MXPA98001658A - Derivados de piperazina y proceso para la preparacion de los mismos - Google Patents
Derivados de piperazina y proceso para la preparacion de los mismosInfo
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Abstract
La presente invención se relaciona con un nuevo compuesto que tiene intensa actividad de la fórmula general (I):en la que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido, C3-C6 cicloalquilo substituido o no substituido, C2-C8 alquilo no saturado substituido o no substituido, cetona, arilo substituido o no substituido, C1-C4 alcoxi sustituido o no substituido, arilohidroxi substituido o no substituido, amina substituida o no substituida, C1-C4éster inferior, C1-C4 tioéster inferior, tiol, carboxilo substituido o no substituido, epoxi, C1-C4 tioalcoxi inferior substituido o no substituido;o se fusionan R1 y R2 para formar cadenas C3-C4 saturado o no saturado;R3, R4, R5, R6, y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, C1-C4éster inferior, C1-C4 alquilo inferior, C1-C4 tioalquilo inferior, C3-C6 cicloalquilo substituido o no substituido, C1-C4 alcoxi inferior, C1-C4 tioalcoxi inferior, arilo substituido o no substituido, arilalcoxi inferior substituido o no substituido, alquilamino inferior substituido o no substituido, o alquilo inferior substituido o carbamato no substituido;o entre R3, R4, R5, R6, y R7, dos grupos adyacentes están ligados entre sípara formar 1, 2-fenileno o 2,3-naftileno;X es oxígeno, azufre, o imino substituido o no substituido;Y esta ligado en la posición 3- o posición 4- de la parte delanillo aromático en donde Y es oxígeno o -NR8- (en que, R8 son el mismo con el anteriormente mencionado R3.);Z es hidroxi, C1-C4 alcoxi inferior, C1-C4 tioalcoxi inferior, ariloxi substituido o no substituido, C1-C4 alquilamino inferior, susbtituido o cicloamina no substituida que contiene 1-5átomos de nitrógeno;A es nitrógeno o -CH=;sales de adiciónácidas farmacéuticamente aceptables del mismo y el proceso para su preparación.
Description
DERIVADOS DE PIPERAZINA Y PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevos derivados de piperazina y el proceso para la preparación, que comprende la fórmula general (I)
p )
en la que R-, y R2 son independientemente hidrógeno, C1~C8 alquilo substituido o no substituido, C3~C6 cicloalquilo substituido o no substituido, C2-C0 alquilo no saturado substituido o no substituido, cetona, arilo substituido o no substituido, C -C^ alcoxi substituido o no substituido, arilohidroxi substituido o no substituido, amina substituida o no substituida, C? -C¿ éster inferior, c?_ -x(-4 tioéster inferior, tiol, carboxilo substituido o- no substituido, epoxi, -,-C4 tioalcoxi inferior substituido o no substituido; o se fusionan R-, y R2 para formar cadenas C3-C saturado o no saturado; R3 , R4 , R^ , Rg y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, C-^-C^ éster inferior, C1-C4 alquilo inferior, c?~c4 tioalquilo inferior, C3~Cg cicloalquilo substituido o no substituido, C-L-C4 alcoxi inferior, ^?"c4 tioalcoxi inferior, arilo substituido o "no substituido, aíllalcoxi inferior substituido o no substituido, alquilamino inferior substituido o no substituido, o alquilo inferior substituido o carbamato no substituido; o entre R3 , R4 , R5, Rg y R7, dos grupos adyacentes están ligados entre sí para formar 1, 2 -fenileno o 2 , 3-naftileno; X es oxígeno, azufre, o imino substituido o no substituido; Y esta ligado en la posición 3- o posición 4- de la parte del anillo aromática en donde Y es oxígeno o -NRQ- (en que, Rg son el mismo con el anteriormente mencionado
R3. ) ; Z es hidroxi, C ~C4. alcoxi inferior, C-^-C^ tioalcoxi inferior, ariloxi substituido o no substituido, ^i-^ alquilamino inferior, substituido o cicloamina no substituida que contiene 1-5 átomos de nitrógeno; A es nitrógeno o -CH=; sus sales de adición acida farmacéuticamente aceptables y el proceso para su preparación. En las definiciones anteriores, c?_c8 alquilo significa un grupo alquilo lineal o reticulado como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, iso-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 2-metilpentilo o similares. C-j^-C^^ alquilo inferior significa metilo, etilo, iso-propilo n-butilo, isobutilo o ter-butilo, cicloalquilo C-j-Cg sustituido o no substituido significa cicloalquilo substituido o no substituido como cic?opropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, c'iclohexilo, ciclopropilo sustituido, ciclopentilo sustituido, ciciohexilo sustituido o similares. ci~c4 éster inferior significa un grupo carboxilo esterificado por un grupo alquilo inferior. C1~C4 alcoxi inferior significa grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butiloxi, isobutiloxi, terbutiloxi o similares. (-?"<-4 tioalcoxi inferior significa grupo metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, ter-butiltio o similares. C-^-C^ alquilamino inferior significa grupo metilamina, etilamina, propilamina, butilamina o similares. Ariloxi quiere decir fenoxi, fenoxi sustituido, naftiloxi o naftiloxi substituido o similares. El grupo cicloamina conteniendo 1-5 átomos de nitrógeno significa pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, piperazinilo o similares. Los presentes inventores han estudiado por un largo periodo para encontrar compuestos que tengan actividad antitumor intensiva. Como los resultados, ahora hemos averiguado los hechos que los compuestos presentes de la fórmula general (I) y la sales de adición acida de la misma, no solo tienen actividad antitumor destacada sino también muy baja toxicidad. De acuerdo con esto, un objeto de la invención presente es proporcionar los nuevos compuestos de la fórmula general (I) y sus sales de adición acida no solo teniendo actividades antitumor prominentes destacada sino también muy baja toxicidad. El otro objeto de la invención presente es proporcionar un proceso para la preparación de los compuestos de la general fórmula (1) y sales de adición acida de los mismos. .Pueden mezclarse los compuestos de la invención presente con vehículos farmacéuticamente aceptables por un método conocido para dar composiciones farmacéuticas y las composiciones farmacéuticas pueden usarse para prevenir o tratar varios tipos de tumores de seres humanos o mamíferos. Por consiguiente, otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula general (I) o la sales de adición acida de los mismos como ingredientes activos. Los ácidos que pueden reaccionarse con los compuestos de la fórmula general (I) para formar sales de adición acida son ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables ; por ejemplo; los ácidos inorgánicos como, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido brómico ácido clorhídrico; los ácidos orgánicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido malónico, ácido glicólico, ácido láctico; los aminoácidos como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, cisteina, cistina, ácido asparagínico, ácido glutámico, lisina, arginina, tirosina, prolina; los ácidos sulfónicos como ácido sulfónico de metano, ácido sulfónico de etano, ácido sulfónico de benceno, ácido sulfónico de tolueno; o similares. Vehículos que pueden usarse en la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula general (I) como ingrediente activo son agente endulzante, agente aglutinante, agente disolvente, ayudas para disolución, agente humidificante, agente emulsionante, agente isotónico, absorbente, agente degradante, antioxidante, antisépticos, agentes lubricantes, relleno, perfume o similares: tal como lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicina, sílice, talco, ácido esteárico, estearina, estearato de magnesio, estearato de calcio, silicato de aluminio de magnesio, almidón, gelatina, goma tragacanto, glicina, sílice, ácido algínico, alginato de sodio, celulosa de metilo, celulosa de metilo de sodio carboxi, agar, agua, etanol, polietilenglicol, pirrolidona de polivinilo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, esencia de naranja, esencia de frutilla, aroma de vainilla o similares. Dosificación diaria del compuesto de la fórmula general (I) puede variarse y puede depende de la edad, sexo del paciente y el grado de la enfermedad. La dosificación diaria es 1.0 mg a 5,000 mg que puede administrarse una a varias veces . Los compuestos de la fórmula general (1) según la presente invención pueden ser preparados mediante' el siguiente esquema 1. Esquema 1
(a) <*>)
(')
en que R-^, R2, R3 , R¿ , R5 , 7, A, X, Y y Z son como se definió anteriormente, y Lie es un grupo saliente como átomo de halógeno, sulfonilo o similares.
El proceso anterior comprende reaccionar un compuesto de la fórmula general (a) con un grupo -C(=X)-agente de suministro en solvente orgánico para obtener un compuesto de la fórmula general (b) y consecutivamente reaccionando el compuesto de la fórmula general (b) con un compuesto de la fórmula general (c) para dar el compuesto de la fórmula general (I). El grupo -C (=X) -agente de suministro usado es seleccionado preferentemente de 1,1-carbonildiimidazol, 1, 1-carboniltiodiimidazol, fosgeno, tiofosgeno, carbonildifenóxido, fenilclorofornato o similares. La reacción puede llevarse a cabo en solvente orgánico convencional como, por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano cloroformo, acetonitrilo. Y también la reacción se lleva a cabo preferentemente en la presencia de un agente de acoplamiento tal como una base inorgánica u orgánica convencional . La tal base inorgánica u orgánica convencional usada en la reacción significa híbrido de sodio, híbrido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de- potasio, carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, trietilamina, piridina, DBU o similares, y 1-1.5 equivalente, pueden usarse preferentemente 1-1.1 equivalente del mismo. La reacción puede llevarse a cabo entre 3°C y punto de ebullición del solvente usado, preferentemente a 50°C-100°C durante 5-48 horas, ' preferentemente durante 10-24 horas. El grupo -C(=X)- agente de suministro puede usarse en una cantidad de 1-1.5 equivalente, preferentemente 1-1.1 equivalente al compuesto inicial. Un compuesto de la fórmula general (1) en qué Y tiene -NRg- puede ser preparado mediante el siguiente esquema 11 Esquema 11
ÍM agente de suministro R8
en que, R1# R2 , R3 , R4 , R5, Rg, R?/ Rg , A, X y Z son como se definió anteriormente. Un compuesto de la fórmula general (Ib) mencionada puede ser preparado eficazmente introduciendo un agente de suministro Rg en un compuesto de la fórmula general (la) .
El agente de suministro R preferentemente usado en la reacción anterior es C-¡--Cg alquilohalógeno inferior, C^-Cg sulfonato de alquilo inferior, cicloalquilohalógeno C^-Cg substituido o no substituido, arilohalógeno, sulfonato del cicloalquilo c3~c8 substituido o no substituido, arilosulfonato, o similares -^Cg alquilohalógeno inferior significa metilcloruro, metilbromuro, metilyoduro, etilcloruro, etilbromuro, etilyoduro, propilocloruro, propilbromuro, propiloyoduro, butilcloruro, butilbromuro, butilyoduro, pentilcloruro, pentilbromuro, pentilyoduro, etilbromoacetato, o similares. C-j^-Cg sulfonato inferior significa metilsulfonato, etilsulfonato, propilsulfonato, butilsulfonato, pentilsulfonato, o similares. Ciclopropilcloruro de cicloalquilohalógeno 3-C sustituido o no suetituido, ciclopropilbro uro, ciclopropilyoduro, ciclobutilcloruro, ciclobutilbromuro, ciclobutilyoduro, ciclopentilcloruro, ciclopentilbromuro, ciclopentilyoduro, ciclohexilcloruro, ciclohexilbromuro, ciclohexilyoduro, metilcloruro de ciclopropilo, metilbromuro de ciclopropilo, metilyoduro de cicloprop*?lo, metilcloruro de ciclobutilo, metilbromuro de ciclobutilo, metilyoduro de ciclobutilo, metilcloruro de ciclobutilo, metilbromuro de ciclopentilo, metilyoduro de ciclopentilo, metilcloruro de ciciohexilo, metilbromuro de ciciohexilo, metilyoduro de ciciohexilo, o_similares. Arilohalógeno quiere decir bencilcloruro, bencilbromuro, bencilyoduro, benzoilcloruro, benzoilbromuro, benzoilyoduro, toluilocloruro, toluilobromuro, toluiloyoduro, o similares. Sulfonato de cicloalquilo -Cg sustituido o no substituido significa sulfonato de ciclopropilo, sulfonato de ciclobutilo, sulfonato de ciclopentilo, sulfonato de ciciohexilo, sulfonato * de metilciclopropilo, sulfonato de metilciclobutilo, sulfonato de metilciclopentilo, sulfonato de metilciclohexilo, o- similares. Arilosulfonato quiere decir sulfonato de bencilo, sulfonato de benzoilo, sulfonato de toluilo, o similares. Más particularmente, un compuesto de la fórmula general (la) puede reaccionarse con un agente de alquilatación o un agente de arilación en un solvente a la temperatura de 25-80°C, durante 30 minutos-20 horas para dar el compuesto del objeto de la fórmula general (Ib) . El agente de alquilatación o agente de arilación pueden usarse en cantidad de 1.0-1.5 equivalente. Un solvente orgánico convencional como por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida que pueden usarse en la reacción anterior.
En las reacciones anteriores, si se forma cualquier material ácido, puede agregarse cualquier material básico preferentemente como depurador para eliminar el material ácido de la fase de reacción. Tal material básico puede ser hidróxido de metal de álcali, hidróxido de metal de tierra álcali, óxido de metal de álcali, óxido de metal de tierra álcali, carbonato de metal de álcali, carbonato de metal de tierra álcali, carbonato de hidrógeno de metal álcali, carbonato de hidrógeno de metal de tierra álcali como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, óxido de calcio, carbonato de potasio, carbonato sódico, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, bicarbonato de magnesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de calcio o similares, o aminas orgánicas. El compuesto de la fórmula general (a) se describe en la técnica previa (J. Mcd. Chem., 1992, 35, 3784, 3792) o puede prepararse en un método similar en la técnica. Seguidamente la presente invención se describirá en mas detalle con referencia a los ejemplos siguientes pero estos no limitan el alcance de la invención. Los compuestos de la fórmula general (I) y fórmula (Ib) se preparan en siguientes ejemplos según el proceso mencionado (i)
(Ib)
en donde Ri, R2l R3, R4, s, Re, 7, Á, X, Y, Z son igual que anteriormente.
Ejemplo 1 1- [ (5, 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-metiltiofenilo) iperazina: a) Fenilo N- (5, 6-dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) carbamato-3-Amino-5, 6-dimetil-2-metoxipiridina (1.52 g,
0.1 mol) y fenilocloroformoato(1.56 g, 0.1 mol) fueron disueltos en diclorometano y fue agitado a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida -para retirar el solvente. El concentrado fue purificado mediante una cromatografía de columna (etiloacetato: hexano = 1:6) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 92 % 1H-RMN(CDC13) d: 2.18(3H,s), 2.36(3H,s), 4.00 (3H,s), 7.31 (5H,m), 8.07(lH,s) b) 1- [ (5, 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-metiltiofenilo) iperazina: Fenilo N- (5, 6-dimetii-2-metoxipiridina-3 -iio) -carbamato (136 mg, 0.5 mmol)' y l-(2- metiitiofenilo) -piperazina (104 mg, 0.5 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano anhidro y se agregó DBU (76 mg, 0.5 mmol) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas y concentrada bajo presión reducida para retirar tetrahidrofurano. El concentrado fue purificado mediante una cromatografía de columna (etiloacetato hexano: 2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 59% p.f. : 167-169°C 1H-RMN(CDC13) d:2.21(3H,s) , 2.43(6H,s), 3.06(4H,t), 3.68(4H,t), 4.09(3H,s), 6.89(lH,s), 7.06(lH,m), 7.1 (3H,s), 8.26 (lH,s) .
Ejemplo 2 1- t (5, 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-isopropenilofenilo) piperazina : Fenilo N- (5, 6-dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) -carbamato y 1- (2-isopropenilofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 62 % p.f. : 139-140°C 1H-Í?KN\CDC13) d:2.20(3H,s , 2.21{£H,s'. , 3.13 !4H,t) ,
3.64 (4H,t) , 3.84(3H,s) , 5.07(lH,s) , 5.13 (lH,s) , 6.64 vlH,s) , 6.98 (lH,s) , 7.04 (3H,dd) , 7.18 (lH,d) , 7.91(lH,s)" E j emplo 3 1- [ (5 , 6-Dimetil-2-metoxipiridína-3 -ilo) a inocarbon-ilo] -4- (2 , 3 , 5, 6-tetrametilfenilo) piperazina : Fenilo N- (5, 6-dimetii-2-metoxipiridina-3 -ilo) -carbamato y 1- (2 , 3 , 5, 6-tetrame ilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 71% p.f.: 190-192°C iH-FUVpHCDClg) d: 2.21(15H,s) , 2.42(3H,s) , 3.17 (4H,t) , 3.61(4H,t) , 4.08(3H,s) , 6.84(lH,s) , 6.89(lH,s) , 8.26(lH,s) .
Ejemplo 4 1- [ (5-Etilo-6-metil-2-metoxipiridina-3-ilo) amino- carbonilo] -4- (2-metiltiofenilo) piperazina: Fenilo N- (5-etilo-6-metil-2-metoxipiridina-3 - ilo) carbamato y 1- (2-metiltiofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento 56% p.f. :160-161°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.19 {3H, t) , 2.43(3H,ed 2.5C
(3K,s), 2.58(2H,c), 3.07(4H,t), 3.69(4H,t), 4.15(3H,s), 6.93 '.(lH,s), 7.06(lH,m), 7.14(3H,m), 8.35(lH,s). Masa (El) m/z: Cale, para C21H28N402 400.1932, se encontró 400.1925. Ejemplo 5 1- [ (5-Etilo-6-metil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-isopropenilofenilo) piperazina: Fenilo N- (5-etilo-6-metil-2-metoxipiridina-3-ilo) -carbamato y 1- (2-isopropenilofenilo) iperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 51% p.f. :185-187°C -LH-RMNÍCDCl-^ d: 1.18(3H,t), 2.21(3H,s), 2.42(3H,s), 2.56(2H,c), 3.08(4H,t), 3.62(4H,t), 4.03(3H,s), 5.08(lH,s), 5.13(lH,s), 6.90(lH,s), 7.02(3H,m), 7.18(lH,d), 8.25 (1H,S-) . Ejemplo 6 1- (5 -Etilo-2 -metoxi-6-metilpiridina-3 -ilo) amino-carbonilo] -4- (2,3,5, 6-tetrametilfenilo) piperazina : Fenilo N- (5-etilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) carbamato y 1- (2, 3 , 5, 6-tetrametilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 69% p.f. : 176-177°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.19(3H,t), 2.21(12H,s), - 2.44 (3H,s), 2.57(2H,c), 3.17(4H,t), 3.62(4H,t), 4.06 ?3H,s), 6.84 (1H,S), 6.92(lH,s), 8.30(lH,s). Ejemplo 7 1- [ (5-Etilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 -tiofenilo) piperazina : Fenilo N- (5-etilo-2-metoxi-6-me iipiridina-3-ilo) carbamato y 1- (3-tiofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener ei compuesto del título. rendimiento: 63% p.f. : 108-110°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.17(3H,t), 2.37(3H,s), 2.49 (2H,c), 3.28(4H,t), 3.60(4H,t), 3.98(3H,s), 6.87(4H,m), 6.98 (lH,s) , 8.18(lH,s) . Ejemplo 8 1- [ (2- etoxi-6-metil-5-propilopiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3, 5 -dimetoxifenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metoxi-6-metil-5-propilopiridina-3-ilo) carbamato y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para ofc er.er el compuesto del título, rendimiento: 67% ' p.f. : 82-84°C 1H-RMN(CDC13) d: 0.94(3H,t), 1.58(2H,m), 2.37 (3H,s), 2.49(2H,c), 3.25(4H,t), 3.66(4H,t), 3.78(6H,s), 3.99{3H,s), 6.07(3H,m), 6.88(lH,s), 8.16(lH,s) Masa (El) m/z: Cale, para C23H32N4°1 428.2423, se encontró 428.2447 Ej emplo 9 1- [ (2-Metoxi-6-metil-5-propilopiridina-3-ilo) araino-carbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina Fenilo N- (2-metoxi-6-metil-5-propilopiridina-3-ilo) carbamato y 1- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 64% p.f.: 145-146°C 1H-RMN(CDC13) d:0.95(3H,t) , 1.59(2H,m), 2.29(6H,s), 2.41(3H,s), 2.49(2H,c), 3.24(4H,t), 3.67(4H,t), 3.98(3H,s), 6.59(3H,m), 6.89(lH,s), 8.17(lH,s). Masa(EI) m/z : . Cale, para C23H32N404 428.2423, se encontró 428.2385 Ejemplo 10 1- [ (2-Metoxi-6-metil-5-propilopiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-difluorofenilo) piperazina : Fenilo N- (2-metoxi-6-metil-5-propilopirid -=- -ilo) carbamato y 1- (3 , 5-difluórofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título, rendimiento: 57% p.f. 121-123°C 1H-RMN(CDC13) d: 0.95(3H t) 1.59(2H,m), 2.38(3H,s), 2.50(2H,c), 3.29(3H,t), 3.66(3H,t), 4.00(3H,s), 6.28(lH,m), 6.36(2H,d), 6.87(lH,s), 8.17(lH,s) Ejemplo 11 1- [ (2-Metoxi-6-metil-5-propilopiridina-3-ilo) aminocarbonilo) -4- (2-metoxifenilo) piperazina : Fenilo N- (2-metoxi-6-metil-5-propilopiridina-3-ilo) carbamato y 1- (2-metoxifenilo) iperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título.
rendimiento: 71% p.f. : 109-110°C 1H-RMN(CDC13) d: 0.95(3H,t), 1.59(2H,m), 2.37 (3H,s), 2.49(2H,c), 3.12(4H,t), 3.70(4H,t), 3.89(3H,s), 3.97(3H,s), 6.91 (4H,m), 6.95(lH,s), 8.19(lH,s). Ejemplo 12 1- [ (6-Etilo-2-metoxi-5-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : Fenilo N- (6-etilo-2-metoxi-5-metilpiridina-3-ilo) -carbair.arc y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 65% p.f. : 115-116°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.21(3H,t), 2.21(3H,s), 2.65
(2H,c), 3.27(4H,t), 3.64(4H,t), 3.79(6H,s), 3.98(3H,s), 6.09 (3H,m) , 6.86(lH,s), 8.12(lH,s) Masa (El) m/z: Cale, para c22H3oN4°4 414.2267, se encontró 414.2240 Ejemplo 13 1- [ (6-Etilo-2-metoxi-5-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina: Fenilo N- (6-etilo-2-metoxi-5-metilpiridina-3 -ilo) -carbamato y 1- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 61% p.f . : 135-136°C 1H-RMN(CDC13) d : 1.22 (3H, t ) , 2.21(3H,s), 2.29(6H,s),
2.65(2H,c), 3.24(4H,t), 3.66(4H,t), 3.98(3H,s), 6.59(3H,m), 6.87 (lH,s) , 8.12 (lH,s) Masa (El) m/z: Cale, para C22H30N4°2 382.2368, se encontró 382.2376 Ejemplo 14 1- [ (6-Etilo-2-metoxi-5-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 -hidroxifenilo) piperazina : Fenilo N- (6-etilo-2-metoxi-5-metilpiridina-3-ilo) -carbamato y 1- (3 -hidroxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 56% p.f. : 168-170°C 1H-RMN(CDC13) d:1.21(3H,t) , 2.20(2H,s), 2.63(2H,t), 3.28(4H,t), 3.68(4H,t), 3,98(3H,s), 6.41(lH,d), 6.55(lH,d), 6.84(lH,m), 6.87(lH,s), 7.13(lH,t), 8.10(lH,s) . Masa (El) m/z : Cale, para C20H26N4°3 370.2004, se encontró 370.1992 Ejemplo 15 1- (2-Metoxi-5-metil,-6-propilopiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4 - (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : Fenilo N- (2-metoxi-5-metil-6-propilopiridina-3-ilo) carbamato y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 57% p.f.: 121-122°C 1H-RK!dCDCi3) 0: 0.96 (3H,t), 1.67(2H,m), 2.21 (3H,s)
2.58(2H,t), 3.26(4H,t), 3.68(4H,'t), 3.79(6H,s), 3.97(3H,s), 6.14(3H,m), 6.89(lH,s), 8.11(lH,s) Masa (El) m/z: Cale, para C23H32N404 428.2423, se encontró 428.2423 Ejemplo 16 1- [ (2-Metoxi-5-metil-6-propilopiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metoxi-5-metil-6-propilopiridina-3 -ilo) carbamato y 1- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 54% p.f. : 138-139°C 1H-RMN(CDC13) d:- 0.96(3H,t), 1.72(2H,m), 2.21 (6H,s), 2.30(3H,s), 2.59(2H,t), 3.28(4H,t), 3.76(4H,t), 3.97(3H,s), 6.70(3H,m), 6.87(lH,s), 8.11(lH,s) . Masa (El) m/z: Cale, para C23H32N402 396.2525, se encontró 396.2432 Ejemplo 17 1- [ (2-Metoxi-5-metil-6-propilopiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 -hidroxifenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metoxi-5-metil-6-propilopiridina-3-ilo) carbamato y 1- (3 -hidroxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en 'el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento 52% p.f.: 153-155°C 1H-RMN(CDC13) d : 0.95 (3H, t) , 1.69(2H,m), 2.19(3H,s), 2.59(2H,t), 3.22(4H,t), 3.68(4H,t), 3.97(3H,s), 6.42(lH,d), 6.52(lH,d), 6.87(lH,s), 7.12(lH,t), 8.09(lH,s) Masa (El) m/z : Cale, para C21H28N403 384.2161, se encontró 384.2153 Ejemplo 18 1- [N- (2-Metoxi-6, 7-dihidro-5H-ciclopen-ta [b] piri-dina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piper-azina : Fenilo N- (2-metoxi-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] -piridina-3 -ilo) carbamato y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título, rendimiento 59% p.f.: 143-144°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.10(2H,m), 2.87(4H,m), 3.12
(4H,t), 3.70(4H,t), 3.78(6H,s), 4.00(3H,s) 6.08(3H,m), 6.90(lH,s), 8.24(lH,s). Ejemplo 19 1- [N- (2-Metoxi-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridi-na-3-ilo) aminocarboriilo) -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metoxi-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] -piridina-3 -ilo) carbamato y 1- (3 , 5-dimetilfenilo) -piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 55% p.f.: 183-185°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.08(2H,m), 2.28(6H,s), 2.87(4H,m), 3.22(4H,t), 3.67(4H,t), 4.00(3H,s), 6.57(3H,m), 6.89 (lH,s) , 8.24 (lH,s) . Ejemplo 20 1- [ (2-Metoxi-5, 6,7, 8-tetrahidroquinolina-3-ilo) -aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : Fenilo N- (2-metoxi-5, 6,7, 8-tetrahidroquinolinae-3-ilo) carbamato y 1- (3 , 5 -dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del misrao modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título, rendimiento: 54% p.f.: 161-163°C ÍH-RMNÍCDCI-J) d: 1.75(2H,ni), 1.84 (2H,m), 2.67
(2H,t), 2.73(2H,t), 3.27(4H,t), 3.71 (4H,t), 3.79(6H,s), 3.97(3H,s), 6.10(3H,m), 6.90(lH,s), 8.07(lH,s). Ejemplo 21 1- [ (2-Metoxi-5, 6,7, 8-tetrahidroquinolina-3 -ilo) -aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfeniio) piperazina : Fenilo N- (2-metoxi-5, 6", 7, 8 -tetrahidroquino-lina-Silo) carbamato y 1- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 51% p.f.: 143-144°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.75(2H,m), 1.84 (2H,m), 2.30(6H,s), 2.68(2H,t), 2.72(2H,t), 3.26(4H,t), 3.67(4H,t), 3.97(3H,s), 6.61(3H,m), 6.91 (lH,s), 8.07(lH,s) Ejemplo 22 1- [ (5, 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminotio-carbonilo] -4- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina : Fenilo N- (5, 6-dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) -tiocarbamato (200 mg, 0.7 mmol) y 1- (3 , 5-dimetilfenilo) -piperazina (154 mg,0.7 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano anhidro y se le agregó DBU (106 mg) . La mezcla fue,. agitada a temperatura ambiente durante 2 horas y concentrada bajo presión reducida para retirar el solvente. El concentrado fue purificado mediante una cromatografía de columna (etiloacetato hexano = 1:2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 50% p.f . : 192-193°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.21(3H,s), 2.29(6H,s), 2.36(3H,s), 3.33(4H,t), ?-S6(3H,e), 4.09(4H,t), 6.57(3H,m), 7.33(lH,s), 8.11 (lH,s). Masa (El) m/z: Cale, para 384.1983, se encontró 384.1992 Ejemplo 23 1- [ (5, 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminotio-carbonilo] -4- (3 , 5-difluorofenilo) piperazina: Fenilo N- (5, 6-dimßtil-2-metoxipiridina-3-ilo) -tiocarbamato y 1- (3, 5-difluorofenilo) iperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 22 para obtener el compuesto del título. rendimiento : 47% p.f. : 60-62°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.21(3H,s), 2.36(3H,s), 3.39 (4H,t), 3.96(3H,s), 4.10(3H,t), 6.29(3H,m), 7.33(lH,s), 8.14 (lH,s) .
Ejemplo 24 1- [ (5, 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminotio-carbonilo] -4- (3-hidroxifenilo) piperazina : Fenilo N- (5, 6-dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) tio-carbamato y 1- (3-hidroxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 22 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 43% p.f. 185-186°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.14(3H,s), 2.36{3H,s),
3.25(4H,t), 3.89(3H,s), 4.09(4H,t), 6.30(lH,d), 66.36(2H,m), 7.03(lH,t), 7.48(lH,s), 8.56(lH,s). Ejemplo 25 1- [ (2-Metoxi-6-metil-5-propilopiridina-3-ilo) -aminotiocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metoxi-6-metil-5-propilopiridina-3 -ilo) tiocarbamato y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo con el ejemplo 22 para obtener el compuesto del título; rendimiento: 55% • ' p.f. :143-144°C 1H-RMN(CDC13) d: 0.93(3H,t), 1.66(2H,m), 2.17 (3H,s), 2.65(2H,t), 3.38(4H,t), 3.79(6H,s), 3.98(3H,s), 4.15(4H,t), 6.11 (3H,m), 7.43(lH,s), 8.25(lH,s) Ejemplo 26 1- [ (2-Metoxi-5-metil-6-propilopiridina-3-ilo) -aminotiocarbonilo) -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : Fenilo N- (2-metoxi-5-metil-6-propilopiridina-3-ilo) tiocarbamato y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 22 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 52% p.f. : 183-184°C 1H-RMN(CDC13) d: C-98(3H,t), 1.72(2H,m), 2.17
(3H,s), 2.62(2H,t), 3.39(4H,t), 3.79(6H,s), 3.96(3H,s) 4.19(4H,t), 6.15(3H,m), 7.42(lH,s), 8.08(lH,s). Masa (El) m/z: Cale, para C23H32N4°3S1 4-2195, se encontró 444.2171. Ejemplo 27 1- [ (2-Metoxi-5-metil-6-propilopiridina-3-ilo) -aminotiocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metoxi-5-metil-6-propilopiridina-3-ilo) tiocarbamato y 1- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 22 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 49% p.f.: 195-197°C 1H-RMN(CDC13) d: 0.98(3H,t), 1.73 (2H,m), 2.18(6H,s), 2.34(3H,s), 2.62(2H,t), 3.47(4H,t), 3.96(3H,s), 4.01 (4H,t), 6.59(3H,m), 7.02(lH,s), 7.99(lH,s). Masa(EI) m/z : Cale, para C23H32N40-LS1 412.2296, se encontró 412.2266 Ejemplo 28 1- [ (2-Metoxi-5-metil-6-propilopiridina-3-ilo) -aminotiocarbonilo] -4- (3 -hidroxifenilo) piperazina . Fenilo N- (2-metoxi-5-metil-6-propilopiridina-3-ilo) tiocarbamato y 1- (3 -hidroxifepilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 22 para obtener el compuesto del título, rendimiento: 48% p.f. : 160-162°C 1H-RMN(CDC13) d: 0.98(3H,tV, 1.72(2H,m), 2.22
(3H,s), 2.61 (3H,t), 3.31(4H,t), 3.95(3H,s), 4.10(4H,t), 6.45(3H,m), 7.12(lH,t), 7.41(lH,s), 8.08(lH,s) Masa (El) m/z: Cale, para 21H28N402S1 400.1932, se encontró 400.1969 Ejemplo 29 1- [N- (2-Metoxi-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piri-dina-3-ilo) aminotiocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) -piperazina: Fenilo N- (2-metoxi-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] -piridina-3-ilo) tiocarbamato y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) -piperazina fueron hechos reaccionar del misrao modo que en el ejemplo 22 para obtener el compuesto del título. rendimiento: "55% p.f. : 169-170°C -H-RMLHCDClg) d: 2.10(2H,m), 2.89(4H,m), 3.30
(4H,t), 3.77(6H,s), 3.98(3H,s), 4.20(4H,t), 6.05(3H,m), 7.37(lH,s), 8.25(lH,s) Ejemplo 30 1- [N- (2-Metoxi-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piri-dina-3-ilo) aminotiocarbonilo] -4- (3 , 5 -dimetilfenilo) piperazina : Fenilo N- (2-metoxi-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] -piridina-3 -ilo) tiocarbamato y 1- (3 , 5-dimetilfenilo) -piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 22 para obtener el compuesto del título. rendimiento 53% p.f. : 159-161°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.09(2H,m), 2.28(6H,s), 2.87 (4H,m) , 3.67(4H,t), 4.00(3H,s), 4.21 (4H,t), 6.57(3H,m), 6.93(lH,s), 8.24(lH,s). Ejemplo 31 1- [ (2 -Metoxi-5 ,6,7, 8-tetrahidroquinolina-3-ilo) aminotiocarbonilo] -4- , 5-dimetoxifenilo) piperazina: Fenilo N- [ (2-metoxi-5, 6,7, 8-tetrahidroquinolina-3-ilo) tiocarbamato y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 2Z para obtener el compuesto del título, rendimiento: 56% p.f . : 160-161°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.77(2H,m), 1.83 (2H,m), 2.70
(2H,t), 2.76(2H,t), 3.38(4H,t), 3.79(6H,s), 3.96(3H,s), 4.16(4H,t), 6.12 (3H,m), 7.45(lH,s), 8.03(lH,s) Ejemplo 32 1- [ (2-Metoxi-5, 6,7, 8-tetrahidroquinolina-3-ilo) -aminotiocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina: Fenilo N- (2 -metoxi-5,'6, 7, 8-tetrahidroquinolina-3-ilo) tiocarbamato y 1- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo con el ejemplo 22 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 54% p.f. : 200-201°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.77 (2H m) , 1.84(2H,m), 2.34 (6H,s), 2.71(3H,t), 2.75(3H,t), 3.47(411, t) 3.97 (3H,s), 4.42(4H,t), 6.35(311,m), 6.91 (lH,s), 7.91 (lH,s) Ejemplo 33 1- [ (5, 6-Dimetil-2-metilaminopiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3, 5-dimetoxifenilo) piperazina: Fenilo N- (5, 6-dimetil-2-metilaminopiridina-3-ilo) carbamato y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título, rendimiento: 54% p.f. :150-151°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.29(3H,s), 2.48(3H,s),
3.29(4H,t), 3.45(3H,s), 3.77(6H,s), 3.79(4H,t), 6.10(3H,m), 7.40 (lH,s) Ejemplo 34 1- [ (5, 6-Dimetil-2-metilaminopiridina-3-ilo) amino-carbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina : Fenilo N- (5 , 6-dimetil-2-metilaminopiridina-3-ilo) carbamato y 1- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 52% p.f.: 160-162°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.30(9H,s), 2.48 (3JEÍ, s) , 3.31 (4H,t), 3.46(3H,s), 3.78(4H,t), 6.60(3H,m), 7.41(lH,s) Ejemplo 35 1- [ (5-Etilo-6-metil-2-metilaminopiridina-3-ilo) -aminocarbonilo] -4- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina: Fenilo N- (5-etilo-6-metil-2-metilaminopiridina-3-ilo) carbamato y 1- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el . compuesto del título.
rendimiento: 56% p.f.: 143-145°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.22(3H,t), 2.28(6H,s), 2.52 (3H,s), 2.72(2H,c), 3.29(4H,t), 3.45(3H,s), 3.78(4H,t), 6.59(3H,m), 7.41(lH,s) Ejemplo 36 1- [ (2-Metilamino-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] -piridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) -piperazina : Fenilo N- (2-metilamino-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina-3 -ilo) carbamato y 1- (3 , 5-dimetoxi-fenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento 49% p.f. : 148-150°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.09(2H,m), 2.95(4H,m), 3.30 (4H,t), 3.47(3H,s), 3.77(4H,t), 3.80(6H,s), 6.10(3H,m), 7.49(lH,s) . Ej emplo 37 1- [ (2 -Metilamino-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] -piridina-3 - ilo) aminocarbonilo] -4 - (3 , 5 -dimetilfenilo) piper-azina : Fenilo N- (2 -metilamino- 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta-[b] piridina-3 -ilo) carbamato y 1 - (3 , 5 -dimetil-f enilo) -piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo -1 para obtener el compuesto del título. rendimiento 48% p.f . : 185-187°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.14(2H,m), 2.29(6H,s) 2.95
(4H,m), 3.32(4H,t), 3.47(3H,s), 3.79(4H,t), 6.59(3H,m), 7.48 (1H, 5) . Ejemplo 38 1- { [5, 6-Dimetil-2- (4-t-butoxicarbonilopiperazi-nilo) pi idina-3-ilo] aminocarbonilo} -4- (3 , 5-ditpetoxifeniío) -piperazina: Fenilo N- [5, 6-dimetil-2- (4 ' -t-butoxicarbonilo-piperazinilo) piridina-3 -ilo] carbamato y 1- (3 , 5-dimetoxi-fenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento 58% p.f. : 74-75 °C 1H-RMN(CDC13) d: 1.46(9H,s), 2.20(3H,s), 2.21(3H,s), 2.90(4H,t), 3.20(4H,t), 3.55(4H,t), 3.65(4H,t), 3.98(3H,s), 6.02(3H,m), 8.20 (lH,s). Ejemplo 39 l-{ [5, 6-Dimetil-2- (4-t-butoxicarbonilopiperazi-nilo) piridina-3-ilo] aminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetilfenilo) -piperazina:
Fenilo N- [5, 6-dimetil-2- (4 ' -butoxicarbonilopiper-azinilo) piridina-3-ilo] carbamato y 1- (3 , 5-dimetilfenilo) -piperazina fueron..hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 56% p.f. :155-156°C ÍH-RMNÍCDCI-J) d: 1.48(9H,s), 2.22(3H,s), 2.29 (6H,s), 2.35(3H,s), 2.95(4H,t), 3.25(4H,t), 3.57(4H,t), 3.67(4H,t), 6.59(3H,m), 8.21(lH,s). Ejemplo 40 1- { [5-Etilo-6-metil-2- ( , -t-butoxicarbonilopiper-azinilo) piridina-3-ilo] aminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetoxi-fenilo) iperazina : Fenilo N- [5-etilo-6-metil-2- ( ' -t-butoxicar-bonilopiperazinilo)piridina-3 -ilo) carbamato y l-(3,5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo , que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento 52% p.f.: 119-120°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.25(3H,t), 1.48(9H,s), 2.38 (3H,s), 2.51(2H,c), 2.96(4H,t), 3.27(4H,t), 3.58(8H,m), 3.78(6H,s), 6.08 (3H,m) , 8.24(lH,s) Ejemplo 41 1- { [5-Etilo-6-metil-2- (4 ' -t-butoxicarbonilopiper-azinilo) piridina-3 -ilo] aminocarbonilo} -4- (3, 5-dimetil -fenilo) piperazina : Fenilo N- [5-etilo-6-metil-2- (4 ' -t-butoxi-carbonilopiperazinilo)piridina-3 -ilo] carbamato y l-(3,5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 50% p.f. : 126-128°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.20(3H,t), 1.49(9H,s), 2.29(6H,s), 2.39(3H,s), 2.52(2H,c), 2.98(4H,t), 3.23(4H,t), 3.59(8H,m), 6.59(3H,m), 7.58(lH,s), 8.26(lH,s) Ejemplo 42 1- [ (5, 6-Dimetil-2-piperazinilopiridina-3-ilo) -aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina: l-{ [5, 6-Dimetil-2- (4-t-butoxicarbonilopiper-azinilo) piridina-3 -ilo-aminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetoxi-fenilo) piperazina (0.218 g, 0.4 mmol) fueron disueltos en diclorometano: nitrometano = 2:1 (10 ml) y anisol (0.26 g, 2.4 mmol) y cloruro de aluminio (0.3 g, 2,4 mmol) fueron agregados lentamente al mismo. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 min. Agua destilada (50 ml) fue agregada a la mezcla y la mezcla fue hecha básica con NaHC03 saturado y se extrajo con diclorometano y entonces concentrada bajo presión reducida para retirar el solvente. El concentrado fue purificado mediante una cromatografía de columna (metanol : diclorometano = 8:1) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 89% p.f. Fase oleosa ^-H-RMNÍCDCl-j) d: 2.21(3H,s), 2.35(3H,s), 3.02 (4H,t), 3.34(4H,t), 3.59(4H,t), 3.62(4H,t), 3.78(6H,s), 6.08(3H,m), 8.18(lH,s) Ejemplo 43 1- [ (5, 6-Dimetil-2-piperazinilopiridina-3-ilo) -aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina: 1- { [5, 6-Dimetil-2- (4 ' -t-butoxicarbonilopiper-azinilo)piridina-3-ilo] aminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetil-fenilo) -piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que el Ejemplo 42 para obtener el compuesto del título rendimiento: 85% p.f.: 103-105°C . 1H-RMN(CDC13) d: 2.16(3H,s), 2.24(6H,s),
2.40(3H,s), 3.30(4H,t), 3.44(4H,t), 3.50(4H,t), 3.81 (4H,t), 6.95(3H,m), 7.72(lH,s) Ejemplo 44 1- [ (5-Etilo-6-metil-2-piperazinilopiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina: 1- { [5-Etilo-6-raetil-2- (4 ' -t-butoxicarbonilopiper-azinilo) piridina-3-ilo] aminocarbónilo} -4- (3 , 5-dimetoxi-fenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 42 para obtener el compuesto del título. rendimiento 88% p.f.: 68-70°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.20(3H,t), 2.40(3H,s), 2.52(2H,c), 2.75(4H,t), 3.32(4H,t), 3.70(8H,m), 3,78(6H,s), 6.09(3H,m), 7.68(lH,s), 8.23(lH,s). Ejemplo 45 1- [ (5-Etilo-6-metil-2-piperazinilopiridina-3-ilo) -aminocarbonilo] -4- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina: 1- { [5-Etilo-6-metil-2- (4 ' -t-butoxicarbonilopiper-azinilo)piridina-3-ilo] aminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetilfenilo) -piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 42 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 85% p.f. :100-102°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.20(3H,t), 2.28(6H,s), 2.39 (3H,s), 2.65(2H,c), 2.76(4H,t), 3.00(4H,t), 3.23(4H,t), 3.70(4H,t), 6.58(3H,m), 7.66(1H, s) , 8.24(lH,s). Ejemplo 46 1- [ (5-Acetilo-2-metox-6-metilpiridina-3 -ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina :
Fenilo N- (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) carbamato (200 mg, 0.67 mmol) y l-(3,5-dimetoxifenilo) piperazina (150 mg, 0.67 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) y se agregó DBU (100 mg, 0.67 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, y concentrada bajo presión reducida para retirar tetrahidrofurano. El concentrado fue purificado mediante una cromatografía de columna (etiloacetato: hexano = 1:2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 83% p.f. :149-151°C 1H-RMN(CDC13) • d: 2.57(3H,s), 2.65(3H,s), 3.28(4u,t, J=4.65Hz), 3.70 (4H,t, J=4.65Hz) , 3.79(6H,s), 4.06(3H,s), 6.09(lH,s), 6.14(2H,d), 6.94(lH,s), 8.87(lH,s) Ejemplo 47 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) iperazina: Fenilo N- (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3 -ilo) carbamato y 1- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 46 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 82% p.f . : 66-69°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.31(6H,s), 2.57(3H,s), 2.65 (3H,s), 308(4H,t), 3.30(4H,t)", 4.10(3H,s), 6.71(2H,d), 6.94 (lH,s), 889(lH,s) Ejemplo 48 1- t (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) amino-, carbonilo] -4- (3, 5-difluorofenilo) piperazina : Fenilo N- (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) carbamato y 1- (3 , 5-difluorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 46 para obtener el compuesto del título, rendimiento: 77% p.f. : 180-181°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.57(3H,s), 2.65(3H,s), 3.33 (4H,t, J=5.0Hz), 3.74(4H,t, J=5.0Hz), 4.07(3H,s) 6.37(lH,s), 6.46 (2H,d), 6.93(lH,s), 8.85(lH,s). Ejemplo 49 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3, 5-diclorofenilo) piperazina: Fenilo N- (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) carbamato y 1- (3 , 5-diclorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 46 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 81% m .p: fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 2.57(3H,s), 2.65(3H,s), 3.34 (4H,t), 3.78(4H,t), 4.04(3H,s), 6.93(3H,m), 8.80(lH,s) Ejemplo 50 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) amino-carbonilo] -4- (2, 3 -dimetilfenilo) piperazina: Fenilo N- (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) carbamato y 1- (2, 3-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 46 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 81% p.f.: 173-174°C iH-RMNÍCDCl-g) d: 2.29(6H,s), 2.58(311Hs), 2.65(3H,s), 2.98(4H,t), 3.70(4H,t), 4.06(3H,s), 6.91 (lH,d), 6.97(1H, s) , 7.10(lH,t), 8.89(lH,s) Ejemplo 51 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2 -metoxifenilo) piperazina: Fenilo N- (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) carbamato y 1- (2 -metoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 46 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 79% p.f . : 153-154°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.58(3H,s), 2.65(3H,s). 3.15 (4H,t), 3.73(4H,t), 3.90(3H,s),_ 4.06(3H,s), 6.91(lH,d), 6.96(lH,d), 6.97(1H, s) , 7.10(lH,t), 8.89(1H, s) Ejemplo 52 1- t (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 -hidroxifenilo) piperazina : Fenilo N- (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) carbamato y 1- (3-hidroxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 46 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 76% p.f.: fase oleosa ^-RMNÍCDCl-j) d: 2.60(3H,s), 2.72(3H,s), 3.34 (4H,t), 3.79(4H,t), 3.98(3H,s), 6.45(3H,m), 6.98(lH,m), 8.97(lH,s) Ejemplo 53 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminotiocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : Fenilo N- (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) iocarbamato y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 22 para obtener el compuesto del título, rendimiento: 77% p.f. : 167-169°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.58(3H,s), 2.68(3H,s), 3.47 (4H,t), 3.81(6H,s), 4.05(3H,s), 4.36(4H,t), 6.42(3H,m), 7.49 (lH,s) , 9.05 (lH,s) Ejemplo 54 1- t (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminotiocarbonilo] -4 - (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina . Fenilo N- (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) tiocarbamato y 1- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 22 para obtener el compuesto del título, rendimiento 75% p.f. : 176-177°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.34(6H,s), 25.8(3H,s), 2.68 (3H,s), 3.48(4H,t), 4.06(3H,s), 4.43(4H,t), 7.05(3H,m), 7.52(lH,s), 9.04(lH,s) Ejemplo 55 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminotiocarbonilo] -4- (3 -hidroxifenilo) piperazina: Fenilo N- (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) tiocarbamato y 1- (3 -hidroxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 22 para obtener el compuesto del título, rendimiento: 71% p.f. : 114-115°C 1H-RMN(CDCl3) d: 2.56(3H,s), 2.75 (3H,s), 3.68(4H,t), 4.05(3H,s), 4.45(4H,t), 7.30(4H,m), 9.03(lH,s) Masa (El) m/z: Cale, para C23H3QN404S-L 458.1987, se encontró 458.2527 Ejemplo 56 l-{ [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo] aminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina (100 mg, 0.23 mmol) fueron disueltos en anhidro etanol(15 ml) y se agregó NaBH4(8.66 mg) . La solución de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida para retirar etanol y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato: hexano 2:1) para obtener el compuesto del título rendimiento: 97% p.f. :124-126°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.48(3H,d), 2.42(3H,s), 3.27 (4H,t), 3.69(4H,t), 3.79(6H,s), 3.99(3H,s), 5.03(lH,c), 6.09(lH,s), 6.15(2H,d), 6.90(lH,s), 8.46(lH,s) Masa (El) m/z: Cale, para 22C30N4O5 430.2216, se encontró 430.2265 Ejemplo 57 l- { [5- ( 1-Hidroxietilo) -2 -metoxi- 6 -metilpiridina-3 -ilo] aminocarbonilo} -4 - (3 , 5-dimetilf enilo) piperazina : 1 - [ ( 5 -Acetilo-2-metoxi-6 -metilpiridina-3 -ilo) aminscarbonilo] -4 (3,5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 56 para obtener el compuesto del título. rendimiento :95% p.f. :153-154°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.48(3H,d), 2.30(6H,s), 2.42 (3H,s), 3.26(4H,t), 3.68(4H,t), 3.99(3H,s), 5.05(lH,c), 6.71 (2H,d), 6.96(lH,s), 8.46(1H, s) Masa (El) m/z : Cale, para C22H30N4O3 398.2317, se encontró 398.2343 Ejemplo 58 l-{ [5- (1-hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3 -ilo] aminocarbonilo} -4- (2 , 3 -dime ilfenilo) piperazina: 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo] aminocarbonilo] -4- (2, 3-dimetilfenilo) iperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 56 para ^obtener el compuesto del título. rendimiento: 96% p.f.: 100-102°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.47(3H,d), 1.59(3H,s), 2.25(3H,s), 2.28(3H,s), 2.43(3H,s), 2.93(4H,t), 3.66(4H,t), 3.99(3H,s), 5.05(lH,c), 6.93 (3H,m), 7.11 (lH,m), 8.48(lH,s). Ejemplo 59 l-{ [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3 -ilo] aminocarbonilo-4- (3, 5-difluorofenilo) piperazina: 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-difluorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del misrao modo que en el Ejemplo 56 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 97% p.f. :184-186 C 1H-RMN(CDC13) d: 1.48(3H,d), 2.50(3H,s), 3.30(4H,t), 3.70(4H,t), 4.11(3H,s), 5.06(lH,c), 6.33(lH,s), 6.42(2H,d), 6.92(lH,s), 8.5 (lH,s) Ejemplo 60 l-{ [5- (1-hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3 -ilo] aminocarbonilo} -4- (3 , 5-diclorofenilo) piperazina : 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) amino-carbonilo-4- (3 , 5-diclorofenilo) piperazina: fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 56 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 95% p.f. : 197-200 °C -H-RMNÍCDClg) d: 1.46(3H,d), 2.41(3H,s), 3.28 (4H,t), 3.66(4H,t), 3.96(3H,s), 5.20(lH,c), 7.02(3H,m), 8.42 (lH,s) .
Ejemplo 61 l-{ [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3 -ilo] aminocarbonilo) -4- (2 -metoxifenilo) piperazina: 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) amino-carbonilo] -4- (2-metoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 56 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 97% p.f.: 88-90°C 1H-RM (CDC13) d: 1.47(3H,d), 2.42(3H,s), 3.11
(4H,t), 3.70(4H,t), 3.89(3H,s), 3.99(3H,s), 5.03(lH,c), 6.89(3H,m), 6.94(lH,s), 7.05(lH,m), 8.48(lH,s) '. Ejemplo 62 1- ( [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo] aminocarbonilo} -4- (3 -hidroxifenilo) piperazina : 1- [5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 -hidroxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 56 para obtener el compuesto del título. rendimiento 87% p.f.: 194-196°C 1H-RM (CDC13) d: 1.47(3H,d), 2.41(3H,s), 3.27(4H,t), 3.79(4H,t), 3.98(3H,s), 5.04(1H4), 6.57(3H,m), 6.90(lH,s), 7.13(lH,t), 8.41(1H, s) Ejemplo 63 1- ( [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminotiocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) amino-tiocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 56 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 89% p.f.: 189-190°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.47(3H,d), 2.43(3H,s), 3.35
(4H,t), 3.78(6H,s), 3.97(3H,s)', 4.09(4H,t), 5.05(lH,c), 6.07(3H,m), 7.35(lH,s), 8.42(lH,s). Ejemplo 64 l-{ [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3 -ilo] aminotiocarbonilo} -4- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina : 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminotiocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 56 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 88% p.f. : 170-172°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.46(3H,d), 2.29(6H,s), 2.43(3H,s), 3.43(4H,t), 3.97(3H,s), 4.10(4H,t), 5.06(lH,c), 6.60(3H,m), 7.37(lH,s), 8.40(lH,s) Ejemplo 65 l-{ [5- (1-hidroxi-l-metiletilo) -2-metoxi-6-metil-piridina-3-ilo] aminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina: l-{ (5-Acetilo-2-metoxi-6-rnetilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo) -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina (214 mg, 0.50 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano (10 ' ml) y C3MgBr (0.50ml, 1.50 mmol) fue agregado lentamente. La mezcla de la solución fue puesta a reflujo durante 15 horas y concentrada bajo presión reducida para retirar el solvente y se' extrajo con etiloacetato, secada y filtrada. El resultante fue purificado mediante una cromatografía de columna (etiloacetato : hexano = 1:2) para obtener el compuesto del título rendimiento: 84% p.f.: 146-148°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.64(6H,s), 2.64(3H,s), 3.25 (4H,t), 3.67(4H,t), 3.78(6H,s), 3.99(3H,s), 6.07(3H,m), 6.86(lH,s) , 8.47(lH,s) . Ejemplo 66 l-{ [5- (1-hidroxi-l-metiletilo) -2-metoxi-6-metil-piridina-3-ilo] aminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina. 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) amino-carbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 65 para obtener el compuesto del .título. rendimiento: 81% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 1.64(6H,s), 2.29(6H,s), 2.65
(3H,s), 3.24(4H,t), 3.67(4H,t), 3.99(3H,s), 6.59(3H,m), 7.05(lH,s), 8.48(lH,s) Ejemplo 67 1- { [5- (1-Hidroxi-l-metilpropilo) -2-metoxi-6-metil-piridina-3-ilo] aminocarbonilo} -4- (3, 5-dimetoxifenilo) piperazina: 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina (214 mg, 0.50 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano (10 ml) y C2H5MgBr (0.50 mg, 1.50 mmol) fue agregado lentamente. La solución mezcla fue puesta a reflujo durante 15 horas y concentrada bajo presión reducida para retirar el solvente y se extrajo con etiloacetato, secada y filtrada. El resultante fue purificado mediante una cromatografía de columna (etiloacetato : hexano 1:2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 76% p.f. : 127-129°C 1H-RMN(CDC13) d: 0.83(3H,t), 1.63(3H,s), 1.94 (2H,m), 2.61(3H,s), 3.26(4H,t), 3.68(4H,t), 3.79(6H,s), 3.99(3H,s), 6.08(3H,m), 6.86(lH,s), 8.44(lH,s) Ejemplo 68 1- { [5- (1-Hidroxi-l-metilpropilo) -2-metoxi-6-metil-piridina-3-ilo] aminocarbonilo} -4- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina: 1- [5-Acetil-2-metoxi-6-metilpiridin-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 67 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 74% p.f. : 164-165°C 1H-RMN(CDC13) d: 0.83(3H,t), 1.60(3H,s), 1.95 (2H,m) , 2.29(6H,s), 2.61(3H,s), 3.23(4H,t), 3.67(4H,t), 3.99(3H,s), 6.59(3H,m), 6.87(lH,s), 8.45(lH,s) Ejemplo 69 1- [5- ({ [4- (3, 5-Dimetoxifenilo) piperazino] carbonil} -amino) -6-metoxi-2-metilpiridina-3-ilo) etilo etantioato: Trifenilofosfina (262 mg, 1.0 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano (15 ml) y azodicarboxilato dietilo (157µl, 1.0 mmol) fue agregada y entonces la mezcla fue agitada a 0 °C durante 3Omin. 1- { [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3 -ilo] aminocarbonilo} -4- (3, 5-dimetoxifenilo) piperazina (21,3 mg, 0.5 mmol) y ácido tioacético (72 µl, 1.0 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano y fueron agregados en la solución nombrada. La solución mezcla fue agitada a 0 °C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces fue concentrada bajo presión reducida para retirar el solvente. El concentrado fue purificado mediante una cromatografía de columna (etiloacetato: hexano = 1:2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 62% p.f.: fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 1.55(3H,d), 2.20(3H,s), 2.39 (3H,s), 3.15(4H,t), 3.57(4H,t), 3.69(6H,s), 3.90(3H,s), 4.74 (lH,c), 6.01 (3H,m) , 6.89(lH,s), 8.33(lH,s) Ejemplo 70 1- [5 ( { [4- (3 , 5-Dimetilfenilo) piperazina] carbonilo} -amino) -6-metoxi-2-metilpiridina-3 -ilo] etilo etantioato: 1- ( [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo] aminocarbonilo) -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 69 para obtener el compuesto del título. rendimiento : 60% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 1.60(3H,d), 2.26(6H,s), 2.52(3H,s), 3.20(4H,t), 3.64 (4H,t), 3.96(3H,s), 4.80(lH,c), 6.56(3H,m), 6.91(lH,s), 8.38(lH,s) Ejemplo 71 1- { [2-Metoxi-6-metil-5- (1-sulfanilometil) ] aminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : 1 [5- ( { [4- (3 , 5-Dimetoxifenilo) piperazina] carbonilo} -amino) -6-metoxi-2-metilpiridina-3-ilo] etilo etantioato (180 mg, 0.37 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano (15 ml) y fue agregado LiAlH4(15 mg, 0.4 mmol) y entonces la mezcla fue agitada a 0°C durante 20min. 2N-ñCI fue agregado a dicha solución. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida para retirar el solvente y se extrajo con diclorometano, secada y filtrada. El resultante 'fue concentrado bajo presión reducida y purificado mediante una cromatografía de columna (etiloacetato: hexano = 1:2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 88% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 1.42(3H,d), 2.39(3H,s), 3.25(4H,t), 3.66(4H,t), 3.76(6H,s), 3.96(3H,s), 5.02(lH,c), 6.17(3H,m), 6.87(lH,s), 8.41(lH,s) Ejemplo 72 1- { [2-Metoxi-6-metil-5- (1-sulfanilometil) ] aminocarbonilo} -4- (3, 5 -dimetilfenilo) iperazina: 1- [5- ({ [4- (3, 5-Dimetilfenilo) piperazina] carbonilo} -amino) -6-metoxi-2-metilpiridina-3-ilo] etilo etantioato fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 71 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 87% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 1.43 (3H,d), 2.28 (6H,s),
2.40(3H,s), 3.25(4H,t), 3.72(4H,t), 5.03(lH,c), 6.64(3H,m), 6.88 (lH,s) , 8.42 (lH,s) Ejemplo 73 1- [ (2-Metoxi-6-metil-5-vinilopiridina-3-ilo) amino-carbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : l-{ [5- (l-Hidroxietilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron disueltos en cloroformo (15 ml) y fue agregado piridinio p-toluenosulfonato (60 mg, 0.23 mmol) y entonces la solución mezcla fue puesta a reflujo 16 horas. La solución fue concentrada bajo presión reducida para retirar cloroformo y fue purificada mediante una cromatografía de columna para obtener el compuesto del título. rendimiento: 93% p.f. : 140-141°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.43(3H,s), 3.27(4H,t), 3.69 (4H,t), 3.79(6H,S), 4.00(3H,s), 5.25(lH,d), 5.65(lH,d), 6.08(lH,s), 6.13(2H,d), 6.82(lH,d), 6.91 (lH,s), 8.53(lH,s) Masa (El) m/z: Cale, para C22H28N404 412.2110, se encontró 412.2119 Ejemplo 74 1- [ (2-Metoxi-6-metil-5-vinilprridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3, 5-dimetilfenilo) iperazina •"--'- l-{ [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-6 -metilpiridina-3- 5 ilo] aminocarbonilo} -4-3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 73 para obtener el compuesto del título, rendimiento: 94% p.f. : 131-132 C 10 1H-RMN(CDC13) d: 1.57(3H,s), 2.31(6H,s),
2.43(lH,s), 3.25(4H,t), 3.68(4H,'t), 4.00(3H,s), 5.25(lH,d), 5.65(lH,d) 6.60(3H,m), 6.82(lH,dd), 6.92(lH,s), 8.53(lH,s) Masa (El) m/z: Cale, para C22H28N402 380.2212, se encontró 380.2236 15 Ejemplo 75 1- [ (2-Metoxi-6-metil-5-vinilopiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-difluorofenilo) piperazina: l-{ [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3- ilo] aminocarbonilo} -4- (3 , 5-difluorofenilo) piperazina fueron 20 hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 73 para obtener el compuesto del título, rendimiento: 93% p.f. : 160-161 C 1H-RMN(CDC13) d:2.44(3H,s) , 3.30 (4H, t , J=5.5Hz) , 25 3.68 (4H,t, J=5.5Hz) , 4.01(3H,s), 5.26(lH,d), 5.65(lH,d), 6.30(lH,s), 6.39(2H,d), 6.81(lH,dd), 8.53(lH,s) Masa (El) m/z: Cale, para C22H28N404 412.2110, se ^encontró 412.2102. Ejemplo 76 1- t (5-Isopropenilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) - aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : . - { t5- (1-Hidroxi-l-metiletilo) -2-metoxi-6-metilpiri- dina-3-ilo) aminocarbonilo] } -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 73 para obtener el compuesto del título, rendimiento .96% p.f . : 83-85°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.01(3H,s), 2.38(3H,s), 3.25 (4H,t), 3.66(4H,t), 3.78(6H,s), 3.99(3H,s), 4.86(lH,s), 5.30(lH,s), 6.11 (3H,m), 6.90(lH,s), 8.18(lH,s) Ejemplo 77 1- [ (5-lsopropenilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) - aminocarbonilo) -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina: l-{ [5- (1-Hidroxi-l-metiletilo) -2-metoxi-6-metil-piridina-3-ilo] aminocarbonilo} -4- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 73 para obtener el compuesto del título, rendimiento: 93% p.f. : 140-142°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.01(3H,s), 2.29(6H,s), 2.28(3H,s), 3.23(4H,t), 3.66(4H,t), 3.99(3H,s), 4.86(lH,s), 5.18(lH,s), 6.59(3H,m), 6.91(lH,s), 8.18(lH,s) Ejemplo 78 Etilo 2- {l- [5- ({ [4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina] -carbonilo} amino) -6-metoxi-2-metilpiridina-3-ilo] etoxi} -acetato: 1- { [5- (1-Hidroxi) -2-metoxi-6-metilpiridina-3 -ilo] -aminocarbonilo) -4- (3, 5-dimetoxifenilo) piperazina (0.5 mmol) fueron disueltos en dimetilformamida (15 ml) y fue agregado NaH (18.5 mg, 0.5 mmol) y entonces la solución mezcla fue agitada a • temperatura ambiente durante 15min. Etilobromoacetato (83.5 mg, 0.5 mmol) fue agregado en la mezcla y fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida para retirar el solvente y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato :hexano-l : 2) para obtener el compuesto del título. rendimiento : 89% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 1.25(3H,t), 1.34(3H,d), 2.42 (3H,s), 3.00(4H,t), 3.29(4H,t), 3.74(6H,s), 3.97(3H,s), 4.16 (4H,s), 4.53(lH,c), 6.03 (3H,m), 7.58(lH,s) Ejemplo 79 Acido 4-{l- [5- ({ [4- (3, 5-Dimetoxifenilo) piperazina] -carbonilo} aminó) -6-metoxi-2-metilpiridina-3-ilo] etoxi} -4-oxo-butanoico: l-{ [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo] aminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina (107 mg,
0.25 mmol) y dimetilaminopiridina (3 mg, 0.025 mmol) fueron disueltos en piridina y ácido succínico anhidro (50 mg,
0.5 ramol) fue agregado. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. Agua destilada fue agregada en dicha mezcla. Dicha solución se extrajo con CH2C12 y la fase orgánica fue lavada con 1N-HC1 y entonces concentrada bajo presión reducida para retirar el solvente. El concentrado fue purificado mediante una cromatografía de columna (diclorometano:metanol 20:1) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 78% p.f.: 158-160°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.42(3H,d) 2.43 (3H, s) , 2.61 (4H, m) , 3.24(4H,t), 3.66(4H,t), 3.76(6H,s), 3.95(3H,s), 5.94(lH,c), 6.04(3H,m), 6.89(lH,s)7 8.13(lH,s) Ejemplo 80 Acido 4- (l- [5- ( { [4- (3 , 5-Dimetilfenilo) piperazina] -carbonilo}amino) -6-metoxi-2-metilpiridina-3-ilo] etoxi} -4-oxo-butanoico: l-{ [5- (1-hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo] aminocarbonilo-4- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 79 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 76% p.f. .138-140 °C 1H-RMN(CDC13) d: 1.43(3H,d), 2.27(6H,s), 2.55 (3H,s), 2.65(4H,m), 3.24(4H,t), 3.69(4H,t), 3.95(3H,s), 5.95(lH,c), 6.60(3H,m), 6.88(lH,s), 8.11 (1H ,s) Ejemplo 81 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3,5-dimetoxifenilo) piperazina : a) Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3 -ilo) carbamato: 3-Amino-2-metoxiquinolina (4 g, 23 mmol) y fenilo cloroformato (4, 04 g, 25 mmol) fueron disueltos en diclorometano y agitado a temperatura ambiente durante
2 horas. Dicha mezcla fue concentrada bajo presión reducida para retirar diclorometano y fue purificada mediante una cromatografía de columna (hexano : éter =8:1) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 75% m . p .: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 4.01(5H,s), 7.30(5H,s), 7.41 (lH,t), 7.70(lH,d), 7.71 (lH,d), 8.71 (lH,s) b) 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4-(3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3-ilo) carbamato (148 mg, 0.5 mmol) y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina (112 mg, 0.5 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano anhidro y DBU(117 mg, 0.75 mmol) fue agregado. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida para retirar tetrahidrofurano y fue purificada mediante una cromatografía de columna (hexano éter = 5:1) para obtener el compuesto, del título rendimiento: 81% p.f. : 200-201 C 1H-RMN(CDC13) d: 3.31 (4H, t , J=5.0Hz) , 3.74(4H,t), 3.79(6H,s), 4.17(3H,s), 6.09(lH,s), 6.17(2H,s), 7.35(lH,t), 7.49(lH,t), 7.71(lH,d), 7.78(lH,d), 8.78(lH,s) Masa (El) m/Z: Cale, para C23H2gN404 422.1954, se encontró 422.1952 Ejemplo 82 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3,5-dimetilfenilo) piperazina : Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3 -ilo) carbamato y 1-(3, 5-dimetilfenilo)piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 81 para obtener el compuesto del título.
rendimiento: 79% p.f. : 143~145°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.30(6H,s), 3.29(4H,t), 3.80 (4H,t), 4.18(3H,s), 6.62(3H,ra), 7.36(lH,t), 7.49(lH,t), 7.71(lH,d), 7.78(lH,d), 8.79(lH,s) Masa (El) m/z : Cale, para C23H26N402 390.2055, se encontró 390.2066 Ejemplo 83 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2,3-dimetilfenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3 -ilo) carbamato y 1-(2 , 3 -dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 81 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 83% p.f.: 174-175°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.20(3H,s), 2.39(3H,s), 3.28 (4H,t), 3.69(4H,t), 3.93(3H,s), 5.98(lH,s), 6.30(lH,t), 6.37(lH,s), 6.39(lH,s), 6.63(lH,s) „ Ejemplo 84 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3,5-difluorofenilo) piperazina : Fenilo N- (2-Metoxiquinolina-3-ilo) carbamato y 1-(3 , 5-difluorofenilo) iperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 81 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 78% p.f . , : 158-159 °C 1H-RMN(CDC13) d: 3.32 (4H, t , J=5. OHz) , 3.72(4H,t,
J=5.0Hz), 4.19(3H, s) , (6.29(lH,s), 6.39(2H,d), 7.36(lH,t), 7.50(lH,t), 7.71(lH,d), 7.81 (lH,d), 8.78(lH,s) Ejemplo 85 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3,5-diclorofenilo) piperazina : Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3-ilo) carbamato y 1- (3 , 5 -diclorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 81 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 56% p.f. :156-158 °C -Hl-RMNÍCDCl^) d: 3.33(4H,t), 3.73(4H,t), 4.21(3H,s) 6.79(lH,s), 6.83(lH,d), 6.93(lH,t), 7.26(lH,t), 7.38(lH,t), 7.52(lH,t), 7.71 (lH,d), 7.83(lH,d) Masa (El) m/z : Cale, para C21H20N4O2Cl1 430.0963, se encontró 430.0977 Ejemplo 86 1 [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-fluorofenilo) piperazina :
Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3 -ilo) carbamato y 1- (2-fluorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 81 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 81% p.f. : 156-158 °C 1H-RMN(CDC13) d: 3.18(4H,t), 3.74(4H,t), 4.18(3H,s), 6.99(2H,c), 7.07(2H,*m), 7.65(2H,m), 7.50(lH,t), 7.70(lH,d), 7.77(lH,d) Ejemplo 87 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-clorofenilo) piperazina : Fenilo N- (2 -metoxiquinolina-3-ilo) carbamato y 1- (2-clorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 81 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 78% p.f . : 79-80°C 1H-RM (CDC13) d: 3.32(4H,t), 3.74(4H,t), 4.20(3H,s), 6.82(2H,c), 6.94(2H,m), 7.34 (2H,m), 7.48(lH,d), 7.70(lH,d), 7.78(lH,d) Ejemplo 88 1- [ (2-Metoxiquinolina-3 -ilo) aminocarbonilo] -4- (3-clorofenilo) piperazina :
Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3 -ilo) carbamato y l-(3-clorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 81 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 73% p.f. : 97-98 C 1H-RMN(CDC13) d: 3.31 (4H,t), 3.73 (4H,t), 4.18(3H,s), 6.82(lH,d), 6.87(lH,d), 6.92(lH,s), 7.21(lH,t), 7.32(lH,s), 7.37(lH,t), 7.51(lH,t), 7.70(lH,d), 7.78(lH,d), 8.80(lH,s) Ejemplo 89 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3-hidroxifenilo) iperazina : Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3-ilo) carbamato y l-(3-hidroxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 81 .para obtener el compuesto del título. rendimiento: 75% p.f. :190-191 °C 1H-RMN(CDC13) d: 3.33(4H,t), 3.80(4H,t), 4.19
(3H,s), 6.47(1H,S), 6.62(2H,s), 7.16(lH,t), 7.32(lH,s), 7.37(lH,t), 7.51(lH,t), 7.72(lH,d), 7.78(lH,d), 8.78(lH,s) Ejemplo 90 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-metoxifenilo) piperazina:
Fenilo N- (2 -metoxiquinolina-3 -ilo) carbamato y 1- (2-metoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar dei mismo modo que en el Ejemplo 81 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 88% p.f. -159-161 °C 1H-RMN(CDC13) d: 3.28(4H,t), 3.71 (4H,t), 3.81 (3H,s), 4.18(3H,s), 6.52(2H,s), 6.62(lH,s), 7.23(lH,t), 7.31-7.53(3H,m), 7.72(2H,m), 8.81(lH,s) Ejemplo 91 1- [ (2 -Metoxiquinolina-3'-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-metiltiofenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3-ilo) carbamato y 1- (2-metiltiofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 81 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 78% p.f. :147-149°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.44(3H,s), 3.07(4H,t), 3.75 (4H,t), 4.18(3H,s), 7.13 (3H,m), 7.18(lH,d), 7.39(2H,m), 7.70(3H,m), 8.81 (lH,s) Ejemplo 92 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo) -4- (3-isopropoxifenilo) piperazina :
Fenilo N- (2 -raetoxiquinolina-3 -ilo) carbamato y l-(3-isopropoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplro"-82L para obtener el compuesto del título. rendimiento: 93% p.f. : 11?-113°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.34(6H,d), 3.30(4H,t), 3.74 (4H,t), 4.18(3H,s), 4.55(lH,m), 6.49(2H,s), 7.05(lH,s), 7.20(lH,t), 7.32(lH,s), 7.37(lH,t), 7.50(lH,t), 7.70(lH,d), 7.77(lH,d), 8.80(lH,s) Ejemplo 93 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo) -4- (3-ciclopropilometoxifenilo) piperazina : Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3-ilo) carbamato y 1-(3 -ciclopropilometoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 81 para obtener el compuesto del título. rendimiento 90% p.f.: 146-147°C 1H-RMN(CD.C13).. d: 0.36(2H,t), 0.65(2H,m), 1.28
(lH,m), 3.31(4H,t), 3.75(4H,t), 3.80(2H,d), 4.18(3H,s), 6.50(lH,s), 6.60(2H,s), 7.19(lH,t), 7.32(lH,s), 7.37 (lH,t), 7 .50(lH,t), 7.70(lH,d), 7.77(lH,d), 8.79(lH,s) Ejemplo 94 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-metoxi-5-metilfenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3 -ilo) carbamato y 1- (2-metoxi-5-metilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 81 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 76% p.f. 115-116°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.30(3H,s), 3.14(4H,t), 3.75
(4H,t), 3.87(3H,s), 4.18(3H,s)-, 6.79(2H,m), 6.84(lH,d), 7.35(2H,m), 7.50(lH,t), 7.72(lH,d), 7.77(lH,d), 8.82(lH,s) Ejemplo 95 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-metoxi-5-fenilofenilo) piperazina : .Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3-ilo) carbamato y 1- (2-metoxi-5-fenilofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 81 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 77% p.f. : 122-123 C 1H-RMN(CDC13) d: 3.38(4H,t) 3.86(4H,t), 3.97(3H,s), 4.18(3H,s), 7.05(2H,m), 7.34-7.45 (6H,m) , 7.50(lH,t), 7.56 (2H,d), 7.71(2H,d), 7.78(2H,d), 8.88(lH,s) Ejemplo 96 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (5-metoxi-2 -metilfenilo) piperazina : Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3-ilo) carbamato y 1- (5-metoxi-2-metilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 81 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 82% p.f.: 128-130°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.30(3H,s), 3.37(4H,t), 3.84
(4H,t), 3.78(3H,s), 3.97(3H,s)', 7.05(2H,m), 7.13(lH,d), 7.38(3H,m), 7.62(lH,d), 7.80(lH,s), 8.88(lH,s) Ejemplo 97 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (1-naftilo) piperazina: Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3-ilo) carbamato y 1- (1-naftilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 81 para obtener el compuesto del título, rendimiento : 68% p.f.: 158-160°C 1H-RMN(CDC13) d: 3.22(4H,t), 3.86(4H,t), 4.20 (3H,s), 7.13(lH,d), 7.38(2H,m), 7.43(lH,t), 7.53(3H,m), 7.62(lH,d), 7.72(lH,d), 7.80(1H, d) , 7.86(lH,d), 8.24(lH,d), 8.84(1H, s) Ejemplo 98 1- [N- (2-Metoxiquinolina-3-ilo) -N-metilaminocarbo-nilo] - (3, 5-dimetoxif nilo) piperazina: 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina (106 mg, 0.25 mmol) fueron disueltos en dimetilformamida (15 ml) e hidruro de sodio (6.0 mg,
0.25 mmol) fue agregado y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 15 min. Yodome ano (35 mg,
0.25 mmol) fue agregado a dicha solución. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas y concentrada bajo presión reducida para retirar dimetilformamida. El concentrado fue purificado mediante una cromatografía de columna (etiloacetato : hexano = 1:2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 93% p.f.: 88-89°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.93(4H,t), 3.17(3H,s), 3.34(4H,t), 3.72(6H,s), 4.15(3H,t), 5.95(2H,s), 5.98(lH,s), 7.40(lH,t), 7.61 (2H,m), 7.73(lH,s), 7.84(lH,d) Masa (El) m/z: Cale, para C24H28 404 436.2110, se encontró 436.2105 Ejemplo 99 1- [N-Etilo-N- (2-metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3,5-dimetoxifenilo) piperazina (106 mg, 0.25 mmol) fueron disueltos en dimetilformamida (15 ml) e hidruro de sodio
(6.0 mol, 0.25 mmol) fue agregado y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 15 min. Yodoetano (35 mg,
0.25 mmol) fue agregado a dicha solución. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas y concentrada bajo presión reducida para retirar dimetilformamida. El concentrado fue purificado mediante una cromatografía de columna (etiloacetato : hexano = 1:2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 91% p.f. :118-120 °C 1H-RMN(CDC13) d: 1.16(3H,t) 2.89(4H,t), 3.30 (4H.t), 3.63(2Hm), 3.71(6H,s), 4.13(3H,s), 5.93(2H,s), 5.98(lH,s), 7.41 (lH,t), 7.60(lH,t), 7.66(lH,d), 7.71 (lH,s), 7.84(lH,d) Masa(EI) m/z : Cale, para C25H3QN404 450.2227, se encontró 450.2206 Ejemplo 100 1- [N-Isopropilo-N- (2 -metoxiquinolina-3 -ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) fenilo: 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3,5-dimetoxifenilo) piperazina (106 mg, 0.25 mmol) fueron disueltos en dimetilformamida (15 ml) e hidruro de sodio (6.0 mg, 0.25 mmol) fue agregado, y la solución de la reacción fue agitada ~a. temperatura ambiente durante 15 mm. 2-Propilyoduro (42 mg, 0.25 mmol) fue agregado a dicha solución. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas y concentrada bajo presión reducida para retirar la dimetilformamida. El concentrado fue purificado mediante una cromatografía de columna (etiloacetato hexano = 1:2) para obtener él compuesto del título, rendimiento: 87% p.f.: 123-125°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.21(6H,d), 2.79(4H,t), 3.29 (4H,t), 3.70(6H,s), 4.08(3H,s), 4.41 (lH,m), 5.90(2H,s), 5.96(lH,s), 7.43(lH,t), 7.63(lH,t), 7.69(lH,d), 7.75(lH,s), 7.83 (lH,d) . Ejemplo 101 1- [N-Ciclopropilometil-N- (2-metoxiquinolina-3 -ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina. 1- [ (2-metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3,5-dimetoxifenilo) piperazina (106 mg, 0.25 mmol) fueron disueltos en dimetilformamida (15 ml) e hidruro de sodio
(6.2 mg, 0.26 mmol) fue agregado, y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 15 min. Bromometilciclo-propano(22 mg, 0.26 mmol) fue agregado a dicha solución. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas y concentrada bajo presión reducida para retirar dimetilformamida. El concentrado fue purificado mediante una cromatografía de columna (etiloacetato: hexano = 1 :2) para obtener el compuesto del título, rendimiento 78% p.f . : 118-120 °C 1H-RMN(CDC13) d: 0.41(2H,m), 0.85(2H,m), 1.28 (lH,m), 2.88(4H,t), 3.24(4H,t), 3.42(2H,d), 3.71(6H,s), 4.13(3H,s), 5.94(3H,s), 7.44(lH,d), 7.62(lH,d), 7.78(3H,m) Ejemplo 102 1- [N-Bencilo-N- (2 -metoxiquinolina-3 -ilo) aminocarbonilo] -4 - (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : 1- [ (2-Metoxiquinolina-3 -ilo) aminocarbonilo] -4- (3,5-dimetoxifenilo) piperazina (114 mg, 0.27 mmol) fueron disueltos en dimetilformamida (15 ml) e hidruro de sodio (6.6 mg, 0.27 M mol) fue agregado, y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 15 mm. Bencilobromuro (46 mg, 0.27 M mol) fue agregado a dicha solución. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas y concentrada bajo presión reducida para retirar dimetilformamida. El concentrado fue purificado mediante una cromatografía de columna (etiloacetato: hexano = 1:2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 90% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 2.92(4H,t), 3.39(4H,t), 3.72 (6H,s), 4.13(3H,s), 4.79(2H,sf, 6.01 (3H,m), 7.21 (lH,m), 7.25(2H,m), 7.33(3H,m), 7.51(lH,s), 7.57(2H,m), 7.81 (2H,d) Ejemplo 103 1- [N- (2-Metoxiquinolina-3-ilo) -N-metilaminocarbo-nilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina : 1- [ (2-Metoxiquinolina-3 -ilo) aminocarbonilo] -4- (3,5-dimetilfenilo) piperazina fueron- hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 98 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 92% p.f.: 142-143°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.27(6H,d), 2.90(4H,t), 3.17(3H,s), 3.34(4H,t), 4.15(3H,s), 6.41 (2H,s), 6.49(1H ,s), 7.40(lH,t), 7.63(lH,t), 7.65(lH,d), 7.73(lH,s), 7.84(lH,d) Masa (El) m/z : Cale, para C24H28N402 404.2212, se encontró 404.2225 Ejemplo 104 1- [N-Etilo-N- (2-metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbo-nilo] -4- (3, 5-dimetilfenilo) iperazina: 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3,5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 99 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 89% p.f. :84-86 °C 1H-RMN(CDC13) d: 1.16(3H,t), 2.21(6H,s), 2.87(4H,t), 3.30(4H,t), 3.64(2H,c), 4.13(3H,t), 6.40(2H,s), 6.48(1H,S), 7.40(lH,t), 7.62(lH,t), 7.66(lH,d), 7.71(lH,s), 7.84 (lH,d) . Ejemplo 105 1 [N-Isopropilo-N- (2-metoxiquinolina-3 -ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina : 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3,5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 100 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 84% p.f. : 114-115°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.21(6H,d), 2.20(6H,s),
2.77(4H,t), 3.28(4H,t), 4.08(3H,s), 4.39(lH,m), 6.37(2H,s), 6.46(lH,s), 7.41 (1H, t) , 7.63(lH,t), 7.69(lH,d), 7.75(lH,s), 7.83 (lH,d) . Ejemplo 106 1- [N-Bencilo-N- (2-metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina: 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 102 para obtener el compuesto del título.
rendimiento: 90% .,, p.f.: Fase oleosa H-RMN(CDC13) d: 2.24(6H,s), 2.87(4H,t),
3.31(4H,t), 4.13(3H,s), 4.80(2H,s), 6.42(3H,s), 7.49(lH,t), 7.62(2H,m), 7.72(2H,m) Ejemplo 107 1- [N- (2-Metoxiquinolina-3-ilo) -N-metilaminocarbo-nilo] -4- (3-isopropoxifenilo) piperazina: 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3-isopropoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del *, mismo modo que en el Ejemplo 98 para obtener el compuesto del título. rendimiento : 92% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 1.28(6H,d), 2.97(4H,t), 3.18
(3H,s), 3.37(4H,t), 4.14(3H,s), 4.49(lH,m), 6.41(3H,m), 7.13 (lH,m) , 7.40(lH,t), 7.62(1H, t) , 7.66(lH,d), 7.74(lH,s), 7.84 (lH,d) . Ejemplo 108 1- [N-Etilo-N- (2-metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3-isopropoxifenilo) piperazina: 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3-isopropoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 99 para obtener el compuesto del título.
rendimiento: 87% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13)1. d: 1.16(3H,t), 1.34 (6H,d), 2.89(4H,t), 3.30(4H,t), 3.63(2H,m), 4.13(3H,s), 4.55(lH,m), 6.49(2H,s), 7.05(lH,s), 7.20(lH,t), 7.32(lH,s), 7.37(lH,t), 7.50(lH,t), 7.70(lH,d), 7.77(lH,d), 8.80(lH,s). Ejemplo 109 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminotiocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3-ilo) tiocarbamato
(56 mg, 0.5 mmol) y 1- (3 , 5-dimet'oxifenilo) piperazina (111 mg, 0.5 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano anhidro y DBU (117 mg, 0.75 mmol) fue agregado. La solución de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas . Dicha solución fue concentrada bajo presión reducida para retirar tetrahidrofurano y concentrada, fue purificado mediante una cromatografía de columna (Hexano : éter = 5:1) para obtener el compuesto del título, rendimiento: 76% p.f. : 171 -172 °C 1H-RMN(CDC13) d: 3.41(4H,t), 3.81(6H,s), 4.17(3H,s), 4.21(4H,t), 6.12(lH,s), 6.20(lH,d), 7.38(lH,t), 7.54(lH,t), 7.74(lH,d), 7.81(lH,d), 8.96(lH,s) Ejemplo 110 1- t (-2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminotiocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3-ilo) tiocarbamato y 1- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 109 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 79% p.f. .170-171 °C 1H-RMN(CDC13) d: 2.30(6H,s), 3.38(4H,t),
4.09 (3H,s) , 4.17 (4H,t) , 6.63(3H,m), 7.38(lH,t), 7.54(lH,t), 7.72(lH,d), 7.81(lH,d), 8.96(1H, s) Ejemplo 111 1- [ (2-Metoxiquinolina-3 -ilo) aminotiocarbonilo] -4- (3 , 5-difluorofenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3-ilo) tiocarbamato y 1-(3 , 5-difluorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 109 para obtener el compuesto del título. rendimiento : 78% p.f. : 140-142 °C 1H-RMN(CDC13) d: 3.44(4H,t), 4.20(4H,t), 4.25(3H,s), 6.33(2H,m), 6.45(lH,d), 7.41(1H, t) , 7.56(lH,m), 7.72(lH,m), 7.97(lH,m), 8.96(lH,s) Ejemplo 112 1- t (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminotiocarbonilo] -4- (3 , 5-diclorofenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3 -ilo) tiocarbamato y 1- (3 , 5-diclorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 109 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 62% p.f. : 181-183°C 1H-RMN(CDC13) d: 3.44(4H,t), 4.20(4H,t),
4.26(3H,s), 6.77(lH,s), 6.88(2H,'t), 7.41(lH,t), 7.59(lH,t), 7.70(2H,m), 8.01(lH,t), 8.11(lH,s), 8.93 (lH,s) Ejemplo 113 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminotiocarbonilo] -4-(3 -metoxifenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metoxiquinolina-3-ilo) tiocarbamato y 1- (3 -metoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 109 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 81% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 3.17(4H,t), 3.89(3H,s), 4.17 (4H,t), 6.90(4H,m), 7.34(lH,t), 7.48(lH,t), 7.70(lH,d), 7.77 (lH,d) , 8.80 (lH,s) Ejemplo 114 1- [ (2-Metilquinolina-3-ilo) aminocarbonilo) -4- (3,5-dimetoxifenilo) piperazina : a) Fenilo N- (2-metilquinolina-3-ilo-carbamato : 3-amino-2-metilquinolina (4 g,25 mmol) y fenilo cloroformato (4.04 g, 25 mmol) fueron disueltos en cloruro de metileno y entonces fueron agitados a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución mezcla fue concentrada bajo presión reducida para retirar cloruro de metileno y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato: hexano = 1:10) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 88% 1H-RMN(CDC13) d: 2.77(3H,s), 7.30 -7.53 ( 9H, m) , 8.67(lH,s) b) 1- [ (2-Metilquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4-(3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metilquinolina-3-ilo) carbamato (140 mg, 0.5 mmol) y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina (112 mg, 0.5 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano y DBU (117 mg, 0.75 mmol) fue agregada y entonces la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Dicha solución fue concentrada bajo presión reducida para retirar tetrahidrofurano y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato: hexano = 1:2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 84% p.f. :199-200°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.8l(3H,s), 3.30(4H,t),
.76(4H,t), 3.80(6H,s), 6.08(lH,s)', 6.12(2H,d), 7.48(lH,t), 7.62(lH,t), 7.71 (lH,d), 8.03(lH,d), 8.59(lH,s) Ejemplo 115 1- [ (2-Metilquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3,5-dimetilfenilo) piperazina: Fenilo N- (2 -metilquinolina-3 -ilo) carbamato y 1-(3, 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 114 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 86% p.f. : 230-232 °C 1H-RMN(CDC13) d: 2.31(6H,s), 2.82(3H,s), 3.29(4H,t), 3.76(4H,t), 6.60(3H,s), 7.49(lH,t), 7.63(lH,t), 7.73 (lH,d), 8.05(lH,d), 8.61(1H, s). Ejemplo 116 1- [ (2-metilquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2,3-dimetilfenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metilquinolina-3-ilo) carbamato y 1-(2, 3 -dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 114 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 81% p.f. :169-170°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.28 (6H,d), 2.84 (3H,s),
3.00(4H,t), 3.76(4H,t), 6.94(2H,m), 7.11(lH,t), 7.49(lH,t), 7.63(lH,t), 7.72(lH,d), 8.07(lH,d), 8.64(lH,s). Ejemplo 117 1- [ (2-Metoxiquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-difluorofenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metilquinolina-3 -ilo) carbamato y 1-(3 , 5-difluorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 114 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 81% p.f.: 238-240°C 1H-RM (CDC13) d: 2.81(3H,t), 3.34(4H,t), 3.77(4H,t), 6.32(lH,t), 6.39(2H,d), 7.49 (1H, t) , .7.63 (1H, ) , 7.72(lH,d), 8.03(lH,d), 8.58(lH,s). Ejemplo 118 1- [ (2-Metilquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3, 5-diclorofenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metilquinolina-3-ilo) carbamato y 1-(3 , 5-diclorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 114 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 65% p.f. : 247-249°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.79(3H,s), 3.33(4H,t),
3.75(4H,t), 6.78(2H,s), 6.87(lH,s), 7.49(lH,t), 7.63(lH,t), 7.72 (lH,d) , 8.56 (lH,s) . Ejemplo 119 1- [ (2-Metilquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-metoxifenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metilquinolina-3-ilo) carbamato y l-(2-metoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 114 para obtener el compuesto del título . rendimiento: 83% p.f. : 135-136°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.82 (3H,s), 3.18 (4H,t), 3.79(4H,t), 3.91(3H,s), 6.88(lH,d), 6.97(2H,s), 7.07(lH,m), 7.48(lH,t), 7.62(lH,t), 7.72(lH,d), 8.04(lH,d), 8.63(lH,s). Ejemplo 120 1- [ (2-Metilquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-fluorofenilo) piperazina : Fenilo N- (2-metilquinolina-3-ilo) carbamato y 1- (2-fluorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del misrao modo que en el ejemplo 114 para obtener el compuesto del título . rendimiento: 84% p.f . : 201-203°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.84(3H,s), 3.20(4H,t),
3.80(4H,t), 6.99(2H,m), 7.07(2H,m), 7.49(lH,t), 7.62(lH,t), 7.71(lH,d), 8.04(lH,d), 8.62(lH,s). Ejemplo 121 1- [ (2-Metilquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-clorofenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metilquinolina-3 -ilo) carbamato y 1- (2-clorofenilo) piperazina fueron hechos' reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 114 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 72% p.f.: 180-181°C 1H-RMN(CDC13) d: 2 83(3H,s), 3.16(4H,t), 3.80(4H,t), 7.04(3H,m), 7.40(lH,d), 7.49(lH,t), 7.63(lH,t), 7.71(lH,d), 8.05(lH,d), 8.62(lH,s). Ejemplo 122 1- [ (2-Metilquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-metiltiofenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metilquinolina-3-ilo) carbamato y 1- (2-metiltiofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 114 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 76% p.f.: 165-166°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.45(3H,s), 2.85(3H,s),
3".ll(4H,t), 3.79(4H,t), 7.05(lH,m), 7.15(3H,d), 7.49(lH,t), 7.63(lH,t), 7.69(lH,d), 8.07(lH,d), 8.62(lH,s) . Ejemplo 123 1- [ (2-Metilquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-metoxi-5-metil fenilo) piperazina : Fenilo N- (2-metilquinolina-3-ilo) carbamato y 1- (2-metoxi-5-metilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 114 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 80% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 2.30(3H,s), 2.72(3H,s), 3.17(4H,t), 3.70(4H,t), 3.87(3H,s), 6.77(lH,s), 6.82(2H,s), 7.73(4H,m), 8.60(lH,s). Ejemplo 124 1- [ (2-Metilquinolina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (1-naftilo) piperazina : Fenilo N- (2-metilquinolina-3 -ilo) carbamato y 1- (1-naftilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 114 para obtener el compuesto del título.
rendimiento: 64% p.f . : 220-222°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.83(3H,s), 3.23(4H,t), 3.80(4H,t), 6.91(lH,s), 7.12(lH,d), 7.44(lH,d), 7.50 (3H,m), 7.61(2H,m), 7.73(lH,d), 7.86(lH,d), 8.05(lH,d), 8.23(lH,d), 8.64 (1H, s) . Ejemplo 125 1- [ (2 -Metilquinolina-3 -ilo) aminotiocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina: a) Fenilo N- (2 -metilquinolina-3 -ilo) tiocarbamato : 3-Amino-2-metilquinoliha (4 g, 25 mmol) y fenilo clorotionoformiato (4.32 g, '25 mmol) fueron disueltos en cloruro de metileno y entonces fue agitado a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución mezcla fue concentrada bajo presión reducida para retirar cloruro de metileno y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato: hexanq =1: 2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 78% 1H-RMN(CDC13) d: 2.77(3H,s), 7.09-7.90 ( 9H, m) ,
9.14 (lH,s) . b) 1- [ (2-Metilquinolina-3-ilo) aminotiocarbonilo] -4-(3 , 5 -dimetoxifenilo) piperazina: Fenilo N- (2-metilquinolina-3-ilo) tiocarbamato (147 mg, 0.5 mmol) y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina (112 mg, 0.5 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano anhidro y DBU (117 mg, 0.75 mmol) fue agregado, y entonces la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas . Dicha solución fue concentrada bajo presión reducida para retirar tetrahidrofurano y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato : hexano = 1:2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 86% p.f. : 211-212°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.81(3H,s), 3.35(4H,t),
3.79(6H,s), 4.14(4H,t), 6.07(3H/s), 7.49(2H,t), 7.68(2H,m), 8.01 (lH,s) , 8.07 (lH,d) Ejemplo 126 1- [ (2-Metilquinolina-3-ilo) aminotiocarbonilo] -4-(3 , 5-dimetilfenilo) piperazina Fenilo N- (2-metilquinolina-3 -ilo) tiocarbamato y 1-(3, 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 125 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 81% p.f. : 196-197°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.27(6H,s), 2.81(3H,s), 3.31 (4H,t), 4.11 (4H,t), 6.53(2H,s), 6.58(lH,s), 7.48(2H,t), 7.67(2H,m), 7.96(lH,s), 8.04(lH,d) Ejemplo 127 1- [ (2-Metilquinolina-3*-ilo) aminotiocarbonilo) -4 - (3 , 5-difluorofenilo) piperazina Fenilo N- (2-metilquinolina-3-ilo) tiocarbamato y 1- (3, 5-difluorofenilo) iperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 125 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 74% p.f . : 211-213°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.85(3H,s), 3.43(4H,t),
4.22(4H,t), 6.33 (2H,m), 7.49(lH t), 7.64(lH,d), 7.72(lH,t), 8.16 (2H,m) Ejemplo 128 1- { [2- (Piridina-2-ilo) quinolina-4-ilo] aminocar-bonilo} -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : Fenilo N- [2- (piridina-3-ilo) quinolina-4-ilo) carbamato (171 mg, 0.5 mmol) y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) -piperazina (111 mg, 0.5 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano anhidro y DBU(117 mg, 0.75 mmol) fue agregada y entonces la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Dicha solución fue concentrada bajo presión reducida para retirar tetrahidrofurano y fue purificada mediante una cromatografía de columna
(diclorometano : metanol= 20:1) para obtener el compuesto del título.
rendimiento: 73% p.f. :97-98°C 1H-RMN(CDC13) d: 3.34(4H,t), 3.79(6H,s), 3.90(4H,t), 6.07(lH,s), 6.12(2H,s), 7.43(lH,t), 7.50(lH,t), 7.68(lH,t), 7.93(H,t), 8.26(lH,d), 8.59(lH,d), 8.80(lH,d), 8.98 (1H,S) Masa (El) m/z: Cale, para C31H27N503 517.2113, se encontró 517.3244 Ejemplo 129 1- [2- (Piridina-3-ilo) quinolina-4-ilo] aminocarbonilo-4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : Fenilo N- [2-piridina-3-ilo) quinolina-4-ilo] carbamato (171 mg, 0.5 mmol) y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina (111 mg, 0.5 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano anhidro y DBU(117 mg, 0.75 mmol) fue agregado y entonces la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas . Dicha solución fue concentrada bajo presión reducida para retirar tetrahidrofurano y fue purificada mediante una cromatografía de columna (diclorometano: metanol = 20:1) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 67% p.f. :95-96°C 1H-RMN(CDC13) d: 3.36(4H,t), 3.87(6H,s), 3.90(4H,t), 6.08(lH,s), 6.12(2H,s), 7.50(lH,t), 7.71(lH,t), 7,93(lH,t), 8.25(lH,d), 8.53(lH,d), 8.67(lH,s), 8.73(lH,d), 9.35 (1H,S) Ejemplo 130 1- { [2- (Tieno-2-ilo) quinolina-4-ilo] aminocarbo-nilo] } -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina: Fenilo N- [2- (tieno-2 -ilo) quinolina-4-ilo] carbamato (173 mg, 0.5 mmol) y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina (111 mg, 0.5 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano anhidro y DBU (117 mg, 0.75 mmol) fue agregado. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, concentrada bajo presión reducida para retirar tetrahidrofurano y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato hexano = 1:1) para obtener el compuesto del título. rendimiento 61 % p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 3.37(4H,t), 3.59(6H,s), 3.97(4H,t), 7.01(3H,m), 7.49(lH,t), 7.69(lH,t), 7.93(lH,t), 8.20(lH,d), 8.52(lH,d), 8.64(lH,s), 8.71(lH,d), 9.35(lH,s) Ejemplo 131 1- { [2- (Piridina-3-ilo) quinolina-4-ilo] aminocarbo-nilo-4- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina: Fenilo N- [2- (piridina-3-ilo) Quinolina-4-ilo] carbamato (171 mg, 0.5 mmol) y 1- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina (95 mg,0.5 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano anhidro y DBU (117 mg, 0.75 mmol) fue agregado. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante- 2 horas, concentrada bajo presión reducida para retirar tetrahidrofurano, y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato:hexano = 1:1) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 64% p.f. : 211-213°C 1H-RMN(CDC13) d: 2.31(6H,s), 3.32(4H,t), 3.85(4H,t), 6.61(3H,s), 7.47(lH,t), 7.55(lH,t), 7.72(lH,t), 7.86(lH,t), 8.25(lH,d), 8.53(lH,'d), 8.66(lH,s), 8.72(lH,d), 9.37(lH,s) Ejemplo 132 1- [N- (5, 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) -N-metilaminocarbonilo] -4- (3, 5-dimetoxifenilo) piperazina : 1- [ (5, 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3, 5-dimetoxifenilo) piperazina (100 mg, 0.25 mmol) fueron disueltos en dimetilformamida (15ml) y hidruro de sodio (6.0 mg, 0.25 mmol) fue agregado. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 15 min y yodometano (35 mg, 0.25 mmol) le fue agregado. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada bajo presión reducida para retirar dimetilformamida, y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato hexano=l :2) para obtener el compuesto del título. rendimiento 94% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) : 2.17 (3H, s) , 2.38(3H,s), 2.92(4H,t),
3.04(3H,s), 3.29(4H,t), 3.74(6H,s), 3.96(3H,s), 6.0Ó(3H,m), 7.08 (lH,s) Ejemplo 133 1- [N-Etilo-N- (5 , 6-dimetil-2-metoxipiridina-3 -ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina: 1- t (5 , 6-Dimetil-2-metox-ipiridina-3 -ilo) aminocarbonilo] -4-dimetoxifenilo) piperazina (IDO mg, 0.25 mmol) fueron disueltos en dimetilformamida (15 ml) e hidruro de sodio (6.0 mg, 0.25 mmol) fue agregado, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 min. y entonces fue agregado yodoetano(39.2 mg, 0.25 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada bajo presión reducida para retirar dimetilformamida, y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato hexano=l:2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 86% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d:1.08(3H,t) , 2.04(3H,s) 2.38(3H,s), 2.90(4H,t), 3.26(4H,t), 3.52(2H,c), 3.74(6H,s), 5.99(3H,m), 7.06(lH,s) Ejemplo 134 1- [N-lsopropilo-N- (5, 6-dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3, 5-dimetoxifenilo) piperazina : 1- [ (5, 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminocarbo-nilo] -4- (3, 5-dimetoxifenilo) piperazina (100 mg, 0.25 mmol) fueron disueltos en dimetilformamida (15 ml) y además fue agregado hidruro de sodio (6.0 mg,0.25 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 min., y entonces
2-yodopropano (42 mg,0.25 mmol) fue agregado. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante
16 horas, concentrada bajo pre'sión reducida para retirar dimetilformamida, y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato: hexano=l . - 2 ) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 78% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d:1.13 (6H,d) , 2.19(3H,s), 2.38(3H,s), 2.82(4H,t), 3.26 (4H,t), 3.74 (6H,s), 3.89(3H,s), 4.27(lH,m), 6.06(lH,s), 6.10(2H,d), 7.07(lH,s), 8.14(lH,s) Masa (El) m/z: Cale, para C24H34N404 442.2580, se encontró 442.2538 Ejemplo 135 1- [N- (5, 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) -N-metilaminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina: 1- [ (5, 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3, 5-dimetil fenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 132 para obtener el compuesto del título . rendimiento: 97% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 2.15(6H,s), 2.23 (3H,s), 2.37(3H,s), 2.89(4H,t), 3.04(3H,s), 3.30(4H,t), 3.97(3H,s), 6.46(3H,m), 7.08(lH,s) Ejemplo 136 1- [N- (5, 6-Dimetil-2-met'oxipiridina-3-ilo) -N-metilaminocarbonilo] -4- (2-metoxifenilo) piperazina : 1- [ (5, 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-metoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 132 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 94% p.f. :131-132°C -LH-RMNÍCDCI-J) d: 2.16(3H,s), 2.38(3H,s), 2.80(4H,t), 3.05(3H,s), 3.35(4H,t), 3.82(3H,s), 3.97(5H,s), 6.83(4H,m), 7.08(lH,s) Ejemplo 137 1- [N-Etilo-N- (5, 6-dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-metoxifenilo) piperazina: 1- [ (5, 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2--metoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 133 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 87% p.f. : 112-113°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.08 (3H, t) , 2.16(3H,s), 2.38(3H,s), 2.77(4H,t), 3.31(4H,t), 3.58(2H,c), 3.81(3H,s), 3.96(3H,s), 6.88(4H,m), 7.06(lH,s) Ejemplo 138 1- [N-Bencilo-N- (5, 6-dim'etil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-metoxifenilo) piperazina : 1- [ (5, 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-metoxifenilo) piperazina (100 mg, 0.27 mmol) fueron disueltos en dimetilformamida (15 ml) y thereto hídrido de sodio (6.5 mg, 0.27 mmol) fue agregado, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, y sucesivamente fue agregado bromuro de bencilo (46.2 mg, 0.27 mmol) . La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 46 horas, concentrada bajo presión reducida y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato:hexano 1:2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 93% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 2.08(3H,s), 2.35(3H,s), 2.85(4H,t), 3.32(4H,t), 3.81(3H,s), 3.96(3H,s), 4.76(2H,s), 6.96(4H,m), 7.41(5H,m) Ejemplo 139 1- [N-Ciclopropilometil-N- (5, 6-dimetil-2-metoxi-piridina-3-ilo) arai?ocarbonilo] -4- (2-metoxifenilo) piperazina: 1- [ (5, 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (2-metoxifenilo) piperazina (100 mg, 0.26 mmol) fueron disueltos en dimetilformamida (15 ml) y a eso se le agregó hídrido de sodio (6.2 mg, 0.26 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15- min., y sucesivamente fue agregado bromometilciclopropano (21.8 mg, 0.26 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 46 horas, concentrada bajo presión reducida y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato: hexano = 1:2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 78% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 0.34(2H,m), 0.49(2H,m), 1.35(lH,m), 2.85(4H,t), 3.28(4H,t), 3.40(2H,s), 3.89(3H,s), 3.97(3H,s), 6.97(4H,m), 7.11(lH,s) Ejemplo 140 1- [N- (5, 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) -N-metil-aminocarbonilo] -4- (5-metoxi-2-metilfenilo) piperazina : 1- [ (5, 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (5-metoxi-2-metilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 132 'para obtener el compuesto del título. rendimiento: 74% p.f.: 91-93°C -*-H-RMN(CDCl3) d: 2.15(3H,s), 2.18(3H,s), 2.39(3H,s), 2.67(4H,t), 3.05(3H,s), 3.30(4H,t), 3.75(3H,s), 3.97(3H,s), 6.48(3H,m), 7.10(lH,s) Ejemplo 141 1- [N-Etilo-N- (5, 6-dimet-il-2-metoxipiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (5-metoxi-2-metilfenilo)piperazina: 1- [ (5, 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) ' aminocarbonilo] -4- (5-metoxi-2-metilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 133 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 94% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 1.09(3H,t), 2.15(3H,s), 2.18(3H,s), 2.39(3H,s), 2.60(4H,t), 3.27(4H,t), 3.59(2H,c), 3.75(3H,s), 3.96(3H,s), 6.45(3H,m), 7.08(lH,s) Ejemplo 142 1- [N-Bencilo-N- (5, 6-dimetil-2-metoxipiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (5-metoxi-2-metilfenilo) piperazina: 1- [ (5 , 6-Dimetil-2-metoxipiridina-3 -ilo) aminocarbonilo] -4- (5-metoxi-2-raetilfenilo)piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 138 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 97% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d:1.25(3H,t) , 2.08(3H,s), 2.14(3H,s), 2.35(3H,s), 2.60(4H,t), 3.32(4H,t), 3.74(3H,s), 3.95(3H,s), 4.66(2H,s), 6.44(4H,m), 6.96(5H,m), 7.12(lH,s) Ejemplo 143 1- [N- (5-Etilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) -N-metilaminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : 1- [ (5-Etilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 132 para obtener el compuesto del título, rendimiento 87% p.f. : 78-79°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.14(3H,t), 2.41(3H,s), 2.52(2H,c), 2.91(4H,t), 3.02(3H,s), 3.28(4H,t), 3.74(6H,s), 3.98(3H,s), 5.98(3H,m), 7.11(lH,s) Masa (El) m/Z Cale, para C23H32N404 428.2423, se encontró 428.2434 Ejemplo 144 1- [N- (5-Etilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo)~-N- metilamino carbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina : 1- [ (5-Etilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) amino- carbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 132 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 84% p.f. : 86-87°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.14 (3H,t), 2.23 (6H,s),
2.45(3H,s), 2.58(2H,c), 2.87(4H,'t), 3.05(3H,s), 3.30(4H,t), '.3.98 (3H,s) , 6.46(3H,m), 7.11(lH,s) Masa (El) m/z : Cale, para C23H32N402 396.2525, se encontró 396.2575 Ejemplo 145 1- [N-Etilo-N- (5-etilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3- ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina: 1- [ (5-Etilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 133 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 86% p.f. 84-85°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.13 (6H,m), 2.23 (6H,s), 2.41(3H,s), 2.58(2H,c), 2.85(4H,t), 3.26(4H,t), 3.46(2H,c), 3.96(3H,s), 6.45(3H,m), 7.08(lH,s) Ejemplo 146 1- [N- (2-Metoxi-6-metil-5-propilopiridina-3-ilo) -N-metilaminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina. 1- [ (2-Metoxi-6-metil-5-propilopiridina-3-ilo) ami-nocarbonilo] -4- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos' reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 132 para obtener el compuesto del título. rendimiento : 89% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d :1.01 (3H, t) , 1.78(2H,m), 2.21(3H,s), 2.78(2H,t), 3.78(6H,s), 3.86(4H,t), 3.99(3H,s), 4.00(3H,s), 4.22(4H,t), 6.01(3H,m), 7.02(lH,s) Ejemplo 147 1- [N- (6-Etilo-2-metoxi-5-metilpiridina-3-ilo) -N-metilaminocarbonilo] -4- (3 , 5 -dimetoxifenilo) piperazina: 1- [ (6-Etilo-2-metoxi-5-metilpiridina-3-ilo) amino-carbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 132 para obtener el compuesto del título. rendimiento : 85% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 2.21(3H,t), 2.21(3H,s), 2.45(2H,c), 3.21(4H,t), 3.40(3H,s), 3.67(4H,t), 3.77(6H,s), 4.01(3H,s), 6.07(3H,m), 6.96(lH,s), 8.07(lH,s) Ejemplo 148 1- [N- (2-Metoxi-5-metil-6-propilopiridina-3-ilo) -N-metilaminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : 1- [ (2-Metoxi-5-metil-6-propilopiridina-3-il) amino-carbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 132 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 86% p.f. : 106-107°C 1H-RMN(CDC13) d: 0.98(3H,t), 1.73 (2H,c), 2.18(3H,s), 2.63(2H,t), 2.92(4H,t), 3.05(3H,s), 3.29(4H,t), 3.74(6H,s), 3.96(3H,s), 6.00(3H,m), 7.11(lH,s) Masa (El) m/z: Cale, para C24H34N404 442.2580, se encontró 442.2543 Ejemplo 149 1- [N- (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) -N-metilaminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina: 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3 -ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 132 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 89% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13)_ d: 2.50(3H,s), 2.70(3H,s), 2.97(4H,t), 3.09(3H,s), 3.33(4H,t), 3.75(6H,s), 4.06(3H,s), 6.03(3H,m), 7.72(lH,s) Masa (El) m/z: Cale. para C23H30N4O5 442.2216,
442.2229 Ejemplo 150 1- [N-Etilo-N- (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3, 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 133 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 87% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 1.09(3H,t), 2.49(3H,s), 2.70(3H,s), 3.00(4H,t), 3.32(4H,t), 3.77(6H,s), 4.01(3H,s), 4.09(2H,c), 5.98(3H,m), 7.76(lH,s) Ejemplo 151 1- [N- (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) -N-metilamino carbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina: 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) -aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar de mismo modo que én- él Ejemplo 132 para obtener el compuesto del título.
rendimiento: 88% p.f.: Fase oleosa H-RMNÍCDCl-j) d: 2.24(6H,s), 2.50(3H,s), 2.70(3H,s), 2.93-{4H,t), 3.09(3H,s), 3.28(4H,t), 4.06(3H,s), 6.46 (3H,m) , 7.73 (lH,s) Ejemplo 152 1-{N- [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3 -ilo] -N-metilaminocarbonilo} -4- (3 , 5dimetoxifenilo) piperazina : 1- [N- (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) -N-metilaminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimet.oxifenilo) piperazina (0.47 mmol) fueron disueltos en anhidro -etanol (15 ml) y se le agregó borohidruro sodio (17.3 mg) fue agregado, entonces seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida para retirar etanol y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato hexano = 2:1) para obtener el compuesto del título. rendimiento : 97% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 1.14 (3H,d), 2.44 (3H,s), 2.93(4H,t), 3.06(3H,s), 3.30(414, t), 3.74(6H,s), 3.98(3H,s), 5.03(lH,c), 6.02(3H,m), 7.50(lH,s) Ejemplo 153 l-{N-Etilo-N- [5- (1-hidroxietilo) -2-metoxi-6-metil-piridina-3-ilo] aminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina; 1- [N-Etilo-N- (5-cetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo-4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 152 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 96% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: • 1.09(3H,t), 1.41(3H,d), 2.44(3H,s), 2.91(4H,t), 3.27(4H,t), 3.54(lH,c), 3.74(6H,s), 3.96(3H,s), 5.03(lH,c), 6.02(3H,m), 8.46(lH,s) Ejemplo 154 1-{N- [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina- 3-ilo] -N-metilaminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina : 1- [N-Metil-N- (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 152 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 97% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 1.41(3H,d), 2.24 (6H,s), 2.44(3H,s), 2.91(4H,t), 3.06(5H,s), 3.26(4H,t), 3.99(3H,s), 5.03(lH,c), 6.49(3H,m), 7.50(lH,s) Ejemplo 155 1-{N- [5- (1-Hidroxi-l-metiletilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo] -N-metilaminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetoxi-fenilo) piperazina : 1- [N-Metil-N- (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5 -dimetoxifenilo) piperazina (221 mg, 0.5 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano (10 ml) y se mezcla en el mismo bromuro de magnesio metilo (0.5ml, 1.50 mmol) . La mezcla resultante fue puesta a reflujo durante 15 horas, concentrada bajo presión reducida para retirar el solvente usado, extractado con etiloacetato, filtrada hasta el secado, y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato:hexano = 1:2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 92% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 1.59(6H,s), 2.66(3H,s),
2.93(4H,t), 3.06(3H,s), 3.30(4H,t), 3.74(6H,s), 3.99(3H,s), 6,03(3H,m), 7.45(lH,s) Ejemplo 156 1- {N- [5- (1-Hidroxi-l-tnetilpropilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo] -N-metilaminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetil-fenilo) piperazina : 1- [N-Metil-N- (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina (213 mg, 0.5 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano (10 ml) y al misrao le fue agregado lentamente bromuro de magnesio metilo(0.50 ml, 1.50 mmol), entonces fue puesta a reflujo durante 15 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida para retirar el solvente usado, se extrajo con etiloacetato, filtrada hasta el secado, y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato: hexano = 1:2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 88% p.f.: Fase oleosa ÍH-RMNÍCDCI-J) d: 0.79(3H,t), 1.58(3H,s), 1.85(2H,c), 2.61(3H,s), 2.99(4H,t), 3.07(3H,s), 3.30(4H,t), 3.76(6H,s), 6.12(3H,m), 7.47(lH,s) Ejemplo 157 1-{N- [2-Metoxi-5- (1-metoxietilo) -6-metilpiridina-3-ilo] -N-metil aminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina: 1-{N- [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3 -ilo] aminocarbonilo} -4- (3 , 5 -dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 132 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 95% p.f. : 117-119 °C 1H-RMN(CDC13) d:1.34(3H,t) , 2.43(3H,s), 2.94(4H,t),
3.06(3H,s), 3.18(3H,s), 3.30(4H,t), 3.74(6H,s), 3.99(3H,s), 4.44(lH,c), 6.02(3H,m), 7.37(lH,s) Ejemplo 158 1- [N- (2-Metoxi-6-metil-5-vinilopiridina-3-ilo) -N-metilaminocarbonilo] -4- (3, 5-dimetoxifenilo) piperazina: 1- [ (2-Metoxi-6-metil-5-vinilopiridina-3-ilo) amino-carbonilo-4- (3 , 5-dimeto?ifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 132 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 94% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 2.46(3H,s), 2.93(4H,t), 3.07(3H,s), 3.30(4H,t), 3.73(6H,s), 3.99(3H,s), 5.25(lH,d), 5.48(lH,d), 6.01(3H,m), 6.78(lH,s), 7.43(lH,s) Ejemplo 159 1- [N- (2-Metoxi-6-metil-5-vinilopiridina-3-ilo) -N-metilamino) carbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina : 1- [ (2-Metoxi-6-metil-5-vinilopiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 132 para obtener el compuesto del título. • - rendimiento: 89% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 2.24 (6H,s), 2.43 (3H,s),
2.90(4H,t), 3.04(3H,s), 3.27(4H,t), 3.99(3H,s), 5.23(lH,d), 5.45(lH,d), 6.05(3H,m), 6.77(lH,s), 7.40(lH,s) Ejemplo 160 1- [N-Etilo-N- (2-metoxi-6-metil-5-vinilopiridina-3 -ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina: 1- [ (2-Metoxi-6-metil-5-vinilopiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 133 para obtener el compuesto del título. rendimiento 92% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 1.09(3H,t), 2.43 (3H,s), 2.94(4H,t), 3.28(4H,t), 3.77(6H,s), 4.01(3H,s), 4.11(2H,c), 5.25(lH,d), 5.49(lH,d), 5.98(3H,m), 6.77(lH,s), 7.44(lH,s) Ejemplo 161 1- [N- (5-Isopropenilo-2-metoxi-6 -metilpiridina-3 -ilo) -N-metilaminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina: 1- [ (5-lsopropenilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3, 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 132 para obtener el compuesto del título. rendimiento 92% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDCl3) d : 1.98 (3H, s) , 2.43(3H,s), 2.92(4H,t),
3.06(3H,s), 3.29(4H,t), 3.74(6H,s), 3.99(3H,s), 4.84(lH,s), 5.30(lH,s), 6.01(3H,m), 7.10(lH,s) Ejemplo 162 1- [N- (5-lsoprofenilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) -N-metilaminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina: 1- [ (5-lsoprofenilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -.4- (3 , 5 -dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 132 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 91 % p.f. Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d:1.98 (3H,s) , 2.24(6H,s), 2.43(3H,s), 2.90(4H,t), 3.06(3H,s), 3.28(4H,t), 4.00(3H,s), 4.84(lH,s), 5.19(lH,s), 6.46(3H,m), 7.10(lH,s) Ejemplo 163 Etilo 2- ( { [4- (3 , 5 dimetoxifenilo) piperazina] carbonilo} (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) amino) acetato: 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5 -dimetoxifenilo) piperazina (200 mg, 0.5 mmol) fueron disueltos en dimetilformamida (15 ml) y al mismo se le agregó hidruro de sodio (18.5 mg, 0.5 mmol) seguido entonces de agitación a- temperatura ambiente durante 15 min., y fue agregado etilobromoacetato (83.5 mg, 0.5 mmol) . La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, concentrada bajo presión reducida para retirar el solvente usado, y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato hexano- 1 :2) para obtener el compuesto del título. rendimiento 84% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: • 1.26(3H,t), 2.51(3H,s), 2.69(3H,s), 3.04(4H,t), 3.43(4H,t), 3.75(6H,s), 4.05(3H,s),. 4.15(2H,c), 4.19(2H,s), 6.08(3H,s), 7.96(lH,s) Ejemplo 164 Etilo 2- ({ [4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina] carbonilo} (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) amino) acetato: 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 163 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 80% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 1.25(3H,t), 2.56 (3H,s), 2.69(3H,s), 3.00(4H,t), 3.29(4H,t), 3.78(6H,s), 4.06(3H,s), 4.18(2H,s), 5.99(3H,m), 7.98(lH,s) Ejemplo 165 2- ( { [4- (3 , 5-Dimetoxifenilo) piperazina] carbonilo} (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) amino) ácido acético: Etilo ( { [4- (3, 5-dimetoxifenilo) piperazina] carbo-nilo} (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) amino) acetato (200 mg, 0.38 mmol) fueron disueltos en una mezcla solvente de dioxano: agua destilada =4:1(15 ml) , e hidrato de hidroxido de litio (48.1 mg,1.14 ramol) fue agregado, seguido' de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla resultante fue hecha acidica con 1N-HC1, se extrajo con etiloacetato, filtrada hasta- el secado, concentrada bajo presión reducida y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato : hexano = 1 : 2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 94% p.f . : 135-137 °C 1H-RMN(CDC13) d: 2.52(3H,s), 2.69(3H,s), 3.11(4H,t), 3.49(4H,t), 3.74(6H,s), 4.05(3H,s), 4.24(2H,s), 6.15 (3H,m), 7.83(lH,s) Ejemplo 166 Etilo 2- ( { [4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina] carbonilo) (5- (1-hidroxietilo) -2-metoxi-6-Metilpiridina-3-ilo] amino) acetato: Etilo 2- ({ [4- (3, 5-dimetoxifenilo) piperazina] carbo-nilo} (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) amino) acetato fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 152 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 97% p.f. : 125-127°C 1H-RMN(CDC13) d: 1.26(3H,t), 1.42(3H,d),
2.44(3H,s), 3.04(4H,t), 3.31(4H,t), 3.75(6H,s), 3.97(3H,s), 4.16(2H,c), 4.19(2H,s), 6.15(3H,m), 7.69(lH,s) Ejemplo 167 Etilo 2- ( { [4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina] carbo-nilo} [5- (1-hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo] amino) acetato: Etilo 2- ( { [4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina] carbonilo} [5- (1-hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo] amino) acetato fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 164 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 92% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(CDC13) d: 1.41(3H,d), 2.44 (3H,s), 2.98(4H,t), 3.36(4H,t), 3.74(6H,s), 3.98(3H,s), 4.40(2H,s), 5.00(lH,c), 6.08 (3H,m) ,.7.69 (lH,s) Ejemplo 168 Etilo 2- ( { [4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina] carbonilo} [5- (1-hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo] amino) acetato :
Etilo 2-({[4-(3, 5 -dimetilfenilo) piperazina] carbonilo} (5-acetilo-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo) amino) acetato fueron hechos reaccionar del mismo" modo que en el ejemplo 152 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 94% p.f. : 68-70 °C 1H-RMN(CDC13) d: 1.13(3H,t), 1.47(3H,d), 2.33(6H,s), 2.44(3H,s), 2.95(4H,t), 3.30(4H,t), 3.98(3'H,s), 4.10(2H,c), 5.01(lH,c), 6.46(3H,m), 7.71(lH,s) Ejemplo 169 2- ( { [4- (3 , 5-Dimetilfenilo) piperazina] carbonilo} [5- (1-hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo] amino) ácido acético : Etilo 2- ( ( [4 (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina] carbo- nilo) [5- (1-hidroxietilo) -2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo] amino) acetato fueron hechos reaccionar del mismo modo que en ^el ejemplo 165 para obtener el compuesto del título, rendimiento: 92% p.f. : 114-116 °C 1H-RMN(CDC13) d: 1.40(3H,d), 2.23(6H,s),
2.40(3H,s), 2.91(4H,t), 3.21 (4H,t), 3.98(3H,s), 4.06(2H,s), 4.90(lH,c), 6.50(3H,m), 6.51 (lH,s) Ejemplo 170 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- fenilopiperazina a) 3,4-Dimetil anisol: A 3 , 4-dimetilfenol (19.3 g, 0.16 mol), se le agregó metanol (150 ml) y KOH (9.65 g, 0.25 mol) y entonces fue puesto a reflujo durante 2 horas. Metilyoduro (36.5 g, 0.25 mol) fue agregado a eso, puesta a reflujo durante 3 horas y entonces se le agregó agua (150 ml) . La mezcla resultante se extrajo con etiloacetato y fue purificada mediante una cromatografía de columna paira obtener el compuesto del título. rendimiento: 81% 1H-RMN(CDC13) d: ' 2.20(3H,s), 2.24(3H,s), 3.77(3H,s), 6.71 (2H,m), 6.97(lH,s) b) 4 , 5-Dimetil-2-nitroanisol : Acido trifluoroacético (250 ml) fue agregado en 3 , 4-dimetilanisol (17.1 g, 0.13 mol), y sucesivamente se le agregó nitrito de sodio (16.6 g, 0.24 mol) lentamente en un baño de agua, y agitado a temperatura ambiente durante
14 horas. Después que el ácido trifluoroacético fue retirado y se le agregó agua, la mezcla resultante se extrajo con éter, y fue purificada mediante una cromatografía de columna para obtener el compuesto del título. rendimiento: 55% -H-RMN (500MHz, CDCl3) d: 2.25(3H,s), 2.32(3H,s), 3.94(3H,s), 6.85(lH,s), 7.70(lH,s) c) 4, 5-Dimetil-2-metoxianilina:
Tetrahidrofurano (100 ml) y etanol (40 ml) fueron agregados^ en 4 , 5-dimetil-2-nitroanisol (7.80 g, 0.043 mol) y entonces se agregó lentamente 10% Pd/ carbón activado (0.57g) , e hidrogenado durante 5 horas. La reacción fue completada del mismo modo que el ya meniconado y el producto resultante fue purificado mediante una cromatografía de columna para obtener el compuesto del título. rendimiento 82% !H-RMN (500MHz, CDCl3) d: 2.23 (3H,s), 2.27(3H,s), 3.90(3H,s), 6.80(lH,s), 7.68(lH,s) d) Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato: A 4 , 5-dimetil-2-metoxianilina (4.50 g, 0.03 mol), se le agregó cloruro de metileno (100 ml) y se le agregó lentamente cloroformato de fenilo (4.80 g, 0.03 mol). La solución resultante fue agitada durante 2 horas y se le agregó agua (150 ml) , se extrajo con cloruro de metileno y fue purificada mediante una cromatografía de columna para obtener el compuesto del título, rendimiento 98% 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.24 (3H,s), 2.27(3H,s),
3.89(3H,s), 6.85(lH,s), 7.20(5H,m), 7.90(lH,s). e) 1- [ (4 , 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4 -fenilopiperazina : Fenilo N- (4, 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato (5.422 g, 0.02 mol) y 1-fenilopiperazina (3.44 g, 0.02 mol) fueron disueltos en tetrahidrofurano (10 ml) . Después se agregó DBU(3.04 g, 0.02 mol), la solución resultante^ fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, concentrada y fue purificada mediante una cromatografía de columna para obtener el compuesto del título, rendimiento: 85% p.f. : 143-144°C 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.20(3H,s), 2.21(3H,s), 3.25(4H,t), 3.67(4H,t), 3.85(3H,s), 6.64(lH,s), 6.94(3H,m), 6.99(lH,s), 7.29(lH,t), 7.91(lH,s) Ejemplo 171 1- [ (4 , 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : Fenilo N- (4, 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 170 para obtener el compuesto ^del título. rendimiento 85% p.f.: 119-120°C iH-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.20(3H,s), 2.21 (3H,s),
3.27(4H,t), 3.70(4H,t), 3.79(6H,s), 3.85(3H,s), 6.17(2H,m), 6.65(lH,s), 6.98(lH,s), 7.90(lH,s) Masa (El) m/z: Cale. para C22H29N304 399.2158, se encontró 399.2168 Ejemplo 172 1- [ (4 , 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina : Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato y 1- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 170 para obtener el compuesto del título. rendimiento 88% p.f. 177-178°C 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.20(3H,s), 2.21(3H,s),
2.29(6H,s), 3.23 (4H,t), 3.66(4H,'t), 3.85(3H,s), 6.58(2H,m), 6.65(lH,s), 6.99(lH,s), 7.92(lH,s) Masa(EI) m/z:Calc. para 22H29N3°2 367.2259, se encontró 367.2290 Ejemplo 173 1- [4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- (2, 3 -dimetilfenilo) piperazina: Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato y 1-(2 , 3 -dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 170 para obtener el compuesto del título. Rendimiento 95% p.f. 140-142°C ---H-RMN (500MHz, CDC13) : d 2.21(3H,s), 2.22 (3H,s), 2.27(3H,s), 2.29(3H,s), 2.95(4H,t), 3.67(4H,t), 3.85(3H,s), 6.65(lH,s), 7.01(3H,m), 7.93(lH,s) Ejemplo 174 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- (2,3,5, 6-tetrametilfenilo) piperazina : Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato y 1- (2, 3 , 5, 6-tetrametilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 170 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 93% p.f. : Fase oleosa iH-RM (500MHz, CDC13 ) : d 2.20(9H,s), 2.21(9H,s), 3.17(4H,t), 3.63(4H,t), 3.84(3H,s), 6.64(lH,s), 6.84(lH,s), 7.95(lH,s) Ejemplo 175 1- [ (4 , 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4-(3 , 5-difluorofenilo) piperazina: Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato y 1-(3 , 5-difluorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 170 para obtener el compuesto del título. rendimiento 89% p.f. : 102-103°C -J-H-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.20(3H,s), 2.22 (3H,s), 3.29(4H,t), 3.68(4H,t), 3.85(3H,s), -6.65(lH,s), 6.97(3H,m), 7.89(lH,s) Ejemplo 176 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- (2-clorofenilo) piperazina: Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato y 1-(2-clorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 170 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 90% p.f. : 176-177°C !H-RMN (500MHz, CDC13) : d 2.21(3H,s), 2.22 (3H,s), 3.10 (4H, t, J=5.0Hz) , 3.69 (4H, t , J=5.0Hz) , 3.85(3H,s), 6.65 (lH,s), 7.02 (2H,m), 7.24(lH,m), 7.39 (1H, d, J=4.0Hz) , 7.92 (lH,s) Ejemplo 177 1- [ (4 , 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4-(3 -clorofenilo) piperazina : Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato y 1- (3 -clorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 170 para obtener el compuesto del título. rendimiento 84% p.f.: 75-76°C 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.20(3H,s), 2.22 (3H,s), 3.27 (4H, t, J=5.0Hz) , 3.68 (4H, t , J=5. OHz) , 3.85(3H,s), 6.65 (lH,s), 6.90(3H,m), 7.24(4H,t), 7.90(lH,s) Masa(EI) m/z:Calc. para c20H24N3O2 ll 373*1557/ se encontró 373.1590 Ejemplo 178 1- [ (4 , 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4-(2-hidroxifenilo) piperazina: Fenilo N- (4, 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato y 1-(2 -hidroxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 17O para obtener el compuesto del título. rendimiento: 87% p.f. : 197-199 °C -LH-RMN (500MHz, CDC13) : d 2.20(3H,s), 2.21(3H,s),
2.98(4H,t), 3.72(4H,t), 3.84(3H,s), 6.65(lH,s), 6.89(lH,t), 7.00(2H,m), 7.13 (2H,m), 7.89(lH,s) Ejemplo 179 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4-(3 -hidroxifenilo) piperazina: Fenilo N- (4, 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato y 1-(3-hidroxifenilo) fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 170 para obtener el compuesto del título, rendimiento 88% p.f. : 177-178°C 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.19(3H,s), 2.21(3H,s), 3.24(4H,t), 3.68(4H,t), 3785(3H,s), 6.41 (3H,m), 6.65(lH,s), 6.98(lH,s), 7.13(lH,t), 7.88(lH,s). Ejemplo 180 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- (3-tiofenilo) piperazina: Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato y 1- (3 -tiofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 170 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 79% p.f. : 108-110°C 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.20(3H,s), 2.21(3H,s), 3.26(4H,t), 3.65(4H,t), 3.84(3H,s), 6.64(lH,s), 6.97(4H,m), 7.05(lH,s), 7.89(lH,s) Ejemplo 181 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4-(2-acetoxifenilo) piperazina: Fenilo N- (4, 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato y 1- (2 -acetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 170 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 84% p.f.: 129-131°C 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.20 (3H,s), 2.21(3H,s), 2.32(3H',s), 3.05(4H,t), 3.63(4H,t), 3.85(3H,s), 6.64(lH,s), 6.99(lH,s), 7.04(lH,m), 7.17(2H,m), 7.22(lH,m), 7.90(lH,s) Ejeraplo 182 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- (3-acetoxifenilo) piperazina: Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato y 1- (3 -acetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 170 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 87% p.f. : 154-156 °C. " 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.20(3H,s), 2.21(3H,s), 2.29(3H,s), 3.27(4H,t), 3.68(4H,t), 3.85(5H,s), 6.64(lH,s), 6.66(2H,m), 6.82(lH,m), 6.98(lH,s), 7.90(lH,s) Ejemplo 183 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4-(2 -metoxifenilo) piperazina: Fenilo N- (4, 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato y 1-(2-metoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 170 para obtener el compue-sto del título . rendimiento: 90% p.f. : 144-145°C 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.20(3H,s), 2.22(3H,s), 2.26(3H,s) , .. 2.95(4H,t, J=5.0Hz) , - 3.65 (4H, t , J=5. OHz) , 3.78 r (3H,s), 3.85(3H,s), 6.59(lH,s), 6.65(lH,s), 7.00(lH,s), 7.11 (lH,s), 7.93(lH,s) Ejemplo 184 1- [ (4, 5-Dimetil-2 -metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- (5-metoxi-2 -raetilfenilo) piperazina: Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato -y 1- (5-metoxi-2-metilfenilo)piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 170 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 88% p.f . : 140-141 °C iH-RMN (500MHz, CDC13) : d 2.20(3H,s), 2.22(3H,s), 2.26(3H,s), 2.95 (4H, t, J=5. OHz) , 3.65(4H,t), J=5.0Hz), 3.78(3H,s), 3.85(3H,s), 6.59(lH,s), 6.65(lH,s), 7.00(lH,s), 7.11 (lH,s) , 7.93 (lH,s) Ejemplo 185 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4-(2-metoxi-5-metilfenilo) piperazina : Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato y 1-(2-metoxi-5-metilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 170 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 80% p.f.: 107-108°C 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.20(3H,s), 2.21(3H,s), 2.29(3H,s), 3.10(4H,t, J=5.0Hz), 3.69(4H,t, J=5.0Hz), 3.85 (3H,s), 3.86(3H,s), 6.55(lH,s), 6.79(2H,m), 7.01(lH,s), 9.94(lH,s) Ejemplo 186 1- [ (4 , 5-Dimetil-2 -metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- (2-metoxi-5-fenilofenilo) piperazina Fenilo N- (4, 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato y 1- (2 -metoxi-5-fenilofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 170 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 91% p.f. 139-140°C 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.21(3H,s), 2.22 (3H,s),
3.20(4H,t), 3.74(4H,t), 3.85(3H,s), 3.94(3H,s), 6.65(lH,s), 7.02(2H,m), 7.32(2H,m), 7.42(2H,t), 7.55(2H,d), 7.93(lH,s) Ejemplo 187 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4-(2-isopropenilo fenilo) piperazina : Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato y 1-(2 -isopropenilofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 170 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 80%' p.f. : 134-135°C -?-H-RMN (500MHz, CDC13 ) : d '2.20(3H,s), 2.21(6H,s), 3.10(4H,t), 3.64(4H,t), 3.85(3H,s), 5.08(lH,s), 5.14(lH,s), 6.64(lH,s), 7.05(3H,m), 7.70(lH,m), 7.92(lH,s) Ejemplo 188 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- (1-naftilo) piperazina : Fenilo N- (4, 5-dimetil-2-métoxifenilo) carbamato -y 1- (1-naftilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 170 para obtener el compuesto del título, rendimiento: 92% p.f. : 160-162°C iH-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.20(3H,s), 2.24(3H,s), 3.31(4H,t, J=5.0Hz) , 3.83(3H,s), 4.04(4H,t), 6.39(2H,m), 6.69(lH,s), 7.13(lH,t), 7.30(lH,s), 7.46(lH,s) Ejemplo 189 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4-(1-antranilo) piperazina: Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) carbamato y 1-(1-antranilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 170 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 94% p.f.: 74-75°C ---H-RMN (500MHz, CDCl3) : d 2.20(3H,s), 2.22(3H,s), 3.24(4H,t), 3.70(4H,t), 3.86(3H,s), 6.70(lH,s), 7.05(3H,m), 7.45 (5H,m) , 8.00 (2H,m) Ejemplo 190 1- [N- (4 , 5-Dimetil-2 -metoxifenilo) -N-metilaminocar-bonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : 1- [ (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina (0.2 g, 0.5 mmol) fueron disueltos en dimetilformamida (15 ml) , hidruro de sodio (12 mg, 0.5 mmol) fue agregado lentamente, y entonces la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante
min., seguido por la adición de yodometano (71 mg, 0.5 mmol) y subsecuentemente a temperatura ambiente durante
16 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida para retirar el solvente usado, se extrajo con cloruro de metileno, secada, filtrada y fue purificada mediante una cromatografía de columna para obtener el compuesto del título rendimiento: 92% p.f. : 86-88°C H-RMN (500MHz, CDC13) : d 2.21(3H,s), 2.24 (3H,s), 2.92(4H,t), 3.06(3H,s), 3.31(4H,t), 3.75(6H,s), 3.83(3H,s), 6.00(3H,m), 6.71(lH,s), 6.83(lH,s) Masa (El) m/z: Cale, para 23H31N304 413.2314, se encontró 413.2293 Ejemplo 191 1- [N- (4, 5-Dimetil-2-metsxifenilo) -N-metilaminocar-bonilo] -4- (3, 5-dimetilfenilo)pipeEazina: 1- [ (4 , 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo) -4- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 190 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 90% p.f.: 137-138°C iH-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.15(3H,s), 2.24 (9H,s),
2.88(4H,t), 3.06(3H,s), 3.29 (4H,'t) , 3.83(3H,s), 6.45(3H,m), 6.71(lH,s), 6.83(lH,s) Masa (El) m/z: Cale. para C23H29N3°2 381.2416, 381.2436 Ejemplo 192 1- [N- (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) -N-metilaminocar-bonilo] -4- (3 , 5-difluorofenilo) piperazina 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4-(3 , 5-difluorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 190 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 87% p.f. 98-100 °C 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.16(3H,s), 2.25(3H,s), 2.92(4H,t), 3.06(3H,s), 3.29(4H,t), 3.83(3H,s), 6.23(3H,m), 6.72(lH,s), 6.83(lH,s) Ejemplo 193 1- [N-Etilo-N- (4, 5-dimetil-2 -metoxifenilo) amino-carbonilo-4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : 1- [ (4 , 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina (0.2 g, 0.5 mmol) fueron disueltos en dimetilformamida (15 ml) , e hidruro de sodio (12 mg, 0.5 mmol) fue agregado lentamente. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 15 min.
Después de agregarse yodoetano(78 mg, 0.5 mmol), la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante
16 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida para retirar el solvente usado, se extrajo con cloruro de metileno, secada, filtrada y fue purificada mediante una cromatografía de columna para obtener el compuesto del título. rendimiento: 89% p.f. Fase oleosa ---H-RMNÍ500MHz, CDC13) :'' d 1.09(3H,t), 2.16(3H,s), 2.24(3H,S), 2.75(4H,t), 3.28(4H,t), 3.52(2H,c), 3.75(6H,s), 3.81 (3H,s), 5.98(3H,m), 6.70(lH,s), 6.80(lH,s) Ejemplo 194 1- [N- (4, 5 -Dimetil -2~-metoxifenilo) -N-etiloaminocar-bonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina : 1- [ (4 , 5 -Dimetil -2 -metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 193 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 93% p.f . : 80-82 °C iH-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 1.21(3H,t), 2.15(3H,s),
2.23(9H,s), 2.90(4H,t), 3.25(4H,'t), 3.59(2H,c), 3.81(3H,s), 6.45(3H,m), 6.69(lH,s), 6.81(lH,s) Ejemplo 195 1- [N- (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) -N-etiloaminocar-bonilo] -4- (3 , 5-difluorofenilo) piperazina : 1- [ (4, 5-Dimetil-2 -metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-difluorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 193 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 87% p.f.: Fase oleosa iH-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 1.09(3H,t), 2.16(3H,s), 2.25(3H,s), 2.90(4H,t), 3.27(4H,t), 3.52(2H,c), 3.81 (3H,s), 6.24(3H,m), 6.70(lH,s), 6.81 (lH,s) Ejemplo 196 1- [N-Isopropilo-N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-difluorofenilo) piperazina 1- [ (4, 5-Dimetil-2 -metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-difluorofenilo) piperazina (0.2 g, 0.52 mmol) fueron disueltos en dimetilformamida (15 ml) y se le agregó lentamente hidruro de sodio (12.48 mg, 0.52 mol) . La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 15min.
Después se le agregó 2 -yodopropano (87.88 mg, 0.52 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante
16 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida para retirar' el solvente usado, se extrajo con cloruro de metileno, secada, filtrada y fue purificada mediante una cromatografía de columna para obtener el compuesto del título. rendimiento: 84% p.f.: Fase ^oleosa iH-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 1.10(3H,s), 1.26(3H,s), 2.20(3H,s), 2.25(3H,s), 2.86(4H,t), 3.26(4H,t), 3.77(3H,s), 4.25(lH,m), 6.17(3H,m), 6.68(lH,s), 6.82(lH,s) Ejemplo 197 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminotiocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : (a) Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) -tiocarbamato:
A 3 , 4-dimetil-2-metoxianilina (4.50 g, 0.03 mol), se le agregó cloruro de metileno (100 ml) y después se le agregó lentamente fenilo clorotionoformato (5.16 g, 0.03 mol). La mezcla resultante fue agitada durante 2 horas, y después se le agregó agua (150 ml) . La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno y fue purificada mediante una cromatografía de columna para obtener el compuesto del título rendimiento: 92% p.f. : 164-165°C 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.21(5H,s), 2.25(3H,s),
3.85(3H,s), 6.80(lH,s), 6.93(5H,m), 7.31(lH,s) (b) 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminotiocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : Fenilo N- (4, 5-dimetil-2 -metoxifenilo) tiocarbamato (0.2 g, 0.7 mmol) y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina (0.16 g, 0.7 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano (10 ml) y DBU (0.11 g, 0.7 mmol) fue agregado, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto resultante fue concentrado y fue purificado por cromatografía para obtener el compuesto del título,. .„ rendimiento: 84% p.f.: 128-129°C ---H-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.20(3H,s), 2.24(3H,s), 2.32(6H,s), 3.37(4H,t), 3.88(3H,s), 4.08(4H,t), 6.69(3H,m), 7.39(lH,m), 7.47(lH,s) Masa (El) m/z: Cál-c. para 22H29N303S-L 415.1929, se encontró 415.1912 Ejemplo 198 1- [ (4 , 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminotiocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina: Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) tiocarbamato y 1- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 197 para obtener el compuesto del título. rendimiento 90% p.f . : 164-165°C H-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.20 (3H,s), 2.24 (3H,s), 2.32(6H,s), 3.37(4H,t), 3.83(3H,s), 4.08(4H,t), 6.69(3H,m), 7.39 (lH,m) , 7.47 (lH,s) Masa (El) m/z.* Cale, para C22H29N30-LS1 383.2031, se encontró 383.2086 Ejemplo 199 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminotiocarbonilo-4- (2,3 -dimetilfenilo) iperazina : Fenilo N- (4, 5-dimetil-2-metoxifenilo) tiocarbamato y
1- (2 , 3 -dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 197 para obtener el compuesto del título. rendimiento : 89% p.f. : 151-152°C -LH-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.21(3H,s), 2.24(3H,s), 2.29(6H,s), 3.03(4H,~t), 3.83(3H,s), 4.10(4H,t), 6.69(lH,s), 6.97(2H,m), 7.1 (lH,t) Ejemplo 200 1- [ (4 , 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminotiocarbonilo] - 4- (3, 5-difluorofenilo) piperazina: Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) tiocarbamato y 1- (3 , 5-difluorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 197 para obtener el compuesto del título. rendimiento 92% p.f. : 167-168°C iH-RM (500MHz, CDC13 ) : d 2.20(3H,s), 2.24 (3H,s), 2.27(3H,s), 2.32(3H,s), 3.39 (4H, t , J=5. OHz) , 3.83(3H,s), 4.14(4H,t), 6.70(lH,s), 6.80(2H,m), 7.36(lH,s), 7.44(lH,s) Ejemplo 201 1- [ (4 , 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminotiocarbpnilo] -4- (3 , 5-diclorofenilo) piperazina : Fenilo N- ( , 5-dimetil-2-metoxifenilo) tiocarbamato y 1- (3 , 5-diclorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 197 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 85% p.f . : 188-189°C iH-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.20(3H,s), 2.24 (3H,s), 3.35 (4H,t,J=5. OHz) , 3.83(3H,s), 4.04 (4H, t , J=5. OHz) , 6.70(2H,m), 6.83(lH,s), 7.30(lH,s), 7.48(lH,s) Masa (El) m/z: Cale. para C20H24N3O2Cl1 423.0938, 423.0956 Ejemplo 202 1- [ (4, 5-Dimetil-2 -metoxifenilo) aminotiocarbonilo] -4- (2-fluorofenilo) piperazina,*. Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) tiocarbamato y 1- (2-fluorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 197 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 87% p.f . : 139-140°C iH-RMN (500MHz, CDC13) : d 2.21(3H,s), 2.24 (3H,s),
3.40(4H,t), 3.83(3H,s), 4.25(4H,t), 6.70(lH,s), 7.13 (3H,m), 7.37(2H,m) , Ejemplo 203 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminotiocarbonilo] -4- (2-clorofenilo) piperazina: Fenilo N- (4, 5-dimetil-2-metoxifenilo) tiocarbamato y 1- (2 -clorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 197 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 85% 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.21(3H,s), 2.24 (3H,s), 3.18(4H,t), "3.83(3H,s), 4.09(4H,t), 6.69(lH,s), 7.05(2H,m), 7.33 (lH,s), 7.41(2H,m) Ejemplo 204 1- [ (4 , 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminotiocarbonilo] - 4- (2 -metoxifenilo) piperazina: Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) tiocarbamato y 1- (2-metoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 197 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 90% p.f.: Fase oleosa iH-RMN (500MHz, CDC13) : d 2.20 (3H,s), 2.23 (3H,s), 3.1 (4H,t,J=5. OHz) , 3.82(3H,s), 3.88(3H,s), 4.06 (4H,t, J=5.0Hz) , 6.69 (lH,s), 6.94(3H,m), 7.30(lH,s), 7.40 (lH,s) Ejemplo 205 1- [ (4.5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminotiocarbonilo] -4- (2-metiltiofenilo) piperazina Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) tiocarbamato y
1- (2-metiltiofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 197 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 93% p.f. : 136-137°C 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.20(3H,s), 2.26(3H,s), 2.45(3H,S), 3.33(4H,t), 3.82(3H,s), 4.39(4H,t), 6.74(lH,St, 7.16(3H,m), 7.47(2H,m) Ejemplo 206 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminotiocarbonilo] - 4- (3 -hidroxifenilo) piperazina: Fenilo N- (4, 5-dimetil-2-metoxifenilo) tiocarbamato y 1- (3-hidroxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 197 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 77% p.f.: Descompuesto (200 °C) iH-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.17(3H,s), 2.23 (3H,s), 3.31(4H,t), 3.82(3H,s), 4.03(3H,t), 6.37(2H,m), 6.47(lH,d), 6.69(lH,s), 7.13(lH,t), 7.45(lH,s) Ejemplo 207 1- [ (4 , 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminotiocarbonilo] -4- (2-fenoxifenilo) piperazina: Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) tiocarbamato y 1- (2-fenoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 197 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 86% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.17(3H,s), 2.24(3H,s), 3.1 (4H,t), 3.80(3H,s), 3.85(4H,t), 6.66(lH,s), 6.91 (2H,m), 6.98(lH,m), 7.05(3H,m), 7.13(lH,m), 7.23(lH,m), 7.31 (2H,m), 7.36 (lH,s) Ejemplo 208 1- [ (4 , 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminotiocarbonilo] -4- (2-isopropenilofenilo) piperazina: Fenilo N- (4, 5-dimetil-2-metoxifenilo) tiocarbamato y 1- (2-isopropenilofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 197 para obtener el compuesto del título rendimiento: 75% p.f. : 157-158°C -RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.20(3H,s), 2.21(3H,s), 2.24(3H,s), 3.19(4H,t), 3.82(3H,s), 4.05(4H,t), 5.07(lH,s), 5.16(lH,s), 6.69(lH,s), 7.11(3H,m), 7.33(lH,s), 7.45(lH,s) Ejemplo 209 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminotiocarbonilo] -4- (2 -metoxi-5-metilfenilo) piperazina. Fenilo N- (4, 5-dimetil-2-metoxifenilo) tiocarbamato y
1- (2-metqxi-5-metilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 197 para obtener el compuesto del título rendimiento: 87% p.f.: Fase oleosa ^-H-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.20(3H,s), 2.23 (3H,s), 2.29(3H,s), 3.13(4H,t), 3.83(3H,s), 3.85(3H,s), 4.a5(4H,t), 6.69(lH,s), 6.83(2H,m), 7.30(lH,s), 7.40(lH,s) Ejemplo 210 1- [ (4 , 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminotiocarbonilo] - 4- (l-naftilo) piperazina: Fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-metoxifenilo) tiocarbamato y 1- (l-naftilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 197 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 87% p.f. : 139-140°C iH-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.23(3H,s), 2.24(3H,s), 3.21(4H,t), 3.84(3H,s), 4.09(4H,t), 6.70(lH,s), 7.10(lH,d), 7.48(5H,m), 7.85(lH,m), 8.22(lH,d) Ejemplo 211 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-4-raetilfenilo) aminocarbonilo] -4- (3, 5-dimetoxifenilo) piperazina: Fenilo N- (5-acetilo-2-metoxi-4-metilfenilo) -carbamato y 1- (3, 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 170 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 91% p.f.: 103-105°C 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.54(3H,s), 2.59(3H,s), 3.27(4H,t), 3.70(4H,t), 3.79(6H,s), 3.94(3H,s), 6.13(3H,m), 6.70(lH,s), 7.05(lH,s), 8.72(lH,s) Ejemplo 212 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-4-metilfenilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina: Fenilo N- (5-acetilo-2-metoxi-4-metilfenilo) -carbamato y 1- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 170 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 88% p.f. : 140-142°C . 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.30 (3H,s), 2.54 (3H,s), 2.59(3H,s), 3.26(4H,t), 3.70(4H,t), 3.97(3H,s), 6.61(3H,m), 6.70(lH,s), 7.06(lH,s), 8.72(lH,s) Ejemplo 213 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-4-metilfenilo) aminocarbonilo] -4- (3, 5 -diclorofenilo) piperazina: Fenilo N- (5-acetilo-2-metoxi-4-metilfenilo) car-bamato y 1- (3 , 5-diclorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 170 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 78% p.f.: 170-172°C -•-H-RMN (500MHz, CDC13) : d 2.54 (3H,s), 2.59(3H,s), 3.32(4H,t), 3 74(4H,t), 3.94(3H,s), 6.69(lH,s), 6.86(3H7m), 7.04(lH,s), 8.69(lH,s) Ejemplo 214 l-{ [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-4-metilfenilo] -aminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina : 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-4-metilfenilo) aminocarbonilo] -4- (3, 5-dimetoxifenilo) piperazina (0.2 g, 0.47 mmol) fueron disueltos en anhidro etanol (15 ml) , y le fue agregado borohidruro de sodio (17 mg) , y entonces la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, concentrada bajo presión reducida para retirar etanol y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato: hexano = 1:2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 96% p.f. : 152-154°C 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 1.41(3H,d), 2.32 (3H,s), 3.'27(4H,t), 3.71(4H,t), 3.79(6H,s), 3.87(3H,s), 5.04(lH,c), 6.10(3H,m), 6.63(lH,s), 7.01(lH,s), 8.22(lH,s) Ejemplo 215 l-{ [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-4-metilfenilo] -aminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina: 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-4-metilfenilo) aminocarbonilo] -4- (3,5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 214 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 96% p.f. : 140-142°C iH-R (500MHz, CDC13 ) : d 1.48 (3H,d), 2.33 (3H,s),
3.26(4H,t), 3.68(4H,t), 3.87(3H, s) , 5.06(lH,c), 6.61 (3H,m), 6.64(lH,s), 7.01 (lH,s), 8.22(lH,s) Ejemplo 216 1- [ (2-Metoxi-4-metil-5-vinilofenilo) aminocarbo-nilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina. l-{ [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-4-metílfenilo] -aminocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina (0.2 g, 0.47 mmol) fueron disueltos en cloroformo (15 ml) , piridio p-toluenosulfonato (0.12 g, 0.47 mmol) fue agregado, y la mezcla resultante fue puesta a reflujo durante 16 horas, y concentrada bajo presión reducida para retirar cloroformo y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato:hexano = 1:2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 84% p.f . : 163-165°C 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.31(3H,s), 3.23 (4H,t), 3.58(4H,t), 3.77(6H,s), 3.87(3H,s), 5.20(lH,d), 5.62(lH,d), 6.59(3H,m), 6.63(lH,s), 6.88(lH,t), 6.99(lH,s), 6.32(lH,s) Ejemplo 217 1- [ (2-Metoxi-4-metil-5-vinilofenilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina : 1- ( [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-4-metilfenilo] ami-nocarbonilo} -4- (3, 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 216 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 82% p.f. : 201-203 °C H-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.29 (6H,s), 2.34 (3H,s),
3.24(4H,t), 3.68(4H,t), 3.87(3H,'s), 5.22(lH,d), 5.66(lH,d), 6.59(3H,m), 6.63(lH,s), 6.86(lH,t), 7.02(lH,s), 8.32(lH,s) Ejemplo 218 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-4-metilfenilo) aminotiocarbo-nilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina: Fenilo N- (5-acetilo-2-metoxi-4-metilfenilo) tiocarbamato y 1- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 197 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 82% p.f. : 163-165°C XH-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.16(3H,s), 2.56(3H,s), 3.35(4H,t), 3.91 (6H,s), 4.03(3H,s), 4.13(4H,t), 6.06(3H,m), 6.73(lH,s), 8.62(1H,S).
Ejemplo 219 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-4-metilfenilo) aminotiocarbonilo] -4(3, 5-dimetilfenilo) piperazina : Fenilo N- (5-acetilo-2-metoxi-4-metilfenilo) tiocar-bamato y 1- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 197 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 79% p.f. : 180-182 °C 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.29(6H,s), 2.57(6H,s),
3.32(4H,t), 3.92(3H,s), 4.12 (4H,-t) , 6.56(3H,m), 6.72(lH,s), 7.39 (lH,s) , 8.63 (lH,s) Ejemplo 220 1 [ (5-Acetil-2-metoxi-4-metilfenilo) aminotiocarbo-nilo] -4- (3 , 5-diclorofenilo) piperazina: Fenil N- (5-acetilo-2-metoxi-4-metilfenil) tiocarbamato y 1- (3 , 5-diclorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el Ejemplo 197 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 79% p.f. : 146-148°C ---H-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.20(3H,s), 2.57(3H,s), 3.46(4H,t), 3.92, (3H,s), 4.45(3H,t), 6.64(lH,s), 6.88(3H,m), 7.72 (lH,s) , 8.57 (lH,s) Ejemplo 221 l-{ [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-4-metilfenilo] aminotiocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina: 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-4-metilfenilo) aminotiocarbonilo] -4- (3 , 5-di-metoxifenilo) piperazina fue hecho reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 214 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 94% p.f. : 146-148°C 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 1.44 (3H,d), 2.32 (3H,s), 3.35(4H,t), 3.78 (6H,s), 3.84(3H,s), 4.11(4H,t), 5.06(lH,c), 6.13(3H,m), 6.66(lH,s), 7.41 (lH,-s) , 7.77(lH,s) . " Ejemplo 222 1- { [5- (1-Hidroxietilo) -2 -metoxi- -me ilfenilo] aminotiocarbonilo} -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina: 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-4-metilfenilo) aminotiocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fue hecho reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 214 para obtener el compuesto del título. Rendimiento. 93% p.f. : 150-152°C iH-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 1.44(3H,d), 2.29(6H,s), 2.32 (3H,s), 3.30(4H,t), 3.84(3H,s), 4.07(4H,t), 5.06(lH,c), 6.61(3H,m), 6.66(lH,s), 7.38(lH,s), 7.79(lH,s) Ejemplo 223 1- { [5- (1-Hidroxietilo) -2-metoxi-4-metilfenilo] aminotiocarbonilo} -4- (3 , 5-diclorofenilo) iperazina : 1- [ (5-Acetilo-2-metoxi-4-metilfenilo) aminotiocar-bonilo] -4- (3, 5-diclorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 214 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 77% p.f.: 166-168°C H-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 1.45 (3H,d), 2.33 (3H,s),
3.35(4H,t), 3.84(3H,s), 4.03(4H t), 5.07(lH,c), 6.68(3H,m), 6.83(lH,s), 7.37(lH,s), 7.82(lH,s) Ejemplo 224 Etilo 2- ( { [4- (3 , 5-diraetoxifenilo) piperazina] car-bonilo} -2-metoxi-4, 5-dimetilanilino) acetato : 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina (0.2 g, 0.5 mmol) fueron disueltos en dimetilformamida (15 ml) , se le agregó hidruro de sodio (18.5 mg, 0.5 mmol) fue agregado, y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente. Después, se le agregó bromoacetato de etilo (88.5 mg, 0.5 mmol) y la mezcla resultante fue agitada durante 3 horas, concentrada bajo presión reducida para retirar el solvente usado y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato :hexano= 1 :2) para obtener el compuesto del título. rendimiento: 79% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 1.36(3H,t), 2.15(3H,s),
2.23(3H,s), 2.91(4H,t), 3.22(4H,t), 3.82(6H,s), 4.Í2(3H,s), 4.18(2H,s), 5.98(3H,m), 6.69(lH,s), 7.03(lH,s) Ejemplo 225 Acetato de etilo 2- ( ( [4- (3 , 5- ; dimetilfenilo) piperazina] carbonilo} -2-metoxi-4, 5-dimetilanilino) : 1- [ (4, 5-Dimetil-2-metoxifenilo) aminocarbonilo] -4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 224 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 78% p.f.: Fase oleosa 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 1.26 (3H,t), 1.56 (6H,s), 2.17(3H,s), 2.24(3H,s), 3.32(4H,t), 3.52(4H,t), 3.82(3H,s), 4.15(2H,c), 4.18(2H,s), 6.70(3H,m), 6.94(lH,s), 7.46(lH,s) Ejemplo 226 2- ( { [4- (3 , 5-Dimetoxifenilo) piperazina] carbonilo}-2-metoxi-4, 5-dimetilanilino) ácido acético: Acetato de etilo 2- ( { [4- (3 , 5-dimetoxifenilo) -piperazina] carbonilo} -2-metoxi-4 , 5-dimetilanilina) (200 mg, 0.41 mmol) fueron disueltos en dioxano:Agua destilada (4:1, 1 5 ml) , se le agregó hidroxido monohidrato de litio (50.7 mg, 1.23 mmol), y entonces la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, acidificada con 1 N-•ácido clorhídrico, se extrajo con etiloacetato, filtrada hasta el secado, concentrada bajo presión reducida para retirar el solvente usado, y fue purificada mediante una cromatografía de columna (etiloacetato: hexano = 1:2) para obtener el compuesto del título, rendimiento: 80% p.f . : 188-189°C 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : "d 2.14 (3H,s), 2.23 (3H,s), 2.93(4H,t), 3.35(4H,t), 3.75(6H,s), 3.87(H,s), 4.18(2H,s), 5.96(3H,m), 6.71(lH,s), 7.71(lH,s) Ejemplo 227 2- ( { [4- (3 , 5-Dimetilfenilo) piperazino] carbonilo} - 2-metoxi-4, 5-dimetilanilino) ácido acético: Etilo 2- ({ [4- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazinaj carbonilo} -2-metoxi-4, 5-dimetilanilino) acetato fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 226 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 78% p.f: 170-171 °C XH-RMN (500MHz, CDC13) : d 2.13 (3H,s), 2.24 (9H,s), 2.91(4H,t), 3.35(4H,t), 3.83(3H,s), 4.18(2H,s), 6.45(3H,m), 6.70(2H,s), 6.80(lH,s) Ejemplo 228 1- [ (2-Hidroxi-4 , 5-dimetilfenilo) aminocarbonilo] -4- (3, 5-dimetoxifenilo) iperazina: (a) 4 , 5-Dimetil-2-nitrofenol : A 3, 4 -dimetilfenol (12.1 g, 0.1 mol), le fue agregado ácido trifluoroacético (250 ml) , y en un baño de agua fue agregado lentamente nitrito de sodio (12.4 g, 0.18 mol) . La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 14 horas y concentrada bajo presión reducida para retirar ácido trifluoroacético, seguido del agregado de agua (150 ml) , se extrajo con éter y fue purificada mediante una cromatografía de columna para obtener el compuesto del título rendimiento: 80% 1H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.23 (3H,s), 2.29(3H,s),
6.93(lH,s), 7.84(lH,s) (b) 4, 5-Dimetil-2-hidroxianilina: A 4, 5-dimetil-2-nitrofenol (11.7 g, 0.07 mol) fueron agregados tetrahidrofurano (100 ml) y etanol (40 ml) , y fue agregado lentamente 10% paladio/carbón activado (0.57 g) , y entonces la mezcla fue hidrogenada durante 5 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada y llevada a cromatografía del mismo modo que en lo anterior para obtener el compuesto del título. rendimiento 77% XH-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.11(6H,s), 6.56(2H,s), (c) Fenilo -. ."N- (4, 5-dimetil-2-hidroxifenilo) -carbamato : A 4, 5-dimetil-2-hidroxianilina (6.0 g, 0.05 mol) fue agregado cloruro de metileno (100 ml) y después fue agregado lentamente fenilo cloroformato (8.0 g, 0.05 mol). Después de agitar durante 2 horas, un agregado de agua (150 ml) , extraccción con cloruro de metileno y una cromatografía de columna se obtuvo el compuesto del título. rendimiento: 92% H-RMN (500MHz, CDC13) : "d 2.17(6H,s), 6.74 (lH,s), 7.15 (5H,m) , 7.31 (lH,s) (d) Fenilo N- [2- (t-butilodimetilsililoxi) -4 , 5-dimetilfenilo] carbamato: A una mezcla de fenilo N- (4 , 5-dimetil-2-hidroxifenilo) carbamato (7.72 g, 0.03 mol) y imidazol (2.2 g, 33 mmol) , le fue agregado cloruro de metileno (100 ml) , y con agitación fue agregado cloruro de t-butildimetilsililo (5.0 g, 33 mmoles). Entonces la mezcla fue agitada durante 2 horas, y.-íue agregada agua (150 ml) . La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno, secada, concentrada bajo presión reducida y fue purificada mediante una cromatografía de columna para obtener el compuesto del título rendimiento: 83% H-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 0.27(6H,s)., 0.98 (9H,s), 2.17(6H,s), 7.12(5H,m), 7.30(2H,s), (e) 1- t (2 -Hidroxi-4, 5-dimetílfenilo) aminocarbonilo] -4- (3, 5-dimetoxifenilo) piperazina. Fenilo N- [2- (t-butilodimetilsililooxi) -4 , 5-dimetilfenilo] carbamato (0.17 g, 0.5 mmol) y l-(3,5-dimetoxifenilo) piperazina (0.13 g, 0.6. mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano (10 ml) , y le fue agregado con agitación DBU(0.09 g, 0.6 mmol), y la mezcla resultante fue agitada durante 2 horas, concentrada y se lleva a cromatogarfía para obtener el compuesto del título, rendimiento: 87% p.f.: 145-146°C ÍH-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.14(3H,s), 2.18(3H,s), 3.26(4H,t), 3.67(414, t), 3.79(6H,s), 6.07(3H,m), 6.40(3H,m), 6.67(lH,s), 6.82(lH,s), 8.87(lH,s) Ejemplo 229 1- [ (2-Hidroxi-4, 5-dimetilfenilo) aminocarbonilo] -4-(3 , 5-dimetoxifenilo) piperazina: Fenilo N- [2 -hidroxi-4, 5-dimetilfenilo) carbamato y
1- (3 , 5-dimetilfenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 228 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 84% p.f. : 160-162°C H-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.13 (3H,s), 2.17(3H,s), 2.31(6H,s), 3.26(4H,t) , -3.75 (4H,t) , 6.73(3H,m), 6.81 (lH,s), 8.86(lH,s) Ejemplo 230 1- [ (2-hidroxi-4 , 5-dimetilfenilo) aminocarbonilo) -4- (3 , 5-difluorofenilo) piperazina : Fenilo N- [2-hidroxi-4 , 5-dimetilfenilo) carbamato y 1- (3 , 5-difluorofenilo) p'iperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 228 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 80% p.f . : 152-154°C H-RMN(500MHz,CDCl3) : d 2.17(3H,s), 2.20(3H,s), 3.30(4H,t), 3.70(4H,t), 6.40(3H,m), 6.70(lH,s), 6.82(lH,s), 6.98(lH,s) Ejemplo 231 1- [ (2-hidroxi-4 , 5-dimetilfenilo) aminocarbonilo] -4-(3 , 5-diclorofenilo piperazina: Fenilo N- (2-hidroxi-4, 5-dimetilfenilocarbamato y 1-(3, 5-diclorofenilo) piperazina fueron hechos reaccionar del mismo modo que en el ejemplo 228 para obtener el compuesto del título. rendimiento: 77% p.f.: Fase oleosa H-RMN (500MHz, CDC13 ) : d 2.15(3H,s), 2.20(3H,s), 3.32(4H,t), 3.69(4H,t), 6.29(3H,m), 6.69(lH,s), 6.81 (lH,s), 8.65(lH,s) Las actividades antitumor de loe compuestos de la presente invención fueron evaluados in vitro contra 5 tipos de líneas de células tumorales y 2 tipos de líneas de células tumorales de leucemia. El método y resultado de las evaluaciones in vitro son como sigue. Experimento 1 : Efecto antitumor in vitro contra líneas de células tumorales humanas A. Línea de células tumorales: A549 (célula pulmonar humana no-pequeña) SKOV-3 . (ovario humano) HCT-15 (colon humano) XF 498 (CNS humano) SKMEL-2 (melanoma humano) B . Método de prueba SRB a. Líneas de células tumorales humanas, A549 (célula pulmonar no pequeña), SKMEL-2 (melanoma) , HCT-15 (colon) , SKOV-3 (ovario) , XF-498 (CNS) fueron cultivados a 37 °C, en 5% C02 incubadoras usando medios RPMI 1640 conteniendo 10% FBS, mientras que eran transefridos de cultivo sucesivamente una o dos veces por semana. Los cultivos celulares fueron disueltos en una solución de de 0.25% tripsina y 3 mM CDTA PBS(-) y entonces las células fueron separadas del medios en el cual las células habían sido pegadas.
b. 5X103 ~ 2:X104 células fueron agregados en cada contenedor de placa -de 96 contenedores y fueron cultivadas en 5% C02 incubadora a 37 °C, durante 24 horas. c. Cada muestra de droga fue disuelta en un poco de DMSO y fue diluida con el medio usado a una concentración prescrita para experimentos, en donde la concentración final de DMSO fue controlada por debajo de 0.5% d. El medio de cada contenedor fue cultivado durante 24 horas como en b. fue retirado mediante aspiración. Cada 200 µl de muestras de droga preparada en c. fue agregada a cada contenedor y los contenedores fueron cultivados durante 48 horas. Placas Tz (tiempo cero-time zero) fueron recolectados en el momento en que se agregaban las drogas . e. De acuerdo con el método de prueba SRB, la fijación de células con TCA, el manchado con 0.4% de solución
SRB, lavado con 1% de ácido acético y elución de tintura con 10 mM de solución Tris fueron llevados a cabo en placas Tz y placas para cultivo, y entonces, los valores OD fueron medidos a 520 nm. C. Cálculo del resultado a. El valor tiempo cero (Tz) fue determinado midiendo el valor de proteina SRB en el punto en el tiempo en que se agregaban las drogas . b. El valor de control C fue determinado con el valor OD de un contenedor no tratado con la droga.
c. El valor de prueba tratado con droga (T) fue determinado con el valor OD de un contenedor tratado con droga . d. Los efectos de las drogas fueron estimados con estimulación de crecimiento, inhibición de crecimiento de ramificación, eliminación de ramificaciones etc., calculado de Tz, C y T. e. Si T > Tz, la función de respuesta celular fue calculada por lOOx (T-Tz) / (C-Tz) , y si T < Tz, por 100x(T-Tz)/Tz. Los resultados se muestran en la Tabla 1. * REFERENCIA 1)' P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Moniahan, D. T. Vistica, J. Warren, 14, Bokesh, S. Kenny y M. R. Boyd: Proc. Am. Assoc. Cáncer Res., 30, 612(1989) 2) L. V. Rubinstein, R. Ll . Shoemaker, K. D. Paull,
R. M. Simón, S.Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks y M. R. boyd.;^J. Nati. Cáncer Inst., 82, 1113(1990) 3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, 14. Bokesh, S. Kenny y M. R. Boyd.;J. Nati. Cáncer Ins., 82, 1107(1990) D. Resultados. Se encontró que los compuestos de la presente invención tiene una actividad antitumoral superior a aquella de la cisplatina, y actividad antitumoral igual o mayor que aquella de la adriamicina, otro control contra líneas celulares humanas de cáncer sólido. Tabla 1. ED - µg/ml
Experimento 2. Efectos amitumor in vitro contra células animales leucemia. A. Materiales Líneas de células tumorales: L1210 (células de leucemia de ratón) P388 (célula de neuplasma linfoide de ratón) - B. Método: Prueba de exclusión por tintura. 1) Las concentraciones de las células L1210 y P388 células siendo cultivadas en un medio RPMI 1640 conteniendo 10% FBS fueron regulados a 1 x 106 células/ml. 2) Muestras de droga de las respectivas concentraciones diluidas en la proporción de dosis anotadas fueron agregados a los medios de célula, y cultivados a 37 °C, durante 48 horas, en 50% incubadora C02 , y entonces viable un número de células viables fueron medidas mediante la prueba de exclusión por tintura usando azul de tripano. 3) La concentración de los compuestos de muestra mostrando 50% de inhibición de crecimiento celular (IC50) comparado con el control fue determinado y usado en la siguiente tabla 2. *REFERENCIA 1) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Mcniahan, D. T.Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenney y M. R. Boyd. Proc. Am. Assoc. Cáncer Res., 30, 612(1989). 2) L. V. Rubinstein, R. 14 Shoemaker, K. D. Pauli,
R. M. Sinion, 5.Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks, J. Nati. Cáncer Inst . , 82,1113(1990). 3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, J. B. Mcniahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesch, 5. Kenney y M. R. Boyd. J. Nati. Cáncer Inst . , 82, 1107(1990).
C. Resultados Como los resultados -de la medición de la actividad antitumoral de los compuestos de la presente invención contra las células cancerosas de ratón L1210 y P388, se encontró que los compuestos evaluados tienen actividad antitumoral igual o mayor que aquellas de la droga de control, mitomicina C.
Experimento 3. * Efectos antitumorates in vivo contra células de leucemia P388 en ratones. A. Material de experimento: Se usaron ratones BDFl. B. Método de experimento: 1) Células de leucemia P388 siendo sucesivamente transferidas de cultivo en un ratón DBÁ/2, fueron colocadas en cada ratón de un grupo incluyendo 8 ratones de 6 semanas de edad del tipo BDFl con la dosis 1x106 células/0. lml . 2) Drogas de muestra ' fueron disueltas en PBS o suspendidas en 0.5% entre 80, y entonces inyectadas en la cavidad abdominal del ratón en cada concentración prescrita en los dias 1, 5, 9, respectivamente. 3) Con la observación diaria, se midieron los tiempos de supervivencia de los ratones bajo prueba. La actividad antitumoral fue determinada de tal manera que la proporción creciente (T/C%) de dias de superviviencia de los grupos tratados con la droga con respecto a los grupos de control fue calculada usando la media de tiempo de supervivencia de cada uno de los grupos bajo prueba. Los resultados se muestran en la tabla 3.
*REFERENCIA A. Goldin et al.: Euro. J. C ncer, 17, 129 (1981). C. Resultado. A través de los experimentos en vivo usando células cancerosas de ratón P388, se pudo observar un efecto antitumoral significativo de los compuestos de los ejemplos.
Experimento 4. Prueba de . toxicidad aguda (LD50) : Método Litchfiled-Wilcoxon . Ratones de seis semanas ICR (macho 30 + 2.0 g) fueron alimentados sin restricción con comida solida y agua a temperatura ambiente, 23^1 °C y a una humedad de 60 + 5%. Se inyectaron muestras de droga en la cavidad abdominal de los ratones, cada grupo incluyendo 6 ratones. Siendo observados durante 14 dias, la apariencia externa y vida o muerte fueron asentados, y después se observaron patogenias visibles a partir de la disección de los animales muertos. El valor LD50 fue calculado mediante el método Litchfiled-Wilcoxon . Los resultados se muestran en la tabla 4
Como ya se ha descrito, se encontró que los compuestos de la presente invención -son mas seguros y tienen actividad antitumoral superior a la cisplatina, y de acuerdo con esto han resulto problemas de drogas por la técnica previa tal como restricción en la dosificación, toxicidad, etc .
Claims (4)
1-5 átomos de nitrógeno; A es nitrógeno o -CH=; sus sales de adición acida farmacéuticamente aceptable. 2. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula general (I) o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (a) con un agente de suministro del grupo -C(=X)- en presencia del solvente orgánico para obtener un compuesto de la fórmula general (b) y haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general (b) con un compuesto de la fórmula general (c) . (c) ) en donde, R-^ R2 , R3 , R4 , R5 , Rg , R?, A, X, Y y Z son como se definió anteriormente y' Lie es un grupo saliente. 3. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula general (Ib) introduciendo un agente de suministro Rg en un compuesto de la fórmula general (la) . en donde, R?, R2 , R3 , R4 , R5 , Rg, R7, Rg , A, X, y Z son como se definió anteriormente. RESUMEN La presente "invención se relaciona con un nuevo compuesto que tiene intensa actividad antitumoral de la fórmula general (I) en la que R-j_ y R2 son independientemente hidrógeno, C-^-Cg alquilo sustituido o no sustituido, C3-Cg cicloalquilo substituido o no substituido, C
2-C8 alquilo no saturado substituido o no substituido, cetona, arilo substituido o no substituido, C-,-C4 alcoxi sustituido o no substituido, arilohidroxi substituido o no substituido, amina substituida o no substituida, C-^-C4 éster inferior, C-^-C4 tioéster inferior, tiol, carboxilo substituido o no substituido, epoxi, C-^-C^ tioalcoxi inferior substituido o no substituido; o se fusionan R-, y R2 para formar cadenas C3~C4 saturado o no saturado; R , R4 , Rr, R , y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, c?~c4 éster inferior, C1_C4 alquilo inferior, C?""C4 tioalquilo inferior, C3~c6 cicloalquilo substituido o no substituido, Ct.-C4 alcoxi inferior, -^-^ tioalcoxi inferior, arilo substituido o no substituido, arilalcoxi inferior substituido o no substituido, alquilamino inferior substituido o no substituido, o alquilo inferior substituido o carbamato no substituido; o entre R3 , R4 , R5 , Rg, y R7, dos grupos adyacentes están ligados entre sí para formar 1,2 -fenileno o 2,
3 -naftileno; X es oxígeno, azufre, o imino substituido o no substituido; Y esta ligado en la posición 3- o posición
4- de la parte del anillo aromática en donde Y es oxígeno o -NRg-(en que, Rg son el mismo con el anteriormente mencionado R3. ) ; Z es hidroxi, -^-^ alcoxi inferior, C-j_-C4 tioalcoxi inferior, ariloxi substituido o no substituido, <---]_-C4 alquilamino inferior, substituido o cicloamina no substituida que contiene 1-5 átomos de nitrógeno; A es nitrógeno o -CH=; sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables del mismo y el proceso para su preparación.
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