borohidruros de metales alcalinos tal como borohidruro de sodio. La reacción con el agente alquilante puede llevarse a cabo en un disolvente aprótico, tal como un hidrocarburo inferior parcialmente hidrogenado, por ejemplo diclorometano, un cianuro de alquilo inferior, por ejemplo acetonitrilo, o un dialquilo inferior--éter tal como dioxano, THF o dietiléter. La temperatura de reacción puede estar situada convenientemente entre -20 °C y aproximadamente 60 °C, preferiblemente a la temperatura ambiente. Es ventajoso aislar el producto intermedio que resulta por reacción con el reactivo de alquilación, por ejemplo mediante separación por evaporación, al menos parcial, del disolvente original, y disolver de nuevo éste a continuación en un disolvente prótico polar tal como un alcanol inferior, por ejemplo metanol o etanol. Una temperatura adecuada para la realización de la etapa de reducción oscila entre -20°C y 60°C, preferiblemente se puede trabajar a la temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula VIH son nuevos y representan valiosos productos intermedios para la preparación de compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo los com-puestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula VIH se pueden preparar según métodos en sí conocidos. Así, por ejemplo, compuestos de la fórmula VIH, en donde A representa un grupo -(CH2)n, en donde n posee el significado anterior, se preparan haciendo reaccionar compuestos de la fórmula IV con ácidos ?-halogenocarboxílicos en sí conocidos de la fórmula general XV, (véase la fórmula XV) en donde X y n poseen los significados anteriores, o sus derivados reactivos, según el procedimiento antes indicado para la reacción de ácidos carboxílicos de la fórmula III con las aminas de la fórmula Ha. Compuestos de la fórmula VIH, en donde A representa un grupo -NH-(CH2)n, en donde m posee el significado anterior, se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de la fórmula IV con isocianatos de la fórmula general XVI, (véase la fórmula XVI) en donde X y m poseen los significados anteriores, según el procedimiento antes indicado para la reacción de isocianatos de la fórmula VI con aminas de la fórmula IV. Los isocianatos de la fórmula XVI son conocidos o pueden prepararse según métodos conocidos a partir de las correspondientes aminas de la fórmula general XVII, (véase la fórmula XVII) en donde X y m poseen los significados anteriores . Por ejemplo, las aminas de la fórmula XVII se pueden transformar en los isocianatos de la fórmula XVI según el modo antes descrito para la reacción de las aminas de la fórmula VII para dar isocianatos de la fórmula VI . Los compuestos de la fórmula X son nuevos y representan valiosos productos intermedios para la preparación de compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula X se pueden preparar según procedimientos en sí conocidos. Así, por ejemplo compuestos de la fórmula X, en donde A representa un grupo -(CH2)n; en donde n posee el significado anterior, se pueden preparar haciendo reaccionar las aminas de la fórmula IV con ácidos carboxílicos de la fórmula general XVIIla, (véase la fórmula XVIIIa) en donde n posee el significado anterior y R103 posee el significado indicado para R901, según el procedimiento antes indicado para reacciones de las aminas de la fórmula Ha con ácidos carboxílicos de la fórmula III, y separando a continuación el grupo protector R103 de manera en sí conocida. Los ácidos de la fórmula XVIIIa representan ácidos ?-aminocarbo-xílicos amino-protegidos que son conocidos en forma desprotegida y que pueden prepararse según métodos en sí conocidos. Compuestos de la fórmula X, en donde A representa un grupo -(CH2)n, en donde n posee el significado anterior, pueden también prepararse haciendo reaccionar compuestos de la fórmula III con compuestos de la fórmula general XIX, (véase la fórmula XIX) en donde R103, R2, R3 y n poseen los significados anteriores, y separando de nuevo el grupo protector R103 a continuación de manera en sí conocida. La reacción puede realizarse según métodos en sí conocidos para la formación de amidas, por ejemplo la reacción se puede llevar a cabo según el procedimiento antes indicado para la reacción de compuestos de la fórmula Ha con compuestos de la fórmula III. Compuestos de la fórmula X, en donde A representa un grupo -NH-(CH2)m, en donde m posee el significado anterior, se pueden preparar haciendo reaccionar las aminas de la fórmula IV con isocianatos de la fórmula general XX, (véase la fórmula XX) en donde m posee el significado anterior y R104 puede poseer el significado indicado para R901 o R902, según el procedimiento antes descrito para la reacción de las aminas de la fórmula IV con los isocianatos de la fórmula VI y separando de nuevo de manera en sí conocida a continuación el grupo protector R104. Los isocianatos de la fórmula XX pueden prepararse según el procedimiento antes indicado para la preparación de los isocianatos de la fórmula VI a partir de las aminas de la fórmula VII, a partir de las aminas de la fórmula general XXI, (véase la fórmula XXI) en donde R104 y m poseen los significados anterior compuestos de la fórmula XXI representan 1-?-aminoe. amino-protegidos una vez que son generalmente conocía forma desprotegida y que pueden prepararse según método sí conocidos a partir de los compuestos precursores desprc gidos . Por ejemplo, las aminas de la fórmula XXI amino-pi tegidas una vez pueden obtenerse a partir de los corre;, pondientes dia inoalcanos desprotegidos, haciendo reaccional un equivalente molar de la diamina con un equivalente molar del reactivo necesario para la introducción del grupo protector. Los ácidos carboxílicos de la fórmula V utilizados para la preparación de compuestos de la fórmula Ha pueden prepararse, por ejemplo de modo en sí conocido para la alquilación reductora de aminas, a partir de los ácidos ?-aminocarboxíli-cos de la fórmula general XVIIIb, (véase la fórmula XVIIIb) en donde R1 y n poseen los significados anteriores, por reacción con los aldehidos de la fórmula general Xla y, si R1 representa hidrógeno, subsiguiente introducción de un grupo protector de amino R101. Por ejemplo, la alquilación reductora puede llevarse a cabo en solución alcalina acuosa, por ejem-pío en lejía de sosa acuosa 1 normal. La adición de un inductor de disolución tal como un disolvente orgánico soluble en agua, por ejemplo de un alcanol inferior tal como metanol, puede ser en este caso conveniente. Temperaturas adecuadas para la reacción están entre -10 °C y 60°C, de preferencia entre 5°C y la temperatura ambiente. Como agentes reductores se adecúan hidruros complejos tales como borohidruros de metales alcalinos, preferiblemente borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. Asimismo, la alquilación reductora puede llevarse a cabo en condiciones hidrogenolíticas . La hidrogenolisis puede llevarse a cabo en las condiciones indicadas antes para la separación hidrogenolítica de grupos pro-tectores de amino R101 a partir de compuestos de la fórmula I . Compuestos de la fórmula XVIIIb son conocidos o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos, según métodos en sí conocidos . Las aminas de la fórmula VII adecuadas para la preparación de los isocianatos de la fórmula VI pueden obtenerse a partir de los compuestos l-N-amino-protegidos de la fórmula general XXII, (véase la fórmula XXII) en donde R101, R2, R3, B y poseen los significados anteriores, y R1001 posee el significado indicado para R901, separando selectivamente de manera en sí conocida el grupo protector de amino R1001 a partir de compuestos de la fórmula XXII, bajo condiciones en las que el grupo protector R101 no es atacado. Por ejemplo, el grupo protector R1001 puede separarse en condiciones acidas. Compuestos de la fórmula XXII pueden obtenerse, redu-ciendo amidas de la fórmula general XXIII, (véase la fórmula XXIII) en donde R1, R2, R3, R1001, B y m poseen los significados anteriores y, a continuación, introduciendo un grupo protector de amino R101 en compuestos, en donde R1 representa hidrógeno. La reducción puede llevarse a cabo con hidruros de metales alcalinos complejos tal como hidruro de litio y aluminio como agente reductor. Como disolventes se adecúan disol-ventes orgánicos inertes en las condiciones de reacción, tales como éteres alifáticos inferiores, por ejemplo dioxano, THF o dietiléter. Un intervalo de temperaturas adecuado se encuentra entre -20 °C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. Preferiblemente, la reducción se puede llevar a cabo a la temperatura ambiente. Las amidas de la fórmula XXIII pueden prepararse por reacción de ácidos ?-aminocarboxílicos amino-protegidos de la fórmula general XXIV, (véase la fórmula XXIV) en donde R1001 y m poseen los significados anteriores, con las aminas de la fórmula IXa según métodos usuales para la formación de amidas. Por ejemplo, la formación de amidas puede realizarse según el procedimiento antes descrito para la reacción de compuestos de la fórmula Ha con compuestos de la fórmula III. Los ácidos de la fórmula XXIV representan ácidos ?-aminocarboxílicos amino-protegidos que son generalmente conocidos en forma desprotegida y que pueden prepararse según métodos en sí conocidos a partir de los compuestos precursores desprotegidos. Aminas de la fórmula VII, en donde m representa el número 3, pueden prepararse también en particular reduciendo de manera en sí conocida los cianuros de la fórmula general XXV, (véase la fórmula XXV) en donde R101, R2, R3 y B poseen los significados anteriores. La reducción puede efectuarse mediante hidrogenación catalítica, adecuándose como catalizadores, catalizadores de hidrogenación de metales tal como níquel Raney. Disolventes ade-cuados son disolventes orgánicos polares inertes en las condiciones de reacción tales como alcanoles inferiores, por ejemplo metanol o etanol. Habitualmente, la reacción se lleva a cabo a la temperatura ambiente y a una presión de 1 a 3 bares, preferiblemente de 2 bares. Para evitar reacciones se-cundarias, se puede añadir a la solución de reacción, antes de la adición del catalizador, una cantidad suficiente de una solución acuosa amoniacal concentrada. Los cianuros de la fórmula XXV pueden prepararse por reacción de acrilonitrilo de la fórmula XXVI, (véase la fórmula XXVI) con aminas de la fórmula IXb. La reacción puede llevarse a cabo en condiciones en sí conocidas, adecuadas para la realización de adiciones de Michael. Como disolventes pueden utilizarse disolventes apróticos polares inertes en las condiciones de reacción tales como DMF, DMSO o diclorometano. Habitualmente, la reacción se realiza a temperaturas entre -20 °C y 60 °C, preferiblemente a la temperatura ambiente. Para la aceleración de la reacción es ventajoso añadir a la mezcla de reacción un catalizador adecuado. Como catalizadores se adecúan bases fuertes tales como hidróxidos de alquilo o fenil-alquilo inferior cuaternarios, por ejemplo hidróxido de benciltrimetilamonio . Los diazepanos de la fórmula XHa pueden obtenerse de manera en sí conocida, por ejemplo por reducción de las diazepanonas de la fórmula general XXVIIa, (véase la fórmula XXVIla) en donde R4 y Rs poseen los significados anteriores. La re-ducción puede llevarse a cabo según el procedimiento antes descrito para la reducción de amidas de la fórmula XXIII. Los compuestos de la fórmula XXVIla son parcialmente conocidos a partir de C.H. Hofmann, S.R. Safir, Journal of Organic Chemistry 21, (1962), páginas 3565 a 3568, y pueden obtenerse según el procedimiento allí descrito o procedimientos análogos al mismo. Por ejemplo, las diazepanonas de la fórmula XXVIla pueden prepararse mediante hidrogenación catalítica en sí conocida de las diazepanonas de la fórmula general XXVIII, (véase la fórmula XXVIII) en donde R4 y Rs poseen los significados anteriores. Las diazepanonas de la fórmula XXVIIa obtenidas contie-nen en el átomo de carbono portador del grupo fenilo un centro de quiralidad. Habitualmente, las diazepanonas de la fórmula XXVIla se obtienen en la preparación en forma de racematos. Mezclas racémicas de compuestos de la fórmula XXVIIa pueden separarse de manera en sí conocida en sus isómeros ópticos, por ejemplo mediante reacción con ácidos ópticamente activos adecuados tal como ácido canfo-10-sul-fónico, y subsiguiente separación en sus antípodas ópticamente activos por cristalización fraccionada de las sales dias-tereoisómeras obtenidas. Los compuestos de la fórmula XXVIII pueden prepararse de manera en sí conocida tal como, por ejemplo, por condensación de etilendiamina con los etilbenzoilacetatos de la fórmula general XXIX, (véase la fórmula XXIX) en donde R4 y Rs poseen los significados anteriores . Los compuestos de la fórmula XHb pueden obtenerse por reducción, de manera en sí conocida, a partir de los compuestos de diazepanona de la fórmula general XXVIIb, (véase la fórmula XXVIIb) en donde R4, Rs y R901 poseen los significados anteriores. La reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo, según el método antes descrito para la reducción de amidas de la fórmula XXIII. Los compuestos de la fórmula XXVIIb pueden obtenerse por introducción de grupos portectores adecuados en compuestos de la fórmula XXVIla. En la síntesis de productos intermedios de la fórmula Ha pueden prepararse compuestos empleados de la fórmula XIII, en donde A representa un grupo - (CH2)n, en donde n posee el significado anterior, haciendo reaccionar compuestos de la fórmula general XIIc, (véase la fórmula XHc) en donde R4, Rs y R902 poseen los significados anteriores, con ácidos carboxílicos de la fórmula XV en condiciones usuales para la a inoacilación. En particular, la formación de amidas puede llevarse a cabo según el procedimiento antes indicado para la reacción de compuestos de la fórmula Ha con compuestos de la fórmula III. Compuestos de la fórmula XIII, en donde A representa un grupo -NH- (CH2) B, en donde m posee el significado anterior, pueden prepararse haciendo reaccionar las aminas de la fór-muía XIIc con isocianatos de la fórmula XVI. La reacción puede llevarse a cabo del modo antes descrito para la reacción de aminas de la fórmula IV con isocianatos de la fórmula VI . Derivados de diazepano de la fórmula XHc amino-protegi-dos una vez pueden obtenerse de manera en sí conocida por reducción a partir de las diazepanonas amino-protegidas una vez de la fórmula general XXVIIc, (véase la fórmula XXVllc] en donde R4, Rs y R902 poseen los significados anteriores. La reducción puede efecturase análogamente al procedimiento indicado antes para la reducción de amidas de la fórmula XXIII. Las diazepanonas de la fórmula XXVIIc amino-protegidas pueden obtenerse a partir de las diazepanonas de la fórmula XXVHa mediante introducción en sí conocida de grupos protectores de amino adecuados . Los diazepanos de la fórmula XHc amino-protegidos una vez pueden obtenerse también mediante separación selectiva de sólo un grupo protector de amino a partir de diazepanos bis- -a ino-protegidos de la fórmula general XHd, (véase la fórmula XHd) en donde R4, Rs y R902 poseen los significados anteriores y Rll0L posee el significado indicado para R90 . Por ejemplo, si R902 y R1102 representan ambos el grupo bencilo, se puede separar selectivamente sólo el grupo bencilo R1101 haciendo reaccionar compuestos de la fórmula XHd con un derivado de ácido clorofórmico, por ejemplo el éster 1-cloroetílico de ácido clorofórmico, en un disolvente aprótico polar inerte en las condiciones de reacción tal como un cianuro de alquilo inferior, por ejemplo acetonitrilo, un alcano inferior parcialmente halogenado, por ejemplo diclorometano, un dialquilo inferior-éter, tal como THF, dioxano o dietiléter, u otros disolventes apróticos tales como DMF o DMSO, y el producto intermedio resultante se separa a continuación, mediante la adición de un reactivo adecuado, para dar el producto deseado. Si se utiliza éster 1-cloroetílico de ácido clorofórmico, se adecúan alcanoles inferiores tal como metanol como reac-tivos de separación para dar el producto. Convenientemence, al comienzo de la reacción, durante la mezcladura de los reaccionantes, se elige una baja temperatura, por ejemplo entre -20°C y 10°C, preferiblemente entre -5°C y 5°C, se añade luego el reactivo adecuado para la separación para dar el producto, por ejemplo metanol, y a continuación se aumenta la temperatura hasta 30°C a 70°C, preferiblemente hasta 40°C a 50 °C para completar la reacción. Convenientemente, antes de la adición del reactivo, el volumen de la mezcla de reacción se puede reducir de manera en sí conocida, por ejemplo en aproximadamente un tercio. Diazepanos de la fórmula }fl?<¿ bis -amino-protegidos pueden prepararse, por ejemplo, condensando las diaminas de la fórmula general XXX, (véase la fórmula XXX) en donde R\ Rs, R902 y R1002 poseen los significados anteriores, con glioxal de la fórmula XXXI, (véase la fórmula XXXI) en condiciones generalmente usuales para la alquilación reductora de aminas. Como agentes reductores se adecúan, por ejemplo, borohidruros de metales alcalinos complejos tal como cianoborohidruro de sodio. Disolventes adecuados son disol-ventes orgánicos polares tales como alcanoles inferiores, por ejemplo metanol o etanol. Habitualmente, la reacción se realiza a temperaturas entre -20 °C y aproximadamente 60 °C, preferiblemente a la temperatura ambiente. Diaminas de la fórmula XXX, en donde R902 representa el grupo bencilo, se pueden preparar según procedimientos generalmente usuales, por ejemplo mediante reducción con hidruros de metales alcalinos complejos, a partir de los compuestos de la fórmula general XXXII, (véase la fórmula XXXII) en donde R4, Rs y R1001 poseen los significados anteriores. La reducción puede efectuarse, por ejemplo, según el procedimiento antes indicado para la reducción de amidas de la fórmula XXIII. Compuestos bis-amino-protegidos de la fórmula XXX, en donde los grupos protectores de amino R902 y/o R1001 poseen otros significados que grupos bencilo, pueden obtenerse, por ejemplo, mediante introducción de los grupos protectores deseados en compuestos precursores adecuados de los compuestos de la fórmula XXX. Los compuestos de la fórmula XXX contienen un átomo de carbono quiral y pueden presentarse en forma de dos enantiómeros diferentes. Si se parte de compuestos de partida puros, por ejemplo compuestos de la fórmula XXXIII, resultan también isómeros puros de compuestos de la fórmula XXX. Compuestos de la fórmula XXXII pueden prepararse a partir de los ácidos 3-amino-3-fenilpropiónicos amino-acilados de la fórmula general XXXIII, (véase la fórmula XXXIII) en donde R4 y R5 poseen los significados antes anteriores, por reacción con las aminas de la fórmula general XXXIV, (véase la fórmula XXXIV) en donde R1001 posee el significado anterior. La reacción puede llevarse a cabo según condiciones generalmente usuales para la formación de amidas, por ejemplo según el procedimiento antes indicado para la reacción de compuestos de la fórmula Ha con compuestos de la fórmula III. Los compuestos de la fórmula XXXIII pueden prepararse mediante benzoilación, en sí conocida, del grupo amino de ácidos 3-amino-3-fenilpropiónicos de la fórmula general XXXV, (véase la fórmula XXXV) en donde R4 y R5 poseen los significados anteriores. Si se desean compuestos de la fórmula XXX, en donde R902 es otro grupo protector de amino que el grupo bencilo, estos otros grupos protectores de amino o sus precursores, que pueden transformarse mediante reducción con hidruros de metales alcalinos complejos en los correspondientes grupos protectores de amino, pueden introducirse convenientemente ya en aminas de la fórmula XXXV. Los compuestos de la fórmula XXXIII contienen un átomo de carbono quiral y pueden manifestarse en forma de dos enantiómeros diferentes. Si en el caso de la preparación de compuestos de la fórmula XXXIII se emplean mezclan racémicas de compuestos de la fórmula XXXV, resultan también mezclas racémicas de compuestos de la fórmula XXXIII. Para la preparación de enantiómeros puros de los compuestos de la fórmula XXX puede partirse, convenientemente, de enantiómeros puros de la fórmula XXXIII. Enantiómeros puros de los compuestos de la fórmula XXXIII pueden obtenerse mediante separación, en sí conocida, de sus mezclas racémicas. La separación puede efectuarse por separación cromatográfica en materiales de sepa-ración quirales, o por reacción con bases ópticamente activas adecuadas tal como a-metilbencilamina, y subsiguiente separación en los antípodas ópticamente activos por cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras obtenidas. Compuestos de la fórmula XXXV pueden prepararse mediante condensación, en sí conocida, de aldehidos aromáticos de la fórmula general XXXVI, (véase la fórmula XXXVI) en donde R4 y Rs poseen los significados anteriores, con ácido malónico de la fórmula XXXVII, (véase la fórmula XXXVII) o sus esteres alquílicos inferiores, y una sal de amonio, por ejemplo acetato de amonio. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico prótico polar tal como un alcanol inferior, por ejemplo metanol o etanol, y a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente entre 70 °C y 90 °C. Compuestos de la fórmula XXXV pueden prepararse también a partir de c¿-aminoácidos de la fórmula general XXXVIII, (véase la fórmula XXXVIII) en donde R4 y R5 poseen los significados anteriores, de una manera en sí conocida para la prolongación de la cadena en un grupo metileno de ácidos carboxílicos. La prolongación en una unidad metileno puede efectuarse, por ejemplo, transformando los grupos carboxilo de la fórmula XXXVIII, por ejemplo por reducción con hidruros de metales complejos, tal como hidruro de litio y aluminio, en grupos metilenhidroxi, y los grupos hidroxilo obtenidos se transforman, de manera en sí conocida, en buenos grupos lábiles tales como esteres de ácido sulfónico, por ejemplo un éster de ácido trifluorometilsulfónico .

Estos grupos lábiles pueden sustituirse a continuación con cianuros de metales alcalinos tal como cianuro de sodio con el grupo ciano que, en las condiciones usuales para ello, se puede hidrolizar para formar el grupo carboxilo, con el fin de obtener ácidos aminopropiónicos de la fórmula XXXV. Si se parte de aminoácidos ópticamente activos de la fórmula XXXVHI, se obtienen también aminoácidos ópticamente activos de la fórmula XXXV. Los compuestos de partida de la fórmula XIV utilizados para la preparación de compuestos de la fórmula IV pueden prepararse mediante reacción de compuestos de la fórmula III con compuestos de la fórmula XXVIIa según el método antes indicado para la reacción de compuestos de la fórmula Ha con compuestos de la fórmula III. Compuestos de la fórmula XIX pueden obtenerse, de manera en sí conocida, en condiciones generalmente conocidas para aminoacilaciones, por ejemplo según el método antes descrito para la reacción de compuestos de la fórmula Ha con compuestos de la fórmula III, por reacción de los diazepanos de la fórmula XHc amino-protegidos una vez con los ácidos carboxílicos de la fórmula XVIIla y subsiguiente separación selectiva del grupo protector de amino R902. Mediante las reacciones de compuestos quirales de las fórmulas XXVIla, XXXIII, XXXV, XXXVIII precedentemente indicadas o de compuestos quirales que contienen cadenas de alquileno B o B1 sustituidas una o varias veces con alquilo inferior no se manifiestan modificaciones en los centros de quiralidad en cada caso contenidos en ellos. A partir de los compuestos de partida de las fórmulas XXVIla, XXXIII, XXXV, XXXVIII ópticamente puros y a partir de compuestos que contienen cadenas de alquileno B o B1 sustituidas con alquilo inferior resultan, por lo tanto, también metabolitos ópticamente puros, en particular compuestos de la fórmula I ópticamente puros. Los compuestos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles poseen interesantes propiedades farmacológicas y se distinguen por una elevada afinidad hacia receptores de neuroquinina, principalmente receptores NK-l.

En virtud de sus propiedades antagonistas del receptor de neuroquinina, las sustancias se adecúan para el tratamien-to de estados patológicos inducidos por neuroquininas . Por ejemplo, las sustancias se adecúan para la inhibición de procesos inducidos por neuroquinina que se une a receptores NK-l en el contagio del dolor, emesis, inflamaciones neuróge-nas y trastornos asmáticos. En este caso, las sustancias muestran un perfil de acción favorable para el tratamiento de trastornos funcionales e inflamatorios en el tracto gastrointestinal, así como malestar. A los trastornos funcionales que pueden ser tratados mediante los compuestos de acuerdo con la invención pertenecen, en particular, los trastornos conocidos como el denominado "irritable bowel syndrome" (= IBS) o síndrome irritable del intestino de las vías intestinales inferiores. Síntomas esenciales del IBS son dolores del bajo vientre que son conjuntamente provocados de forma considerable por una hipersensibilidad del sistema nervioso aferente visceral, y anomalías de las deposiciones, en particular un paso anormalmente acelerado de las heces en el colon. La sensibilidad al dolor visceral incrementada con respecto a estímulos mecánicos o químicos en el tracto intestinal conduce a que pacientes de IBS padezcan, ya en el caso de escasas dilataciones fisiológicas del colon condicionadas por la digestión, por ejemplo en el caso de una escasa formación de gases y ligeras flatulencias que apenas son percibidas por las personas sanas, padezcan fuertes dolores viscerales. En el contagio del dolor en la zona gastrointestinal participan de manera decisiva neuroquininas que se unen a receptores NK- 1 en calidad de neurotransmisores. Las sustancias antagonistas de neuroquinina de acuerdo con la invención presentan un perfil de acción favorable con acusados componentes activos con respecto a dolores y trastornos viscerales del paso de las heces en el colon así como malestar. A los trastornos en el tracto gastrointestinal condicionados por inflamación y favorablemente influenciables por los compuestos de acuerdo con la invención pertenecen los trastornos inflamatorios en la zona del intestino delgado y del intestino grueso reunidos en general bajo el término IBD (= enfermedad inflamatoria del intestino) , entre otros colitis ulcerosa y morbus Crohn. El perfil de acción de los compuestos se distingue por una elevada selectividad de la actividad gastrointestinal y antiemética y por una buena compatibilidad con una relación favorable de actividad gastrointestinal a efectos secundarios cardiovasculares antagonistas del calcio, así como por una buena actividad oral .

Descripción de los métodos de ensayo farmacológicos 1. Determinación de la capacidad de unión de las sustancias de ensayo a receptores NK-l La afinidad de las sustancias de ensayo a receptores NK-l humanos se mide in vitro. Se determina la inhibición de la unión de la sustancia P de nueroquinina fisiológica a receptores neuroquinina-1. Los estudios de unión al receptor se llevan a cabo con [3H] -sustancia P como ligando. Para el ensayo de unión, diferentes muestras de una preparación de membrana de células CHO (= células del ovario del hámster chino, oocitos del hámster chino) , que expresan el receptor NK-l humano, se incuban con una solución del ligando marcado, no conteniendo las tandas de incubación ninguna sustancia de ensayo ni aditivos de diferentes concentraciones de sustancia de ensayo. A continuación) en las muestras se efectúa en cada caso una separación de ligando unido y libre con ayuda de una filtración con fibras de vidrio. La fracción que permanece en el filtro se lava varias veces con solución tampón y a continuación se mide la radiactividad de la fracción que permanece en el filtro con un contador de centelleo beta. Como CIS0 de la respectiva sustancia de ensayo se determina la concentra-ción que determina un desplazamiento semimáximo del ligando unido. A partir de ésta se calcula la correspondiente constante de inhibición (valor KJ de la sustancia de ensayo. La siguiente Tabla 1 reproduce los valores KL obtenidos según el método precedentemente descrito para la afinidad de las sustancias de ensayo a receptores NK-l humanos. Los números de ejemplo indicados para los compuestos de la fórmula I se refieren a los ejemplos de preparación que figuran seguidamente.

Investigación del efecto de compuestos sobre el paso de las heces a través del colon de ratas Los efectos de las sustancias de ensayo sobre el transporte de las heces a través del intestino grueso se examinan en ratas después de ser cebadas . Como medida de la motilidad del colon que conduce a la secreción de las heces se determina, después del cebamiento, el comienzo de la defecación y el tiempo de permanencia medio de sulfato de bario en el colon. Después de la administración oral de la sustancia de ensayo se administran a los animales dosis 2 ml de una sus- pensión de sulfato de bario al 80% a través de una salida artificial junto al ciego. Los animales se disponen en jaulas de metabolismo y las heces se recolectan a intervalos de 1 hora a lo largo de 24 h. El contenido en sulfato de bario en las heces se mide radiográficamente y a partir de ello se determina el comienzo de la secreción de sulfato de bario y el tiempo de retención medio. A partir de la Tabla 2 siguiente se pueden observar las demoras del comienzo de la secreción y las prolongaciones del tiempo de permanencia medio del sulfato de bario conseguidas con diferentes dosificaciones de las sustancias de ensayo del Ejemplo 1 en esta disposición de ensayo. El intervalo de tiempo hasta el comienzo de la secreción y el tiempo de retención medio se indican en valores de % referidos a los valores obtenidos en un ensayo testigo sin sustancia de ensayo (= 100%) .

Los resultados del ensayo demuestran que la sustancia de ensayo puede amortiguar la actividad del colon que conduce a la defecación. 3. Investigación del efecto de los compuestos sobre la sensibilidad al dolor visceral en ratas El dolor visceral conduce a reacciones viscerales que, entre otras, se manifiestan por contracciones de la musculatura del estómago. El número de contracciones de la musculatura del estómago que se manifiestan después de un estímulo de dolor mecánico producido por dilatación del intestino grueso es, por consiguiente, una medida para la determinación de la sensibilidad al dolor visceral. El efecto inhibidor de las sustancias de ensayo sobre contracciones del estómago inducidas por dilatación se examina en ratas. La dilatación del intestino grueso con un globo introducido se utiliza como estímulo; como respuesta se mide la contracción de la musculatura del estómago. Una hora después de la sensibilización del intestino grueso por instilación de ácido acético diluido (0,6%, 1,5 ml) se introduce un globo de látex y se infla durante 10 min con 100 mbar. Durante este tiempo, se cuentan las contracciones de la musculatura del estómago. 20 min después de la aplicación subcutánea de la sustancia de ensayo se repite esta medición. El efecto de la sustancia de ensayo se calcula como la reducción en porcentaje de las contracciones contadas en comparación con el testigo. Las disminuciones del número de contracciones del estómago conseguidas con diferentes dosificaciones de la sustancia de ensayo del Ejemplo 1 se indican en la siguiente Tabla 3 en valores de %, referidos a los valores testigo medidos antes de la ingestión de la sustancia (= 100%) .

La disminución del número de contracciones del estómago inducidas por el estímulo de dilatación, conseguida mediante la sustancia de ensayo, es una indicación clara de la actividad de las sustancias de ensayo con respecto a la sensibilidad del dolor visceral. Los resultados del ensayo farmacológico precedentes demuestran que los compuestos de la fórmula I pueden impedir los trastornos de la motilidad del colon provocados por la estimulación de los nervios aferentes y, por lo tanto, son adecuados para el tratamiento de IBS. Las dosis a utilizar pueden ser individualmente diferentes y variar según la naturaleza en función del tipo del estado a tratar y de la sustancia utilizada. En general, para la administración en el ser humano y en mamíferos superiores se adecúan, sin embargo, formas medicamentosas con un contenido en principio activo de 0,1 a 80 mg, en particular 1 a 10 mg de principio activo por dosis individual. Los compuestos pueden estar contenidos, de acuerdo con la invención, junto con coadyuvantes y/o sustancias de soportes farmacéuticos usuales en preparados farmacéuticos sólidos o líquidos. Como ejemplos de preparados sólidos se pueden mencionar preparados administrables por vía oral tales como tabletas, grageas, cápsulas, polvos o granulados, o también supositorios. Estos preparados pueden contener sustancias de soporte inorgánicas y/u orgánicas farmacéuticamente usuales, tales como por ejemplo talco, lactosa o almidón junto a coadyuvantes farmacéuticamente usuales, por ejemplo agentes deslizantes o agentes disgregantes de tabletas. Preparados líquidos tales como suspensiones o emulsiones de los principios activos pueden contener los agentes diluyentes usuales tales como agua, aceites y/o agentes de suspensión tales como polietilenglicoles y similares. Pueden añadirse adicionalmente otros coadyuvantes, tales como, por ejemplo, agentes conservantes, correctores del sabor y similares. Los principios activos pueden mezclarse y formularse de manera en sí conocida con los coadyuvantes y/o sustancias de soporte farmacéuticos. Para la preparación de formas medicamentosas sólidas, los principios activos pueden mezclarse, por ejemplo, de manera usual con los coadyuvantes y/o sustancias de soporte y granularse en húmedo o en seco. El granulado o polvo puede envasarse directamente en cápsulas o comprimirse de manera usual para formar núcleos de tabletas. Estos pueden gragearse en caso deseado de manera conocida.

Los ejemplos recogidos seguidamente han de explicar más detalladamente la invención sin limitarla en su alcance. Las estructuras de los nuevos compuestos se confirmaron, en parte, mediante investigaciones espectroscópicas, en particular mediante el análisis de los espectros de masas o IR y, eventualmente, mediante determinación de los poderes rotatorios ópticos .

Ejemplo 1: 1- (3, 5-bistrifluorometilbenzoil) -4- { [3- [N- (2-metoxibencil) -N--metil] amino] propilcarbonil} -7-fenil-l , 4-diazepano A) 10,3 g de ácido 4 -aminobutírico en 300 ml de metanol se mezclaron con 13,5 g de 2-metoxibenzaldehído y 3 , 5 ml de trietilamina y se hidrogenaron en presencia de 10 g de níquel Raney a 2 bares . Después de haberse completado la conversión, se añadieron 12,6 ml de una solución acuosa de formaldehído al 37% y 11,4 ml de trietilamina. Después de la adición de otros 5 g de níquel Raney se hi- drogenó de nuevo hasta finalizar la absorción de hidrógeno. A continuación, la mezcla se separó por filtración del catalizador y se concentró en vacío. La sal de trietilamina del ácido [N-metil-N- (2-metoxibencil) ] -4-ami - nobutírico obtenida como producto bruto se empleó para la siguiente etapa de síntesis sin purificación ulterior.

B) 96 g de éster etílico de ácido benzoilacético en 200 ml de piridina se mezclaron con 30 g de etilendiamina y se hirvieron a reflujo durante cinco horas. A continuación, la piridina se separó por destilación y el residuo se calentó durante una hora hasta 180 °C. Después del enfriamiento, se añadieron 500 ml de diclorometano y la mezcla de reacción se calentó hasta 40 °C hasta la di- solución. La precipitación con acetona proporcionó 21,7 g de 7-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l, 4-diazepin-5-ona de p.f. = 206-214°C.

C) 70 g de la diazepinona antes obtenida en 300 ml de meta- nol se mezclaron con 8,0 g de catalizador de paladio al % sobre carbón activo, suspendidos en 100 ml de eta- nol, y luego se hidrogenaron a 5 bares en un dispositivo sacudidor. Después de finalizada la absorción de hidrógeno, se separó por filtración del catalizador y el filtrado se concentró en vacío hasta sequedad. El residuo se recogió en éter, se mezcló con n-hexano hasta el enturbiamiento y se dejó reposar en el refrigerador a lo largo de una noche. Los cristales precipitados se separaron por filtración y las aguas madres se concentraron en vacío para completar la cristalización y se mezclaron con n-hexano. El lavado de las fracciones de material sólido reunidas con n-hexano y el secado proporcionaron 70,3 g de hexahidro-7 -fenil -1, 4-diazepin-5-ona de p.f .= 85-86°C.

D) 2 , 0 g de LiAlH4 se suspendieron bajo una atmósfera de nitrógeno en THF y luego se mezclaron a 10 °C con 5,0 g de hexahidro- 7-fenil-1, 4 -diazepin-5 -ona. A continuación, la mezcla se agitó durante 8 horas a la temperatura ambiente. Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron entonces consecutivamente, gota a gota, 5 ml de agua, 2,2 g de NaOH, disueltos en 5 ml de agua, y de nuevo 3 ml de agua, y la mezcla se agitó durante 15 min a la temperatura ambiente. Después de separar por filtración las sales precipitadas, el filtrado se concentró en vacío hasta sequedad. Se obtuvieron 4,9 g de 7-fenil- -1, 4-diazepano que se hizo reaccionar sin purificación ulterior.

E) A una solución de 4,8 g de la sal de trietilamina bruta antes obtenida en el apartado A) en 50 ml de diclorometano se añadieron consecutivamente 2,2 g de hidroxibenzotriazol en 50 ml de DMF, 2,7 g de diisopropilcarbodii- mida y 2,49 g del diazepano obtenido antes en el apartado D) en 20 ml de diclorometano y se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. El disolvente se separó por destilación en vacío y el residuo se recogió en 100 ml de diclorometano. Después de la adición de 50 ml de una solución acuosa de ácido tartárico al 10%, se sacudió y la fase orgánica se desechó. La fase acuosa se alcalinizó con NaOH y se extrajo 3 veces con diclorome- taño. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en vacío. Se obtuvieron 5,8 g de 4- { [ [N- (2-metoxibencil) -N-metil] - amino] propilcarbonil} -7-fenil-l, 4-diazepano como producto bruto, que se hizo reaccionar ulteriormente sin pu- rificación.

F) 5,8 g del diazepano antes obtenido se disolvieron en 50 ml de diclorometano, se mezclaron a 0°C consecutivamente con 3,0 g de trietilamina y 4,06 g de cloruro de 3,5- -bis- (trifluorometil) benzoílo y se agitaron durante 8 horas a la temperatura ambiente. La solución se extrajo con agitación en cada caso una vez con solución acuosa de ácido tartárico al 10% y, a continuación, una vez con lejía de sosa acuosa al 10%. Las fases orgánicas reuni- das se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en vacío. A continuación, el producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/metanol). Se obtuvieron 4,5 g del compuesto del enunciado que, mediante solución de HCl metanólica, se transformó en el hidrocloruro. Rendimiento: 4,08 g; IR: 3030, 2940, 1635 cm-1 (Kbr); M* : 635.

Ejemplo 2: (-) -1- (3, 5 -bistrifluorometilbenzoil) -4-{ [3- [N- (2-metoxiben-cil) -N-metil] amino] propilcarbonil} -7-fenil-l, 4-diazepano A) 178, 2 g de hexahidro-7-fenil-l, 4-diazepin-5-ona (preparación, véase el Ejemplo ÍC) ) se disolvieron en 400 ml de metanol y 200 ml de isopropanol, se mezclaron a 60 °C con una solución de 108,7 g de ácido (1S) - ( +) -canfo-lO- -sulfónico en 800 ml de isopropanol, y la mezcla se dejó reposar para la cristalización durante una noche a la temperatura ambiente. La solución remanente se decantó y los critales se lavaron dos veces en cada caso con 100 ml de isopropanol. Para la recristalización, los cristales se disolvieron a 60 °C en 500 ml de metanol y a continuación se mezclaron con 600 ml de isopropanol. Se dejó reposar durante una noche, y las aguas madre se separaron por decantación. La recristalización se repi- tió en total siete veces, reduciéndose a partir de la 5a recristalización las cantidades de disolvente en cada caso a 300 ml de metanol y 500 ml de isopropanol. Se obtuvieron 26,2 g del canfosulfonato del compuesto de partida con un poder rotatorio óptico [a] 20D = +48,1° (c = 1,0 en MeOH) . El canfosulfonato se disolvió en 300 ml de agua y se ajustó a pH 10 con lejía de sosa al 10%. Después de la adición de aproximadamente 50 g de sal común se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en vacío. Se obtuvieron 9,8 g de (+)-hexa- hidro-7-fenil-l,4-diazepin-5-ona, [o;] 20D = +13,1° (c = 1, 0 en MeOH) .

B) 9,0 g de la (+) -diazepinona antes obtenida se hicieron reaccionar con 3,6 g de LiAlH4 análogamente al método indicado en el Ejemplo ID) . Se obtuvieron 8,7 g de 7- -fenil-1, 4-diazepano que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Una pequeña parte del diazepano se transformó en el hidrocloruro para la determinación del poder rotatorio óptico mediante tratamiento con una solución de HCl en tolueno, [a] °D = -46,7° (c = 1,0 en MeOH) .

C) 8,7 g del diazepano precedentemente obtenido se hicieron reaccionar con 16,8 g de sal de trietilamina de ácido [N-metil-N- (2-metoxibencil) ] -4-aminobutírico (prepara- ción, véase el Ejemplo ÍA) ) según el método indicado en el Ejemplo 1E) . Se obtuvieron 20,8 g de un enantiómero del 4- { [ [N- (2-metoxibencil) -N-metil] amino] propilcarbonil} -7-fenil-1, 4 -diazepano en forma de producto bruto que se hizo reaccionar sin purificación ulterior.

D) 20,8 g del diazepano puro en cuanto a los enantiómeros antes obtenido se hicieron reaccionar, según el método indicado en el Ejemplo ÍF) , con 14,6 g de cloruro de 3 , 5-bistrifluorometilbenzoílo. Se obtuvieron 9,9 g del compuesto del enunciado con el poder rotatorio óptico [a]20D = -33,7° (c = 1,0 en MeOH) . Mediante la adición de HCl en tolueno, se obtuvo el hidrocloruro cristalino del compuesto del enunciado, p.f. = 96-101°C, [a] 20D = -36,5° (c = 1, 0 en MeOH) .

Ejemplo 3: 1- (3, 5 -bis rifluorome ilbenzoil) -4- { [ [N- (2 - fenile il ) -N--metil] amino] acetil} -7- (2-fluorofenil) -1, 4-diazepano A) 30,0 g de 2-fluorobenzaldehído en 250 ml de etanol se mezclaron con 25,2 g de ácido malónico y 37,3 g de acetato de amonio y se calentaron hasta ebullición a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar la mezcla, los cristales se separaron por filtración, se lavaron primeramente con etanol y a continuación con una mezcla de etanol y agua (75:25 v/v) y se secaron en vacío a 65°C. Se obtuvieron 16,5 g de ácido DL-3-amino-3- (2- -fluorofenil) -aminopropiónico, p.f. = 229-231°C.

B) 10,0 g del ácido propiónico antes obtenido se disolvieron en una mezcla a base de 200 ml de THF y 50 ml de agua y se mezclaron, bajo enfriamiento con hielo y gota a gota, alternativamente con 7,7 g de cloruro de benzoí- lo en 30 ml de THF y lejía de sosa al 10%, de manera que el valor del pH se mantuvo en aproximadamente 10. Des- pues de finalizada la adición, se agitó durante aproximadamente 15 min a la temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se separó por destilación en vacío y la fase acuosa remanente se llevó a pH l con solución acuosa diluida de ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se separaron por filtración, se lavaron con acetona y se secaron en vacío. Se obtuvieron 15,4 g de ácido N-benzoil-3-amino-3- (2-fluorofenil) -propiónico de p.f. = 202-205°C.

C) 10,0 g del ácido propiónico benzoilado antes obtenido se disolvieron en 100 ml de diclorometano, se mezclaron con 5,8 ml de trietilamina y luego se enfriaron hasta -10 °C. A continuación, se añadieron gota a gota 3,32 ml de és- ter etílico de ácido clorofórmico y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 min a -10 °C. Después se añadieron gota a gota 3,81 ml de bencilamina, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se recogió en éster etílico de ácido acético y agua y se sacudió. La fase orgánica se concentró en vacío y la mezcla se dejó reposar a continuación hasta la cristalización. Los cristales precipitados se lavaron con acetona y se secaron en vacío. Se obtuvieron 10,6 g de bencilamida de ácido N-benzoil-3-amino-3- (2-fluorofenil) -propiónico, p.f.= 223-226°C.

D) 5,0 g de LiAlH4 se suspendieron en una mezcla a base de tolueno y THF (70:30 v/v) y se mezclaron bajo una atmós- fera de gas protector, en porciones, con 10,5 g de la bencilamida antes obtenida. A continuación, la mezcla se hirvió a reflujo durante 8 horas, se enfrió hasta 0°C y se mezcló bajo nitrógeno, gota a gota y sucesivamente, con 20 ml de THF, 10 ml de agua y 50 ml de lejía de sosa al 10%. La tanda se filtró, las sales separadas se lavaron con etanol y las fases líquidas reunidas se concen- traron por evaporación en vacío hasta sequedad. El re& dúo se recogió en un poco de diclorometano y se filtr con diclorometano sobre silicato de magnesio (hasta la cromatografía) . El producto obtenido en forma de aceite se disolvió en 50 ml de diclorometano para la formación de sales, se mezcló con un exceso de ácido clorhídrico disuelto en isopropanol y se separó por cristalización mediante la adición de dietiléter. Los cristales se separaron por filtración y se lavaron con dietiléter. Se obtuvieron 8, 96 g de 1- (2-fluorofenil) -l, 3- (N,N' -diben- cil) -diaminopropano en forma del dihidrocloruro de p.f. = 195-198°C.

E) 8,96 g del dihidrocloruro antes obtenido en 70 ml de metanol se mezclaron en porciones, a 10 °C, con 3,09 g de solución acuosa de glioxal al 40% y, a continuación, con 4,68 g de cianoborohidruro de sodio, y la mezcla se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se concentró por evaporación en va- cío, el residuo se recogió en diclorometano y etanol (90:10 v/v) y se purificó primeramente en esta mezcla de disolventes como agente eluyente sobre gel de sílice y, a continuación, en diclorometano/n-hexano como agente eluyente sobre óxido de aluminio. Se obtuvieron 3,91 g de 7- (2-fluorofenil) - (N,N' -dibencil) -1, 4-diazepano que se recristalizó en éter/n-hexano, p.f. = 82-83°C.

F) 10,0 g del diazepano antes obtenido en 50 ml de 1,2 -dicloroetano se mezclaron a 0°C, gota a gota, con 4,03 g de éster l-cloroetílico de ácido clorofórmico y, a continuación, se hirvieron a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró en vacío hasta aproximadamente 1/3 de su volumen, se mezcló con 30 ml de metanol y de nuevo se calentó durante 3 horas a reflujo hasta la ebulli- ción. Después, la mezcla se concentró por evaporación en vacío hasta sequedad, el residuo se recogió en 10 ml de diclorometano y se cromatografió sobre gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/metanol) . Se obtuvieron ,89 g de l-bencil-7- (2-fluorofenil) -i , -diazepano que se utilizó, sin purificación ulterior, para la siguiente etapa de síntesis.

G) 3,10 g del monobencildiazepano antes obtenido en 20 ml de diclorometano se mezclaron, a 0CC, sucesivamente con 2,3 ml de diisopropiletilamina y 0,87 ml de cloruro de cloroacetilo y se agitaron durante 3 horas. Después, la solución se cromatografió sobre gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/metanol 98:2) . Después de separar por evaporación el disolvente, se obtuvieron 2,44 g de l-bencil-4-cloroacetil-7- (2-fluorofenil) -1, 4-diazepa- no en forma de aceite que se empleó para la siguiente etapa de síntesis sin purificación ni caracterización ulteriores .

H) 1,43 g del 4-cloroacetil-l, 4-diazepano antes obtenido en 20 ml de metanol se mezclaron con 0,85 ml de diisopropiletilamina y 0,54 g de N-metilfeniletilamina y, a continuación, se calentó a reflujo hasta ebullición durante 5 horas. Después, la mezcla se concentró por evaporación en vacío, el residuo se recogió en 5 ml de diclorometano y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/metanol) . A continuación, el producto bruto aislado se disolvió en 20 ml de dietiléter y se mezcló con un exceso de solución metanólica de ácido clorhídrico. La mezcla se con- centró y el residuo se recogió en un poco de diclorometano. Después de la adición de algunas gotas de una solución de ácido clorhídrico en una mezcla a base de isopropanol y dietiléter cristalizaba el l-bencil-4- -{ [ [N-feniletil-N-metil] amino] acetil} -7- (2-fluorofenil) - -l, 4-diazepano en forma del hidrocloruro. Se obtuvieron 0,26 g de cristales, p.f. = 141-143°C.

I) 0,95 g del compuesto de diazepano antes obtenido en 20 ml de etanol se mezclaron con 2 ml de solución acuosa de ácido clorhídrico 2 normal y 0,3 g de catalizador de paladio al 5% sobre carbón activo y se hidrogenó durante 5 horas a la temperatura ambiente. Después, el catalizador se separó por filtración y la solución se concentró por evaporación en vacío. A continuación, se añadieron 2 ml de lejía de sosa al 10% y 30 ml de diclorometano y la mezcla se sacudió. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró en vacío hasta aproximadamente 10 ml y se cromatografió sobre gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/metanol). Se obtuvieron 0,52 g de 4- { [ [N-feniletil-N-metil] amino] - acetil} -7- (2-fluorofenil) -1, 4-diazepano en forma de aceite, que se empleó para la siguiente etapa de síntesis sin purificación ni caracterización ulteriores .

J) 0,52 g del compuesto de diazepano desbencilado oleoso antes obtenido se hicieron reaccionar, de la manera indicada en el Ejemplo 1F) , con 0,75 g de diisopropiletilamina y 0,39 g de cloruro de 3, 5-bis- (trifluorometil) benzoílo. Se obtuvieron 0,82 g de producto bruto oleoso que se recogió en 50 ml de dietiléter y se mezcló con una solución de 0,16 g de ácido maleico en 5 ml de THF. La mezcla resultante se concentró hasta aproximadamente 10 ml y se llevó a cristalización en el refrigerador. Se obtuvieron 0,7 g del compuesto del enunciado en forma de maleinato de p.f . = 156-158 °C.

Ejemplo 4: 1- (3, 5-dimetilbenzoil) -4-{ [N- (2-metoxibencil) amino] acetil} -7- -feníl-1, 4-diazepano A) l, 9 g de hexahidro-7-fenil-l, 4-diazepin-5-ona (prepara- ción, véase el Ejemplo ÍC) ) en 30 ml de acetonitrilo se calentaron durante 36 horas hasta ebullición con 2,0 g de carbonato de potasio y 1,2 g de cloruro de bencilo bajo enfriamiento a reflujo. A continuación, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo remanente se sacudió con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío. Se obtuvieron 2,23 g de l-bencil-hexahidro-7-fenil-l, 4-diazepin-5-ona bruta en forma de aceite que se empleó para la siguiente etapa de síntesis sin purificación ni caracterización ulteriores .

B) 2,2 g de la diazepinona bencilada antes obtenida se redujeron, según el modo descrito en el Ejemplo 3D) , con 0,8 g de LiAlH4. Se obtuvieron 1,64 g de l-bencil-7- -fenil-1, 4-diazepano en forma de aceite que se hizo reaccionar sin purificación ni caracterización ulteriores .

C) 1,46 g del compuesto de diazepano bencilado antes obtenido, 1,10 g de N- (3 -dimetilaminopropil) -N' -etilcar- bodiimida y 0,96 g de terc-butiloxicarbonilglicina se disolvieron en 30 ml de diclorometano y se agitaron durante 5 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se sacudió con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, luego la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración en vacío proporcionó 2,76 g de l-bencil-4- { [N- (terc-butiloxicarbonil) amino] acetil} -7-fenil-1, 4-diazepano bruto, que se hizo reaccionar sin purificación ulterior.

D) 2,5 g del derivado de diazepano monoacilado antes obtenido en 100 ml de etanol se mezclaron con 1,0 g de un catalizador de hidróxido de paladio al 20% sobre carbón activo y se hidrogenaron durante 4 horas'. Después de separar por filtración del catalizador, el filtrado se concentró, se sacudió con solución acuosa de ácido tartárico al 15% y la fase acuosa se extrajo alcalina- mente con lejía de sosa acuosa al 10%. La separación de la fase orgánica, el secado sobre sulfato de magnesio y la concentración en vacío proporcionaron 1,78 g de 4- { [N- (terc-butiloxicarbonil) amino] acetil} -7-fenil-l, 4- -diazepano, IR: 1700 cm"1.

E) 1,7 g del diazepano desbencilado antes obtenido se hicieron reaccionar, según el modo descrito en el Ejemplo ÍF) , con 1,0 g de trietilamina y 0,86 g de cloruro de 3 , 5-dimetilbenzoílo. Se obtuvieron 2,42 g de 1- (3, 5 -dimetilbenzoil) -4-{ [N- terc-butiloxicarbonil] amino] acetil} - - 7-fenil - 1, 4-diazepano en forma de una resina espumada que se hizo reaccionar sin purificación ni caracterización ulteriores.

F) 2,08 g del diazepano bisacilado antes obtenido en 100 ml de diclorometano se mezclaron con 10 ml de ácido trifluoroacético y se agitaron durante una noche a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se concen- tro en vacío y el residuo se recogió en 100 ml de diclorometano y se sacudió 3 veces con lejía de sosa 1 normal. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío. Se obtuvieron 1,5 g de 1- (3, 5-dimetilbenzoil) -4-aminoace il-l, 4-diazepano bruto que se hicieron reaccionar sin purificación ni caracterización ulteriores.

G) 0,8 g del compuesto de diazepano antes preparado se disolvieron en 100 ml de etanol y se mezclaron sucesiva- mente con 0,3 g de 2-metoxibenzaldehído y una punta de espátula de níquel Raney. Después, se hidrogenó a 3 bares y a temperatura ambiente. Después de finalizada la absorción de hidrógeno, se separó por filtración del catalizador y el filtrado se concentró en vacío. El re- siduo se cromatografió en gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/metanol), obteniéndose 0,3 g del com- puesto del enunciado; IR: 3030, 2940, 1635 cm"1; * : 485.

Ejemplo 5: 1- (3 , 5 -bistrifluorometil-benzoil) -4-{ [3- [N- (3-fenilpropil) -amino] propil] amino-carbonil} -7-fenil-l, 4-diazepano A) 1,78 g de ß-alanina en 30 ml de THF se mezclaron con 0,8 g de hidróxido de sodio, 10 ml de agua y 4,36 g de di- carbonato de di-terc-butilo y se agitaron durante 60 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se concentró en vacío, el residuo se recogió en diclorometano y se sacudió con solución acuosa de ácido tartárico al 10%. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío. Se obtuvie- ron 3,35 g de N-terc-butiloxicarbonil-jS-alanina bruta que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

B) 3 , 0 g de la 0-alanina N-protegida antes preparada en 30 ml de diclorometano se mezclaron con 3,5 g de trietila- mina, 4,8 g de yoduro de 2-cloro-l-metil-piridinio y 2,13 g de 3-fenil -1-aminopropano y se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se sacudió con solución acuosa de ácido tartárico al 15%, luego la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y concentración, se cromatografió en gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/metanol 99:1). Se obtuvieron 3 , 41 gde N-terc-butiloxicarbonil-N- [ (3-fenilpropil) amino] -3-alanina que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificar.

C) 23,7 g del compuesto BOC-protegido antes preparado se redujeron con 8,0 g de LiAlH4 según el método descrito en el Ejemplo 3D) . Se obtuvieron 17,7 g de l-[N-(terc- -butiloxicarbonil) amino] -3- [N- (3 -fenilpropil ) -amino] - -1, 3-diaminopropano oleoso que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

D) 3,76 g del derivado de dia inopropano antes obtenido se disolvieron en 50 ml de THF y se mezclaron a 10 °C, al- ternativamente y en porciones, con un total de 13 ml de lejía de sosa l N y 2 , 4 g de cloruro de benciloxicarbonilo. Después de la reacción completa, la fase acuosa se separó y se extrajo 2 veces en cada caso con 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en vacío. La cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/metanol) proporcionaba 1- [N-terc-butiloxicarbo- nil-amino] -3- { [N- (3-fenilpropil) -N-benciloxicarbonil) - -amino} -1, 3 -diaminopropano como producto intermedio que se disolvió en 70 ml de acetonitrilo y se mezcló con 2,4 g de ácido p-toluenosulfónico. Esta mezcla se dejó agitar durante 18 horas a la temperatura ambiente y a continuación se concentró en vacío. El residuo se mezcló con 20 ml de lejía de sosa 1 normal y se extrajo 3 veces en cada caso con 30 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía del residuo en gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/metanol) proporcionaba 3,4 g de 1-amino-3- [N- (3- -fenilpropil) -N-benciloxicarbonil] amino-1, 3 -diaminopropano oleoso que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

E) 16, 4 g de hexahidro-7-fenil-l, 4-diazepan-5-ona (prepara- ción, véase el Ejemplo ÍC) ) en 100 ml de THF se hicieron reaccionar, según el método antes descrito en el apartado A), con 25,5 ml de lejía de sosa 3 normal y 19,0 g de dicarbonato de di-terc-butilo. Se obtuvieron 23,4 g de 1-tere-butiloxicarbonil-hexahidro-7-fenil-l, 4-diazepin- -5-ona que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

F) 27,0 g de la diazepinona BOC-protegida antes preparada se disolvieron en THF y se agitaron durante 18 horas a la temperatura ambiente con 14,0 g de LiAlH4 según el método antes descrito en el Ejemplo 3D) . Después de separar por filtración de las sales precipitadas, el filtrado se concentró en vacío y se cromatografió 2 veces sobre gel de sílice (agente eluyente: THF/MeOH) . Se obtuvieron 6,5 g de l-terc-butiloxicarbonil-7-fenil- -1, 4-diazepano que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

G) 1,77 g del derivado de diaminopropano protegido antes obtenido en el apartado D) se disolvieron en 50 ml de diclorometano y se mezclaron, bajo agitación y enfriámiento con hielo, con 2,1 g de diisopropiletilamina y 0,53 g de bis- (triclorometil) -carbonato ("trifosgeno") . A continuación, la mezcla de reacción se añadió gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, a una solución de 1,5 g del diazepano obtenido antes en el apartado F) en diclorometano y se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se sacudió luego con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, a continuación la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: THF/MeOH) proporcionaba 2,88 g de l-terc-butiloxicarbonil-4-{ [3- [N- (3-fenilpropil) -N- -benciloxicarbonil] amino] propil] aminocarbonil} -7 -fenil - -1, 4 -diazepano en forma de un producto bruto oleoso que se hizo reaccionar sin purificación ulterior.

H) 3,8 g del compuesto de diazepano antes obtenido se disolvieron en 50 ml de acetonitrilo, se mezclaron con 2,5 g de ácido p-toluenosulfónico y se agitaron durante 18 horas a la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (agente eluyente: dicloro- metano/metanol 90:10) . Las fracciones reunidas proporcionaban l, 83 g de 4- { [3- [N- (3-fenilpropil ) -N-benciloxicarbonil] aminopropil] aminocarbonil} -7-fenil-l, 4-diazepano oleoso que se hizo reaccionar sin purificación ul- terior.

I) Del compuesto de diazepano l-N desprotegido, antes obtenido se disolvieron 1,8 g en diclorometano y se hicieron reaccionar según el método antes descrito en el Ejemplo 1H) con 0,35 g de trietilamina y 1,0 g de cloruro de 3 , 5-bis (trifluorometil) benzoílo. Después de la filtración durante dos veces sobre gel de sílice a presión elevada (agente eluyente l1 filtración: diclorometano, agente eluyente 2a filtración: diclorometano/MeOH 98:2) se obtuvieron 1,66 g de 1- (3 , 5-bistrifluorometilbenzoil) -4- { [3- [N- (3-fenilpropil) -N-benciloxicarbonil] aminopropil] aminocarbonil} -7- fenil -1, 4-diazepano amorfo, IR: 3010, 1680, 1630 cm"1; M* : 755.

J) 1,66 g del producto de acoplamiento antes obtenido se disolvieron en 100 ml de etanol, se mezclaron con 0,5 g de catalizador de paladio al 10% sobre carbón activo y se hidrogenaron hasta la finalización de la absorción de hidrógeno. A continuación, se separó por filtración del catalizador y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (agente eluyente: THF/MeOH) . Se obtuvieron 0,61 g del compuesto del enunciado, IR: 3420, 2920, 1630 cm"1; M+: 621.

Ejemplo 6; 1- (3 , 5-dimetilbenzoil) -4- {2- [ (N-bencil-N-metil) aminoetil] } -aminocarbonil-7-fenil-1 , 4-diazepano A) 3 , 0 g de hexahidro-7-fenil-l, 4-diazepin-5-ona (prepara- ción, véase el ejemplo ÍC) ) en 40 ml de diclorometano se hicieron reaccionar según el método antes indicado en el Ejemplo ÍF) con 4,0 g de trietilamina y 2 , 9 g de cloruro de 3 , 5-dimetilbenzoílo . Se obtuvieron 5,01 g de l-(3,5- -dime ilbenzoil) -hexahidro- 7-fenil -1 , -diazepin- 5 -ona amorfa que se hizo reaccionar sin purificación ulterior.

B) 3,52 g del compuesto de diazepinona antes preparado en 50 ml de diclorometano se mezclaron con 2,28 g de tetrafluoroborato de trietiloxonio y se agitaron durante 1,5 horas a la temperatura ambiente. A continuación, la so- lución se concentró en vacío y el residuo se recogió en 50 ml de etanol. Después se añadieron en porciones 0,9 g de borohidruro de sodio y la mezcla se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se concentró en vacío y el residuo se recogió con una mez- cía a base de diclorometano y agua y se sacudió. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró por evaporación en vacío. La cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: tolueno/metanol) proporcionaba 2,3 g de 1- (3 , 5-dime ilben- zoil) -7-fenil-l, 4-diazepano que se hizo reaccionar sin purificación ulterior.

C) 1,76 g del producto reducido antes preparado se disolvieron en 50 ml de diclorometano, se mezclaron con 0,6 g de isocianato de cloroetilo y se agitaron durante 2 horas a la temperatura ambiente. Después de la adición de tolueno, la mezcla se concentró en vacío hasta sequedad, y el 1- (3, 5-dimetilbenzoil) -4- [ (2-cloroetil) - aminocarbonil] -7-fenil-l, 4-diazepano] resultante se elaboró ulteriormente en forma de producto bruto.

D) 2,3 g del compuesto de cloroetilurea antes obtenido se disolvieron en 80 ml de acetonitrilo y se calentaron a reflujo hasta ebullición durante 18 horas con 1,0 g de diisopropiletilamina y 0,7 g de N-metilbencilamina. A continuación, la solución se concentró en vacío y se recogió con metil-terc-butiléter . La mezcla se sacudió con 50 ml de solución acuosa de ácido tartárico al 10%, y la fase acuosa se extrajo 3 veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron por evaporación en vacío. La cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/metanol) proporcionaba 0,56 g del compuesto del enunciado; IR: 3015, 2920, 1630 cm"1; M+: 498.

Ejemplo 7: 1- (3 , 5-bistrifluorometilbenzoil) -4- [-3- (N-bencil-N-metil) -aminopropil] -aminocarbonil - 7 - fenil - 1 , 4 -diazepano A) 12,2 g de N-metilbencilamina se disolvieron en 100 ml de diclorometano, se mezclaron con 6,4 g de acrilonitrilo y se agitaron durante 10 minutos a la temperatura ambiente. Como catalizador se añadieron 5 gotas de una solución al 40% de hidróxido de benciltrimetilamonio en metanol, y la mezcla se agitó a continuación durante 6 horas a la temperatura ambiente. Después, la solución se extrajo una vez con 100 ml de ácido acético acuoso diluido, y la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. Se separó por filtración del agente de secado y se concentró en vacío. A continuación, el resi- dúo se cromatografió sobre gel de sílice (agente eluyente: inicialmente n-hexano/diclorometano que se mezcló con proporciones crecientes de diclorometano hasta 100%) . Se obtuvieron 10,4 g de 3- (N-metil-N-bencil) ami- no-propionitrilo que se hizo reaccionar sin purificación ni caracterización ulteriores.

B) El propionitrilo antes obtenido se disolvió en 200 ml de metanol, se mezcló sucesivamente con 50 ml de solución acuosa amoniacal concentrada y 200 mg de níquel Raney y a continuación se hidrogenó a la temperatura ambiente y a una presión de 2 bares. Después de finalizada la ab- sorción de hidrógeno, se separó por filtración del catalizador y el filtrado se concentró en vacío. El 1- - [ (N-metil-N-bencil) amino] -1, 3 -diaminopropano obtenido se empleó para la siguiente etapa de síntesis sin purificación ulterior.

C) 17, 2 g de hexahidro-7-fenil-l, 4-diazepin-5-ona (preparación, véase el Ejemplo ÍC) ) en 300 ml de diclorometano se hicieron reaccionar, según el método antes indicado en el Ejemplo ÍF) , con 15,0 g de trietilamina y 25,0 g de cloruro de 3 , 5-bistrifluorometilbenzoílo. Se obtuvieron 36,6 g de 1- (3 , 5-bistrifluorometil) -hexahidro-7-fe- nil-l, 4-diazepin-5-ona, p.f. = 169-17l°C.

D) 2,1 g del compuesto de diazepinona antes preparado, 1,2 g de tetrafluoroborato de trietiloxonio y 0,5 g de borohidruro de sodio se hicieron reaccionar según el modo indicado antes en el Ejemplo 6B) . Se obtuvieron 1,3 g de 1- (3, 5 -bistrifluorometilbenzoil) -7-fenil-l, 4-diazepano de p.f. = 151-153°C.

E) 0,36 g del diaminopropano precedentemente obtenido en el apartado B) se disolvieron en 20 ml de diclorometano y se mezclaron sucesivamente con 0,3 ml de trietilamina y con 1 ml de una solución al 20% de fosgeno en tolueno. La mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente y luego se concentró en vacío. El residuo se disolvió en 20 ml de diclorometano y esta solución se mezcló a la temperatura ambiente, gota a gota, con una solución de 0,6 g del 1- (3, 5-bistrifluorometilbenzoil) - -7-fenil-l, 4-diazepano antes obtenido y 1 ml de trietilamina en 20 ml de diclorometano. A continuación, se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente y se concentró en vacío. La cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: n-hexano/diclorometano) proporcionaba 0,11 g del compuesto del enunciado,- IR: 3300, 1630, 1245 c "1 (KBr) ; *: 498.

Ejemplo 8: l- (3, 5 -bis rifluorome ilbenzoil) -4- (2- [N- (2 -metoxibencil) ] --aminoetil} -7-fenil-1, 4-diazepano A) 10,0 g de N- (terc-butiloxicarbonil) -glicina en 100 ml de diclorometano se mezclaron con 6,6 g de trietilamina. A continuación, se añadieron gota a gota, a 0°C, 6,2 g de éster etílico de ácido clorofórmico en 20 ml de diclorometano, la mezcla se agitó durante 15 minutos a 0°C y luego se mezcló gota a gota con una solución de 8,1 g de 2-metoxibencilamina en 25 ml de diclorometano. La mezcla se dejó agitar todavía durante 3 horas a la temperatura ambiente antes de que se extrajo una vez con 100 ml de una solución acuosa de ácido tartárico al 10%. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. Se obtuvieron 13,9 g de N- (terc- -bu iloxicarbonil) -glicin- (2 -metoxibencil) amina de p. f . = 96-97°C.

B) 2,5 g de LiAlH4 se suspendieron, bajo una atmósfera de nitrógeno, en una mezcla a base de en cada caso 100 ml de THF y tolueno. Para ello, se añadieron lentamente gota a gota, a la temperatura ambiente, 13,9 g del derivado de glicina precedentemente obtenido, disueltos en 50 ml de THF, y se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. Bajo enfriamiento con hielo se añadieron entonces gota a gota 10 ml de agua en 150 ml de THF y a continuación 40 ml de una lejía de sosa acuosa al 5%. El precipitado resultante se separó por filtración y el filtrado se concentró en vacío. Se obtuvieron 8,3 g de 1- [N- (terc-butiloxicarbonil) ] -2- [N- (2 -metoxibencil) amino] -1, 2 -diaminoetano, que se empleó para la siguiente etapa de síntesis sin purificación ulterior.

C) 8,3 g del diaminoetano precedentemente obtenido se disolvieron en 100 ml de THF. A ello se añadieron gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, una solución de 4,0 g de éster bencílico de ácido clorofórmico en 15 ml de THF y una solución de 1,0 g de hidróxido de sodio en 50 ml de agua a través de 2 embudos de goteo, de manera que la temperatura no sobrepasaba 10 °C y el valor del pH de la solución estaba entre 9,5 y 10. Después de finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Después de la adición de 10 g de cloruro de sodio, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se recogió en diclorometano y se extrajo una vez con solución acuosa de ácido tar- tárico al 10%. La fase orgánica se separó de nuevo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío . Se obtuvieron 5 , 1 g de 1- [N- (terc-butiloxicarbonil) -2- [N-benciloxicarbonil-N- (2 -metoxibencil) ] amino- -1, 2 -diaminoetano bruto que se hicieron reaccionar sin purificación ulterior.

D) 5,0 g del producto precedentemente obtenido se disolvieron en 100 ml de acetonitrilo y se mezclaron con 4,7 g de ácido p- toluenosulf nico. Después, se agitó durante 6 horas a la temperatura ambiente, a continuación se concentró en vacío, el residuo se recogió en 50 ml de diclorometano y se extrajo una vez con 50 ml de agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/metanol) proporcionaba 1,9 g de 1- [N-benciloxicarbonil-N- (2-me- toxibencil) ] amino- 1, 2 -diaminoetano; IR: = 3060, 3030, 2960, 1700 cm"1 (KBr) .

E) 0,31 g del diaminoetano precentemente obtenido se disolvieron en 20 ml de diclorometano, y esta carga previa se mezcló sucesivamente a 0°C con 0,26 g de trietilamina y 0,6 ml de una solución al 20% de fosgeno en tolueno. Después, la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente y a continuación se concentró en vacío. El isocianatode {2- (N-benciloxicarbonil-N- (2-metoxiben- cil) ] amino}etilo resultante se recogió en 10 ml de diclorometano y se empleó para la siguiente etapa de síntesis sin purificación ulterior.

F) 0, 41 g de 1- (3 , 5-bistrifluorometilbenzoil) -7-fenil-l, 4- -diazepano (preparación, véase el Ejemplo 7D) ) en 20 ml de diclorometano se mezclaron, a 0°C y gota a gota, con la solución de isocianato precedentemente obtenida y a continuación se agitaron durante 3 horas a la temperatu- ra ambiente. Después se extrajo una vez con 20 ml de agua, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/metanol) proporcionó 0, 43 g de 1- (3 , 5-bistrifluorome- tilbenzoil) -4- {2- [N- (2 -metoxi-bencil) -N-benciloxicarbonil] amino} etilaminocarbonil-7- fenil -l, 4 -diazepano, IR: 3010, 1680, 1630 cm"1; M+ : 756.

G) El producto precedentemente obtenido se disolvió en 50 ml de etanol y se mezcló con una punta de espátula de catalizador de paladio al 10% sobre carbón activo. A continuación, se hidrogenó a la temperatura ambiente y a una presión de 3 bares. Después de 3 horas, se separó por filtración del catalizador, el filtrado se concentró en vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/metanol) . Se obtuvieron 0,12 g del compuesto del enunciado en forma de aceite, IR: 2420, 2920, 1630 cm"1; M+ : 622.

Según los procedimientos descritos en los Ejemplos precedentes pueden prepararse también los compuestos de la fórmula I indicados en la siguiente Tabla A: LO L? o H Ejemplo I: Tabletas que contienen 1- (3 , 5-bistrifluorometilbenzoil) -4-- { [3- [N- (2 -metoxibencil) -N-metil] amino] propilcarbonil} -7--fenil-1, -diazepano Se prepararon tabletas con la siguiente composición por tableta: Hidrocloruro de 1- (3 , 5-bistrifluro etil-benzoil) -4- { [3- [N- (2 -metoxibencil) -N-metil] -amino] propilcarbonil} -7-fenil-l, 4-diazepano 20 mg Almidón de maíz 60 mg Lactosa 135 mg Gelatina (como solución al 10%) 6 mg El principio activo, el almidón de maíz y la lactosa se espesaron con la solución de gelatina al 10% . La pasta se desmenuzó y el granulado resultante se colocó sobre una bandeja adecuada y se secó a 45 °C. El granulado secado se condujo a través de una máquina de desmenuzamiento y se mezcló en una mezcladora con los siguientes otros coadyuvantes : Talco 5 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de maíz 9 mg y acto seguido se prensó para dar tabletas de 240 mg.

Db 35 O II .c HO N (CH2)n-X XV OCN-(CH2),-X XVI H2N-(CH2)„-X xvp O | | R,03 HO (CH,).-NH xvipa R 104 I OCN-(CH2)m-NH XX R104 I H2N-(CH2)m-NH XXI xx H R,00,N-(CH2)m. -COOH XXIV xxvpa xxvpb 35 xxvpc 10 OHC CHO 35 XXXI H?N— R'101 XXXIV XXXVI HOOC — CH2 — COOH xxx vp xxxvm

Claims

REIVINDICACIONES Compuestos de la fórmula general I, en donde R1 significa hidrógeno o alquilo inferior, R2 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo y R3 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, o R2 y R3 en común significan alquilendioxi con l a 2 átomos de carbono unido a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo, R4 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, y Rs significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, o R4 y Rs en común significan alquilendioxi con 1 a 2 átomos de carbono unido a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo, Rs significa alquilo inferior, halógeno o trifluorometilo, R7 significa alquilo inferior, halógeno o trifluorometilo, A significa un grupo -(CH2)n, en donde n representa un número entero de 1 a 3 , o significa un grupo -NH-(CH2)m, en donde m representa un número entero de 2 a 3 , y B significa una cadena de alquileno con 1 a 3 átomos de carbono, eventualmente sustituida con alquilo inferior, así como sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles . 2.- Compuesto según la reivindicación 1, en donde Rß y/o R7 significan trifluorometilo. 3.- Compuesto según una de las reivindicaciones prece-dentes, en donde R2 significa hidrógeno y R3 representa 2-- etoxi . 4.-1- (3 , 5 -bis rifluorome ilbenzoil) -4- {3- [N- (2 -me oxibencil) -N-metilamino] -propilcarbonil} -7-fenil-l, 4-diazepano según la reivindicación 3 y sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles. 5.- Medicamento que contiene una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto según la reivindicación i y coadyuvantes y/o sustancias de soporte farmacéuticos usuales. 6.- Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en donde R1 significa hidrógeno o alquilo inferior, R2 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo y R3 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, o R2 y R3 en común significan alquilendioxi con l a 2 átomos de carbono unido a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo, R4 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, y Rs significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, o R4 y R5 en común significan alquilendioxi con 1 a 2 átomos de carbono unido a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo, Rß significa alquilo inferior, halógeno o trifluorometilo, R7 significa alquilo inferior, halógeno o trifluorometilo, A significa un grupo -(CH2)n, en donde n representa un número entero de 1 a 3 , o significa un grupo -NH-(CH2)m, en donde m representa un número entero de 2 a 3 , y B significa una cadena de alquileno con 1 a 3 átomos de car- bono, eventualmente sustituida con alquilo inferior, así como sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles, caracterizado porque a) para la preparación de compuestos de la fórmula I, se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general Ha, en donde R2, R3, R4, Rs, A y B poseen los significados anteriores y R101 representa alquilo inferior o un grupo protector de amino, con compuestos de la fórmula general III, en donde R6 y R7 poseen los significados anteriores, y un eventual grupo protector de amino R101 se separa de nuevo, o para la preparación de compuestos de la fórmula general la, en donde R1, R2, R3, R4, R5, Rs, R7, B y n poseen los significados anteriores, se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general IV, IV en donde R4, Rs, Rs y R7 poseen los significados anteriores, con compuestos de la fórmula general V, en donde R101, R2, R3, B y n poseen los significados anteriores, y un eventual grupo protector de amino R101 se separa de nuevo, o para la preparación de compuestos de la fórmula general Ib, en donde R\ R2, R3, R\ Rs, Rs, R7, B y m poseen los significados anteriores, se hacen reaccionar compuestos de la fórmula IV con compuestos de la fórmula general VI, VI en donde R101, R2, R3, B y m poseen los significados anteriores, y un eventual grupo protector de amino R101 se separa de nuevo, o d) para la preparación de compuestos de la fórmula I, compuestos de la fórmula general VIII, en donde R4, Rs, Rß, R7 y A poseen los significados anteriores y X representa un grupo lábil separable, se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula general IXa, en donde R1, R2, R3 y B poseen los significados anteriores, o e) para la preparación de compuestos de la fórmula I, se hacen reaccionar, en condiciones de la alquilación reductora, compuestos de la fórmula general X, en donde R1, R4, Rs, Rß, R7 y A poseen los significados anteriores, con compuestos de la fórmula general Xla, en donde R2 y R3 poseen los significados anteriores y B1 representa un enlace o una cadena de alquileno con 1 a 2 átomos de carbono, eventualmente sustituida con alquilo inferior, o se alquilan con compuestos de la fórmula general Xlb, en donde R2, R3, B1 y X poseen los significados anteriores, caso deseado, los compuestos de la fórmula I obtenidos, en donde R1 significa hidrógeno, se alquilan para dar compuestos de la fórmula I, en donde R1 significa alquilo inferior, y compuestos de la fórmula general I obtenidos se transforman en caso deseado en sus sales por adición de ácidos, o sales por adición de ácidos se transforman en compuestos libres de la fórmula I. 7.- Compuestos de la fórmula general II, en donde R102 significa hidrógeno, alquilo inferior o un grupo protector de amino, R2 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo y R3 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, o R2 y R3 en común significan alquilendioxi con 1 a 2 átomos de carbono unido a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo, R4 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, y R5 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, o R4 y Rs en común significan alquilendioxi con 1 a 2 átomos de carbono unido a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo, A significa un grupo -(CH2)n, en donde n representa un número entero de 1 a 3 , o significa un grupo -NH- (CH2) m, en donde m representa un número entero de 2 a 3 , y B significa una cadena de alquileno con l a 3 átomos de carbono, eventualmente sustituida con alquilo inferior. 8. - Compuestos de la fórmula general IV, tft e¿_.*>e¿e. R4 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, y R5 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, o R4 y R5 en común significan alquilendioxi con 1 a 2 átomos de carbono unido a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo, Rs significa alquilo inferior, halógeno o trifluorometilo, y R7 significa alquilo inferior, halógeno o trifluorometilo, 9.- Compuestos de la fórmula general VIII vp en donde R4 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, y R5 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, o R4 y R5 en común significan alquilendioxi con 1 a 2 átomos de carbono unido a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo, R6 significa alquilo inferior, halógeno o trifluorometilo, R7 significa alquilo inferior, halógeno o trifluorometilo, A significa un grupo -(CH2)n, en donde n representa un número entero de 1 a 3 , o significa un grupo -NH-(CH2)m, en donde m representa un número entero de 2 a 3 , y X representa un grupo lábil separable. 10.- Compuestos de la fórmula general X, en donde R1 significa hidrógeno o alquilo inferior, R4 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, y R5 significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, o R4 y Rs en común significan alquilendioxi con l a 2 átomos de carbono unido a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo, Rs significa alquilo inferior, halógeno o trifluorometilo, R7 significa alquilo inferior, halógeno o trifluoro etiio, y A significa un grupo -(CH2)n, en donde n representa un número entero de l a 3 , o significa un grupo -NH-(CH,)m, en donde m representa un número entero de 2 a 3.