MXPA98000133A - El uso de una leptina o mimetico de leptina paratratar la diabetes - Google Patents
El uso de una leptina o mimetico de leptina paratratar la diabetesInfo
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Abstract
Esta invención describe los métodos para el tratamiento de la diabetes en pacientes obesos diabéticos del tipo II. Específicamente, se reclaman los métodos para el tratamiento de los diabéticos obesos del tipo II, con niveles variantes de leptina endógena.
Description
EL USO DE UNA LEPTINA O MIMETICO DE UNA LEPTINA PARA TRATAR LA DIABETES.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La diabetes mellitus es un desorden metabólico caracterizado por la falla de los tejidos corporales para almacenar carbohidratos a la proporción normal. La resistencia a la acción de la insulina es el factor más importante para la diabetes Tipo II. Cuando esta resistencia excede la capacidad de las células beta para producir insulina, una persona se vuelve diabética. Durante los últimos 70 años, la gente que sufre de diabetes ha sido ayudada en gran medida por la recepción de cantidades controladas de insulina. La obesidad, particularmente la obesidad del cuerpo superior, está frecuentemente asociada con la diabetes mellitus no-insulino-dependie te (NIDDM) . Estos denominados diabéticos del Tipo II no tienen un requerimiento absoluto para la insulina, ya que sus células beta son capaces _de secretar insulina, aunque frecuentemente a niveles disminuidos. Además, tales pacientes son frecuentemente obesos y pueden demostrar una incapacidad para responder a la insulina.
REF: 26324 Es bien conocido que un régimen de dieta y ejercicio que conducen a la pérdida de peso es el mejor procedimiento para tratar a los diabéticos obesos del tipo II. Desafortunadamente, estos regímenes son usualmente no exitosos. La falla para la pérdida de peso puede ser debida a factores genéticamente heredados que contribuyen a incrementar el apetito, una preferencia para alimentos con alto contenido en calorías, actividad física reducida, y un metabolismo lipogénico incrementado. Las personas que heredan tales predisposiciones genéticas están propensas a la obesidad y frecuentemente se vuelven diabéticos del tipo II, no obstante de sus esfuerzos para combatir la condición. El ratón ob/ob es un modelo de obesidad y diabetes que es conocido por poseer un tramo recesivo autosómico ligado a una mutación en el sexto cromosoma. Recientemente, Yiying Zhang y colaboradores publicaron la clonación posicional del gen del ratón ( ob) ligado con esta condición. Yiying Zhang y colaboradores Nature 372 : 425-32 (1994). Este reporte describió un gen que codifica para una proteína de 167 aminoácidos (de aquí en adelante leptina) con un péptido de señal de 21 aminoácidos que es exclusivamente expresado en tejido adiposo.
Se ha mostrado que los niveles de- leptina en circulación, en individuos obesos, varían ampliamente. En consecuencia, se cree ahora que una subpoblación de diabéticos obesos del tipo II son particularmente apropiados para el tratamiento con leptina. Los agentes farmacológicos que son biológicamente activos e imitan la actividad de la leptina, son por lo tanto útiles para el tratamiento de diabéticos obesos del tipo II, particularmente aquellos con niveles anormalmente altos o bajos de leptina circulante. Un aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento o prevención de la diabetes, el cual comprende el administrar a un diabético obeso del tipo II una cantidad efectiva de leptina, mimético de leptina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En una modalidad preferida, la invención incluye los métodos para tratar a diabéticos obesos del tipo II que tienen bajos niveles endógenos de leptina. La obesidad se refiere a una condición en la cual el individuo tiene un índice de masa corporal mayor de 2 ? kilogramos por metro cuadrado. La leptina se refiere a la proteína producida a partir del gen de la obesidad después de la transcripción y las supresiones de los intrones, la traducción a una proteína y el procesamiento a la proteína madura, con el péptido de señal secretor retirado, por ejemplo, a partir de la valina-prolina N-terminal a la cisteina C-terminal de ia proteína madura. Las secuencias proteicas de leptina de ratón y humana son publicadas en Zhang y colaboradores Nature 372 : 425-32 (1994) . La secuencia de leptina de rata es publicada en Murakami y colaboradores, Biochemical and Biophysical Research Comm. 209 (3) : 944-52 (1995). En la leptina humana, murina y de rata la Cys asociada con la formación de disulfuro está en las posiciones 96 y 145. No obstante, particularmente con leptina murina y humana, ha sido observada una variante de desGln(28). De aquí que, los residuos de Cys asociados con la formación del puente disulfuro pueden estar en las posiciones 95 y 96 y en la posición 145 ó 146. La leptina puede también ser denominada a lo largo de esta especificación como proteína de la obesidad, OB, o producto del gen ob . La leptina incluye por lo tanto las SEQ ID Nos. 1-6. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que ciertos aminoácidos son propensos al reacomodo. Por ejemplo, Asp puede reacomodarse a aspartimida e isoasparagma como se describe en I. Schón, y_ colaboradores, International Journal of Peptide and Protein Research, 14:485-94 (1979) y referencias citadas en ésta. Estos derivados de reacomodo son incluidos dentro del alcance de la presente invención. A no ser que se indique de otro modo, los aminoácidos están en la configuración L. Las formas preferidas de la leptina útiles en el método actualmente reclamado, son las secuencias nativas. El uso de la leptina humana es más preferido. Las leptinas más preferidas útiles en el presente método incluyen proteínas de las SEQ ID Nos. 1-6. Leptina Murina SEQ ID No. 1
Val Pro He Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu He Lys Th 1 5 - 10 15
He Val Thr Arg He Asn Asp He Ser His Thr Xaa Ser Val Ser Se 20 25 30
Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe He Pro Gly Leu His Pro H 35 40 45 Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln He 50 55 60
Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val He Gln He Ser Asn Asp Leu 65 70 - 75 80
Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 85 90 95
His Leu Pro Gln Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Glu Ser Leu Gly Gly 100 ' 105 110
Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 115 120 125
Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Gln Gln Leu Asp Leu Ser Pro 130 135 140
Gly Cys 145
en donde
Xaa en la posición 28 es Gln o está ausente Leptina Porcina SEQ ID No. 2
Val Pro He Trp Arg Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu He Lys Thr 1 5 10 15
He Val Thr Arg He Ser Asp He Ser His Met Gln Ser Val Ser Ser 20 25 30
Lys Gln Arg Val Thr Gly Leu Asp Phe He Pro Gly Leu His Pro Val 35 ' 40 45
Leu Ser Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala He Tyr Gln Gln He 50 55 60
Leu Thr Ser Leu Pro Ser Arg Asn Val He Gln He Ser Asn Asp Leu 65 70 75 80
Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Leu Leu Ala Ser Ser Lys Ser Cys 85 90 95
Pro Leu Pro Gln Ala Arg Ala Leu Glu Thr Leu Glu Ser Leu Gly Gly 100 105 110 Val Leu Glu Ala Ser Leu Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 115 _ 120 125
Leu Gln Gly Ala Leu Gln Asp Met Leu Arg Gln Leu Asp Leu Ser Pro 130 135 140
Gly Cys 145
Leptina Bovina SEQ ID No. 3
Val Pro He Cys Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu He Lys Thr 1 5 10 15
He Val Thr Arg He Asn Asp He Ser His Thr Xaa Ser Val Ser Ser 20 25 30
Lys Gln Arg Val Thr Gly Leu Asp Phe He Pro Gly Leu His Pro Leu 35 40 45
Leu Ser Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala He Tyr Gln Gln He 50 55 60 Leu Thr Ser Leu Pro Ser Arq_Asn Val Val Gln He Ser Asn Asp Leu 65 70 75 80
Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Leu Leu Ala Ala Ser Lys Ser Cys 85 90 95
Pro Leu Pro Gln Val Arg Ala Leu Glu Ser Leu Glu Ser Leu Gly Val 100 105 110
Val Leu Glu Ala Ser Leu Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 115 ' 120 125
Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Arg Gln Leu Asp Leu Ser Pro 130 135 140
Gly Cys 145 en donde Xaa en la posición 28 es Gln o está ausente.
Leptina Humana SEQ ID No. 4
Val Pro He Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu He Lys Thr He Val Thr Arg He Asn Asp He Ser His Xaa Xaa Ser Val Ser Ser 20 25 30
Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe He Pro Gly Leu His Pro He 35 40 45
Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln He 50 55 60
Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val He Gln He Ser Asn Asp Leu 65 '70 75 80
Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu Mis Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 85 90 95
His Leu Pro Trp -Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly 100 105 110
Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 115 120 125
Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro 130 135 140 Gly Cys 145 en donde Xaa en la posición 27 es Thr o Ala; y Xaa en la posición 28 es Glen o está ausente
Leptina de Rhesus SEQ ID No. 5
Val Pro He Gln Lys Val Gln Ser Asp Thr Lys Thr Leu He Lys 1 15 10 15
Thr He Val Thr Arg He Asn Asp He Ser His Thr Gln Ser Val 20 25 30
Ser Ser Lys Gln Arg Val Thr Gly Leu Asp Phe He Pro Gly Le 35 ~ 40 45
His Pro Val Leu Thr Leu Ser Gln Met Asp Gln Thr Leu Ala H 50 55 60
Tyr Gln Gln He Leu He Asn Leu Pro Ser Aro Asn Val He Gl 65 70 75 He Ser Asn Asp Leu Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Leu Leu 80 85 90
Ala Phe Ser Lys Ser Cys His Leu Pro Leu Ala Ser Gly Leu Glu 95 100 105
Thr Leu Glu Ser Leu Gly Asp Val Leu Glu Ala Ser Leu Tyr Ser 110 115 120
Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp 125 130 135
Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro Gly Cys 140 145
Leptina de Rata SEQ.--ID No. 6
Val Pro He His Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu He Lys Thr 1 5 10 15
He Val Thr Arg He Asn Asp He Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ala 20 25 30 Arg Gln Arg Val Thr Gly Leu Asp Phe He Pro Gly Leu His Pro He 35 40 45
Leu Ser Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln He 50 55 60
Leu Thr Ser Leu Pro Ser Gln Asn Val Leu Gln He Ala His Asp Leu 65 70 75 80
Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Leu Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 85 ' 90 95
Ser Leu Pro Gln Thr Arg Gly Leu Gln Lys Pro Glu Ser Leu Asp Gly 100 105 110
Val Leu Glu Ala Ser Leu Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 115 120 125
Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp He Leu Gln Gln Leu Asp Leu Ser Pro 130 135 140
Glu Cys Además de las secuencias de proteína anteriormente identificadas, se considera frecuentemente expedito el preparar tales proteínas antidiabéticas, con una o dos secuencias guía de aminoácidos, especialmente con una guía que contiene metionina. Dos guías frecuentemente empleadas son Met-Arg y Met-Asp. Tales proteínas pueden ser identificadas más adelante como Met-Arg-leptina o Met-Asp-leptina, o pueden ser identificadas como Met-Arg-SEQ ID No. X, donde X es 1 a 6. Los mimét'icos de leptina y fragmentos de la misma son también útiles en los métodos de la presente invención. Los miméticos de leptina son en general definidos por la Fórmula (I) (SEQ ID No. 7) como sigue:
Val Pro He Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu He Lys Thr 1 5 10 15
He Val Thr Arg He Asn Asp He Ser Hi s Xaa Gln Ser Val Ser Ser 20 25 30
Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe He Pro Gly Leu His Pro He 35 40 45 Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln He 50 55 60
Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val He Gln He Xaa Asn Asp Leu 65 70 75 80
Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 85 90 95
His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly 100 ' 105 110
Val Leu Glu Ala Ser Xaa Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 115 120 125
Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp He Leu Gln Gln Leu Asp Leu Ser Pro 130 135 140
Glu Cys 145
en donde Xaa en la posición 22 es Asn, Asp o Glu; Xaa en la posición 27 es Thr o Ala;
Xaa en la posición 28 es Gln, Glu, o está ausente ; Xaa en la posición 54 es Met o Ala; Xaa en la posición 68 es Met o Leu; Xaa en la posición 72 es Asn, Asp o Glu; Xaa en la posición 77 es Ser o Ala; Xaa en la posición 118 es Gly o Leu; dicha proteína tiene al menos una sustitución seleccionada del grupo que consiste de: His en la posición 97 es reemplazada con Ser o Pro; Trp en la posición 100 es reemplazada con Gln, Ala o Leu; Ala en la posición 101 es reemplazada con Thr o Val; Ser en la posición 102 es reemplazada con Arg; Gly en la posición 103 es reemplazada con Ala; Glu en la posición 105 es reemplazada con
Gln; Thr en la posición 106 es reemplazada con Lys o Ser; Leu en la posición 107 es reemplazada con Pro;
Asp en la posición 108 es reemplazada con Glu o; Gly en la posición 111 es reemplazada con Asp. Preferentemente, los miméticos de leptina son aquellos de la Fórmula (II) (SEQ ID No. 8) como sigue :
Val Pro He Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu He Lys Thr 1 5 10 15
He Val Thr Arg He Xaa Asp He Ser His Xaa Xaa Ser Val Ser Ser 20 25 30
Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe He Pro Gly Leu His Pro He 35 40 45
Leu Thr Leu Ser Lys Xaa Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln He 50 55 60
Leu Thr Ser Xaa Pro Ser Arg Xaa Val He Gln He Xaa Asn Asp Leu 65 70 75 80
Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 85 90 95 His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly 100 105 110
Val Leu Glu Ala Ser Xaa Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 115 120 125
Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro 130 135 140
Gly Cys 145
en donde
Xaa en la posición 27 es Thr o Ala; Xaa en la posición 77 es Ser o Ala; Xaa en la posición 118 es Gly o Leu; dicha proteína tiene al menos una sustitución, preferentemente tiene una a cinco sustituciones y, más preferentemente, una a dos sustituciones seleccionadas del grupo que consiste de:
His en la posición 97 es reemplazada con
Ser;
Trp en la posición 100 es reemplazada con Gln; Ala en la posición 101 es reemplazada con Thr; Glu en la posición 105 es reemplazada con
Gln; Thr en la posición 106 es reemplazada con Lys; Leu en la posición 107 es reemplazada con Pro; Asp en la posición 108 es reemplazada con Glu; o Gly en la posición 111 es reemplazada con Asp.
Los ejemplos de proteínas de la presente invención incluyen proteínas de la SEQ ID No. 8, donde Xaa en la posición 27 es Thr; Xaa en la posición 77 es Ser; Xaa en la posición 118 es Gly; y los residuos de aminoácidos en las posiciones 97, 100, 101, 105, 106, 107, 108, y 111 son como sigue en la Tabla I. La secuencia humana nativa es proporcionada como una comparación a las proteínas empleadas en los métodos de la presente invención.
Otras proteínas preferidas son aquellas en donde Xaa en la posición 27 es Ala; Xaa en la posición 77 es Ser; Xaa en la posición 118 es Gly; y los residuos amino en las posiciones 97, 100, 101, 105, 106, 107, 108 y 111 son como se describen en la Tabla I. La presente invención proporciona las proteínas biológicamente activas que proporcionan tratamiento efectivo para los diabéticos obesos del tipo II. Inesperadamente, las proteínas leptinas de la Tabla I tienen propiedades mejoradas debido a las sustituciones específicas a la proteína de la obesidad humana. Estas proteínas son más estables que la proteína de la obesidad de ratón y humana y, por lo tanto, representan agentes terapéuticos superiores.
Los experimentos fueron realizados con cinco a seis ratones ICR normales, nacidos de padres consanguínpos, machos, de seis meses de edad, ratones diabéticos obesos normales (obA nacidos de padres consanguíneos ( ob/ob) de Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine) o Harían (Inglaterra), y ratones diabéticos obesos ( db/db) . Los ratones normales y diabéticos fueron alojados de tres o seis por jaula de plástico (con lecho) y el agua y el alimento estuvieron disponibles ad l ibi t um . La temperatura de las habitaciones de los animales fue mantenida a 23 ± 2°C y las luces estuvieron encendidas de las 06:00 horas hasta las
18:00 horas. Se recolectaron muestran sanguíneas de la vena de la cola. La prueba biológica más estrechamente relacionada es, por lo tanto, el inyectar el artículo de prueba mediante cualquiera de las diversas rutas de administración (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, o mediante inibomba o cánula) y luego para verificar periódicamente el consumo de alimento y agua, la ganancia de peso corporal, la química plasmática o las hormonas (glucosa, insulina, ACTH, corticosterona, GH,
T4) sobre diversos periodos de tiempo. Los animales de prueba adecuados incluyen ratones normales (ICR, etc.) y ratones obesos ( ob/ob, Avy/a , KK-Ay, rechonchos, gordos). Los controles para efectos no específicos para estas inyecciones pueden ser realizados utilizando vehículo con o sin los artículos de prueba de composición similar en el mismo animal, verificando periódicamente los mismos parámetros o el artículo de prueba mismo en animales que se piensa carecen del receptor (ratones db/db, ratas fa/fa o cp/cp) . Se midieron los niveles de glucosa sanguínea mediante ur método de glucosa-oxidasa o un método de hexocinasa acoplada. La insulina plasmática fue determinada con equipos de radiommanoensayo utilizando insulina de rata como el estándar. Se midieron tr ígliceridos plasmáticos utilizando equipos comerciales con glicerol como el estándar. Los estudios anteriores demostraron que la leptma y los miméticos de leptma, regularon la ingesta de alimento y el peso corporal en ratones ICR normales y ratones genéticamente obesos ob/ob . La administración crónica de leptina y mimeticos de leptina a ratones ob/ob mejoro totalmente el estado diabético de estos animales, mostrando la perspectiva potencial para estas proteínas antidiabeticas como un tratamiento para diabéticos obesos del tipo II. De este modo, la presente invención proporciona los métodos para tratar a los diabéticos obesos del tipo II, particularmente aquellos con bajos niveles de leptina circulante. Los compuestos de la presente invención pueden ser producidos mediante procedimientos químicos bien conocidos, tales como la síntesis peptídica en solución o en fase sólida, o la semisíntesis en solución, comenzando con fragmentos de proteína acoplados a través de los métodos de solución convencionales. Tales métodos son bien conocidos en la técnica y pueden ser encontrados en los textos generales en el área tales como H. Dugas y C. Penney, BIOORGANIC CHEMISTRY, (1981) en las páginas 54-92. Las proteínas útiles en los métodos actualmente reclamados pueden ser preparadas mediante técnicas de ADN recombmante bien conocidas, tales como aquellas descritas en Mamatis y colaboradores (988) Molecular Cloning: A Labcratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York o Current Protocols ín Molecular Biology (1989) y suplementos. Las técnicas para la elaboración de mutaciones sustitucionales en los sitios predeterminados en el ADN que tienen una secuencia conocida, son bien conocidas, por ejemplo la mutagénesis con cebador M13. Las mutaciones que pueden ser realizadas en el ADN que codifica para las presentes proteínas antidiabéticas, no deben de colocar la secuencia fuera de la estructura de lectura, y preferentemente no crearán regiones complementarias que pudieran producir la estructura de ARNm secundario. Ver, DeBoer y colaboradores, Publicación de Patente Europea 075,444 A (1983). La presente invención proporciona un método para el tratamiento de los diabéticos obesos del tipo II. El método comprende la administración de una cantidad efectiva de una leptina o mimético de leptina, en una dosis entre 1 y 10,000 µg/kg. Una dosis preferida es de aproximadamente 20 a 10,000 µg/kg. Una dosis más preferida es de aproximadamente 200 a 600 µg/kg. En la práctica de este método, las proteínas antidiabéticas pueden ser administradas en una dosis diaria única o en dosis múltiples por día. El régimen de tratamiento puede requerir la administración sobre periodos prolongados de tiempo. La cantidad por dosis administrada o la cantidad total administrada será determinada por el médico, y depende de factores tales como la masa del paciente, la edad y la salud general del paciente, y la tolerancia del paciente al compuesto.
La presente invención proporciona además las formulaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención. Las proteínas, preferentemente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, pueden ser formuladas para la administración parenteral. Por ejemplo, los compuestos pueden ser mezclados con portadores y excipientes farmacéuticos convencionales. Las composiciones que comprenden las proteínas reclamadas, contienen desde aproximadamente 0.1 hasta 90% en peso de la proteína activa, preferentemente en una forma soluble, y más en general desde aproximadamente 10 hasta 30%. Además, las presentes proteínas pueden ser administradas solas o en combinación con otros agentes antiobesidad o agentes útiles en el tratamiento de la diabetes . Para el uso intravenoso, la proteína es administrada en fluidos intravenosos comúnmente utilizados, y administrada mediante infusión. Para preparaciones intramusculares, puede ser disuelta una formulación estéril, preferentemente una forma de sal soluble adecuada de la proteína, por ejemplo la sal de clorhidrato, y administrada en un diluyente farmacéutico tal como agua libre de pirógenos o solución salina fisiológica. Una forma insoluble apropiada del compuesto puede ser preparada y administrada como una suspensión en una base acuosa o una base de aceite farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un éster de un ácido graso de cadena larga tal como oleato de etilo. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de los diabéticos obesos del tipo II con bajos niveles de leptina, aunque los pacientes diabéticos con altos niveles de leptma endógena pueden también beneficiarse de los métodos actualmente reclamados. Los métodos para evaluar los niveles de leptina en suero y en plasma pueden ser llevados a cabo utilizando metodologías estándares basadas en anticuerpos. Los equipos de ensayo de leptina son también comercialmente disponibles de Lineo Research, Inc. (14 Research Park Dr., Saint Louis, MO 63304). El tratamiento de los diabéticos del tipo II que tiene niveles de leptma entre 0 y 80 ng/ml, es preferido. Más preferido es el tratar a los diabéticos obesos del tipo II que tienen niveles de leptina entre 0 y 50 ng/ml. Más altamente preferido es el tratar a los diabéticos obesos del tipo II que tienen niveles de leptma entre 0 / 30 ng/ml. Todavía más preferido es el tratar a los diabéticos obesos del tipo II que tienen niveles de leptina entre 0 y 15 ng/ml . A manera de ilustración, los siguientes ejemplos se proporcionan para ayudar a describir cómo realizar y practicar las diversas modalidades de la invención. No se pretende que estos ejemplos limiten el alcance de la invención.
Ejemplo 1
Una secuencia de ADN que codifica para la siguiente secuencia de proteína: Met-Arg-SEQ ID No. 4 fue obtenida utilizando la metodología de PCP estándar a partir de una biblioteca genómica de células adiposas humanas (comercialmente disponible de CLONETECH) . En resumen, fueron diseñados cebadores degenerados con base en la secuencia de aminoácidos publicada del gen ob humano. Los cebadores fueron preparados para el uso en los métodos de amplificación por reacción en cadena de polimerasa (PCR) utilizando un sintetizador de ADN Modelo 380A (PE-Applied Biosystems, Inc. 850 Lincoln Center Drive, Foster City California 94404). Los cebadores delanteros OB.F1M (5-GG GG CAT ATG AGG GTA CCT ATC CAG AAA GTC CAG GAT GAC AC) y OB.F2H (5-GG GG CAT ATG AGG GTA CCC ATC CAG AAG GTG CAG GAC GA) y los cebadores inversos OB.R1M
(5-GG GG GGATC GAT AAT TTA GCA TCC AGG GCT AAG ATC CA CTG CCA AAG CAT) y OB.R2H (5-GG GG GGATC CTA TTA GCA CCC GGG AGA CAG GTC CAG CTG CCA CAÁ CAT) fueron mezclados conjuntamente con un ADNc de células adiposas humanas, listas para PCR, como la plantilla
(Clontech Laboratories, Inc., 4030 Fabián Way, Palo Alto, California 94303; ítem #7128-1) .
Los 2 grupos de amplificaciones por PCR fueron realizados utilizando 2.5 unidades de ADN-polimerasa Amplitag (Perkin Elmer Cetus) o 2 unidades de ADN-polimerasa Vent (New England Biolabs) en reacciones de 100 µl. Las reacciones de PCR contenían 1 µl de ADNc de células adiposas humanas, 10 pmol de cada cebador (los cuatro fueron mezclados) . Se utilizaron las siguientes condiciones para "PCR de contacto": 2 ciclos: -94°C x 30 segundos, 60°C x 30 segundos, ~I 2 ° C x 45 segundos; 2 ciclos: 94°C x 30 segundos, 56°C x 30 segundos, 72°C x 45 segundos; 2 ciclos: 94°C x 30 segundos, 52°C x 30 segundos, 72°C x 45 segundos; 2 ciclos: 94°C x 30 segundos, 48°C x 30 segundos, 72°C x 45 segundos; 2 ciclos: 94°C x 30 segundos, 44°C x 30 segundos, 72°C x 45 segundos; 28 ciclos 94°C x 30 segundos, 52°C x 30 segundos, 72°C x 45 segundos.
Los productos resultantes de las reacciones de PCR fueron corridos sobre un gel de agarosa al 1% y se visualizó una banda de aproximadamente 450 pares de bases de tamaño mediante tinción con bromuro de etidio. Esta banda estuvo presente en ambos grupos de reacciones de PCR. Las bandas fueron extirpadas y reamplificadas utilizando las condiciones anteriores en 30 ciclos (94 x 30 segundos, 52 x 30, 72 x 45) . El producto de PCR obtenido utilizando la ADN-polimerasa Vent fue purificado en gel y clonado dentro de un vector de clonación PCR-SCRIPT (Estratagene) . El vector fue luego utilizado para transformar células de E . col i . El ADN plasmídico fue aislado de 20 colonias blancas de E . col i y las muestras de estos tres clones fueron secuenciadas . Dos de tales colonias, E. col i DH10B/pOJ717 y E . col i DH10B/pOJ7l8 fueron depositadas con Northern Regional Research Laboratories (NRRL) bajo los términos del tratado de Budapest, y son disponibles bajo los Números de Acceso B-21408 y B- 21409, respectivamente.
Ejemplo 2
Construcción del Vector
Se construye un plásmido que contiene la secuencia de ADN que codifica para una proteína deseada, para incluir los sitios de restricción Ndel y BamHI . El plásmido que posee el producto de PCR clonado es digerido con las enzimas de restricción Ndel y BamHI . El fragmento pequeño de aproximadamente 450 pares de bases es purificado en gel y ligado dentro del vector pRB182 a partir del cual es suprimida la secuencia de codificación para la proinsulina A-C-B. Los productos de ligadura son transformados dentro de E . col i DH10B (comercialmente disponible) y se analizan las colonias que se desarrollan sobre placas de triptona-levadura, suplementadas con 10 µg/ml de tetraciclina . El ADN plasmídico se aisla, se digiere con Ndel y BamHI , los fragmentos resultantes se separan mediante electroforesis en gel de agarosa. Los plásmidos que contienen los fragmentos Ndel a BamHI esperados de aproximadamente 450 pares de bases, son mantenidos. Se transforma E . col i B BL21 (DE3) con esta segunda expresión de plásmido, apropiado para el cultivo para la producción de proteínas. Las técnicas de células transformantes con los vectores anteriormente mencionados, son bien conocidas en la materia y pueden ser encontradas en referencias generales tales como Maniatis y_ colaboradores, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, Cold Sprir.g Harbor Press, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York (1988), o CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, (F. Ausabel, ed., 1989) y suplementos de las mismas. Las técnicas involucradas en la transformación de células de E . col i utilizadas en la práctica preferida de la invención, son ejemplificadas en la presente como bien conocidas en la técnica. Las condiciones precisas bajo las cuales se cultivan las células de E . col i transformadas, dependen de la naturaleza de la línea de células huésped de E . col i y de la expresión o de los vectores de clonación empleados. Por ejemplo, los vectores que incorporan las regiones termoinducibles promotoras-operadoras, tales como la región promotora- operadora del fago lambda, termoinducible, c!857, requieren un cambio de temperatura desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 40°C, en las condiciones para inducir la síntesis de proteínas.
En la modalidad preferida de la invención, las células de E . col i K-12 RV308 son empleadas como células huésped, pero son apropiadas otras numerosas líneas celulares tales como, pero no limitadas a , E^ col i K12 L201, L687, L693, L507, L640, L641, L695, L814 ( E . col i B) . Las células huésped transformadas son luego colocadas en placa sobre medios apropiados bajo la presión selectiva del antibiótico correspondiente al gen de resistencia presente sobre el plásmido de expresión. Los cultivos son luego incubados por un tiempo y temperatura apropiados para la línea de célula huésped empleada. Las proteínas que son expresadas en sistemas de expresión bacteriana de alto nivel, se agregan característicamente en granulos o cuerpos de inclusión los cuales contienen altos niveles de la proteína sobreexpresada . Ver, por ejemplo, Kreuger y colaboradores, PROTEIN FOLDING (Gierasch y King, eds., 1990) en las páginas 136-142, American Association for the Advancement of Science, Publicación No 89-18S, Washington, D.C. Tales agregados proteicos deben ser solubilizados para proporcionar purificación y aislamiento adicionales del producto proteico deseado. Id. Se utilizan una amplia variedad de técnicas que usan soluciones fuertemente desnaturalizantes tales como clorhidrato de guanidinio y/o soluciones débilmente desnaturalizantes tales como ditiotreitol (DTT) para solubilizar las proteínas. La eliminación gradual de los agentes desnaturalizantes (frecuentemente por diálisis) en una solución, permite que la proteína desnaturalizada asuma su conformación nativa. Las condiciones particulares para la desnaturalización y el plegamiento son determinadas por el sistema de expresión de la proteína particular y/o la proteína en cuestión. Preferentemente, las proteínas presentes son expresadas como Met-Arg-SEQ ID No. X, de modo que las proteínas expresadas pueden ser fácilmente convertidas a la proteína reclamada con catepsina C (también conocida co o diamínopeptidasa) . La purificación de las proteínas es mediante técnicas conocidas en la materia e incluye la cromatografía de fase inversa, la cromatografía de afinidad, y la cromatografía de exclusión de tamaño. Las proteínas reclamadas contienen dos residuos de cisteina. De_este modo, puede ser formado un puente disulfuro para estabilizar la proteína. La presente invención incluye las proteínas en donde la Cys en la posición 96 es reticulada a Cys en la posición 146, así como aquellas proteínas sin tales enlaces disulfuro. Además de las- proteínas útiles en la presente invención pueden existir, particularmente cuando se formulan, como dímeros, trímeros, tetrámeros, y otros multímeros. Tales multímeros son incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (19)
1. El uso de una leptina o mimético de leptina para fabricar un medicamento para el tratamiento o prevención de la diabetes mellitus.
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la leptina o mi ético de leptina se selecciona del grupo que consiste de (a) Val Pro lie Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu lie Lys Thr 1 5 10 15 lie Val Thr Arg lie Asn Asp lie Ser His Thr Xaa Ser Val Ser Ser 20 25 30 Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe lie Pro Gly Leu His Pro lie 35 40 45 Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln lie 50 55 60 Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val lie Gln lie Ser Asn Asp Leu 65 70 75 80 Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 85 90 95 His Leu Pro Gln Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Glu Ser Leu Gly Gly 100 105 110 Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 115 120 125 Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Gln Gln Leu Asp Leu Ser Pro 130 ' 135 140 Gly Cys 145 en donde: Xaa en la posición 28 es Gln o está ausente; (SEQ ID NO. : 1) (b) Val Pro lie Trp Arg Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu lie Lys Thr 1 5 10 15 lie Val Thr Arg lie Ser Asp lie Ser His Met Gln Ser Val Ser Ser 20 25 30 Lys Gln Arg Val Thr Gly Leu Asp Phe lie Pro Gly Leu His Pro Val 35 40 45 Leu Ser Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala lie Tyr Gln Gln He 50 55 60 Leu Thr Ser Leu Pro Ser Arg Asn Val lie Gln lie Ser Asn Asp Leu 65 70 75 80 Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Leu Leu Ala Ser Ser Lys Ser Cys 85 ' 90 95 Pro Leu Pro Gln Ala Arg Ala Leu Glu Thr Leu Glu Ser Leu Gly Gly 100 105 110 Val Leu Glu Ala Ser Leu Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 115 120 125 Leu Gln Gly Ala Leu Gln Asp Met Leu Arg Gln Leu Asp Leu Ser Pro 130 135 140 Gly Cys 145; (SEQ ID NO. 2) (O Val Pro He Cys Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu He Lys Thr 1 5 10 15 He Val Thr Arg He Asn Asp He Ser His Thr Xaa Ser Val Ser Ser 20 25 30 Lys Gln Arg Val Thr Gly Leu Asp Phe He Pro Gly Leu His Pro Leu 35 40 45 Leu Ser Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala He Tyr Gln Gln He 50 ' 55 60 Leu Thr Ser Leu Pro Ser Arq Asn Val Val Gln He Ser Asn Asp Leu 65 70 75 80 Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Leu Leu Ala Ala Ser Lys Ser Cys 85 90 95 Pro Leu Pro Gln Val Arg Ala Leu Glu Ser Leu Glu Ser Leu Gly Val 100 105 110 Val Leu Glu Ala Ser Leu Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 115 120 125 Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Arg Gln Leu Asp Leu Ser Pro 130 135 140 Gly Cys 145 en donde Xaa en la posición 28 es Gln o está ausente; (SEQ ID NO. 3) (d) Val Pro He Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu He Lys Thr 1 5 10 15 He Val Thr Arg He Asn Asp He Ser His Xaa Xaa Ser Val Ser Ser 20 25 30 Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe He Pro Gly Leu His Pro He 35 40 45 Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln He 50 55 60 Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val He Gln He Ser Asn Asp Leu 65 70 75 80 Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu Mis Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 85 90 95 His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly 100 105 110 Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 115 120 125 Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro 130 135 140 Gly Cys 145 en donde : Xaa en la posición 27 es Thr o Ala; y Xaa en la posición 28 es Gln o está ausente; (SEQ ID NO. : 4) (e) Val Pro He Gln Lys Val Gln Ser Asp Thr Lys Thr Leu He Lys 1 15 10 15 Thr He Val Thr Arg He Asn Asp He Ser His Thr Gln Ser Val 20 25 30 Ser Ser Lys Gln Arg Val Thr Gly Leu Asp Phe He Pro Gly Leu 35 40 45 His Pro Val Leu Thr Leu Ser Gln Met Asp Gln Thr Leu Ala He 50 55 60 Tyr Gln Gln He Leu He Asn Leu Pro Ser Aro Asn Val He Gln 65 70 75 He Ser Asn Asp Leu Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Leu Leu 80 ' 85 90 Ala Phe Ser Lys Ser Cys His Leu Pro Leu Ala Ser Gly Leu Glu 95 100 105 Thr Leu Glu Ser Leu Gly Asp Val Leu Glu Ala Ser Leu Tyr Ser 110 115 120 Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp 125 130 135 Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro Gly Cys 140 145 (SEQ. ID NO: 5) (f) Val Pro He His Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu He Lys Thr 1 5 10 15 He Val Thr Arg He Asn Asp He Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ala 20 25 30 Arg Gln Arg Val Thr Gly Leu Asp Phe He Pro Gly Leu His Pro He 35 40 45 Leu Ser Leu Ser Lys Me't Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln He 50 55 60 Leu Thr Ser Leu Pro Ser Gln Asn Val Leu Gln He Ala His Asp Leu 65 70 75 80 Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Leu Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 85 90 95 Ser Leu Pro Gln Thr Arg Gly Leu Gln Lys Pro Glu Ser Leu Asp Gly 100 105 110 Val Leu Glu Ala Ser Leu Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 115 120 125 Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp He Leu Gln Gln Leu Asp Leu Ser Pro 130 135 140 Glu Cys 145, SEQ. ID NO: 5) Val Pro He Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu He Lys Thr 1 5 10 15 He Val Thr Arg He Asn Asp He Ser His Xaa Gln Ser Val Ser Ser 20 ~~ 25 30 Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe He Pro Gly Leu His Pro He 35 40 45 Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln He 50 55 60 Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val He Gln He Xaa Asn Asp Leu 65 70 75 80 Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 85 90 95 His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly 100 105 110 Val Leu Glu Ala Ser Xaa Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 115 120 125 Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp He Leu Gln Gln Leu Asp Leu Ser Pro 130 135 140 Glu Cys 145 en donde: Xaa en la posición 22 es Asn, Asp o Glu; Xaa en la posición 27 es Thr o Ala; Xaa en la posición 28 es Gln, Glu, o está ausente; Xaa en la posición 54 es Met o Ala; Xaa en la posición- 68 es Met o Leu; Xaa en la posición 72 es Asn, Asp o Glu; Xaa en la posición 77 es Ser o Ala; Xaa en la posición 118 es Gly o Leu; dicha proteína tiene al menos una sustitución seleccionada del grupo que consiste de: His en la posición 97 es reemplazada con Ser o Pro; Trp en la posición 100 es reemplazada con Gln, Ala o Leu; Ala en la posición 101 es reemplazada con Thr o Val; Ser en la posición 102 es reemplazada con Arg; Gly en la posición 103 es reemplazada con Ala; Glu en la posición 105 es reemplazada con Gln; Thr en la posición 106 es reemplazada con Lys o Ser; Leu en la posición 107 es reemplazada con Pro; Asp en la posición 108 es reemplazada con Glu o; Gly en la posición 111 es reemplazada con Asp; y, (SEQ ID NO. 7) Val Pro He Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu He Lys Thr 1 5 10 15 He Val Thr Arg He Asn Asp He Ser His Xaa Gln Ser Val Ser Ser 20 25 30 Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe He Pro Gly Leu His Pro He 35 40 45 Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln He 50 55 60 Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val He Gln He Xaa Asn Asp Leu 65 70' 75 80 Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 85 90 95 His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly 100 105 110 Val Leu Glu Ala Ser Xaa Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 115 120 125 Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp He Leu Gln Gln Leu Asp Leu Ser Pro 130 135 140 Glu Cys 145 en donde : Xaa en la posición 27 es Thr o Ala; Xaa en la posición 77 es Ser o Ala; Xaa en la posición 118 es Gly o Leu; dicha proteína tiene al menos una sustitución, preferentemente tiene una a cinco sustituciones y, más preferentemente, una a dos sustituciones seleccionadas del grupo que consiste de: His en la posición 97 es reemplazada con Ser; Trp en la posición 100 es reemplazada con Gln; Ala en la posición 101 es reemplazada con Thr ; Glu en la posición 105 es reemplazada con Gln; Thr en la posición 106 es reemplazada con Lys; Leu en la posición 107 es reemplazada con Pro; Asp en la posición 108 es reemplazada con Glu; o Gly en la posición 111 es reemplazada con Asp, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos . (SEQ ID NO. : 8)
3. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ..6 2, en donde la diabetes mellitus está asociada con altos niveles de leptina endógena .
4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la diabetes mellitus está asociada con bajos niveles de leptina endógena.
5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, en donde el diabético obeso tipo II tiene niveles de leptina endógena en el intervalo de 0 a 80 ng/ml.
6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, en donde el diabético obeso tipo II tiene niveles de leptina endógena en el intervalo de 0 a 50 ng/ml.
7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, en donde el diabético obeso tipo II tiene niveles de leptina endógena en el intervalo de 0 a 30 ng/ml.
8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, en donde el diabético obeso tipo II tiene niveles de leptina endógena en el intervalo de 0 a 15 ng/ml.
9. El uso' para el tratamiento o prevención de la diabetes mellittrs, el cual comprende el administrar a un paciente afectado, una leptina o mimético de leptina.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la leptina o mimético de leptina se selecciona del grupo que consiste de: SEQ ID No. 1, SEQ ID No. 2, SEQ ID No. 3 , SEQ ID No. 4, SEQ ID No. 5, SEQ ID No. 6, SEQ ID No. 7, y SEQ ID No.
11. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, en donde la diabetes mellitus está asociada con altos niveles de leptina endógena .
12. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, en donde la diabetes mellitus está asociada con bajos niveles de leptina endógena .
13. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, en donde el diabético obeso del tipo II tiene niveles de leptina endógena en el intervalo de 0 a 80 ng/ml.
14. El uso de conformidad- con cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, en donde el diabético obeso del tipo II tiene niveles de leptina endógena en el intervalo de 0 a 50 ng/ml.
15. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, en donde el diabético obeso del tipo II tiene niveles de leptina endógena en el intervalo de 0 a 30 ng/ml.
16. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, en donde el diabético obeso del tipo II tiene niveles de leptina endógena en el intervalo de 0 a 15 ng/ml.
17. El uso de una formulación para el tratamiento o prevención de la diabetes mellitus, que comprende como un ingrediente activo, una leptina o mimético de leptina.
18. El uso de una formulación de conformidad con la reivindicación 17, en donde la leptina o mimético' de leptina se selecciona del grupo que consiste de: SEQ ID No. 1, SEQ ID No. 2, SEQ ID No. 3, SEQ ID No. 4, SEQ ID No. 5, SEQ ID No. 6, SEQ ID No. 7, y SEQ ID No. 8.
19. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 ~ó 18, en donde la diabetes mellitus está asociada con bajos o altos niveles de leptina endógena.
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|---|---|---|---|
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