MXPA97008849A - Material substituto oseo y metodo para su preparacion - Google Patents

Abstract

La presente invención provee un proceso para convertir un precipitado en fosfato de calcio amorfo inerte estándar en sólidos amorfos altamente reactivos. Los sólidos pueden ser usados para reaccionar con otros sólidos de fosfato de calcio para formar una hidroxiapatitica poco cristalina que proporcione tanto actividad biológica como integridad estructural. Este nuevo material amorfo puede hacerse reaccionar con otros fosfatos de calcio a una temperatura de o meno a 37øC para formar un material similar al hueso que consista de hidroxiapatita poco cristalina.

Description

MATERIAL SUBSTITUTO OSEO Y MÉTODO PARA SU PREPARACIÓN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una hidroxiapatita sintética poco cristalina útil como material substituto óseo humano o animal y para otros propósitos. La invención además se refiere a síntesis de compuestos amorfos de fosfato útiles en la formación de hidroxiapatita poco cristalina a bajas temperaturas. Los fosfatos de calcio son el constituyente principal de los tejidos duros [hueso, cartílagos, esmalte dental y dentina]. El mineral óseo natural esta hecho de fosfato de calcio poco cristalino de dimensiones nanométrica con una estructura de hidroxiapatita. Sin embargo, contrariamente a la hidroxiapatita cristalina esteguiométrica ideal, Ca?a(P04).s(0H)2, con una proporción atómica Ca/P de 1. 6, la composición del material óseo es significantemente diferente y puede ser representado por las siguientes fórmulas Caa. aíPCv,),. ^(HPO,, C03),.7(0H, C03)0. ,. Mineral óseo no este uiométrico se debe principalmente a la presencia de iones divalentes tales como co,2" y HP043", gue están substituidos por iones trivalentes de PO,3". La substitución de iones HPO,3" y C032" produce un cambio en la proporción Ca/P, dando como resultado una proporción Ca/P gue pueden variar entre 1. 50 y 1. 79, dependiendo de la edad y el sitio óseo. Generalmente, la proporción Ca/P aumenta durante la maduración del hueso, sugiriendo gue la cantidad de clases de carbonato típicamente aumenta para los huesos mas antiguos. La proporción Ca/P en junto con el tamaño nanocristalino y la naturaleza poco cristalina son las gue dan la propiedad especifica de solubilidad de los minerales óseos. Y debido a gue el tejido óseo sufre constantes restauraciones reguladas por las células absorbentes del mineral (oesteoclastos) y las células productos del mineral (osteoblastos), la solubilidad de los minerales es importante para mantener un delicado balance metabólico entre esas actividades celulares. Material óseo sintético injertado realizado muy parecido al hueso natural puede ser un substituto útil para el hueso natural. El hueso sintético aceptable puede evitar el problema de disponibilidad y recolección de hueso autógeno (hueso propio del paciente) y los riesgos y complicaciones asociados con hueso ajeno injertado (hueso de en cadáver) riesgos tales somo transmisión viral. Consecuentemente, se han realizado varios intentos de sintetizar un material de cerámica gue se parezca cercanamente al hueso natural para usarse como implante. La hidroxiapatita es la selección preferida debido a gue a pesar de forma cristalina esteguiométrica con tamaños de cristales generalmente mas grandes es químicamente la mas cercana al mineral natural del hueso. Un injerto óseo sintético ideal debe poseer un mínimo de las siguientes cuatro propiedades siguientes: [1] debe ser guimicamente biocompatible como la hidroxiapatita; [2] debe proporsionar algún grado de integridad estructural para mantener el injerto en su lugar e intacto hasta gue el hueso propio del paciente sana alrededor de el; [3] debe tener una forma soluble para permitir la reabsorbsion de tal forma gue el hueso propio del paciente reemplaza la hidroxiapatita extraña y [4] debido a gue puede ser nesesario incorporar bio oléculas, tales como proteínas del crecimiento óseo gue pueden estimular las células formadoras de hueso osteoblastos, en el material óseo sintético, es deseable gue el proceso usado para formar el material sea realizado a bajas temperaturas. La mayoría de las proteínas de cresimiento óseo [tales somo proteínas morfogénisas óseas ] son sensibles al salor y pierden su bioactividad a temperaturas gue exceden las temperaturas corporales. Estos reguisitos puede obtenerse por medio de un material en el cual se controlan los parámetros tales como proporciones Ca/P, tamaño del cristal, cristalinidad, porosidad, densidad, estabilidad térmica y pureza material. La técnisa anterior [LeGeros R. Z. , en Calcium Phosphates in Oral Biolosv and Medicine. Karger Pub. Co. , Nueva York, 1991] muestra gue se produce hidroxiapatita en forma altamente cristalina por medio de precipitasión de solusión seguido por la sinterización a altas temperaturas [800-1200°C] . El tratamiento a alta temperaturas produce hidroxiapatita altamente esteguiométrica con tamaños de cristales del orden de varias misras con Ca/P de 1. 67. La hidroxiapatita altamente cristalina tiene una solubilidad extremadamente baja volviéndola esencialmente insoluble en el tejido receptor. Por lo tanto no se reemplaza por tejido óseo vivo y permanece intacto en el paciente durante un período indeseablemente largo. La técnisa anterior muestra gue la hidroxiapatita se produse por medio de una reassión ásido-base en el estado sólido de prinsipalmente reastivos de fosfato de salsio sristalinos. Ese intento da somo resultado materiales gue algunas veses reassionas defestuosamente y no homogéneos y gue tienen un sontenido importante de hidroxiapatita sristalina. Constantz en la patente de EE. UU. no. 4,880,610 reporta la preparación de minerales fosfato de calsio por medio de la reassión de ásido fosfóriso altamente sonsentrado son una fuente de salcio en la presencia de una base y cristales de hidroxiapatita. El produsto resultante es un material polisristalino gue sontiene un forma sristalina de minerales de hidroxiapatita. de igual manera, la patente de EE.UU. no. 5, 053, 212 de Constantz et. al. dessribe el uso de una fuente de ásido en polvo para mejorar la sapasidad de manejo y mezslado de la mezcla ásido/base; sin embargo se reporta una fase mezslada de material de fosfato de salcio similar a la de la US 4, 880, 610. Recientemente, Csnstantz et al reportaron en Ssiense (vol. 267, pags. 1796-9 (24 de marzo de 1995)) la formasión de una apatita sarbonatada de la reasción de monohidrato de fosfato monosálsiso.

El fosfato de beta-trisálsiso, fosfato de alfa-trisálcico, y sarbonats de salsio en una solución de fosfato de sodio, para proporcionar un material de fosfato de salsio gue aun tiene un saráster substansialmente mas sristalino gue los minerales óseos naturales. Similarmente, Brown et al en la prepublisasion de EE. UU. no. 33, 221 reportan la reassión de fosfato trisalcico cristalino [Ca/P de 2. 0] con fosfatos de calcio ásido. Liu et al en la patente de EE. UU. no. 5,149,368 dessribe la reassión de sales de fosfato de salcio cristalino son sitrato ásido. Todas esas referensias a la tésnica anterior describen una reacsión guímisa gue da por resultado en la forma sristalina de sólidos de hidroxiapatita gue ha sido obtenida al haser reassionar sólidos sr stalinos de fosfato de salcio. Poco se ha reportado sobre el uso de fosfatos de salsio amorfos (Ca/P de aproximadamente 1. 5) somo uno de los reastivos porgue los fosfatos de salsio amorfo son los sólidos menos somprendidos entre los fosfatos de salcio y los fosfatos de calsio amorfos sonvensionales son ampliamente sonsiderados somo sólidos inertes y no-reactivos. La única mención del material amorfo e fosfato de calcio en la técnica anterior se ha enfocado en el uso de fosfatos de calcio amorfo como un precursor directo de la formasión de los sompuestos de hidroxiapatita altamente sristalinas bajo tratamientos de generalmente altas temperaturas.

Esos materiales altamente sristalinos son inapropiados somo huesos sintétisos debido a gue son altamente insolubles bajo sondisiones fisiológicas. Por ejemplo, Palmer et al. En la patente de EE. UU. no. 4, 849, 193 reporta la formación de polvo de hidroxiapatita sristalino al haser reassionar una solución de fosfato de calsio ásida son solución de hidróxido de calcio, son soluciones sersanas a la saturasión para formar un polvo presipitado de hidroxiapatita amorfo. El polvo amorfo entonses se seca inmediatamente y se sinteriza a altas temperaturas de 700-1100ßC para obtener una hidroxiapatita altamente sristalina. Brown et al. , en la republicasion de EE. UU. no. 33, 221 reporta la formasión de hidroxiapatita sristalina para el semento dental al haser reassionar una fase amorfa espesífisamente restringida al fosfato tetrasalcico [Ca/P de 2. 0] con cuando menos uno de los fosfatos de calcio mas ácidos. Además, Brown et al. no describe la preparación o las propiedades de tal fosfato tetracalsico en estado amorfo. Tung en la patente de EE. UU. no. 5, 037, 639 dessribe el uso y la aplisasión de pasta de fosfato de salcio amorfo estándar para la remineralización de los dientes. Tung propone el uso de fosfato de calsio amorfo inerte estándar mezslado son y en forma de una goma de massar, un enjuague busal o pasta dental, gue al sontacto con los fluidos bucales se convierte en fluoruro cristalino gue contiene hidroxiapatita gue es útil para remineralizar el esmalte dental.

Simkiss en el documento PCT/GB93/01519 describe el uso de inhibidores, tales como iones de Mg y pirofosfato, mezslado con fosfato de calsis amorfo e implantado en tejidos vivos. Al lixiviarse, por ejemplo los iones de Mg en los fluidos sorporales sersanos, el fosfato de salsio-magnesio amorfo se sonvierte en hidroxiapatita sristalina. Permanese la nesesidad de desarrollar nuevo material óseo sintétiso gue se asemeje mas a las propiedades de los minerales naturales del hueso. En partisular existe la necesidad de proporcionar materiales óseos sintéticos gue sean cristales completamente bioabsorbibles, poco cristalinos, de tamaño nanometrico gue puedan formarse a bajas temperaturas. Es un objeto de la presente invensión el proporsionar un material substituto óseo gue sea bioabsorbible. Otro objeto de la presente invensión es el de proporsionar un material substituto óseo gue pueda formarse a bajas temperaturas y gue sea fásil de formar e inyestar. Es otro objeto de la presente invensión para formar sólidos de hidroxiapatita poco cristalina de tamaño nanometriso con proporciones Ca/0 comparable a los minerales óseos naturales.

Es un objeto de la presente invención el proporcionar un proceso para convertir un fosfato de calsio amorfo inerte estándar en un fosfato de calcio amorfo reactivo. Es un objeto de la presente invención el proporsionar un fosfato de salcio amorfo reactivo con propiedades superficiales gue se parezcan a la reactividad superfisial del mineral óseo natural. Es otro objeto de la presente invensión el proporsionar un fosfato de calcio amorfo reactivo gue es capas de formar hidroxiapatita poco cristalina a temperaturas bajas (a temperaturas corporales de 37°C). Es otro objeto de la presente invención el proporcionar una mezcla inyectable de fosfato de calsio. En un aspesto de la presente invensión, se provee un método para obtener un fosfato de salsio amorfo reastivo. Un fosfato de salsio amorfo reastivo puede prepararse por medio de la reassión de iones de salsio, iones de fosfato y un tercer ion, para obtener un fosfato de calcio amorfo y entonces retirar cuando menos una porsión del terser ion, para obtener un fosfato de salcio amorfo reactivo. El termino "amorfo" se usa aguí para implicar un material con un caráster signifisantemente amorfo. Carácter significantemente amorfo sonte pla un contenido mayor a 75% de porsión amorfa y preferentemente mayor a 95% t se caracteriza por un modelo de difracsion de rayos X amplio sin saracterístisas. Se resonose gue un pegueño grado de sristalinidad puede existir en el material, sin embargo se antisipa gue en el saso de somponentes amorfos de la invensión, gue esa sristalinidad no será mayor gue el grado de sristalinidad deseada en el fosfato de salsio hidroxiapatitiso poso sristalino del produsto. El termino "reastivo" se usa aguí para referirse a la reastividad del fosfato de salsio amorfo de la presente invensión son otros fosfatos de salsio. La reactividad se carasteriza por la capasidad del fosfato de salcio amorfo a endurecer a 37 °C en menos de cinso horas y endureser substansialmente en aproximadamente una a sinso horas en la. presencia de un fosfato de salsio o promotor de la sristalizasión. La finalizasión de la reacción, la velocidad de reacsión, la homogeneidad del produsto resultante y la sapacidad de reacsionar son sompuestos de otra forma inertes son sarasterístisas del fosfato de salsio amorfo reastivo de la invensión. En otro aspesto de la invensión insluye un material de fosfato de salsio amorfo reastivo gue tenga suando menos un 90% de saráster amorfo y gue este sarasterizado porgue suando se prepara somo mezsla 1:1 son difosfato dicalciso en agua a 37°C, la mezsla endurezsa en aproximadamente 10 a 60 minutos. La invensión también insluye fosfato de salsio amorfo reastivo obtenido por medio del retiro de un pre-componente de carbonato de un fosfato de calsio amorfo por medio de la dessomposisión térmisa del presomponente en sub-produstos gaseosos o vapores. La invensión además insluye un fosfato de salsio amorfo reastivo obtenido por el retiro del somponente lábil de un fosfato de salsio amorfo por medio de descomposición térmica del componente en sub-productos gaseosos o vaporosos. La invención incluye también un material de fosfato de salsio amorfo reastivo gue tenga suando menos un 90% de saráster amorfo y sarasterizado porgue suando se prepara somo mezsla 1:1 son difosfato disalsico en agua a 37°C, la reassión esta substansialmente terminada substansialmente en el transsurso de aproximadamente 75 minutos y preferentemente 40 minutos. En otro aspesto de la invensión, se provee un método de preparasión una hidroxiapatita poso sristalina en la cual el fosfato de calsio amorfo reastivo de la invención se hase reassionar son un segundo fosfato de salsio. El segundo fosfato de salsio y el fosfato de salcio amorfo reactivo se mezclan en una proporción para formar un fosfato de calsio hidroxiapatitico.

En otro aspecto de la invensión, se provee un método' para preparar una hidroxiapatita poco cristalina en la sual el fosfato de calcio amorfo reactivo de la invención se hace reacsionar son un promotor. El promotor se selesciona para convertir el fosfato de calsio amorfo reastivo en un fosfato de salcio hidroxiapatitisa . Otro aspesto de la invensión insluye un material substituto óseo reabsorbible gue sonsiste de hidroxiapatita poso sristalina gue tenga un modelo de difrascion de rayos x substancialmente como se muestra en la figura 7d. La invención también incluye un material substituto óseo reabsorbible gue contiene una hidroxiapatita poco cristalina con un modelo de difracsion de rayos X gue somprende anshos pisos en valores 2T de 26ß, 28. 5", 32° y 33°. La invensión además insluye un material substituto óseo reabsorbible gue sontiene una hidroxiapatita poso sristalina, sarasterizado porgue suando se solosa en una zona intramuscular de una rata, la reabsorbcion de suando menos 100 mg, y preferentemente 300 mg del material substituto óseo se sompleta en el transcurso de un mes. Este material substituto óseo reabsorbible esta sarasterizado además porgue suando se prepara por la reacción de fosfato de calsio amorfo y un segundo fosfato en un fluido, la mezsla de reassión endurece después de un tiempo mayor a 60 minutos a aproximadamente 22°C, y la mezcla de reacsión endurese dentro de aproximadamente 10 a 60 minutos a 37°C. EN las modalidades preferidas la mezsla es inyestable durante un período mayor a aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 22°C. En otras modalidades preferidas la mezsla puede modelarse durante un tiempo mayor a aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 22°C.

Otro aspesto de la invensión insluye un pasta moldeable adesuada para usarse somo material substituto óseo reabsorbible. La pasta insluye una mezsla de fosfato de salsio amorfo reactivo de la invención, y un segundo polvo de fosfato de calcio; y una cantidad de un fluido sufisiente para proporsionar la sonsistensia deseada, siendo sapaz la mezsla de endureser a aproximadamente 22°C.

La pasta de la invensión puede insluir también una mezsla de fosfato de salsio amorfo de la invensión y un promotor, selessionandose el promotor para sonvertir el fosfato de salsio amorfo reactivo en un fosfato de calsio hidroxiapatitiso; y una cantidad de un fluido suficiente para proporcionar la sonsistensia deseada, la mezsla es sapaz de endurecer a aproximadamente 22°C. En las modalidades preferidas, la mezcla endurece después de un tiempo mayor a 60 minutos a aproximadamente 22°C, y la mezcla endurece dentro de 10 a 60 minutos a aproximadamente 37°C. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Se hase una dessripsión de la invensión con referencia a los dibujos en los cuales: La figura 1 es una micrografia de transmisión de elestrones de alta resolusión del fosfato de salsio amorfo reastivo gue ilustra los granos nanometrisos en grupos son limites relativamente poco claros y parcialmente sumergidas en formas amorfas [flechas]; La figura 2 es un espestro infrarrojo del fosfato de salsio amorfo reastivo de la presente invensión (a) antes de y (b) después de la etapa de salentamiento. Observar la desaparisión del grupo H-O-H [«3, 550 sm"1 y 1. 640 sm"1] y C03~" [1420-1450 sm _1] después del tratamiento térmiso; La figura 3 es un modelo de difrassion de rayos x del fosfato de salsio amorfo reastivo de la presente invención (a) antes de y (b) después de la etapa de salentamiento al vasío. El material muestra la sonservación del estado amorfo después del tratamiento térmico al vacío. Se sarasteriza por la ausensia de pisos agudos y máximos anshos entre un ángulo de difrassion de 20° y 35°. El estado amorfo de los sólidos se mantiene durante todo el proseso de la presente invensión; La figura 4 es un espestro de micro-sonda elestrónisa dispersante de energía del fosfato de salsio amorfo reastivo de la presente invención después del procedimiento de salentamiento al vacío gue hizo gue Ca/P sea 1. 58; La figura 5 es una curva de solubilidad de un producto de hidroxiapatita poco cristalina derivado de fosfato de calsio amorfo de la presente invensión cuando se compara con una hidroxiapatita sristalina. Observar la solubilidad relativamente mayor del material de iones de salsio liberado en la solusión a 37°C; La figura 6 es un modelo de difrassion de rayos X de (a) fosfato de salsio amorfo reastivo y (b) difosfato disalsiso usado en una reassión para formar un material substituto aseo de la invensión; La figura 7a-d son modelos de difrassion de rayos X gue rastrea el progreso de la reacsión de una mezsla de fosfato de salsio amorfo reactivos y difosfato disalsiso para formar un material substituto de hueso de la presente invensión; La figura 8 son los espestros infrarrojos de 9a) dihidrato de fosfato disalsiso, (b) el ACP astivado de la invensión, y (s) el hidroxiapatita poss cristalina de la presente invención; y La figura 9 es un modelo de difracsion de rayos X del hueso natural . La presente invensión proporsiona una hidroxiapatita poco cristalina reosificante [HA] útil como material substituto óseo [BSM] para el tratamiento de problemas y lesiones óseos y otras aplicasiones biológicas gue reguieran fosfato de salsio reabsorbible. La HA poso sristalina de la invensión se sarasteriza por su reabsorbí1idad biológisa y su mínima sristalinidad. Puede ser altamente porosa y fásil ente reabsorbible o de menor porosidad y lentamente reabsorbible. Su saráster sristalino es substansialmente el mismo gue el hueso natural, sin el alto grado de sristalinidad visto en los materiales substitutos óseos sonocidos en,la técnica. La HA poco cristalina de la invención también es biocompatible y no perjudicial para el usuario. En un aspecto importante de la invención, la facilidad del uso de la HA poco cristalina en una intervención guirúrgica mejora signifisanteroente en comparación con los materiales substitutos óseos conosidos en la tésnica. Específisamente la reacsión se inisia fuera del suerpo y avanza lentamente a la temperatura ambiente minimizando cualguier posibilidad de gue el material se "asiente" antes de la aplicasión en la zona guirúrgisa y se vuelva inservible. La reassión se aselera en forma signifisante a la temperatura ambiente y el material se endurese en su lugar. Además, la consistencia y moldeabilidad de la HA poco cristalina así somo la velosidad de reassión puede modifisarse de asuerdo son la nesesidad terapéutica, al modifisar algunos parámetros simples. La reabsorbí1idad del material substituto óseo de la presente invensión se atribuye a la sombinasión de su porosidad y su carácter amorfo importante. El material substituto óseo de la invención consiste de un fosfato de calsio hidroxiapatitisa poso sristalina, substancialmente similar a la encontrada en el hueso natural. La falta de cristalinidad en las apatitas esta asociada con una solubilidad algo elevada en sistemas acuosos comparados a otras especies cristalinas, así la poca cristalinidad y/o presencia de dominios apatitisos establemente amorfos se sree gue promueve la reabsorbsion en sistemas biológisos. La porosidad facilita tanto la penetración de las células y los avances celulares en la matriz de material substituto óseo y la difusión de las substancia desde y hacia el interior de la matriz. De acuerdo son esto, los materiales substitutos óseos de menor porosidad reabsorben mas lentamente in vivo gue aguellos de mayor porosidad. En modalidades preferidas, los reastivos se mezslan fuera del suerpo, dando un material substituto óseo moldeable adesuado para su aplisación en un lugar guirúrgico. La reacción generalmente se sompleta después de la aplisación en el punto guirúrgico. Los materiales substitutos óseos de la invención generalmente endurecen en menos de cinso horas y substansialmente enduresen en aproximadamente una a sinso horas bajo sondisiones fisiológisas, y preferentemente en aproximadamente 10-30 minutos. En una modalidad preferida, la reassión se inisia al agregar agua destilada a una mezcla de dos somponentes sesos para formar una pasta espesa gue endurese en aproximadamente media hora. Otros agentes asuosos tales somo suero o medio de sultivo de tejidos puede usarse en lugar del agua destilada. Mas fresuente ente la hidroxiapatita poso sristalina reabsorbible tendrá defisiensias de salsio con una proporción de calcio a fosfato menos a l. 5 en somparación con el valor esteguimetrico ideal de aproximadamente 1. 67 para la hidroxiapatita. La invensión también proporsiona una prueba para identifisar materiales substitutos óseos reastivos adesuados y presursores reastivos. Las pruebas sonsisten en so binar los somponentes produsiendo una substansia moldeable y demostrando su sapasidad de endureser en un período de tiempo adesuado en o alrededor de la temperatura ambiente. Los somponentes gue enduresen de esta manera pueden entonses solosarse intramussularmente en un animal de prueba y se verifisa la reabssrbsion biológisa. Cien miligramos [100 mg] y preferentemente tres sientos miligramos [300 mg] de un material substituto óseo de la presente invensión se reabsorberá en menos de 1 mes en un mússulo de rata. Algunos de los materiales substitutos óseos reabsorbibles mas lentamente pueden reguerir mas de un año para su completa reabsorbsion en los roedores. La reassión de formasión de material substituto óseo emplea suando menos un precursor de fosfato de calsio amorfo [ACP], y preferentemente emplea un ACP astivado, en algunos sasos la reassión puede emplear solo un presursor de ACP gue se sonvierte en una forma sontrolada en parte o todo la HA poso sristalina [material substituto óseo] de la invensión. Alternativamente la reassión puede emplear uno o mas presursores adisionales preferentemente una fuente de salsio y/o un fosfato, gue sombina son el ACP para dar la hidroxiapatita poso sristalina de la invensión. En sualguier saso, las reassiones gue pueden inisiarse fuera del suerpo, transportarse en una sonfigurasión tipo pasta y gue se aselera signifisante ente a 37°C sonduciendo a un fosfato de calsio del producto endurecido se prefieren ampliamente. Solo precursores ACP: Cuando se usa fosfato de calsio amorfo somo el úniso precursor para producir un material substituto óseo reabsorbible, es importante controlar la tendencia natural del ACP a sonvertirse a hidroxiapatita altamente sristalina. Por otro lado, el período de sonversión debe ser lo sufisientemente rápido para tener utilidad guirúrgisa. Un método es el de sombinar un ACP presursor gue sontenga un inhibidor de la formasión de sristales [por ejemplo el ACP del ejemplo 1 ] son un ACP gue no sontiene un inhibidor de la formasión de sristales [por ejemplo un promotor]. Los reastivos pueden mezslarse en estado seso, son el tamaño de partísula apropiado y un exseso del ACP gue sontiene inhibidor. Los reastivos entonses pueden exponerse a sondisiones formadoras de sristales de tal forma gue se presenta después de la introdussión en el suerpo, para sonvertir los reastivos en la HA poso sristalina de la invensión. Precursor ACP y fuentes adicionales de fosfato de calcio: El ACP puede reassionar son una segunda fuente de salsio [insluyendo un segundo ACP] usando sualguier tésnisa promotora de la reacción. La reacsión promovida es la sonversión de un fosfato de salcio amorfo en una hidroxiapatita nanocristalina o poso cristalina. Esas reacsiones insluyen reassiones ásido/base, de desplazamiento, substitusión e hidrólisis así somo reassiones puramente físisas y mesánicas [por ejemplo molido, mezclado]. Bajo sualguier esguema de reacción es importante gue el ACP retenga su caráster signifisantemente amorfo durante toda la reassión. Espesífisamente la sristalinidad general dentro del produsto inisial no puede exseder el deseado en el produsto final. Así siertos esgue as de reacsión pueden reguerir la estábilizasion de la naturaleza amorfa del ACP durante el período de reassión. Ejemplos de inhibidores adesuados de la formasión de cristales conosidos en la tésnisa insluyen sarbonatos, fluoruros y magnesio.

En muchas formas de la presente invención cuando menos uno de los precursores debe ser activado para gue reacsione son los otros componentes bajo condisiones fisiológisas. EN algunas modalidades preferidas el somponente ACP se astiva bajo calor para facilitar la reacsión son el segundo reastivo gue contiene salsio. Ejemplos de segundos reastivos adesuados insluyen DCPD - difosfato disalsico, otros fosfatos de calcio cristalinos o poco cristalinos, fuentes de calsio o de fosfato, o un segundo ACP. Otros métodos de astivasión sonosidos en la tésnisa de esos catalizadores o el uso de solventes iónicos también pueden usarse para promover la reacción entre los substituyentes. El segundo reactivo de fosfato de calsio puede tener sualguier estrustura sristalina y debe selessionarse reastivo son el primer ACP ya sea direstamente o por medio del uso de vehísulos promotores de la reassión tales somo solventes ionisos. Las sondiciones de reacsión apropiadas se determinaran por medio de la demostrasión de enduresimiento rápido a 37"C seguido por el mezclado de los reactivos y la adición de agua. La reacsión formadora del material substituto óseo pueden también diseñarse para gue produzsa un produsto final gue es poroso. En una modalidad los prinsipios de la guí isa ásido/base mas el uso de una mezsla sesa de reastivos son un tamaño de partísula sontrolado ssnduse a un material substituto óseo poroso. Pueden utilizarse otros métodos para promover la porosidad tal somo el grabado o lixiviado.

La presente invención proporciona un nuevo proceso para convertir un precipitado de fosfato de calsio amorfo inerte en sólidos altamente reastivos. Los sólidos amorfos pueden usarse en las reassiones dessritas antes para formar una hidroxiapatita sintétisa poso o nano-sristalina gue proporsiona bioastividad, bioreabsorsion e integridad estrustural, este nuevo material amorfo puede haserse reassionar son otros fosfatos de salsio a o por debajo de 37°C para formar un material similar al hueso de hidroxiapatita poso sristalina. El fosfato de salsio amorfo e la presente invensión es altamente reassión frente a otros fosfatos de salsio asidos o básisos. También el fosfato de salsio amorfo de la presente invención se considera reactivo porgue es sapaz de reassionar a la temperatura ambiente son una variedad de sompuestos gue porten salsio o fósforo gue estén sonsiderados sonvensionalmente somo "inertes" frente al ACP, por ejemplo Ca 0, CaC03 y asetato de salcio. Las reacsiones ásido base de la tésnisa anterior del fosfato de salsio sristalino sonvensional da somo resultado sólidos poso reassionados, teniendo produstos de reassión gue son demasiado sristalinss para ser lo sufisientemente solubles en los tejidos humanos. las reassiones de la tésnisa anterior generalmente están inso pletas y los produstos de reassión no son homogéneos. EN sontraste el fosfato de calcio amorfo de la presente invención reacsiona rápida y sompletamente son una amplia variedad de fosfatos de salcio y otros materiales gue porten calsio o fósforo para proporsionar un producto homogéneo. La fuente de mayor reastividad aun no es entendida sompletamente; sin embargo se sree gue esta asociada con la amorficidad [falta de cristalinidad] y en algunas modalidades, los huecos en el material, creados por el proceso de la presente invención. Los huecos pueden proporcionar puntos reactivos para la subsecuente reassión. Esas observasiones se dessribirán mas sompletamente a sontinuasión. El método de la presente invensión permite la formasión inisial de partísulas amorfas de fosfato de salsio menores a 1000Á, preferentemente 200-500A y mas preferentemente 300A, el sresimiento posterior de aguellos gue son redusidos por la rápida presipitasión del produsto de la solusión. durante la reassión de las fuentes de iones de salsio y fosfato para formar un fosfato de salsio amorfo, un terser ion se introduse en la solusión de tal forma gue esos iones se insorporan en la estructura presipitada amorfa en vez de los grupos trivalentes P043" disminuye, así aumentando la proporsión Ca/P del presipitado amorfo [en somparasión con el fosfato de calsio amorfo estándar] y modifisar la valencia o estado de carga del fosfato de calsio. Los sólidos amorfos entonses pueden sesarse por songelasión rápidamente para sonservar las propiedades guímisas y físicas del material, Los sólidos amorfos pueden entonces tratarse bajo condiciones especifisas selessionadas para promover el retiro de suando menos un terser ion. En el saso del carbonato las condisiones espesifisas de temperatura y presión sondusen a la redussión del sarbono total, presumiblemente en forma de dioxido de sarbono gaseoso y oxígeno del sólido amorfo, mientras gue se mantiene su amorfisidad. El material resultante es un sólido amorfo son una mayor proporsión Ca/P gue se ensuentra típisamente en los fosfatos de salsio amorfo, gue se reporto en el pasado generalmente de 11. 50. Además, el retirar el sarbono del material da somo resultado huesos en la estrustura interstisial dentro de los sólidos amorfos, volviendo un sólido altamente reastivo. Puede haber varias fuentes de huesos posibles. El materia posee una porosidad gue promueve la reactividad por diferentes métodos, tal como el aumento del área de superfisie. El material sufre también un sambio en el balanse esteguiométriso después de retirar el terser ion. El sambio esteguiométriso puede resultar en un desbalanse de sarga gue es responsable del aumento de reastividad del fosfato de salsio amorfo. Es deseable mantener la propiedad amorfa del material durante todo el proseso. SI la cristalinidad en su totalidad [regiones cristalinas sencillas] o aun dominios locales [regiones misrosristalinas] se introduse durante el proseso o en el produsto final, se ha encontrado gue pierde su reactividad. El fosfato de salsio altamente reactivo resultante es de naturaleza amorfa y tiene una proporción calsio a fósforo en el rango de 1. 55 a 1. 65. En una modalidad preferida, el fosfato de calcio amorfo tiene una proporsión Ca/P de aproximadamente 1. 58. EL estado amorfo se induse al sontrslar la velosidad y durasión del proseso de presipitasión. La hidroxiapatita amorfa de la presente invensión se precipita de una solusión bajo condisiones en las suales la presipitasión inicial es rápida, la precipitasión rápida da somo resultado la formasión de mushos núsleos de fosfatos de salsio extremadamente pegúenos. Adisionalmente, el rápido sresimiento del sristal o el grano sonduse a la produssión de mas defestos dentro de sada grano, aumentan también la solubilidad. En el extremo del espestro, el sresimiento del sristal o grano es tan rápido y la densidad defestuosa es tan importante gue se tiene somo resultado un fosfato de salsio amorfo. El fosfato de salsio amorfo es gelatinoso e insluye solusiones sólidas son somposisiones variables. Esos geles no tienen una estrustura larga, pero son homogéneos suando se miden en una essala de angstrom. Bajo condiciones fisiológicas, esos sompuestos amorfos tienen altas solubilidades, las altas velosidades de formasión y de sonversión de hidroxiapatita poso sristalina. Los sólidos de fosfato de salsio amorfo adguirido por este método retiene su naturaleza amorfa durante un tiempo sufisientemente largo para ser introdusido en la reassión final somo sólidos substansialmente amorfos. También pueden mezslarse y hacerse reassionar son otros sólidos o solusiones gue sontienen fosfatos, para obtener sólidos gue contengan una distribución homogénea de sristales de tamaños nanometrisos . Además en modalidades preferidas el fosfato de salcio amorfo reacsiona sompletamente son los otros sólidos, el Ca/P del sólido resultante sonstituirá el salsio y fósforo totales de la reacsión, esto es, habrá una reacsión esensialmente total. Cuando se obtiene una sonsentrasión molar apropiada de fosfato de la solusión o sólidos se reassiona son el materia de fosfato de calsio amorfo nuevo, un material hidroxiapatita poso sristalina [Ca/P 1. 1-1. 9]. Así la presente invensión permite diseñar y modifisar la somposisión guímisa del produsto resultante, proporsionando otro método de sontrol de la bioastividad del produsto final usado somo material de injerto óseo. En una modalidad de la presente invensión, se prepara una solusión gue ssntiene iones de salsio y fosfato y un terser ion en una sonsentrasión, a un pH y una temperatura gue promoverá la rápida nusleasion y presipitación del fosfato de calsio. Cuando la presipitasión es sufisientemente rápido, se forma un fosfato de salsio amorfo gelatinoso. Debido a gue la forma termodinámica favorecida de la hidroxiapatita se mejora al reducir la velosidad de reassión, pueden realizarse siertas etapas de prosesamiento son una mayor velosidad de reassión gue asegure gue se obtendrá un sompuesto amorfo. Los siguientes fastores entre otros, han de sonsiderarse suando se diseña una solución para la precipitación rápida del fosfato de calsio amorfo d la presente invensión.

Condisiones preferidas: mezsla rápida de las fuentes de salsio y fosfato para aumentar la velosidad de reacción. La velocidad de reacsión aumenta para favorecer las fases no estables somo produsto. Permitiendo mas tiempo de reassión para sada uno de los iones para gue se yuxtapongan sorrestamente para formar un sólido dará somo resultado una estrustura sristalina mas estables y termodinámisamente favorable. Fuentes preferidas de salsio y fosfato: El uso de solusiones altamente sonsentradas o sersanas a la supersaturasion asegura gue se presentara una reassión mas rápida. Temperatura preferida: Aungue la reassión puede realizarse a la temperatura ambiente, temperaturas sersanas al punto de ebullisión para aumentar la sonsentrasión de un reastivo es una forma posible para aumentar la velosidad de reassión. En una modalidad, una solusión asuosa de iones de salsio, iones de fosfato y iones de sarbonato se mezslan rápidamente para dar un carbonato gue sontenga sólidos de fosfato de salsio amorfo. Las sonsentrasiones relativas de los iones se selessionan para dar un presipitado gue tenga la proporsión Ca/P deseada. Los substitutos de iones de sarbonato para un ion de fosfato en el fosfato de calcio amorfo. El fosfato de calsio amorfo sarbonatado puede obtenerse por medio de la presipitación de una solución acuosa de carbonato. Las soluciones acuosas de carbonato adecuadas incluye por ejemplo únicamente, solución de bicarbonato, solución de carbonato de sodio, solución de sarbonato de potasio. Se sontempla además dentro del alsanse de la invensión el uso de solusiones no asuosas. El uso de material sarbonatado es deseable porgue permite la manipulasión de la proporsión Ca/P por medio de la substitusión de PO.,3" por C032". Adisionalmente, la presensia de C032" se sable gue retarda el desarrollo de la sristalinidad en fosfato de salsio amorfo. Sin embargo se resonose gue otros iones o una mezsla de iones puede ser adesuado en lugar de o en adición del ion de carbonato para modificar la proporción Ca/P y en introdussión de huecos reactivos en el fosfato de salcio amorfo, como por ejemplo solamente, nitratos, nitritos, acetatos, iones de Mg2 y P=07?~. El precipitado de fosfato de calsio amorfo puede resolestarse y filtrarse antes de la astivasión. Se prefiere realizar esta etapa en un suarto frío o a temperaturas menores a las ambientales para sonservar el estado amorfo del presipitado resslestado. La resolessión puede realizarse típisamente por medios sonvensionales, insluyendo pero sin limitarse a filtrasión por gravedad, al vasío o por sentrifugasion. El presipitado resolestado es gelatinoso y se lava mas de una vez son agua destilada. El precipitado lavado entonces se hace reaccionar bajo sondisiones gue mantengan el saráster amorfo del material . La liofilizasión es adesuada, pero no la tésnisa exslusiva. Después de songelar el presipitado mientras se mantiene songelada se sesa para retirar el volumen de liguido introdusido. Este prosedimiento puede realizarse al solosar el presipitado songelado en una sámara al vasío durante un período de tiempo dado. El secado por congelasión típisamente se realiza a la temperatura del nitrógeno liguido durante un tiempo en el rango de 12-78 horas, preferentemente alrededor de 24 horas, y bajo vasío en el rango de 10_1-10"4, preferentemente 10"2 torr. Un método preferido insluye la liofilizasión debido a gue las temperaturas criogénicas típicamente usadas en la liofilizasión inhiben la posterior cristalización del material. Como resultado, el fosfato de calsio amorfo obtenido es un polvo fluido extremadamente fino. El ACP seso puede entonses astivarse. En una modalidad preferida, en el sual esta presente el sarbonato en el ACP, el polvo de ACP se salienta para retirar el agua libre remanente, el agua de hidratasión y para retirar el sarbono, presumiblemente a través de la dessomposisión de C032" en CO, y oxígeno. La etapa de salentamiento se realiza a una temperatura menor a 500°C pero mayor a 425°C, para prevenir la sonversión del fosfato de salsio amorfo en hidroxiapatita sristalina. El calentamiento se realiza preferentemente a una temperatura en el rango de 450-460°C. En una modalidad preferida, el polvo de fosfato de calsio amorfo sesado por songelasión se salienta al vasío. En un medio al vasío, la temperatura puede ser sonsiderablemente menor, por ejemplo en el rango de aproximadamente 175-225°C, para obtener el mismo resultado. Las temperaturas menores pueden ser deseables porgue redusen el peligro de cristalización del polvo amorfo. La poca sristalinidad y huesos [sambios de porosidad y/o esteguiométrisos] puede ser la causante de la ractividad mayor observada del fosfato de calsio amorfo de la presente invensión. Esto es ejemplifisado por el fosfato de salsio amorfo de la presente invensión. Esto se ejemplifisa por medio de las siguientes observaciones. Un fosfato de calsio amorfo gue contenga carbonato gue ha sido calentado a 525°C se observa gue tiene un aumento en la formación de hidroxiapatita cristalina y que tiene una sorrespondiente disminusión de la reastividad. El fosfato de salcio amorfo que se calienta a solo 400°C retiene su sarasterístisa amorfa, pero presenta una menor reastividad. Presumiblemente esta disminusión en la reactividad esta relacionada a los niveles mayores de carbonato [ y menos huecos] observados por la IR en las muestras tratadas a esta baja temperatura. Esto sugiere gue tanto la amorfisidad y el sontenido menor de carbono [puntos huesos reastivos] son un fastor en la reastividad. No se pretende de manera alguna gue se sonsidere que este dentro del alsanse de la invensión. El polvo de fosfato de calsio amorfo resultante es un material de fosfato de calsio amorfo altamente reastivo son una proporsión Ca/P de entre 1. 1-1. 9 preferentemente aproximadamente 1. 55-1. 65, y mas preferentemente 1. 58. El polvo ha sido sarasterizado por una variedad de tésnisas analítisas. En la figura 1, se muestra una misrografia elestrónisa de transmisión de alta resolusión para ilustrar las sarasterístisas morfológisas y la naturaleza de dimensiones en angstrom del fosfato de salsio amorfo reastivo preferido de la presente invensión. Los tamaños de partísula preferidos son menores a 1000 A, preferentemente en el rango de 300-400A. Observar gue los limites poso slaros gue separan los rasimos en forma de glóbulos, gue no tienen bordes y superfisies slaras, en sontraste son los materiales sristalinos. La figura 2a y 2b ilustran los espestros infrarrojos del fosfato de salsio amorfo después del proseso de liofilizasión (a) y después del subsecuente tratamiento térmico a 450°C durante 1 hora (b) . Los picos infrarrojos ilustran la presencia de grupos guímicos losales en el material muestran gue la presensia del grupo H-O-H [a 1420-1450 sm"1] se redusen sinifisantemente después del tratamiento térmiso. Sin embargo, los modelos de difrassion de rayos x en la figura 3 de materiales similares muestran gue el estado amorfo después de la liofilizasión (a) permanece substancialmente sin cambios después del tratamiento térmiso [b]. La naturaleza amorfa del material de la presente invención se sarasteriza por amplios pisos y fondo no definido son la ausensia de pisos agudos en sualguier posisión de los ángulos de difrassion gue sorresponden a los fosfatos de salsio sristalinos sonosidos. La medición Ca/P realizada usando análisis de rayos X dispersantes de la longitud de onda en la misro-muestra elestrónisa del mismo material después del tratamiento térmiso provosa gue Ca/P sea 1. 58 [figura 41. Estas sarasterizasiones demuestran gue aungue hay un sambio en la porsión losal de siertos grupos en los sólidos de fosfato de salsio amorfo, la amorfosidad general se mantiene durante todo el proseso. Permitiendo así una interpretasión de gue el material sontiene huesos u "orifisios" losales en la estrustura amorfa gue puede astivar el ACP. En otra modalidad preferida, el fosfato de salsio amorfo altamente reactivo se hace reacsionar ssn un fosfato de calcio ácido o básico para obtener una hidroxiapatita poco cristalina o nanocristalina. Como se describe antes, la hidroxiapatita es el producto de reacción termodinámicamente preferido gue sristaliza fásilmente para dar un produsto gue no es biosompatible debido a su insolubilidad bajo sondisiones fisiológisas. El uso de un fosfato de salsio amorfo, gue puede reassionar rápida y sompletamente para dar un produsto de hidroxiapatita sin sristalizasión importante, proporsiona una nueva ruta a la hidroxiapatita poso sristalina gue sea reabsorbible bajo sondisiones fisiológisas. El polvo de fosfato de salsio amorfo de la presente invensión puede mezslarse son una variedad de segundos somponentes para hacia reacsionar para formar una forma poso cristalino de hidroxiapatita. Esta reacción ocurre a la temperatura ambiente después de mezslar el polvo son una variedad de fosfatos de salsio o asidos y básisos en la presencia de un fluido, tal como pero sin limitarse a agua, solución salina, solución amortiguadora, suero o medio de cultivo de tejidos. Dependiendo de la santidad de fluido agregado a la mezsla de fosfato de salsio amorfo de la presente invención y el fosfato de calsio ásido da somo resultado una pasta altamente moldeable y/o altamente inyestable con varios grados de consistensia pastosa. Los fosfatos de calcio apropiados incluye tanto fosfatos de calsio básisos y asidos gue proporsionan la esteguiometria apropiada para gue la reacción obtenga un fosfato de calsio hidroxiapatitico. En una modalidad preferida se usa un fosfato de salcio ácido [pH 5-7]. Los fosfatos de calsio asidos adecuados incluyen pero sin limitarse a metafosfato de calsio, fosfato disalsiso dihidratado, fosfato heptacalcico, fosfatos trisalsisos, pirofosfatos de salsio dihidratados HA poso sristalino, pirofosfato de salcio y fosfato octasalsico. Fosfatos de calsio básisos adesuados insluyen ACP adisionales. Otros sólidos que proporsionarían una fuente de fosfato o calcio, tal somo por ejemplo CaO, CaC03, asetato de calsio y H3P04, pueden mezslarse para formar un produsto final que proporcione la proporción deseada sa/P sersana al hueso natural. También puede ser deseable el proporsionar el segundo somponente en un estado amorfo y poso cristalino. La hidroxiapatita es una forma favorecida termodinámicamente por el fosfato de salsio. Por lo tanto esta dentro del alsanse de la invención el promover solo la sonversión del ACP reactivo en HA poco cristalino, por la adisión de los componentes que promueven la conversión de ACP en HA, sin reacción química. Los promotores adecuados, incluyen pero sin limitarse a ellos, agua y calor. El segundo fosfato de calcio frecuentemente es cristalino lo gue es evidenciado por la presencia de agudos picos de difracsion al fosfato calcio de interés en el modelo de difracción de rayos X [figura 6a], En contraste el ACP reastivo es amorfo y no muestra picos identifisables por medio de difracción de rayos X [figura 6b]. A pesar de su alta cristalinidad, sin embargo el difosfato dicalcico se consume en la reacsión son ACP reastivo y el produsto HA tiene una cristalinidad muy reducida. Debido a gue cuando menos uno de los reastivos es amorfo y muy reastivo, la reasción avanza a la temperatura ambiente para proporcionan un material apatitico que tenga una microestrustura poso sristalina o microsristalina. La reasción también se sompleta substancialmente asegurando gue todo el calsio y fosfato de la mezsla se consumen por medio del producto de hidroxiapatita resultante. Esto permite la fabricasión confiable de productos de hidroxiapatita simplemente por la selecsión de las proporsiones relativas de fosfatos de calsio amorfos y sesundarios. Es deseable mantener una proporsión calsio a fosfato de aproximadamente 1. 2-1. 68, preferentemente menos a 1. 5 y mas preferentemente aproximadamente 1. 38. El material de hidroxiapatita produsido contiene medios lábiles sarasterístisos del hueso natural. En el hueso natural, los minerales están caracterizado por la estructura nanometrica, proporcionan altas áreas superfisiales que interastúan con el medio de tejido que los rodea, dando por resultado la reabsorbcion y remodelasion de los tejidos. La presente invensión, son sus cristales nanometricos somo el producto se asemeja estrechamente a los minerales óseos naturales. Además las propiedades tales como cistalinidad y las proporciones Ca/P están diseñados estrechamente en la presente invención para simular las propiedades minerales encontrados en los tejidos vivos del hueso. En otra modalidad preferida, se puede preparar una pasta inyectable que puede introducirse en le sitio de reparación del hueso. La pasta se prepara generalmente por medio de la mezcla del fosfato de calcio amorfo de la presente invención con un segundo componente en una santidad de agua o amortiguador suficiente para producir la sonsistensia deseada para la inyessión. Más fresuentemente será lo mas espesa posible ientr ís gue todavía pueda pasar una jeringa calibre 16-18. Debido a la naturaleza amorfa de los sólidos del componente en la pasta, el material ha mejorado marcadamente las carasterísticas de flujo por ensima de las somposisiones de la tésnisa anterior. Las sarasterístisas de flujo de la pasta resultante son similares a los de la pasta para dientes mientras gue los materiales de la tésnisa anterior tenían una sonsistensia granular o harinosa. La pasta puede prepararse antes del uso hasta un período de varias horas si se mantiene a la temperatura ambiente y la vaporización se minimiza. EL tiempo de almasenamiento puede ampliarse al mantener la pasta a temperaturas redusidas en el rango de 1-10°C en el refrigerados sonsiderando que se proveen etapas para minimizar la vaporizasión. Al seleccionar la santidad apropiada del liquido que ha de agregarse a los reastivos, la vissosidad de la pasta substituta osea puede ajustarse de acuerdo a las nesesidades. La pasta puede preparase ya sea con una consistencia inyectable o moldeable. La sonsistencia inyectable significa tan espeso como posible mientras que aun es capaz de pasar a través de una aguja calibre 16 a 18. Mas frecuentemente esto será una consistencia tipo "pasta de dientes". Moldeable se refiere ala consistencia que permite que el material mantenga su forma. En el caso extremo de una consistencia moldeable la pasta tendrá la consistensia de sompuestos de plastilina o de calafateado. La pasta puede preparase son el liguido suficiente para ser inyectable y moldeable. En algunas modalidades preferidas [por ejemplo, en los ejemplos 9-14 gue siguen] la reacción ocurre lentamente a la temperatura ambiente, pero se acelera sinificantemente ala temperatura ambiente. Esto es particularmente útil en una situación guirúrgica, ya gue la pasta formada al mezclar los reactivos con agua permanece inyectable durante un período considerable de tiempo [de hasta varias horas] mientras se mantiene a la temperatura ambiente. Así a la temperatura ambiente [aprox. 22<>C] la pasta endurese después de un tiempo mayor a una hora y permanese moldeable y/o inyectable durante mas de 10 minutos, y preferentemente mas de una hora y mas preferentemente mas de tres horas. Después de la inyecsión en el lugar del implante [aprox. 37°C] la pasta se endurese en menos de aproximadamente una hora, preferentemente en aproximadamente 10-30 minutos. En otra modalidad de la invensión, se sonte pla el insorporar proteínas regeneradoras del hueso [BRP] en el fosfato de salsio amorfo y mezcla de fosfato de calcio ácido. BRP han demostrado gue aumentan la velosidad de cresimiento óseo y aseleran el sanado del hueso. Un injerto óseo gue insluye hidroxiapatita poso sristalina o nanosristalina BRP se espera gue promueva la surasión del hueso aun mas rápido que el injerto óseo usando la hidroxiapatita de la presente invensión únisamente. La efisacia del BRP se mejora además al controlar la solubilidad de la hidroxiapatita nanocristalina o poco cristalino tal que se disuelve a una velocidad que produce BRP, calcio y fósforo en la dosis óptima para el crecimiento óseo. Tal método de incorporación del BRP incluiría pero sin limitarse a, mezclar una solución amortiguadora gue contenga BRP con su pH óptimo gue mantendría la astividad proteísa, en vez del agua destilada. Los BRP ejemplifisativos insluyen pero sin limitarse a Fastor Beta de Cresimiento Transformante. Fastores de Unión Celular, Fastores de Cresimiento Endotelial, y Proteínas Morfogeneticas Oseas. Esas PRP son desarrolladas astualmente por Genetics Institute, Cambridge, MA; Genetesh, Palo Alto, CA, y Creative Biomolesules, Hopkinton, MA. En otra modalidad de la invensión, s e sontempla el insorporar antibiótisos o sus agentes en el fosfato de calcio amorfo y su mezcla. Desde- un sentido clíniso, una de las prinsipales implisasiones que surgen de una sirugía de injertado óseo. Es la necesidad de controlar la inflamación o infección post-operativa. Un injerto óseo que incluya hidroxiapatita poco cristalina y antibióticofs] se pretende reduzca las oportunidades de infecsión losal en el sitio de la sirugía sontribuyends a prosesos de surasión libres de infección de sanado mas rápido. LA eficasia de los antibióticos se controla por la liberación de hidroxiapatita poco cristalina a medida tal que se disuelve a una velocidad que libera peptidos antibióticos o su somponente activo en una dosifisasión mas efestiva al sitio de reparasión de tejido. Los antibióticos ejemplificativos insluyen pero sin limitarse a, penisilina, clorhidrato de clorotetrasislina [aureomisina] , sloramfenicol y oxitetraciclina [terramicina] . Ambos antibióticos, en su mayoría polipetidos, y las proteínas regeneradoras óseas pueden intermezslarse son el material hidroxiapatita poso sristalina de la presente invensión, para dar losalmente la mayoría de los somponentes nesesarios para fasilitar la sondisión óptima para la reparasión del tejido óseo.

Ejemplos La invensión es ejemplifisada son referensia a los siguientes ejemplos, gue se presentan son propósitos ilustrativos únisamente y no deben sonsiderarse limitante de la invensión. Eiemplo 1. Este ejemplo la dessripsión paso a paro y los métodos para volver a los fosfato de salsio amorfo relativamente inertes a fosfato de calsio amorfo altamente reastivos de la presente invensión. La solusión A se preparo a la temperatura ambiente por medio de la disolusión rápida de 55 g Na2HP04. 7H20 [fosfato de sodio], 50 g de NaOH [hidróxido de sodio], 30 g de NaHC03 [bisarbonato de sodio] en 1. 31 de agua destilada. también se usaron volúmenes de H,0 en el rango de 0. 7 a 1. 3 mi . La solusión B se preparo a la temperatura ambiente por medio de la disolusión rápida de 43 g de Ca(N03)2. 4HaO (nitrato de salcio tetrahidratado) en 0. 5 1 de agua destilada. El fosfato de calsio amorfo sarbonatado inerte se preparo entonces a la temperatura ambiente por medio de la adición rápida de la solución B a la solución A agitada rápidamente. El presipitado del fosfato de calcio amorfo gelatinosos así formado se filtro inmediatamente usando papel filtrante [0. 05 m2] con una velosidad de filtrado media y una presión al vasío de aproximadamente 10"2 torr. El material formo una masa delgada y se lavo son aproximadamente 4 litros de agua destilada al agregar agua en el embudo filtrante. El material lavado entonses se resolecto usando espátula y se sumergió en un recipiente de 2. 5 1 gue contenía nitrógeno liguido. Después de la formación de las piezas congeladas duras, el recipiente se transfirió en una sámara al vasío durante 24 hrs. [10"1-10"2 torr] hasta gue se obtuvo un polvo fino y seco. Aunque el procedimiento antes descrito puede realizarse a la temperatura ambiente, el proceso completo preferentemente se realiza por debajo de la temperatura ambiente [4-5°C] para prevenir que el estado amorfo se convierta en una forma mas sristalina estable. Además, esos elementos o iones son conocidos porque actúan como inhibidores de la formación de hidroxiapatita cristalina puede agregarse a la solución en cantidades muy pegueñas. Estos pueden ser por ejemplo iones de Mg en forma de menos de l.Og de MgCl2. 6H20 [cloruro de magnesio], iones de pirofosfato en la forma de menos de 2 g de Na4P207. 10H2O [pirofosfato de sodio]. Un espectro infrarrojo del material amorfo inerte en este momento del proceso se muestra en la figura 2a. Este espectro contiene características pico de grupos P-0 [600 y lOOOcm"1], grupo C032" [1420-1450 sm"1] son un pico relativamente grande del grupo 0-H [»3550 cm"1]. El modelo de difracsion de rayos X del mismo material [figura 3a] muestra una naturaleza amorfa del material somo se demuestra por la ausensia de cualguier pico agudo cuando se determina la medición de la cristalinidad al tomar la proporción de los picos coherentes a la base. El material amorfo inerte descrito antes se transformo en una forma reactiva al calentarlo durante 60 minutos a 450°C[±3°C]. El IR del material caliente se muestra en la figura 2b. Este espectro mostró reducción de los grupos 0-H y CO,2' particulares, indicando una reducción importante del H,0 y C032" como C02 y 0,. EN muestras preparadas de manera similar se observo gue el contenido de carbono se redujo en aproximadamente 60%, reduciéndose la proporción total de carbonato de 1.56 a 0.55. Observar sin embargo gue al naturaleza amorfa del material no se perdió durante este proceso, como lo demuestra el modelo de difracción de rayos x mostrado en la figura 3(b). La medición de la proporsión Ca/P de este material después del tratamiento térmico se determino que era 1. 575 usando un método de análisis de misrosondas electrónicas cuantitativas [figura 4]. Las propiedades morfológicas y ultraestructurales generales del material amorfo se muestra en la figura 1 , como se observa bajo el microscopio electrónico de transmisión. Observar que la apariencia "amorfa" del material con ausencia de bordes agudos gue separen cada granulo son una sierta porsión del material para presentar una forma amorfa [flechas!. En este material se observo un área de superficie especifico extremadamente alto de 120 nr/g, con un tamaño de poro promedio de 130 A. Ejemplo 2: La preparación se condujo de la forma descrito en el ejemplo 1, con la excepsión de gue la preparación de las soluciones A y B se reemplazo por medio de las siguientes reacsiones. la solusión A se preparo a la temperatura ambiente por medio de la disolusión rápida de 90. 68g de Ca(NO30,. 4H,0 en 1. 2 litros de H20 destilada sarbonatada. La solusión B se preparo al disolver 40. 57 g de K,HP04 en 1. 53 litros de agua destilada gue sontenía 24 mi de solusión al 45% vol. de KOH. Las propiedades físisas y guimisas del fosfato de salsio amorfo del produsto resultante de este prosedimiento fueron similares a aguellos del material preparado de acuerdo con el ejemplo 1. E emplo 3 : La preparación se realizo somo se dessribe en el ejemplo 1, con la exsepción de gue la preparación de las soluciones de preparación A y B fueron reemplazadas por las siguientes reacsiones. La solución A se preparo a la temperatura ambiente por medio de la disolución rápida de 10. 58 g de Ca9no3)-. 6H2o en 1. 5 litros de agua destilada carbonatada a un pH mayor a 9. 0 ajustada por NaOH. La solución B se preparo al disolver 7. 8 g de (NH4)2HP04 en 0. 351itros de H20 destilada. Las propiedades físicas y químicas del fosfato de salcio amorfo del produsto resultante de este procedimiento fueron muy similares a agüellas del material preparado de acuerdo son los ejemplos 1 y 2. Ejemplo 4: Este ejemplo dessribe la preparación de un material substituto óseo de la invención. El dihidrato de fosfato disalsico [DCPC] usado en este ejemplos e preparo de la siguiente manera. La solución A se preparo a la temperatura ambiente por medio de la disolución rápida de 10 g de H9N204P [hidrofosfato de diamonio] en 500 mi de agua destilada a un ph de 4. 6-4. 8. La solución B se preparo a la temperatura ambiente por medio de la disolución rápida de 17. 1 g de Ca(N03)2. 4H20 [nitrato de calsio tetrahidratado] en 250 mi de agua destilada. El fosfato dicalciso dihidratado se preparo a la temperatura ambiente por medio de la adisión rápida de la solusión b a la solusión agitada A. Inmediatamente después la muestra se filtro usando papel filtrante [0. 05 m2] con una velosidad de filtrado medio y una presión de vapor de aproximadamente 10"2 tsrr. El material formo una masa delgada gue se lavo son aproximadamente 2 litros de agua destilada y entonces se seso a la temperatura ambiente durante 24-72 horas. El material de fosfato de calcio amorfo reactivo preparado de los ejemplos 1, 2, o 3 se mezclo físicamente en seco son fosfato disalsiso dihidratado (CaHPO*. 2H0) en una proporsión 50:50% en peso usando un mortero durante 3-5 minutos. Se agrego entonses agua (lml/g material mezslado) a la mezsla en polvo para darle una sonsistensia pastosa. La santidad de agua vario dependiendo de gue tan espesa se deseaba la pasta. El material en pasta se coloso entonses en una tela absorbente húmeda y al alsanzar la temperatura ambiente [37°C], enduresió formado una masa sólida sin somportamiento exotermiso. EL proseso de enduresi iento podría retrasarse durante varias horas al solosarla a una temperatura refrigerante de 4°C. El material enduresido estuvo conformado por hidroxiapatita poco cristalina nonometrica son una propiedad de solubilidad inherente gue excede las temperaturas reportadas para un material sintético de hidroxiapatita. Esto se demuestra en la figura 5, en la cual la consentrasión de iones de salsio liberados en una solusión amortiguadora son ph controlado durante 24 horas a 37°C, fue significantemente mayor para el material HA poso sristalino de la presente invensión [surva 50] gue el material estándar de hidroxiapatita sristalino [surva 52]. Ejemplo 5: El ejemplo demuestra la preparasión del material substituto óseo usando materiales gue tengan un tamaño de partísula selessionado. El material de fosfato de salsio amorfo reastivo preparado de los ejemplos 1, 2 o 3 se mezslo físisamente en seco con fosfato dicalsiso dihidratado [CaHP042H20] con un tamaño de partícula menor a lOOjm a 50:50% en peso usando un molino de laboratorio SPEX 8510 durante 2 minutos con una cámara de molido de serámisa de alumina 8505, seguido por el tamizado a un tamaño menor a 100 µm. Entonses se agrego agua (lml/g de material mezclado) a la mezcla en polvo para dar una consistensia pastosa.

Ejemplo 6: Material de fosfato de salsio amorfo reastivo somo el preparado en los ejemplos 1, 2 o 3 se mezslo en seso son otros compuestos de fosfato de calcio, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 4. Esos compuestos incluían pero no se limitaban a: Ca(P03)2 [metafosfatos de salsio], Ca7(P50r?S)í! [fosfato heptasalsiso] , Ca2P20r [pirofosfato de salsio], Ca3(P04)2 [fosfatos trisalsisos] . La proporsión de la mezsla sesa se salsulo apropiadamente gue se ensontraba entre las proporsiones Ca/P de 1. 5-1, 70 dependiendo de la proporción molar Ca/P del compuesto mezclado con el calcio amorfo reactivo. El material resultante fue sólidos de hidroxiapatita poco cristalina con las mismas propiedades de solubilidad gue se muestran en la figura 5. Ejemplo 7: Este ejemplo describe la preparación de una pasta inyectable para la formación de sólido de hidroxiapatita poco cristalina. Los materiales mezclados en seco preparados de acuerdo son los ejemplos 4 o 6 se mezslaron con agua destilada [2. 3 ml/g]. Se formo una pasta que podría fácilmente moldearse a mano o inyectarse a través de una boquilla tan pequeña con un diámetro interno de 0. 5 mm. La fluidez aumento después de refrigerar la pasa a 4°C durante 2-3 horas. El material pudo almacenarse en forma de pasta durante aproximadamente 12 horas a 4°C en un resipiente hermético al aire sin endureser. Ejemplo 8: El sontenido sristalino del material substituto óseo del produsto se monitoreo por medio de difrassion de rayos X y espestrometria IR. Las figuras 7a-d son los espestros de difrassion de rayos X del produsto de reassión entre DCPD y el fosfato de salsio amorfo reastivo dessrito en el ejemplo 4. La mezsla de reacción se coloso en un ambiente húmedo a 3 °C y se examino por medio de espectrometría de difracción de rayos X en diferentes • momentos. Las condiciones de barrido con rayos X son (a) ánodo de cobre, (b)?=l. 4540598 A, y (s) un rango de barrido de 20- 35° en una etapa de 0. 02° y un intervalo de etapa de 2 segundos.

La figura 8 muestra el espectro infrarrojo de fosfato disalsiso dihidratado (a), el ACP astivado de la invensión (b) , y el HA poco cristalino de la presente invención (c). Las muestras de las figuras 7a-7d se incubaron durante 0, 20minutos, 75 minutos y 5 horas, respectivamente. Las muestras se retiraron en el momento mencionado y se liofilizaron para conservar las características químicas. La figura 7a tomada al inicio de la reassión representa una sombinasión de picos atribuibles al ACP inicial y el difosfato dicalsico [ver en la figura 6 los modelos del somponente XRD]. Los pisos agudos en aproximadamente 20. 25°. 23. 5" , 29. 5°, 30. 75z248 y 34. 2° para difosfato disalsiso sristalino se observan fásilmente.

Aumentando el tiempo de reassión, los pisos sristalinos agudos se redusen y aparesen sentrados pisos anshos [amorfos] en 26°, 28. 5°, 32. 0° y 33. 0°. Es importante notar gue no hay sambios en los espestros después de 75 minutos de reassión, indisando que la reassión termina esencialmente en un poso mas de na hora. El modelo de difrassion de rayos X del material substituto óseo de la invensión [figura 7d] puede compararse con el hueso natural, mostrado en la figura 9. Los dos espectros son casi idénticos, indicando la cercana biometría del material substituto óseo de la invención. Ejemplos 9-14: Esos ejemplos demuestran el efecto del volumen de fluido sobre la consistencia y reactividad de la pasta inyectable gue ha de usarse en la formación del material substituto óseo. Cada una de las pastas se prepararon de la manera descrita en el ejemplo 7 anterior, y se determino la consistencia y velocidad de la reassión a la temperatura ambiente y a 37°C. Las observasiones se reportan en la tabla 2. Tabla 2. Moldeabilidad, inyestabilidad y reastividad de un gramo de material substituto óseo preparado con un volumen de agua variable. muestras pueden secarse un poco durante un período de un mes a la temperatura ambiente. En esos casos, puede agregarse agua adicional para restaurar la consistencia original. Ejemplo 13: el propósito de este estudio fue el de evaluar el modelo como un análisis de la eficacia del material cerámico de fosfato de material substituto óseo de hidroxiapatita de calcio poco cristalino de la invención cuando se implanto en defectos creados quirúrgicamente en la tibia de conejos blancos de Nueva Zelanda. 1. Artículos y Animales de prueJba Articulo de pru-eba: El articulo de prueba usado se preparo de la manera descrita en el ejemplo 7 con la excepción de que una solución amortiguadora con un rango de pH óptimo [salino] para la bioactivdad de la proteína o el peptido.

Animales: Siete conejos blancos de Nueva Zelanda adultos machos y hembra [2. 5-3. 0 kg] se usaron en este estudio. Se obtuvieron los animales de la granja conejera de Pine Acres. Los animales se mantuvieron en cuarentena y aclimatizacion durante un mínimo de 10 días antes de iniciar el estudio. Se evalúo su salud general por un veterinario antes de liberarlos de la cuarentena. Los animales fueron albergados individualmente en jaulas de acero inoxidable colgadas. Colocando aserrín en las charolas inferiores para sus desechos. los animales se identificaron por medio de una etiqueta numerada en la oreja o un tatuaje y por medio de una tarjeta correspondiente para la jaula. Todos los animales recibieron el mismo tratamiento, se coloco un defecto en una tibia. Los puntos de tiempo para la evaluación fueron 0, 2, 4 y 8 semanas. Procedimiento quirúrgico: Después de obtener la anestesia adecuada, usando una técnica aséptica, se realizo una incisión junto a la tibia proximal. El tejido suave se separo y se expuso el hueso. Usando una trephine [del francés, maquina que sirve para cortar secciones circulares] de 5mm en una fresadora dental manual con irrigación [0. 9% de solución salina fisiológica] según se necesite, el disco óseo se retiro y el lugar se preparo para la implantación. El material substituto de hueso en forma de pasta mezclado con a-BSM con solución salina, se coloso en el defecto. Una muestra por animal fue administrado usando este método. Los tejidos suaves entonces se cerraron en capas con material de sutura 3-0. Los animales se monitorearon y se les dio brenorfina [0. 02-0. 05 rag/kg, s. c. ] y cefalotina [20 mg/kg, s. c. ] al despertar. El analgésico y el anticuerpo fue administrado 2 veces al día durante cinco a siete días después de la cirugía. II. Observaciones experimentales Observaciones y radiografías clínicas: Las observaciones clínicas de la salud general de los animales y su bienestar en relación especial a la ambulantaje se realizaron cuando menos cada semana. Las radiografías de la tibia se realizaron con intervalos planeados incluyendo después de la cirugía y en el momento de la necropsia. Los animales se dejaron sanar durante periodos de tiempo fijos. Los animales se anesteciaron para sus radiografías tibiales, que se tomaron cada 2 semanas durante todo el estudio. Las radiografías se usaron para determinar la duración del estudio. Aproximadamente cada 2 semanas, se sacrificaron 2 animales y se retiraron los sitios de prueba para su histología, los animales se monitorearon diariamente para ver si había cambios en la dieta o el comportamiento. AL final del estudio los animales se sacrificaron por medio de una sobredosis de una solución prescrita para eutanasia [HCl de ketamina y xilazina seguida por KCl saturado]. Patología microscópica: Los sitios de implante se prepararon como secciones no calcificadas y descalificadas. Los portaobjetos descalcificados se prepararon como portaobjetos de 90 mieras de fussin verde claro básicos embebidos en plástico; los portaobjetos no calcificados se tiñeron con hematoxilina y eosina y tricromo de Masson. Los portaobetos se evaluaron microscópicamente por parte de una grupo de patólogos veterinarios certificados [ACVP] con experiencia en patología en animales de laboratorio. III. Resultados Observaciones clínicas y radiografías: Las radiografías de los defectos en la tibia mostraron una radiodensidad creciente con el tiempo. Necropsia: el defecto de las tibia apareció ser menor con el tiempo. No se observo inflamación excesiva, que no fuera la esperada con cualquier cirugía. Patología microscópica: A las 2 semanas el fosfato de calcio del material substituto óseo se observo aun en el sitio del defecto en forma de cristales tanto en el sitio como en los macrofagos locales. Se observaron pequeñas espiculas de hueso trabecular en los bordes del defecto y en el sitio del defecto. A las 4 semanas, eran visibles pocos o ningún cristal del dispositivo; se observo un hueso trabecular mas grueso en todo el sitio del defecto. Los ejemplares en las semanas 6 y 8 no tenían evidencias del dispositivo; el hueso observado en el sitio del defecto era hueso del tipo trabecular muy grueso al cortical. Ejemplo 16: este ejemplo compara los espectro infrarrojos de los, precursores cristalinos y amorfos producidos de acuerdo con los ejemplos y la HA final poco cristalino se produjo al hacer reaccionar precursores similares. La figura 8a presenta el espectro IR de brushita [DCPD] preparada como se describe en el ejemplo 4; la figura 9b presenta el espectro de ACP después del tratamiento preparado como se describe en el ejemplo 1; y la figura 8c es el espectro Rl de HA poco cristalina preparada de acuerdo con lo descrito en el ejemplo 4. Se entenderá que los objetivos descritos antes, entre aquellos evidenciados por la descripción anterior, se alcanzan eficientemente, y ciertos cambios pueden realizarse al llevar a cabo el anterior proceso y en la forma de la composición sin salirse del espíritu y alcance de la invención, se pretende que toda la materia contenida en la anterior descripción y mostrada en los dibujos anexos se interpretara en sentido ilustrativo y no limitante. Se entenderá además que las siguientes reivindicaciones se pretende que contengan todas las características genéricas y especificas de la invención descrita aquí, y todas las afirmaciones sobre el alcance de la invención que puedan entrar en ellas.

Claims (59)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un método para preparar un fosfato de calcio amorfo reactivo, que consiste en: hacer reaccionar iones de calcio, iones de fosfato y un tercer ion, para obtener un fosfato de calcio amorfo; y retirar cuando menos una porción del tercer ion en el fosfato de calcio amorfo para obtener fosfato de calcio amorfo reactivo.
2. 2.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el tercer ion consiste de un ion de carbonato.
3. 3.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la etapa de hacer reaccionar iones de calcio, iones de fosfato y un tercer ion consiste en precipitar el fosfato de calcio amorfo de una solución que contiene iones de calcio, fosfato y un tercer ion.
4. 4.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la solución es una solución acuosa y la etapa de retiro consiste en retirar una parte de agua residual del fosfato de calcio amorfo.
5. 5.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la solución es una solución no acuosa.
6. 6.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el fosfato de calsio amorfo reactivo tiene una proporción calcio a fosfato en el rango de aproximadamente l.l a aproximadamente 1.9.
7. 7.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el tercer ion se selesciona para alterar la proporción calcio a fosfato en el fosfato de calcio amorfo reactivo del producto.
8. 8.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el tercer ion se selecciona para estabilizar el carácter amorfo del fosfato de calcio amorfo.
9. 9.- El método de acuerdo con la reivindicasión 1, que además comprende la etapa de: secar el fosfato de calcio amorfo antes de retirar el tercer ion, bajo condiciones seleccionadas para mantener el carácter amorfo del fosfato de calcio.
10. 10.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la etapa de retirar el tercer ion comprende la etapa de calentamiento bajo condiciones seleccionadas para mantener el carácter amorfo del fosfato de calsio.
11. 11.- El método de asuerdo con la reivindicación 1, en el cual la etapa de retirar el tercer ion comprende la etapa de descomponer el tercer ion.
12. 12.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la etapa de retirar el tercer ion consiste en disolver el tercer ion del fosfato de calcio amorfo.
13. 13.- El método de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual la etapa de retirar el carbonato consiste en retirar hasta aproximadamente 60% del contenido de carbonato del fosfato de calcio amorfo.
14. 14.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual los sitios huecos reactivos se introducen en el fosfato de calcio amorfo durante la etapa de retiro.
15. 15.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende: agregar una proteína regeneradora osea o un antibiótico al fosfato de calcio amorfo carbonatado antes de secarlo.
16. 16.- Un material de fosfato de calcio amorfo reactivo que tiene cuando menos un 90% de caráster amorfo y esta saracterizado porque, cuando se prepara como mezcla 1:1 con difosfato dicalcico en agua a 37°C, la mezcla se endurece en el transcurso de aproximadamente 10 a 60 minutos.
17. 17.- Un fosfato de calcio amorfo reactivo obtenido al retirar un pre-componente de carbonato de un fosfato de calcio amorfo por medio de la descomposisión térmisa del pre-somponente en sub-productos gaseosos o vapores.
18. 18.- Un fosfato de calsio amorfo reastivo, obtenido al retirar un componente lábil de un fosfato de calcio amorfo por medio de descomposición térmica del componente en subproductos gaseosos o vapores.
19. 19.- Un material de fosfato de salcio amorfo reactivo que tiene cuando menos 90% de carácter amorfo y esta caracterizado porque cuando se prepara como mezcla 1:1 con difosfato dicalcico en agua a 37°C, la reacsión térmica substancialmente en el transcurso de aproximadamente 40 minutos.
20. 20.- El material de fosfato de calcio amorfo de acuerdo con la reivindicación 17, en el cual la reacción termina substancialmente en aproximadamente 75 minutos.
21. 21.- El fosfato de calcio amorfo reactivo de acuerdo con la reivindicación 16, 17 o 18, en el cual la proporción calcio a fosfato se encuentra en el rango de aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.9.
22. 22.- El fosfato de calcio amorfo reactivo de acuerdo con la reivindicación 16, 17 o 18, en el cual la proporción Ca/P es de aproximadamente 1.58.
23. 23.- Un método para preparar una hidroxiapatita poco cristalina que consiste en: hacer reaccionar un fosfato de calcio amorfo reactivo de acuerdo con la reivindicación 16, 17 o 18, con un segundo fosfato de calcio, el segundo fosfato de calcio y el fosfato de calcio amorfo en una proporción que forme un fosfato de calcio hidroxiapatitico.
24. 24.- Un método para preparar una hidroxiapatita poco cristalina, que comprende: hacer reaccionar un fosfato de calcio amorfo reactivo de acuerdo con la reivindicación 16, 17 o 18, con un promotor, el promotor se selecciona para convertir el fosfato de calcio amorfo reactivo en un fosfato de calcio hidroxiapatitico.
25. 25.- El método de acuerdo con la reivindicación 23, en el cual el fosfato de calcio hidroxiapatitico poco cristalino es bioreabsrobible.
26. 26.- El método de acuerdo con la reivindicación 23, en el cual la reacción se realiza en un fluido, estando el fluido seleccionado del grupo que consiste de agua, una solución de pH amortiguado fisiológicamente aceptable, solución salina, suero y medio de cultivo de tejido.
27. 27.- El método de acuerdo con la reivindicación 23, en el cual la etapa de reacción consiste en: mezclar el fosfato de calcio amorfo y el segundo fosfato de calcio; y agregar una solución acuosa a la mezcla en una cantidad suficiente para iniciar la reacción.
28. 28.- El método de acuerdo con la reivindicación 24, en el cual el promotor consiste de fosfato de calcio amorfo.
29. 29.- El método de acuerdo con la reivindicación 23, en el cual el material de fosfato de calcio amorfo reactivo se obtiene por, iones de calcio reactivos, iones de fosfato y un tercer ion, para obtener un fosfato de calcio amorfo; y retirar cuando menos una porción del tercer ion en el fosfato de calcio amorfo para obtener un fosfato de calcio amorfo reactivo.
30. 30.- El método de acuerdo con la reivindicación 23, en el cual la proporción Ca/P de la hidroxiapatita poco cristalina es menor a aproximadamente 1.5.
31. 31.- El método de acuerdo con la reivindicación 23, en el cual el segundo fosfato de calcio es amorfo o microcristalino.
32. 32.- El método de acuerdo con la reivindicación 23, que además comprende: agregar una proteína regenerativa osea o un antibiótico a la mezcla.
33. 33.- Un material substituto óseo reabsorbible que contiene hidroxiapatita poco cristalina con un modelo de difracción de rayos X substancialmente igual al mostrado en la figura 7d.
34. 34.- Un material substituto óseo reabsorbible que contiene hidroxiapatita poco cristalina con un modelo de difracción de rayos X que presenta picos anchos en valores de 2T de 26°, 28.5°, 32° y 33°.
35. 35.- Un material substituto óseo reabsorbible que comprende una hidroxiapatita poco cristalina caracterizada porque cuando se coloca en un lugar intramuscular de una rata, se presenta la reabsorbcion de cuando menos 100 mg del material substituto óseo en el transcurso de un mes.
36. 36.- El material substituto óseo reabsorbible de acuerdo con la reivindicación 35, en el cual la reabsorbcion de cuando menos 300 mg del material substituto óseo se presenta en el transcurso de un mes.
37. 37.- El material substituto óseo reabsorbible de acuerdo con la reivindicación 33, 34 o 35, caracterizado porque cuando se prepara por medio de la reacción de fosfato de calcio amorfo y un segundo fosfato en un fluido, la mezcla de reacción endurece después de un tiempo mayor a 60 minutos a aproximadamente 22°C, y la mezcla de reacción endurece en el transcurso de 10 a 60 minutos a 37°C.
38. 38.- El material substituto óseo reabsorbible de acuerdo con la reivindicación 37, en el cual la mezcla es inyectable durante un período mayor a aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 22°C.
39. 39.- El material substituto óseo reabsorbible de acuerdo con la reivindicación 37, en el cual la mezcla es moldeable durante un periodo mayor a aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 22°C.
40. 40.- El material substituto óseo reabsorbible de acuerdo con la reivindicación 33, 34 o 35, en el cual la proporción calcio a fosfato se encuentra en el rango de aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.9.
41. 41.- El material substituto óseo reabsorbible de acuerdo con la reivindicación 33, 34 o 35, en el cual la proporción calcio a fósforo se encuentra en el rango de aproximadamente 1.3 a aproximadamente 1.5.
42. 42.- Una pasta moldeable, adecuada para usarse como material substituto óseo reabsorbible, que comprende: una mezcla del fosfato de calcio amorfo reactivo de acuerdo con la reivindicación 16, 17 o 18, y un segundo polvo de fosfato de calcio; y una cantidad de un fluido suficiente para proporcionar la consistencia deseada, siendo capaz la mezcla de endurecer a aproximadamente 22°C.
43. 43.- Una pasta moldeable, adecuada para usarse como material substituto óseo, que comprende: una mezcla del fosfato de calcio amorfo reactivo de acuerdo con la reivindicación 16, 17 o 18, y un promotor seleccionado para convertir el fosfato de calcio amorfo reactivo en un fosfato de calcio hidroxiapatitico; y una cantidad de un fluido suficiente para proporcionar la consistencia deseada, siendo capaz la mezcla de endurecer a aproximadamente 22°C.
44. 44.- La pasta de acuerdo con la reivindicación 42, en la cual la mezcla endurece delspues de un período de tiempo mayor a 60 minutos a aproximadamente 22°C, y en la cual la mezcla endurece en aproximadamente 10 a 60 minutos a aproximadamente 37°C.
45. 45.- La pasta de acuerdo con la reivindicación 44, en la cual la mezcla es inyectable durante un período de tiempo mayor a aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 22°C.
46. 46.- La pasta de acuerdo con la reivindicación 44, en la cual la mezcla es moldeable durante un período de tiempo mayor a aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 22°C.
47. 47.- La pasta de acuerdo con la reivindicación 42, en la cual el fluido se selecciona del grupo que consiste de agua, solución de pH amortiguado fisiológicamente aceptable, solución salina, suero y medio de cultivo para tejidos.
48. 48.- La pasta de acuerdo con la reivindicación 42, en la cual el polvo del segundo fosfato de calcio es amorfo o microcristalino.
49. 49.- La pasta de acuerdo con la reivindicación 42, que además contiene una proteína regenerativa osea o un antibiótico.
50. 50.- Un método para promover le crecimiento óseo, que consiste en: aplicar a un sitio que requiera crecimiento óseo, una mezcla de fosfato de calcio amorfo reactivo de la reivindicación 16, 17 o 18, un segundo polvo de fosfato de calcio en una cantidad suficiente de fluido para proporcionar la consistencia deseada; y permitir que la mezcla endurezca.
51. 51.- El método de acuerdo con la reivindicación 50, que además consiste en: la adición de una proteína regeneradora osea o un antibiótico a la mezcla antes de la aplicación.
52. 52.- El método de acuerdo con la reivindicación 50, en el cual el fluido se selecciona del grupo consistente de agua, una solución de pH amortiguado fisiológicamente aceptable, solución salina, suero y medio de cultivo para tejidos.
53. 53.- El método de acuerdo con la reivindicación 24, en el cual el fosfato de calsio hidroxiapatitico poco cristalino es bioabsorbible.
54. 54.- El método de acuerdo con la reivindicación 24, en el cual la reacción se realiza en un fluido, el fluido seleccionado del grupo consistente de agua, una solución de pH amortiguado fisiológicamente aceptable, solución salina, suero y medio de cultivo para tejidos.
55. 55.- El método de acuerdo con la reivindicación 24, en el cual el material de fosfato de calcio amorfo reactivo se obtiene al hacer reaccionar iones de calcio, iones de fosfato y un tercer ion, para obtener un fosfato de calcio amorfo; y retirar cuando menos una porción del tercer ion en el fosfato de calcio amorfo para obtener un fosfato de calcio amorfo reactivo.
56. 56.- El método de acuerdo con la reivindicación 24, en el cual la proporción Ca/P de la hidroxiapatita poco cristalina es menor a aproximadamente 1.5.
57. 57.- El método de acuerdo con la reivindicación 24, que además comprende: agregar una proteina regeneradora osea o un antibiótico a la mezcla.
58. 58.- La pasta de acuerdo con la reivindicación 43,en el cual la mezcla endurece después de un período de tiempo mayor a 60 minutos a 22°C, y en la cual la mezcla endurece en el transcurso de aproximadamente 10 a 60 minutos a aproximadamente 37°C.
59. 59.- La pasta de acuerdo con la reivindicación 43, en el cual el fluido se selecciona del grupo consistente de agua, una solución de pH amortiguado fisiológicamente aceptable, solución salina, suero y medio de cultivo para tejidos. EEs w La presente invención provee un proceso para convertir un precipitado de fosfato de calcio amorfo inerte estándar en sólidos amorfos altamente reactivos. Los sólidos amorfos pueden ser usados para reaccionar con otros sólidos de fosfato de calcio para formar una hidroxiapatitica poco cristalina gue proporcione tanto actividad biológica como integridad estructural. Este nuevo material amorfo puede hacerse reaccionar con otros fosfatos de calcio a una temperatura de o menor a 37°C para formar un material similar al hueso que consista de hidroxiapatita poco cristalina.