MXPA98001897A - Derivados de l-n6-(1-iminoetil)lisina, utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la siguiente fórmula:Y es un hidrógeno;radical alquilo de C1-C10;radical alquenilo de C2-C10;radical alquinilo de C2-C10;radical hidrocarburo aromático;radical hidrocarburo alicíclico;amino;radical heterocíclico, X es radical alquileno de C1-C10;radical alquenileno de C2-C10;radical alquinileno de C2-C10;radical hidrocarburo aromático, (CH2)mQ(CH2)m, en donde m=1-3, n=3, y Q es azufre, sulfinilo, sulfonilo, oxígeno, C=O, radical alquinilo de C2-C10, radical hidrocarburo aromático, radical hidrocarburo alicíclico o radicales heterociclilo, R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-C10;A es un radical alquileno de C1-C10, en donde dicho radical estásubstituido opcionalmente, o A puede ser un enlace directo con el resto de la molécula;y B es CH2R5, en donde R5 es amidino, guanidino, sulfonamido, amino, que puede estar substituido opcionalmente con radicales alquilo, alquilarilo o arilo;excepto los compuestos en los cuales Y es amino, R5 es guanidino, R1, R2, R3, R4 son cada uno hidrógeno, X es n-propilo y A es 1-hidroxi-octilo o X es n-pentilo, A es n-butilo.

Description

DERIVADOS DE L-N6-(1-IMIN0ETIL)LISINA. ÚTILES COMO INHIBIDORES DE OXIDO NÍTRICO SINTETASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados amina novedosos de aminoalcohol de L-N6 -(l-iminoetil)lisina, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos novedosos, y a su uso en terapia, en particular, su uso como inhibidores de óxido nítrico sintetasa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Desde principios de la década de 1980, se sabe que la relajación vascular realizada por acetilcolina depende de la presencia del endotelio, y esta actividad fue atribuida a un factor humoral lábil, denominado factor de relajación derivado del endotelio (FRDE). La actividad de óxido nítrico (NO) como vasodilatador se conoce bien desde hace unos 100 años, y el NO es el componente activo del nitrito de amilo, del trinitrito de glicerilo y de otros nitrovasodilatadores. La reciente identificación del FRDE como NO, ha coincidido con el descubrimiento de una ruta bioquímica mediante la cual es sintetizado NO a partir del aminoácido L-arginina por medio de la enzima NO sintetasa. El NO es el estimulador endógeno de la guanilato ciclasa soluble, y está involucrado en varias acciones biológicas además de la relajación dependiente del endotelio, incluyendo citotoxicidad de células fagocíticas y comunicación célula a célula en el sistema nervioso central (ver Moneada y otros. Biochemical Pharmacology. 38, 1709-43, 109-142 (1991). Ahora se considera que la producción de NO en exceso puede estar involucrada en varias condiciones, particularmente condiciones que incluyen hipotensión general tal como choque tóxico y terapia con ciertas citocinas. La síntesis de NO a partir de L-arginina puede ser inhibida mediante el análogo de L-arginina, L-N-monometil-arginina (L-NMMA), y se ha propuesto el uso terapéutico de L-NMMA para el tratamiento de choque tóxico y otros tipos de hipotensión general (WO 91/04024 y GB-A-2240041) . También se ha propuesto el uso terapéutico de otros ciertos inhibidores de NO sintetasa aparte de L-NliMA para el mismo propósito, en WO 91/04024 y en EP-A-0446699. Recientemente, se ha hecho evidente que hay por lo menos tres tipos de NO sintetasa, como sigue: (i) Una enzima constitutiva dependiente de Ca++/calmodulina, localizada en el endotelio, que libera NO en respuesta al receptor o estimulación física. (ii) Una enzima constitutiva dependiente de Ca++ /calmodulina, localizada en el cerebro, que libera NO en respuesta al receptor o a estimulación física. (iii) Una enzima independiente de Ca++ , que es inducida después de activación del músculo liso vascular, macrófagos, células endoteliales, y varias otras células por medio de endotoxina y citocinas. Una vez expresada, esta NO sintetasa inducible sintetiza NO por períodos largos. El NO liberado por las enzimas constitutivas actúa como un mecanismo de traducción que sustenta varias respuestas fisiológicas. El NO producido por la enzima inducible es una molécula citotóxica para células de tumor y microorganismos invasores. También parece que pueden resultar efectos adversos de la producción de NO en exceso, en particular, vasodilatación patológica y daño al tejido, principalmente de los efectos de NO sintetizado por la NO sintetasa inducible. También hay un grupo creciente de evidencias de que el NO puede estar involucrado en la degeneración de cartílago que toma lugar en ciertas condiciones tales como artritis, y también se sabe que la síntesis de NO está incrementada en artritis reumatoide. Por lo tanto, condiciones adicionales en las cuales es conveniente inhibir la producción de NO a partir de L-arginina incluyen, condiciones autoinmunes y/o inflamatorias que afectan las articulaciones, por ejemplo artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, isquemia cardiovascular, diabetes, hiperalgesia (alodinia), isquemia cerebral (isquemia focal, ataque trombótico, isquemia global después de paro cardíaco) y otros trastornos del SNC mediados por NO. Condiciones adicionales en las cuales es conveniente inhibir la producción de NO a partir de L-arginina incluyen, hipotensión general asociada con choque séptico y/o tóxico inducido por una gran variedad de agentes; terapia con citocinas tales como TNF, IL-1, e IL-2; y como un adyuvante para inmunosupresión a corto plazo en terapia de transplante. Hasta ahora, algunos de los inhibidoree de NO sintetasa propuestos para su uso terapéutico, y en particular L-NlliA, no son selectivos, ya que inhiben la NO sintetasa tanto constitutiva como la inducible. El uso de dicho inhibidor de NO sintetasa no selectivo requiere de gran cuidado para evitar las consecuencias potencialmente serias de la sobre-inhibición de NO sintetasa constitutiva, incluyendo hipertensión y posible trombosis y daño de tejido. En particular, en el caso del uso terapéutico del L-NMMA para el tratamiento de choque tóxico, se ha recomendado que el paciente debe estar sometido a monitoreo continuo de la presión sanguínea durante todo el tratamiento. De esta manera, aunque los inhibidores de NO sintetasa no selectivos tienen utilidad terapéutica siempre que se tomen las precauciones apropiadas, serían de mucho mayor beneficio terapéutico y de más fácil uso los inhibidores de NO sintetasa que son selectivos en cuanto a que inhiben la NO sintetasa inducible a un grado considerablemente mayor que las isoformas constitutivas de NO sintetasa. En W094/12165, W094/14780, W093/13055, EP0446699A1, la Patente de E.U.A. No. 5,132,453 y PCT/US95/02669, se describen compuestos que inhiben la síntesis de óxido nítrico y de preferencia inhiben la isoforma inducible de óxido nítrico sintetasa. Las descripciones de estas se incorporan en la presente como referencia en su totalidad, como si se escribieran en la presente. C.A. 110. (228216/1989) describe el compuesto NH NH H2N / \ N ~- (CH2)3 -• CH •••• CH -• (CH2)7 « CH2 NHC - NH2 H NH2 OH el cual es un derivado de guanidina y es útil como antibiótico contra virus de herpes simple. C.A. 105. 225818 (1986) describe el compuesto NH NH I J H2N / \ N - (CH2)5 -•• CH - (CH2)4 - CH2 - NH / \ NH2 H NH2 que es útil como fungicida agrícola.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, se proveen derivados amina novedosos de aminoalcohol de L-N6-^-iminoetil)lisina. Estos compuestos inhibidores novedosos pueden representarse mediante la siguiente fórmula química. Un compuesto o una sal, profármaco o éster farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la fórmula (I): R« Y es un hidrógeno, un radical alquilo inferior, un radical alquenilo inferior, un radical alquinilo inferior, un radical hidrocarburo aromático, un radical hidrocarburo alicíclico, amino, radical heterociclilo en el cual de l a aproximadamente 4 heteroátomos se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde todos los radicales mencionados pueden estar substituidos opcionalmente con hidrógeno, ciano, alquilo inferior, nitro, amino, radicales de hidrocarburo alicíclico, o radicales de hidrocarburo aromático que pueden estar substituidos opcionalmente con alquilo inferior; X es radical alquileno inferior, radical alquenileno inferior, radical alquinileno inferior, radical hidrocarburo aromático, (CH2 )mQ(CH2 )n ' en donde m = 1-3, n = 1-3, y Q es azufre, sulfinilo, sulfonilo u oxígeno, C=0, radical alquinileno inferior, radical hidrocarburo aromático, radical hidrocarburo alicíclico o radicales heterociclilo en los cuales de 1 a aproximadamente 4 heteroátomos se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde todos los radicales mencionados están substituidos opcionalmente con hidrógeno, halógeno y alquilo inferior; R1 , R2 , R3 y R* se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; A es un radical alquileno inferior en donde dicho radical está substituido opcionalmente con hidrógeno, alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, alquilariloxi, tiol, tioalcoxi inferior, tioalquilariloxi , tioariloxi, sulfinilalquilo, sulfinilalquilarilo, sulfinilarilo, sulfonilalquilo, sulfonilalquilarilo, sulfonilarilo, halógeno, radicales de hidrocarburo aromático, o radicales de hidrocarburo alicíclico; o A puede ser un enlace directo al resto de la molécula. B es CH2R5, en donde R5 es a idina, guanidina, sulfonamida, amino, que puede estar substituido opcionalmente con radicales alquilo, alquilarilo o arilo, excepto los compuestos en los cuales Y es amino, R5 es guanidino, R1 , R2 , R3 , R4 son hidrógeno, X es n-propilo y A es hidroxi-octilo o X es n-pentilo y A es n-butilo. En otro aspecto amplio, la presente invención está dirigida a inhibir la síntesis de óxido nítrico en un sujeto en necesidad de dicha inhibición o tratamiento, aplicando un compuesto de fórmula (I), incluidos los excluidos, que inhibe preferencialmente la isoforma inducible de óxido nítrico sintetasa sobre la isoforma constitutiva de óxido nítrico sintetasa, en una cantidad inhibidora de síntesis de óxido nítrico a dicho sujeto. La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), incluyendo aquél en donde Y es amino, R5 es guanidino, R1 a R* son hidrógeno, Y es pentilo y A es n-butilo. Los compuestos y composiciones definidas anteriormente tienen utilidad co o inhibidores de óxido nítrico sintetasa. Estos compuestos también inhiben preferencialmente la forma inducible sobre la forma constitutiva en al menos 3 veces. Las condiciones en las cuales es conveniente inhibir la producción de NO a partir de L-arginina incluyen, hipotensión general asociada con choque séptico y/o tóxico inducido por una gran variedad de agentes; terapia con citocinas tales como TNF, y IL-1 y IL-2; y como un adyuvante para inmunosupresión a corto plazo en terapia de transplante. Condiciones adicionales en las cuales es conveniente inbibir la producción de NO a partir de L-arginina incluyen, enfermedades autoinmunes y/o condiciones inflamatorias tales como las que afectan las articulaciones, por ejemplo, artritis o enfermedad inflamatoria del intestino, isquemia cardiovascular, diabetes, isquemia cerebral y otros trastornos del SNC mediados por NO. Una modalidad preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula I en la cual Y es hidrógeno o alquilo inferior X es alquileno inferior de 3 a 5 carbonos A es alquileno inferior de 1 a 3 carbonos, substituidos opcionalmente con hidroxilo o un enlace directo conectado al resto de la molécula. Se prefiere que Y sea metilo, de preferencia X es butileno, R1 , R2 , R3 y R4 son de preferencia hidrógeno, y A es, de preferencia, alquileno inferior, o un enlace directo con el resto de la molécula. La presente invención incluye compuestos de fórmula I en la forma de sales, en particular sales de adición de ácido. Las sales adecuadas incluyen las formadas con ácidos, tanto orgánicos como inorgánicos. Dichas sales de adición de ácido normalmente serán farmacéuticamente aceptables, aunque puede haber sales no farmacéuticamente aceptables de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. De esta manera, las sales preferidas incluyen aquellas formadas de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, y similares., (ver por ejemplo, S. M. Berge y otros, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66 , 1-19). Puede hacerse sales de los compuestos de fórmula I haciendo reaccionar el compuesto apropiado en la forma de la base libre con el ácido apropiado. Aunque puede ser posible para los compuestos de fórmula I, ser administrados como el agente químico en bruto, se prefiere presentarlo como una formulación farmacéutica. De conformidad con un aspecto adicional, la presente invención provee una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo, y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos. El vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser nocivos para los receptores de los mismos. Las formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular) , rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) , aunque la ruta más adecuada puede depender por ejemplo de la condición y trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse de manera conveniente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de producir asociación de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ("ingrediente activo") con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada.

Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, obleas o tabletas contiendo cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo puede presentarse también como un bolo, electuario o pasta. Puede hacerse una tableta mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Puede prepararse tabletas comprimidas comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de libre flujo, tal como de polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente de lubricación, agente tensioactivo o agente de dispersión. Puede hacerse tabletas moldeadas moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas, opcionalmente, pueden recubrirse o ranurarse o pueden formularse de manera de proveer liberación retardada o controlada del ingrediente activo del mismo. Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones estériles acuosas y no acuosas para inyección, que pueden contener antioxidantes, reguladores de pH, bacterioestáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores de dosis unitaria o dosis múltiple, por ejemplo, ampolletas y frascos sellados, y pueden guardarse en una condición de producto secado en congelación (liofilizado), requiriendo solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina, o agua para inyección, inmediatamente antes de usarse. Puede prepararse extemporáneamente soluciones y suspensiones para inyección, a partir de polvos, granulos y tabletas estériles del tipo descrito anteriormente. Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con los vehículos usuales, tales como manteca de cacao o polietilenglicol. Las formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo bucalmente o sublingual ente, incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base sabo rizada tal como sacarosa y acacia o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia. Las formulaciones de dosis unitaria preferidas son las que contienen una dosis efectiva, como se cita más adelante, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo. Debe entenderse que, además de los ingredientes mencionados particularmente antes, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para administración oral pueden incluir agentes saborizantes. Los compuestos de la invención pueden administrarse oralmente o mediante inyección a una dosis de 0.001 a 2500 mg/kg por día. La escala de dosis para humanos adultos es, por lo general, de 0.005 mg a 10 g/día. Las tabletas u otras formas de presentación provistas en unidades discretas pueden contener de manera conveniente una cantidad de compuesto de la invención que sea efectivo a dicha dosificación, o como un múltiplo del mismo, por ejemplo, unidades que contienen 5 mg a 500 mg, usualmente alrededor de 10 mg a 200 mg. Los compuestos de fórmula (I) se administran de preferencia oralmente o mediante inyección (intravenosa o subcutánea). La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico tratante. Sin embargo, la dosis empleada dependerá de varios factores, incluyendo la edad y sexo del paciente, el trastorno preciso por tratar y su severidad. También, la ruta de administración puede variar dependiendo de la condición y su severidad. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo inferior", solo o en combinación, significa un radical alquilo acíclico que contiene de 1 a aproximadamente 10, de preferencia de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y de preferencia de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo„ ter-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo y similares. El término "alquenilo inferior" se refiere a un radical hidrocarburo acíclico suficientemente insaturado para que contenga por lo menos un doble enlace. Dichos radicales contienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y de preferencia, de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen, propilenilo, buten-1-ilo, hexen-1-ilo, hepten-1-ilo, y octen-1-ilo, y similares. El término "alquinilo inferior" se refiere a un radical hidrocarburo acíclico suficientemente insaturado para que contenga uno o más triples enlaces, dichos radicales contienen aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y de preferencia tienen de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquinilo adecuados incluyen los radicales etinilo, propinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, pentin-2-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-1-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, 3,3-dimetilbutin-1-ilo, y similares. El término "hidrocarburo alicíclico" o "cicloalquilo" significa un radical alifático en un anillo con 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y de preferencia, de 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alicíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, y similares. El término "radical hidrocarburo aromático" significa 4 a aproximadamente 16 átomos de carbono, de preferencia 6 a aproximadamente 12 átomos de carbono, de preferencia 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Ejemplos de radicales hidrocarburo aromáticos adecuados, incluyen, fenilo, naftilo y similares. El término "arilo" como se usa en la presente, significa radicales aromáticos sencillos de 5 y 6 miembros que pueden incluir de 0 a 4 heteroátomos. Arilos representativos incluyen fenilo, tienilo, furanilo, piridinilo, isoxazolilo y similares. El término DCIi significa diclorometano. El término DEAD significa azodicarboxilato de dietilo. El término DIBAL-H significa hidruro de diisobutilaluminio. El término DMAP significa dimetilaminopiridina. El término DMSO significa sulfóxido de dimetilo. El término EDC significa clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. El término "radical heterociclilo" significa un radical hidrocarburo cíclico saturado o insaturado que incluye sistemas aromáticos con 4 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 6; en donde están reemplazados 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono con nitrógeno, oxígeno o azufre. El "radical heterocíclico" puede estar fusionado a un radical hidrocarburo aromático. Ejemplos adecuados incluyen pirrolilo, piridinilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, imidazolilo, indolilo, tienilo, furanilo, tetrazolilo, 2-pi rrolinilo, 3-pi rrolinilo, pirrolindinilo, 1,3-dioxolanilo, 2-imidazolinilo, i idazolidinilo, 2-pi razolinilo, pi razolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, pirazinilo, piperazinilo, triazinilo, 1,3,5-tritianilo, benzo(b)tiofenilo, benzimidazolilo, quinolinilo, y similares. El término HOBT significa N-hidroxibenzotriazol . El término "alcoxi inferior", solo o en combinación, significa un radical de éter alquílico en el cual el término alquilo es como se define anteriormente y de preferencia contiene 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Ejemplos de radicales de éter alquílico adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi y similares. El término "tioalcoxi inferior", solo o en combinación, significa un radical de tioéter alquílico en el cual el término alquilo es como se define anteriormente, y de preferencia contiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Ejemplos de radicales tioéter alquílico adecuados incluyen tiometoxi, tioetoxi, tio-n-propoxi , tio-i-propoxi , tio-n-butoxi , tio-iso-butoxi , tio-sec-butoxi , tio-ter-butoxi y similares. El término alcoxicarbonilo como se usa en la presente, significa un grupo alcoxi, como se define anteriormente, que tiene unido un grupo carbonilo (C=0). El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término mcpba significa ácido m-cloroperbenzoico. El término NMM significa N-metilmorfolina. El término NMMO significa N-óxido de 4-metilmorfolina. El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se hace más activo in vivo. El término sulfinilo significa SO. El término sulfonilo significa SO2 - El término TEA significa trietilamina. El término TMSN3 significa azidotrimetilsilano. Como se usa en la presente, la referencia a "tratamiento" de un paciente incluye profilaxis. Todas las referencias, patentes o solicitudes, de los Estados Unidos o extranjeras, citadas en la solicitud se incorporan en la presente como referencia, como si se escribieran en la presente. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluyendo isómeros geométricos cis y trans, isómeros geométricos E y Z, enantiómeros R- y S-, diastereómeros, isómeros d, isómeros 1, las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de ellos, ya que entran dentro del alcance de la invención. Se describen cuatro procedimientos sintéticos generales útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención.

Esquema 1 (a) FtaliJi?idaPh3P, DEAD; (b) NH2NH2, BOH.

Esquema 4 (a) t-butilamina, DCM Sin mayor elaboración, se cree que una persona experta en la materia, utilizando la descripción precedente, puede utilizar la presente invención en su extensión más completa. Por lo tanto, las siguientes modalidades específicas preferidas están construidas solamente como ilustrativas y no como limitantes del resto de la descripción, de cualquier forma, sea lo que fuere. Todos los experimentos se efectuaron bajo nitrógeno seco o argón. Todos los solventes y reactivos se usaron sin purificación adicional, a menos que se indique de otra manera. El trabajo de rutina de las reacciones incluyó la adición de la mezcla de reacción a una mezcla de solucionee acuosas, ya sea neutras, o acidas, o básicas y solvente orgánico. La capa acuosa se extrajo n veces (x) con el solvente orgánico indicado. Los extractos orgánicos combinados se lavaron n veces (x) con las soluciones acuosas indicadas, se secó sobre Na2S?4, anhidro, se filtró, se concentró al vacío y purificó según se señala. Las separaciones se lograron mediante cromatografía en columna con las condiciones descritas por Still. (Still, W.C.; kahn, M.; Mitra, A. Rapid Chromatograhic Technique for Preparative Separation with Modérate Resolution. J. Org. Chem., 1978, 43, 2923-2925.) Las sales clorhidrato se hicieron de HCl ÍN, HCl en etanol (EtOH), 2N en MeOH, ó HCl 6 N en dioxano. Se corrieron cromatogramas en capa delgada sobre placas precubiertas de gel de sílice 60 F254 EM de 0.25 mm. Se obtuvieron cromatogramas de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) a partir de columnas de fase inversa de C-8 o C-18 que se obtuvieron de varios proveedores. Se secaron muestras analíticas en un aparato Abderhalden ya sea a 56°C o a 78°C. Se obtuvieron espectros aH RMN de un espectrómetro General Electric QE-300 o Varían VXR 400 MHz, con tetrametilsilano como estándar interno. Se obtuvo 13C RMN de un espectrómetro Varían a 125.8 MHz, con tetra etilsilano como estándar interno.

EJEMPLO 1 la. A una solución en agitación de carbonato de cesio (32.6 g, 0.10 moles) en 150 ml de DMF, se le agregó N-«-Boc-N-e-Z-Lys (68.3 g, 0.18 moles),. Después de 10 minutos, se le agregó yodometano (51. lg, 0.36 moles). Después de 18 horas, el solvente fue removido al vacío. La goma resultante se lavó con hexano y el hexano se separó por decantación. El producto se disolvió en 100 ml de DCM y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice EM 100 x 70 mm. El sílice se lavó con 900 ml de DCM y 300 ml de EtOAc, los cuales se combinaron.

Se removió el solvente al vacío para producir 66.4 g (94%) de producto.

Ib lc Ib, c. A una solución en agitación de la (7.9 g, 20 mmoles), en 100 ml de tolueno seco enfriado a -70°C, se le agregó, gota a gota, durante 10 minutos, DIBAL-H 1M en tolueno (40 ml , 40 mmoles). Después de agitar 20 minutos más, la reacción se extinguió con 4 ml de MeOH. Por remoción del baño de hielo, se le agregó a la reacción 150 ml de solución saturada de sal de Rochelle. Las capas se separan después de agitar durante 1 hora. La capa acuosa se extrajo con 2 x 150 ml EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 200 ml de H2O, se secaron, y concentraron al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía de evaporización instantánea de acuerdo con Still y otros, para producir 5.37 g (74%) de Ib y 0.70 g (10%) de lc. Tanto Ib como lc eran sólidos de color blanco.

Id Id. A una suspensión en agitación de bromuro de metiltrifenilfosfonio (2.18 g, 6.1 mmoles) en 50 ml de Et2?, se le agregó, gota a gota, hexametildisilazida de potaeio 0.5 M en tolueno (12.2 ml, 6.1 mmoles). Después de agitar durante 1.5 horas, se le agregó Ib (2.22 g, 6.1 mmoles) en 50 ml de Et2?. Después de 16 horas, se filtró de la reacción un sólido de color blanco. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea para producir 1.11 g (50%) de Id, una goma incolora clara. Anal cale, para C20H30N2O4 »0.2 H2O: C, 65.62; H, 8.37; N, 7.65. Encontrado: C, 65.65; H, 8.07; N, 7.59. le le. A una solución en agitación de Id (3.62 g, 10 mmoles) en 25 ml de DCM, se le agregó ácido m-cloroperbenzoico (2.59 g, 15 mmoles). Después de 16 horas, el solvente se removió bajo vacío. El residuo resultante se tomó en 100 ml de acetato de etilo y se lavó con 3 x 100 ml de solución saturada de KHCO3. La capa orgánica se secó, se filtró y se arrastró con vapor. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea para dar 2.89 g (76%) de le. lf. A una solución en agitación de carbamato de t-butilo en THF a -78°C, se le agregó n-BuLi. Después de 30 minutos, se le agregó a la reacción le en THF. Después de agitación durante 16 horas con calentamiento hasta temperatura ambiente, la reacción se trató de la manera usual. (lg) lg. El grupo protector benciloxicarbonilo es removido de lf mediante hidrogenación catalítica usando negro de Pd como catalizador, produciendo cuantitativamente lg. 1. A una solución en agitación de lg y TEA en DMF se le agregó acetimidato de metilo. Después de 16 horas, se filtró TEA- HCl de la reacción y se lavó con un mínimo de DMF. El filtrado se ajustó a pH 3 con HCl N. El filtrado se concentró bajo alto vacío. El residuo se aplicó a una columna de fase inversa. El producto purificado se trató con HCl ÍN durante 1 hora a temperatura ambiente para dar 1.

EJEMPLO 2 2. Triclorhidrato de N-[5S-amino-6-[ (a inoiminometil)amino]- hexilletanimidamida 2a. A una solución en agitación de lc (10.0 g, 27.2 moles), trifenilfosfina (7.14 g, 27.2 moles) y ftalimida (4.02 g, 27.2 moles) en 30 ml de THF, se le agregó, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (4.28 ml, 27.2 moles). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío y subsecuentemente se purificó mediante cromatografía en columna para producir 6.79 g (50%) de 2a. 2b. A una solución en agitación de 2a ( 4.06 g, 8.2 moles) en 50 ml de EtOH-DCM (1:1), se le agregó hidrazina (1.28 ml, 41 moles). Después de agitar durante el fin de semana a temperatura ambiente, la reacción se trituró con DCM caliente y se filtró. Esto ee repitió. El filtrado se concentró al vacío. El producto era un cristal incoloro claro. El rendimiento de 2b fue de 2.34 g (81%). 2c. A una solución en agitación de 2b (1.76 g, 5.0 moles) y carbonato de cesio (0.90 g, 2.75 moles) en 10 ml de DMF, se le agregó nitrato de 3,5-dimetilpi razol-1-carboxamidina. Después de 20 horas, la reacción se filtró. Al filtrado se le agrego HOAc. Después de concentrar el filtrado bajo vacío, el residuo se trituró con Et2? para dar 1.11 g (54%) de producto. 2d. Se removió el grupo protector benciloxicarbonilo de 2c mediante hidrogenación catalítica usando negro de Pd como catalizador, produciendo 2d cuantitativamente. 2. El ejemplo 2 se preparó de la misma manera descrita en el ejemplo 1 comenzando con 2d (0.90 g, 2.4 moles) para dar 0.44 g (47%). Anal. Cale, para C9H22 ß-3 HCl- 2.5 H2O: C, 29.32; H, 8.20; N.22.79; Cl, 28.84. Encontrado: C, 29.67; H, 8.36; N, 22.07; Cl , 27.10.

EJEMPLO 3 3. Diclorhidrato de N-[5S-a ino-6-[(metilsulfonil)a ino]~ hexil]etanimidamida 3a. A una solución en agitación de 2b (1.76 g, 5.0 moles), TEA (0.83 ml, 6.0 moles) y DMAP (0.06 g, 0.05 moles) en 25 ml de DCM y 2 ml de DMF, enfriado a 5°C, se le agregó cloruro de metanosulfonilo (0.46 ml , 6.0 moles). Después de agitar 72 horas con calentamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se removió bajo vacío. El residuo se dividió entre 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de KHSO4 1M. Despuée de separar las capas, la capa orgánica se lavó con 2x 100 ml de KHSO 1M, 2x 100 ml de H2O. La fase orgánica se trató de la manera usual para obtener 1.66 g (75%) de un producto cristalino de color blanco. 3b. El grupo protector benciloxicarbonilo se removió de 3a (1.33 g 3.0 moles) mediante hidrogenación catalítica usando negro de Pd como catalizador produciendo 3b cuantitativamente. 3c. A una solución en agitación de 3b (1.11 g, 3.0 moles) y TEA (4.2 ml , 30 moles, 3.0 moles) en 5 ml de DMF, se le agregó acetimidato de metilo (1.64 g 15.0 moles). Después de 16 horas, se filtró TEA-HC1 de la reacción y se lavó con un mínimo de DMF. El filtrado se ajustó a pH 3 con HCl ÍN. El filtrado se concentró bajo alto vacío. El residuo se aplicó a una columna de fase inversa. El rendimiento de 3c fue de 0.66 g (57%). 3. A una solución en agitación de 3c (0.65 g , 1.7 moles) en 10 ml de HOAc, se le agregó 10 ml de HCl 4N/dioxano. Después de 15 minutos, el solventes se removió bajo vacío. El producto se liofilizó de H2O para dar 0.53 g (98%) de 3. Anal Cale. para C9H22N4O2S-2 HCl -0.7 H20 -0.8 HOAc: C, 32.90; H, 7.54; N, 14.75; Cl, 18.67. Encontrado: C, 33.23; H, 7.38; N, 14.51; Cl, 18.30.

EJEMPLO 4 4. El ejemplo 4 se preparó de la misma manera descrita en el ejemplo 1, comenzando con lg y bencilamina.

EJEMPLO 5 5a. El ejemplo 5a se preparó de 2b. El grupo protector benciloxicarbonilo se removió de 2b mediante hidrogenación catalítica usando negro de Pd como catalizador, produciendo 5a cuantitativamente. 5. El ejemplo 5 se preparó de la misma que el ejemplo 1, comenzando con 5a.

EJEMPLO 6 6. El ejemplo 6 se preparó de la misma manera descrita en el ejemplo 1, comenzando con le y t-butilamina.

EJEMPLO 7 7a. El ejemplo 7a se preparó de le y carbamato de bencilo como se describe en lf. 7b. El grupo protector benciloxicarbonilo se removió de 7a mediante hidrogenación catalítica usando negro de Pd como el catalizador. 7. El ejemplo 7 se preparó de la misma manera descrita en el ejemplo 1, comenzando con 7b.

Datos biológicos Se determinó la actividad de los compuestos listados anteriormente como inhibidores de NO de sintetaea en lae siguientes pruebas: Prueba de citrulina para óxido nítrico sintetasa Se midió la actividad de óxido nítrico sintetasa monitoreando la conversión de L-[2,3-3H]-arginina en L-[2,3-3H]-citrulina (1,2). Se aisló ADNc para NOS inducible humana (NOSih) a partir de una genoteca de ADNc-lambda hecha de ARN extraído de una muestra de colon de un paciente con colitis ulcerativa; se aisló NOS endotelial constitutiva humana (NOSech) a partir de una genoteca de ADNc-lamda hecha a partir de ARN extraído de células endoteliales de vena umbilical humana (CEVUH); y se aisló NOS neuronal constitutiva humana (NOSnch) a partir de una genoteca de ADNc-lamda hecha partir de ARN extraído de cerebelo humano de un cadáver. Las enzimas recombinantes se expresaron en células de insecto usando un vector de baculovirus. La actividad de la enzima se aisló de extractos celulares y se purificó parcialmente por medio de cromatografía de DEAE-Sepharose (2). Se agregó enzima e inhibidores para dar un volumen de 50 µl en 50 M de Tris (pH 7.6) y la reacción se inició mediante la adición de 50 µl de una solución que contenía 50 mM de Tris (pH 7.6), 2.0 mg/ml de eeroalbúmina bovina, 2.0 mM de DTT, 4.0 mM de CaC12, 20 µM de FAC, 100 µM de tetrahidrobiopte riña, 0.4-2.0 mM de NADPH y 60 µM de L-arginina conteniendo 0.9 µCi de L-[2,3-3H]-arginina. Para NOS conetitutiva, se incluyó cal odulina a una concentración final de 40-100 nM. Después de incubación a 37°C durante 15 minutoe, la reacción ee terminó mediante la adición de 300 µl de regulador de pH frío que contenía 10 mM de EGTA, 100 mM de HEPES (pH 5.5) y 1.0 mM de L-citrulina. Se separó la [3H]-citrulina por medio de cromatografía sobre resina de intercambio catiónico Dowex 50W X-8 y se cuantificó la radioactividad con un contador de escintilación de líquidoe. 1. Bredt, D.S. y Snyder, S.H. (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. . 87, 682-685. 2. Misko, T.P., Moore, W.M. Kasten, T.P., Nickols, G.A., Corbertt, J.A., Tilton, R.G., McDaniel, M.L., Williamson, J.r. y Currie, M.G. (1993) Eur. J. Phar . 233, 119-125.

Se probo los siguientes ejemplos con los siguientes resultados. Datos de la prueba de la enzima Número de NOSih NOSech NOSnch ejemplo CI50 CI50 CIso (µM) (µM) (µM) 2 22 479 35 3 106 6620 837 De la descripción anterior, un experto en la materia puede determinar fácilmente las característicae esenciales de esta invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la siguiente fórmula: R4 \ Y es un hidrógeno; radical alquilo de C -Cio; radical alquenilo de C2-C10; radical alquinilo de C2-C10; radical hidrocarburo aromático; radical hidrocarburo alicíclico; amino; radical heterocíclilo en el cual de 1 a 4 heteroátomos se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, en los cuales todos los radicales mencionados puede estar eubstituidos opcionalmente con ciano, alquilo de C1-C10, nitro, amino, radicales hidrocarburo alicíclico, y radicales hidrocarburo aromáticos que pueden estar substituidoe opcionalmente con alquilo de Ci -Cío ; X es radical alquileno de C1-C10; radical alquenileno de C2 -Cío; radical alquinileno de C2-C10; radical hidrocarburo aromático, (CH2 )mQ(CH2 )m , en donde m=l-3, n=l-3, y Q es azufre, sulfinilo, sulfonilo, oxígeno, C=0, radical alquinilo de C2 -Cío, radical hidrocarburo aromático, radical hidrocarburo alicíclico o radicales heterociclilo en los cuales 1 a 4 heteroátomos están seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde todos los radicales mencionados están substituidos opcionalmente con hidrógeno, halógeno y alquilo de O -Cío ; R1 , R2, R3 y R* se seleccionan independientemente del grupo que consiete de hidrógeno y alquilo de C1-C10; A ee un radical alquileno de C1-C10, en donde dicho radical eetá eubetituido opcionalmente con hidrógeno, alquilo de Ci -Cío, hidroxilo, alcoxi de C1-C10, alcoxicarbonilo, alquilariloxi , tiol, tioalcoxi de C1-C10, tioalquilariloxi , tioariloxi, sulfinilalquilo, sulfinilalquilarilo, sulfinilarilo, sulfonilalquilo, eulfonilalquilarilo, eulfonilarilo, halógeno, radicalee hidrocarburo aromáticoe, o radicalee hidrocarburo alicíclicoe; o A puede eer un enlace directo con el reeto de la molécula; y B ee CH2R5, en donde R5 es amidino, guanidino, sulfonamido, amino, que puede estar substituido opcionalmente con radicales alquilo, alquilarilo o arilo; excepto los compuestos en los cuales Y ee amino, R5 es guanidino, R1 , R2, R3 , R¿ son cada uno hidrógeno, X es n-propilo y A es 1-hidroxi-octilo o X es n-pentilo, A es n-butilo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es hidrógeno o alquilo de Ci-Cio; X es alquileno de 3 a 5 carbonos; y A es alquileno de 1 a 3 carbonos subetituidoe opcionalmente con hidroxilo o un enlace directo con el resto de la molécula.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es metilo; X es butileno; Ri , R2, R3 y R* son hidrógeno; y A es alquileno de 1 a 3 carbonos substituido opcionalmente con hidroxilo.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de triclorhidrato de N-[5S-amino-6[ (aminoimino-metil)amino]hexil]-etanimidamida; y diclorhidrato de N-C5S-amino-6-[ (meti lsul fonil)amino]hexil]-etanimidamida.

5.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la fórmula: Y es un hidrógeno; radical alquilo de Ci-Cio; radical alquenilo de C2-C10; radical alquinilo de C2-C10; radical hidrocarburo aromático; radical hidrocarburo alicíclico; amino; radical heterocíclilo en el cual de 1 a 4 heteroátomos se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, en los cualee todos los radicales mencionadoe puede eetar substituidoe opcionalmente con ciano, alquilo de Ci-Cio, nitro, amino, radicalee hidrocarburo alicíclico, y radicalee hidrocarburo aromáticos que pueden estar eubstituidos opcionalmente con alquilo de Ci-Cio; X es radical alquileno de C -Cio; radical alquenileno de C2-C10; radical alquinileno de C2-C10; radical hidrocarburo aromático, (CH2 )mQ(CH2 )m , en donde m=l-3, n=l-3, y Q es azufre, sulfinilo, sulfonilo, oxígeno, C-0, radical alquinilo de C2-C10, radical hidrocarburo aromático, radical hidrocarburo alicíclico o radicales heterociclilo en los cuales 1 a 4 heteroátomos están seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde todos los radicales mencionados están substituidos opcionalmente con hidrógeno, halógeno y alquilo de C1-C10; R1, R2, R3 y RA se seleccionan independientemente del grupo que consiete de hidrógeno y alquilo de C1-C10; A es un radical alquileno de C1-C10, en donde dicho radical está substituido opcionalmente con hidrógeno, alquilo de C1-C10, hidroxilo, alcoxi de C1-C10, alcoxicarbonilo, alquilariloxi , tiol, tioalcoxi de C1-C10, tioalquilariloxi, tioariloxi, sulfinilalquilo, sulfinilalquilarilo, sulfinilarilo, sulfonilalquilo, sulfonilalquilarilo, sulfonilarilo, halógeno, radicalee hidrocarburo aromáticos, o radicales hidrocarburo alicíclicos; o A puede ser un enlace directo con el resto de la molécula; y B es CH2R5, en donde R5 ee amidino, guanidino, eulfonamido, amino, que puede eetar substituido opcionalmente con radicales alquilo, alquilarilo o arilo; excepto los compuestos en los cuales Y es amino, R5 es guanidino, R1 , R2, R3 , R* son cada uno hidrógeno, X es n-propilo y A ee 1-hidroxi-octilo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6.- La compoeición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque Y es hidrógeno o alquilo de C1-C10; X es alquileno de 3 a 5 carbonos; y A es alquileno de 1 a 3 carbonos substituidos opcionalmente con hidroxilo o un enlace directo con el resto de la molécula.

7.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque Y es metilo; X es butileno; R1 , R2, R3 y R* son hidrógeno; y A es alquileno de 1 a 3 carbonos, subetituido opcionalmente con hidroxilo.

8.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de triclorhidrato de N-[5S-amino-6[(aminoiminometil)amino]hexil]-etanimidamida; y diclorhidrato de N-[5S-amino-6-[ (metilsulfonil)amino]hexil]-etanimidamida.

9.- El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la fórmula: Y ee un hidrógeno; radical alquilo de C1-C10; radical alquenilo de C2-C10; radical alquinilo de C2-C10; radical hidrocarburo aromático; radical hidrocarburo alicíclico; amino; radical heterocíclilo en el cual de 1 a 4 heteroátomos se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, en los cuales todos los radicales mencionados puede estar substituidos opcionalmente con ciano, alquilo de C1-C10, nitro, amino, radicales hidrocarburo alicíclico, y radicales hidrocarburo aromáticos que pueden estar substituidos opcionalmente con alquilo de C1-C10; X es radical alquileno de C1-C10; radical alquenileno de C2-C10; radical alquinileno de C2-C10; radical hidrocarburo aromático, (CH2 )m0(CH2 )m , en donde m=l-3, n=l-3, y 0 es azufre, sulfinilo, sulfonilo, oxígeno, C=0, radical alquinilo de C2-C10, radical hidrocarburo aromático, radical hidrocarburo alicíclico o radicales heterociclilo en los cuales 1 a 4 heteroátomos están seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde todos los radicales mencionados eetán eubstituidos opcionalmente con hidrógeno, halógeno y alquilo de C1-C10; R1, R2, R3 y R* se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-C10; A es un radical alquileno de O -Cío, en donde dicho radical está substituido opcionalmente con hidrógeno, alquilo de C1-C10, hidroxilo, alcoxi de C1-C10, alcoxicarbonilo, alquilariloxi , tiol, tioalcoxi de C1-C10, tioalquilariloxi, tioariloxi, sulfinilalquilo, sulfinilalquilarilo, sulfinilarilo, sulfonilalquilo, sulfonilalquilarilo, sulfonilarilo, halógeno, radicales hidrocarburo aromáticos, o radicales hidrocarburo alicíclicos; o A puede ser un enlace directo con el resto de la molécula; y B es CH2R5, en donde R5 es amidino, guanidino, sulfonamido, amino, que puede estar substituido opcionalmente con radicales alquilo, alquilarilo o arilo; para preparar un medicamento para inhibir la síntesis de óxido nítrico en un sujeto en necesidad de dicha inhibición.

10.- El ueo de conformidad con la reivindicación 9, en donde: Y es hidrógeno o alquileno de C1-C10; X es alquileno de 3 a 5 carbonos; y A es alquileno de 1 a 3 carbonoe substituidoe opcionalmente con hidroxilo o un enlace directo con el resto de la molécula.

11.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde Y es metilo; X es butileno; R1 , R2, R3 y R¿ son hidrógeno; y A es alquileno de 1 a 3 carbonos substituido opcionalmente con hidroxilo.

12.- El uso conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de triclorhidrato de N-[5S-amino-6[(aminoimino-metil)amino]hexil]-etan midamida; y diclorhidrato de N-[5S-ami no-6- [( me ti leul fonil) ami no] exi l]-etanimidamida. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se desc riben de rivados de L-N6 - ( l -i i noeti l ) l isi na de fó rmula gene ral , compoeiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y su uso en terapia, en particular su uso como inhibidores de óxido nítrico sintetasa; Y es hidrógeno, radical alquilo inferior, radical alquenilo inferior, radical alquinilo inferior, radical hidrocarburo aromático, radical hidrocarburo alicíclico, amino, radical heterociclilo en el cual 1 a aproximadamente 4 heteroátomos se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde todos estos radicales mencionados pueden estar substituidos opcionalmente con hidrógeno, ciano, alquilo inferior, nitro, amino, radicales hidrocarburo alicíclicos, o radicales hidrocarburo aromáticos que pueden estar substituidos opcionalmente con alquilo inferior; X es radical alquilo inferior, radical alquenilo inferior, radical alquinilo inferior, radical hidrocarburo aromático, (CH2 )m0(CH2 )n , en donde m=l-3, n=l-3, y Q es azufre, sulfinilo, sulfonilo u oxígeno, C=0, radical alquinilo inferior, radical hidrocarburo aromático, radical hidrocarburo alicíclico o radicales heterocíclicos en loe cuales 1 a aproximadamente 4 heteroátomos se eeleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde todoe los radicalee mencionadoe eetán eubetituidoe opcionalmente con hidrógeno, halógeno y alquilo inferior; R1 , R2, R3 y RA se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; A es un radical alquilo inferior en el cual dicho radical está substituido opcionalmente con hidrógeno, alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, alquilariloxi , tiol, tioalcoxi inferior, tioalquilariloxi , tioariloxi, sulfinilaquilo, sulfinilalquilarilo, sulfinilarilo, sulfonilalquilo, sulfonilalquilarilo, sulfonilarilo, halógeno, radicales hidrocarburo aromáticos, o radicales hidrocarburo alicíclicos; o A puede ser un enlace directo con el resto de la molécula; B es CH2R5 en donde R5 es amidina, guanidina, sulfonamida, amino, que pueden estar substituidos opcionalmente con radicales alquilo, alquilarilo o arilo. EA/elt*amm*mmm*fac*apm P98/132F