MXPA97007198A - Eteres dialquilo que contienen grupos con terminal carboxi o tetrazole - Google Patents

Abstract

Éteres dialquilo que tienen Lp(a) y triglicéridos menores de grupos de terminal carboxi o tetrazole y colesterol HDL elevado, y son por lo tantoútiles en el tratamiento de enfermedades vasculares y melitus diabetes no dependientes de insulina.

Description

ÉTERES DIALQUILO QUE CONTIENEN GRUPOS CON TERMINAL CARBOXI O TETRAZOLE CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos que son esteres dialquilo que tienen grupos con terminal carboxi o tetrazole. Los compuestos son útiles para bajar ciertos lípidos del plasma en animales, incluso Lp(a), triglicéridos, colesterol VLDL y colesterol LDL, y elevar otros como el colesterol HDL. Los compuestos son efectivos para prevenir y tratar enfermedades vasculares y diabetes, por ejemplo, al incrementar la sensibilidad a la insulina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades vasculares como la enfermedad del corazón coronaria, ataques, restenosis y enfermedad vascular periférica, permanecen como la causa principal de muerte y enfermedad en el mundo entero. Alrededor de 1.5 millones de personas mueren cada año en tan sólo los Estados Unidos de infartos al miocardio por fallas congestivas cardiacas. Mientras que la dieta y el estilo de vida pueden acelerar el comienzo de las enfermedades vasculares, la predisposición genética que conduce a la dislipidemia es un factor importante en las enfermedades y muertes relacionadas a lo vascular. La "Dislipidemia" significa niveles anormales de lipoproteínas en el plasma sanguíneo.

Se han asociado varios factores de riesgo con el riesgo mayor de enfermedad vascular. Entre estos están las dislipidemias de altos niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL) y bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL). La proporción de colesterol HDL con colesterol LDL se utiliza a menudo para valorar el riego de enfermedad vascular. Una alta proporción de colesterol HDL/LDL es deseable. Los compuestos que incrementan esta proporción ya sea al bajar el LDL o bajar el HDL, o ambos, son por lo tanto benéficos.

Estudios recientes han demostrado que niveles elevados de una forma modificada de LDL llamada lipoproteína (a), "Lp(a)", son perjudiciales.

El colesterol Lp(a) parece ser indeseable, dado que los niveles elevados de Lp(a) se han asociado con el desarrollo de la aterosclerosis, enfermedad coronaria del corazón, infartos al miocardio, ataques, infartos cerebrales y restenosis después de la angioplastia de globo. De hecho, Lp(a) parece ser un excelente indicador de ataques. Conforme a lo anterior, altas concentraciones de colesterol en la forma de Lp(a) es uno de los mayores factores de riesgo que conducen a la muerte por enfermedades cardiacas.

Hemos descubierto ahora que ciertos éteres son efectivos para bajar las concentraciones en el plasma de Lp(a). Esta invención proporciona así un método para bajas los niveles en el plasma de Lp(a) que comprende la administración de un éter dialcanóico de éster del mismo. Estos tipos de compuestos no se han utilizado a la fecha para tratar enfermedades vasculares. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos 3,320,079 presenta 3,3' - oxibis (ácido 2,2 - dimetilpropiónico) como un plastificante. La Patente de los Estados Unidos 3,930,024 presenta una serie de alcanedioles que se dice bajan los triglicéridos en el suero. La Patente de los Estados Unidos 3,674,836 presenta ácidos fenoxi alcanóicos que se dice reducen los triglicéridos. La Patente de los Estados Unidos 4,711,896 presenta ciertos ácidos a,? - dicarboxílicos que se dicen bajan los lípidos.

Un objetivo de esta invención es proporcionar una serie de éteres dialquilo substituidos con carboxi que sean efectivos en bajar el Lp(a) del plasma. Otro objetivo es proporcionar fórmulas farmacéuticas que contengan los compuestos y un método para tratar enfermedades vasculares utilizando los compuestos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona nuevas entidades químicas caracterizadas como éteres dialquilo substituidos por carboxi o tetrazole y las sales y esteres de los mismos. La invención proporciona más particularmente compuestos definidos por la Fórmula I en donde: n y m son independientemente enteros desde 2 hasta 9; Ri, R2, R3 y R-i son de manera independiente Ci - C6 alquilo, C2 - Ce alquenil, C2 - C6 alquinil y Ri y R2 juntos con el carbono al cual están anexos y R3 y R4 juntos con el carbono al cual están anexos, pueden completar una cadena carbocíclica que tenga desde 3 hasta 6 átomos de carbono; Yi e Y2 son de manera independiente COOH, CHO, tetrazole y COOR5 donde R5 es Ci - C6 alquilo, C2 - Ce alquenil, C2 - C6 alquinil; y donde los grupos alquilo, alquenil y alquinil se pueden substituir con uno o dos grupos elegidos de halo, hidroxi, Ci - C6 alcoxi y fenil.

Los compuestos preferidos de la invención tienen la fórmula anterior en donde n y m son el mismo entero y en donde Ri, R^ R3 y R4 son cada uno alquilo.

Otros predilectos son los compuestos en donde Yi e Y2 son de manera independiente COOH o COOR5 en donde R5 es alquilo.

Los compuestos más predilectos de la invención tienen la fórmula en donde n y m son cada uno un entero elegido de 2, 3, 4 ó 5, idealmente 4 ó 5.

Un compuesto especialmente predilecto tiene la fórmula También se proporcionan las sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos de la invención. Otro ejemplar de la invención son las fórmulas farmacéuticas que comprenden un compuestos de la Fórmula I junto con un portador, dilusor o excipiente farmacéuticamente aceptable de los mismos.

También se proporcionan por la invención método para tratar enfermedades vasculares como la enfermedad vascular periférica, enfermedad coronaria cardiaca, ataques y restenosis. La invención proporciona un método para bajar el Lp(a), triglicéridos del plasma, colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y apolipoproteína B. La invención de manera adicional proporciona un método para elevar el colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL), apolipoproteína A - I y apolipoproteína E. La invención también proporciona un método para tratar y prevenir melitus de diabetes no dependiente de insulina al incrementar la sensibilidad a la insulina mediante la administración de un compuesto de la Fórmula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de esta invención se nombrarán como ácidos y esteres alcanóicos. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula será nombrado como un ácido pentanóico, específicamente ácido 2 - metil - 2 - n - propil - 5 - (3 - metil - 3 - hidroxi - carbonil) - pentoxi pentanóico. Como se nota anteriormente, los compuestos predilectos son aquellos en donde n y m en la Fórmula I son iguales y Ri, R^ R3 y R4 son todos del mismo grupo alquilo. Cuando Yi e Y2 son ambos grupos carboxi, los compuestos serán nombrados ácidos oxibis alcanóicos. Por ejemplo, un compuesto predilecto de la fórmula en donde n y m son ambos 4, se puede nombrar 6,6' - oxibis (ácido 2,2 - dimetilhexanóico).

En la Fórmula I, Ri, R?, R3 y R4 se definen para incluir "Ci - C6 alquilo", cuyo término incluye metil, etil, isopropil, tert - butil, n - hexil y 2 - metilpentil. El grupo alquilo se puede substituir con halo, hidroxi, Ci - Ce alcoxi y fenil. "Halo" incluye cloro, bromo y yodo. "Ci - Ce alcoxi" es un grupo alquilo Ci - C6 unido a través de oxígeno, como es etoxi, isopropoxi, n - hexiloxi y similares. Los grupos alquilo substituidos típicos son clorometil, 3 - hidroxihexil, 4 - fenilbutil, 2 - yodopentil, isopropoximetil y similares.

Ri, R2, R3 y R4 también pueden incluir C2 - alquenil y alquenil substituido y C2 - C6 alquinil y alquinil substituido. Los grupos típicos incluyen vinil, 2 - propenil, 3 - cloro - 4 -hexenil, 2 - fenil - 3 - pentenil, etinil, 2 - metoxietinil, 2 - bromoetinil, 6 - fenil - 3 - hexinil y similares.

Ri y R2 pueden combinarse con el carbono al cual están anexas para completar una cadena carbocíclica como es ciclopropil, ciclobutil, ciclohexil y ciclopentil. De manera similar, R3 y R4 se pueden tomar juntos con el carbono al cual están anexos para completar una cadena carbocíclica C3 - Ce como es ciclopropil, ciclohexil y similares.

Yi e Y2 en la fórmula I de manera independiente incluyen el grupo COOR5 en donde R5 es alquilo, alquenil o alquinil o alquilo, alquenil o alquinil substituido. Estos grupos se ilustran arriba para Ri, R?, R3 y R4. Los compuestos de la invención que tienen al menos un grupo ácido carboxílico (es decir, uno de Yi e Y2 es COOH) forman fácilmente sales aceptables mediante reacción con bases orgánicas o inorgánicas. Las bases típicas comúnmente utilizadas para formar sales incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, amina trietil, piridina, amonia y similares. Los compuestos típicos proporcionados por la invención se muestran adelante: 2 3 CH3 CH3 CH3 CH3 COOH COOH 3 3 CH3 CH3 Et Et COOOH2 COOH 2 4 Et i - Pr Et Et COOH COOCH3 3 4 3 - cloropropil CH3 CH3 2 - hidroxietil COOH CHO 4 4 CH3 CH3 CH3 CH3 COOH COOH 4 4 Et Et Et Et COO Na+ COO Na+ 4 4 Et CH3 n - Bu n - Bu COOH COOCH3 4 4 HOCH2 HOCH2 HOCH2 HOCH2 COOEt COOEt 4 4 nPr nPr nPr nPr tetrazolil CHO 4 4 ¿? COOH COOH 4 4 CH3 CH3 CHO CHO 4 4 fenilmetil CH3 CH3 CH3 CHO CHO 4 5 CH3 CH3 Et Et COOH CHO 4 5 Et iPr iPr Et COOH COOH 2 5 n - hexil n - hexil n - hexil n - hexil COOH COOH 2 6 iBu i - Bu nPr nPr COO K+ COO'K+ 3 6 CH3 CH3 Et Et COOH COOH 3 7 HOCH2 C1CH2 BrCH2 ICH2 COOH COOH 4 7 n - pentil n - pentil CH3OCH2 - CH3OCH2 - COO?tslsr COOH 4 8 CH3 CH3 CH3 CH3 CHO COOH 4 9 CH3 CH3 CH3 CH3 COOn - hexil COOEt 8 Et Et Et Et tetrazolil tetrazolil 9 9 Et Et C1CH2 fenilmetil COOH COOH Los compuestos de esta invención se preparan utilizando metodología bien conocida en el campo de la química orgánica. En una síntesis típica, un haluro alquilo substituido con carboxi se reacciona con un alcanol substituido con carboxi en la presencia de una base para efectuar una condensación para proporcionar el compuesto de la invención. Los éteres carboxi típicos se utilizan, proporcionando así compuestos de la invención donde Yi e Y2 sean ambos COOR5. La saponificación simple convierte uno o ambos de estos grupos éster al ácido libre cuando se desea. La reacción de la condensación presente se ilustra como sigue: * ¡ — í. £ñs ? ¿ palo * HC— ÍCH» donde halo es bromo, cloro o yodo o similar e yi e Y2 son de preferencia COOR5, a pesar de que la reacción trabaja igual de bien cuando Yi e Y2 son de manera independiente tetrazolil o CHO. La reacción generalmente se lleva a cabo al reaccionar primero el alcanol con aproximadamente una cantidad equimolar de una base como es un hidruro de sodio o sodio metálico, generalmente en un solvente orgánico no reactivo como es benzeno, tolueno, xileno, tetrahidrofuran o similar. Lo anterior produce la forma óxido del alcanol, que reacciona entonces fácilmente con una cantidad equimolar de un haluro alquilo para producir un compuesto de la invención. La reacción generalmente se completa substancialmente dentro de aproximadamente 2 hasta alrededor de 10 horas cuando se lleva a cabo a una temperatura elevada de alrededor de 50°C hasta aproximadamente 120°C. El compuesto de la invención se aisla fácilmente simplemente al remover el solvente de la reacción, por ejemplo, mediante evaporación. El producto se puede purificar si se necesita mediante métodos comunes como la cristalización a partir de solventes como etil acetato, benzano, hexano, y similares o cromatografía, por ejemplo, sobre soportes sólidos como el gel de sílice.

Un método alternativo para preparar los compuestos de la invención presenta la reacción de un éter dialquilo substituido por un halo con un ácido acético disubstituido por a, a - o éster, etanal o un metiltetrazole. Dicha reacción se representa como sigue: s Y *. - 'CSf i : ~?— " {CH,; —hale * HC V \ /r tc&3 } r~o— {Cüti r -halo El proceso anterior se utiliza de preferencia para preparar compuestos de la invención en donde Ri y R2 son iguales que R3 y R4, respectivamente y donde Yi e Y2 son iguales. En ese caso, el éter dialquilo substituido por halo se reacciona con dos equivalentes, o más, del derivado de ácido acético o tetrazole, por ejemplo, un compuesto como es La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente mutuo como es tetrahidrofuran, dioxano, éter dietil o similar y en la presencia de una base como es un hidruro de sodio, sodio metálico, litio butil o similar. La reacción generalmente se termina dentro de alrededor de 2 hasta aproximadamente 10 horas cuando se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0°C hasta aproximadamente 50°C. El producto, un compuesto de la invención, se aisla fácilmente al remover el solvente de la reacción y se puede lograr mayor purificación mediante métodos rutinarios si se desea, incluso cromatografía, cristalización y similares.

Puede ser deseable en ocasiones proteger algunos grupos reactivos con radicales orgánicos removibles para prevenir reacciones secundarias no deseadas. Por ejemplo, los grupos hidroxi y carboxi libre se pueden derivatizar con radicales que eliminan su habilidad de entrar en reacciones químicas que se llevan a cabo, y en donde el radical se puede remover fácilmente cuando se desea regenerar el grupo hidroxi o carboxi libre. Los grupos típicos protectores hidroxi y carboxi, y los métodos para su anexo y subsecuente eliminación, se presentan completamente por Greene y Wirts en "Grupos protectores en Síntesis Orgánica", 2a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, Nueva York, 1991. Por ejemplo, los grupos hidroxi se protegen fácilmente mediante la conversión a un grupo o - benzil, que se divide fácilmente cuando se desea convertirle en esteres, por ejemplo esteres para - nitrobenzil o esteres 2,2,2 - ticloroetil. Dichos grupos de éster se hidrolizan fácilmente cuando se desea producir el grupo carboxi libre.

Como se nota antes, los ácidos carboxílicos de esta invención forman fácilmente sales mediante la reacción con una base inorgánica o una base orgánica. Las sales predilectas incluyes sales hechas con bases como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y similares. Las bases orgánicas típicas incluyen trietilamina, piridina, metilamina y similares.

Los siguientes ejemplos detallados ilustran más la síntesis de los compuestos de esta invención. Los ejemplos son ilustrativos únicamente y no deben considerarse como limitante en ningún aspecto.

EJEMPLO 1 6.6' - Oxibis (ácido 2.2 - dimetilhexanóico) A una solución revuelta de hidruro de sodio 828 g de disperso al 60% en aceite mineral, 700 mmol) en 600 mi de tetrahidrofuran seco que contiene 61 g (600 mmol) de diisopropilamina se agregaron 52.9 g (600 mmol) de ácido isobutírico. La mezcla de la reacción se revolvió a 24°C durante 30 minutos y se enfrió entonces a 0°C en un baño de hielo/acetona. A la solución fría se agregaron 286 mi de una solución 2.1 M de litio n - butil (600 mmol) y la mezcla se revolvió a 0°C durante 1 hora. A la mezcla de la reacción revuelta fría se agregaron 59.7 g (297 mmol) de éter 4,4' - diclorobutil en gotas durante 15 minutos. La mezcla se calentó a 24°C y se revolvió durante 48 horas. La mezcla de la reacción se diluyó mediante la adición de 600 mi de agua. La capa acuosa se separó, lavó con 200 mi de éter dietil y se acidificó entonces a un pH 5.0 (rojo Congo) con aproximadamente 150 mi de ácido 6N hidroclórico. La solución de ácido acuosa se extrajo tres veces con porciones de 300 mi de éter dietil. Los extractos eterales se combinaron, lavaron con brea, secaron sobre MgSO4 y el solvente se removió mediante evaporación bajo presión reducida para proporcionar el producto como un aceite. El aceite se destiló a 160°C a 3 mm Hg para proporcionar 66.7 g de 6,6' - Oxibis (ácido 2,2 - dimetilhexanóico), punto de fusión 49 - 51°C. Análisis calculado para Ci6H30Os: C, 63.47; H, 9.88. Encontrado: C, 63.75; H, 10.00 EJEMPLOS 2 AL 9 Al seguir el procedimiento general del Ejemplo 1, los siguientes compuestos se prepararon: 4,4' - oxibis (ácido 2,2 - dimetilbutanóico) 8,8' - oxibis (ácido 2,2 - dimetiloctanóico), Etil 2,2 - dimetil - 5 - (4 - metil - 4 - etoxicarbonilpentiloxi)pentanoato, Etil 2,2 - dimetil - 6 - (5 - metil - 5 - etoxicarbonilhexiloxi)hexanoato, Metil 2,2 - dimetil - 8 - (7 - metil - 7 - metoxicarboniloctiloxi)octanato y ácido 7 - (4 - Metil - 4 - hidroxicarbonilpentiloxi) - 2,2 - dimetilheptanóico.

Como se nota antes, los éteres dialquilo de esta invención son útiles para tratar y prevenir enfermedades vasculares como es la enfermedad coronaria del corazón, ataques, restenosis y similares, por virtud de su habilidad para bajar los niveles de colesterol en el plasma de lipoproteínas ricas en triglicéridos como LDL y elevar los niveles de colesterol de HDL. Los compuestos son particularmente efectivos en bajar Lp(a), así como de elevar el colesterol HDL.

La habilidad de los derivados de dialquiloeter de la Fórmula I para bajar Lp(a) y elevar el colesterol HDL se determinó en estudios in vivo utilizados rutinariamente por aquellos con experiencia en la técnica. Los estudios animales en ratas se llevaron a cabo conforme al protocolo siguiente.

Se obtuvieron ratas macho Sprague - Dawley (100 - 200 g) de los Laboratorios Charles River y se colocaron de 3 a 6 ratas por jaula y se les permitió alimento para ratas de Purina y agua ad libitum en cuartos de temperatura controlada, bajo un ciclo de 12 horas de luz/obscuridad que comenzó con luces a las 6 A.M. Las ratas se dosificaron diariamente entre las 6 y las 9 A.M. mediante sonda oral con compuestos de la prueba disueltos o suspendidos en un vehículo de 0.2% Tween más 1.5 carboximetilcelulosa (en agua) o con vehículo únicamente. El volumen del vehículo representó 0.25% del peso corporal y se utilizó gemfíbrozil (100 mg/kg/día) como un agente de referencia para todos los estudios. Los compuestos de la prueba se administraron hasta los 100 mg/kg/día durante de 7 a 14 días. Las ratas en estado de no ayuno sufrieron la eutanasia mediante inhalación de éter, se pesaron, se les sacó sangre del corazón y se sometieron a hepaticotomía para determinaciones del peso del hígado. La sangre se transfirió a mangueras de vasocontenedoras con contenido de EDTA para aislamiento del plasma. Se extrajo sangre de mono cinomologo directamente dentro de las mangueras vasocontenedoras para aislamiento de suero y plasma.

Se obtuvieron monos cinomologos machos (macaca fascicularis) de los Laboratorios Charles River (Wilmington, Massachusetts) y se colocaron y alimentaron individualmente con una dieta diaria que consiste de 20 pastelillos de alimento para mono (Ralston Purina, San Luis, Misuri) y fruta (1 plátano y 12 uvas). Los monos se pre - entrenaron en sujetadores básicos de primates (Primate Products, Woodside, California) y también se equiparon con puertos de acceso vascular «(Norfolk Medical Products, Skokie, Illinois) para obtener muestras de sangre. Los efectos del compuesto del Ejemplo 1 se estudiaron en una manera de elevación de dosis. Durante un periodo de 3 semanas, se obtuvieron muestras sanguíneas básales anteriores al estudio de los monos sujetos a sillas de los puertos vasculares. Para estudios con el Ejemplo 1, los monos se sujetaron en sillas y se alimentaron oralmente con sondas con 3 mg/kg (Semana 1), 10 mg/kg (Semana 2) y 30 mg/kg (Semana 3) del compuesto del Ejemplo 1 suspendido en un vehículo de 0.2% Tween más 1.5% de carboximetilcelulosa entre las 5 y las 7 A.M. Durante el periodo de estudio, se retiro sangre semanalmente 24 horas después de la dosis a los animales en ayuno. Muestras adicionales de sangre de monos en ayuno se obtuvieron 1 semana después del tratamiento con el Ejemplo 1 terminado. El consumo de alimentos y la conducta observada fue normal durante todo el estudio.

Las muestras de plasma de mono se mantuvieron en hielo, se alicataron en múltiples tubos de microfugado y se congelaron y almacenaron rápidamente a - 70°C. Las muestras de suero se almacenaron a 4°C antes del análisis por enzimas específicas del suero o albúmina como se describe adelante.

Análisis de las Muestras Los triglicéridos se determinaron utilizando un equipo disponible comercialmente (trigli - cinct2, Sclavo, Siena, Italia o triglicérido G, Wako Puré Chemical Industries, Ltd; Osaka, Japón). Los colesteroles totales del plasma se determinaron enzimáticamente como lo describe Allain, et al., Clin. Chem., 20:470 - 474 (1974). Los perfiles de lipoproteína del colesterol total en el plasma se determinaron mediante análisis post - columna en línea en cromatografía en gel de alto desempeño Superóse 6 (HPGC) en un HPLC Rainin (véase Kieft, et al., J. Lipid Res., 32:859 - 866 (1991)). El colesterol de las lipoproteínas se determinó a partir de la determinación total del colesterol y la distribución del porcentaje del área de colesterol determinado por HPGC.

Las apolipoproteínas A - I y E en el plasma completo se cuantificaron mediante inmunoeltroforesis mediante el método de Laurell, et al., methods Enzymol, 73:339 - 369 (1981) utilizando anticuerpos cultivados en un conejo en contra de apo A - 1 de ratas, en un chivo contra apo E de rata (del Dr. Patrick Tso, LSU Medical Center, Shreveport, Luisiana). Las muestras de plasma se diluyeron en 4 M de urea, 1% de tritón X - 100, 12 mm de tricina, 40 mm tris, 0.6 mm de lactato de calcio, 0.01% de azida de sodio, pH 8.2 y se incubaron durante 60 minutos a 52°C antes de la inmunoelectroforesis. Las dilusiones apropiadas de plasma de rata se hicieron para determinar que las apolipoproteínas estaban en el rango lineal del ensayo. La inmunoelectroforesis se llevó a cabo en película GelBond (cat 53748, FMC Bioproducts, Rockland, Maine) que usualmente contiene ya sea 4% de ap A - 1 de conejo anti rata o 2% de antisuero apo E de chivo anti rata en 1% de agarosa, 2% de glicol polietileno 6000 en 24 mm de Tricina, 80 mm de tris y 1.2 mm de lactato de sodio. La altura del cohete se determinó sobre gel de amido con manchas negras. Para el análisis de datos, las apolipoproteínas en el plasma de animales en los grupos de control se estableció arbitrariamente en 100.

Apo B de rata se valoró en plataformas de microtiter con modificaciones menores descritas por Rifai, et al., Clin. Chem., 32:957 - 961 (1986), es decir, un método inmunoturbidométrico que utiliza anticuerpos para apo B de ratón cultivado en ovejas que reacciona con apo B de ratas. Las muestras de plasma de animales experimentales (5, 10, 20 y 30 µl) o un estándar de plasma de rata recogido (0 - 50 µl) se combinaron con 2 M de urea, 10% de suero apo B de oveja anti ratón, 1.6% de glicol polietileno 8000 (concentraciones finales) en un volumen total de 200 µl de salina regulada con fosfato. La turbidez (OD = 340 nm) se determinó inicialmente y después de una incubación durante una noche a temperatura ambiente utilizando un espectrofotometro de absorbencia de 96 pozos del Multiexplorador MCC/340MK II Titertek (Flow Laboratories). Una dilusión apropiada del plasma de rata (usualmente 10 µl) se utilizó para determinar apo B en el rango lineal del ensayo. Para el análisis de datos, los niveles de apo B en el plasma de los animales tratados con droga se comparó con aquel obtenido en el grupo de control que se estableció arbitrariamente a 100 para cada experimento.

Los niveles de Lp(a) en monos se ensayaron con un equipo ELISA de Lp(a) disponible comercialmente (Apo - Tek Lp(a) Elisa test System, Organon Teknika, Biotechnology Research Institute) desarrollado para la detección de Lp(a) humano. El Lp(a) se cuantifícó mediante una técnica de emparedado en la cual apo(a) capturado por anti -apo(a) (plataformas microtiter cubiertas) se determina por su asociación con apo B mediante un anticuerpo soluble enzimáticamente enlazado. Las curvas estándar generadas con plasma de humanos y monos cinomologos fueron paralelas lo que sugiere que este ensayo se podría utilizar para cuantificar Lp(a) de monos cinomologos. Las medidas de Lp(a) para todos los plasmas de monos cinomologos se determinaron en un solo ensayo llevado a cabo en triplicado para muestras descongeladas únicamente una vez.

En ratas alimentadas con comida, el gemfibrocil se comparó con el compuesto del Ejemplo 1 para su potencial para efectuar una variedad de parámetros de lípidos. Estos datos representan datos recopilados de varios estudios de 1 semana separados y un solo estudio de 2 semanas (N = 8 ratas/grupo). Los datos para cada estudio se normalizaron a valores obtenidos con las ratas tratadas con vehículo de cada estudio. El gemfibrozil (100 mg/kg/día) no tuvo efecto en el apo A - 1 del plasma que incrementó principalmente en las dosis mayores del compuesto del Ejemplo 1. Apo E sólo se elevó ligeramente con gemfibrozil, pero se elevó marcadamente dependiente de la dosis del compuesto del Ejemplo 1. Estos datos se sopesan en gran medida con los estudios de 1 semana ( 1 Semana, N = 30; 2 semana, N = 8) y por lo tanto no reflejan la marcada elevación del apo E en el plasma observada con gemfibrozil en 2 semanas. Ambos el gemfibrozil y el compuesto del Ejemplo 1 redujeron apo B significativamente. Estos cambios en la apolipoproteína también se pueden apreciar como proporciones de ya sea apo E con apo B o apo A - 1 con apo B. Los parámetros de lípidos en el plasma que incluyen el colesterol total, colesterol de lipoproteínas y triglicéridos también se afectan favorablemente por el compuesto del Ejemplo 1 (Figura 2). El colesterol total del plasma se disminuyó ligeramente por 100 mg/kg de gemfibrozil pero se elevó en una manera dependiente de la dosis por el compuesto del Ejemplo 1. Este efecto se reflejó principalmente en la elevación del colesterol HDL. Ambos el gemfibrozil y el Ejemplo 1 redujeron el colesterol VLDL - y LDL. Estos efectos se pueden apreciar como la proporción de colesterol HDL con colesterol VLDL - más LDL -, por lo que 100 mg de gemfibrozil elevaron esta proporción a un nivel similar a aquel de 10 mg del Ejemplo 1 (1 - a 2 - tantos), mientras que niveles mayores (30 - 100 mg) del Ejemplo 1 incrementaron más esta proporción alcanzando una elevación de 8 - a 9 - tantos en la concentración más alta probada. Ambos el gemfibrozil y el Ejemplo 1 redujeron los triglicéridos del plasma.

La cromatatografía de gel de alto desempeño (HPGC) se utilizó para caracterizar perfiles de colesterol en lipoproteínas en ratas (Figura 3) y monos cinomologos tratados con el compuesto del Ejemplo 1 (Figura 4). La Figura 3 son perfiles de colesterol en lipoproteínas de ratas (8/grupo) tratadas únicamente con vehículo, 100 mg/kg/día de gemfibrozil ó 1, 3, 10, 30 ó 100 mg/kg/día del compuesto del Ejemplo 1 durante 2 semanas. Cada perfil es de una sola rata. Todos los perfiles se dibujan con la misma escala y el perfil de la primera rata en el grupo de control (perfil obscurecido) se traslapa frente a cada grupo de tratamiento para comparación. Los perfiles del grupo gemfibrozil en 100 mg/kg/día fueron similares a aquellos del compuesto del Ejemplo 1, los efectos del colesterol de lipoproteína se exageraron más, incluso la atenuación del colesterol VLDL - y LDL y la elevación del colesterol HDL -.

La HPGC también se utilizó para caracterizar perfiles de colesterol en lipoproteína en tres monos cinomologos macho antes de, durante y después del tratamiento con el compuesto del Ejemplo 1. Los animales se preseleccionaron para representar animales con ya sea altas, promedio o bajas proporciones de colesterol LDL - con HDL. Los tres perfiles básales de cada mono fueron esencialmente idénticos y por lo tanto se anotaron y promediaron para generar un perfil básal representativo. El tratamiento de una semana con 3 mg/kg/día del compuesto del Ejemplo 1 no afectó los perfiles de colesterol en lipoproteínas.

Sin embargo, el tratamiento con 10 mg/kg/día del Ejemplo 1 durante la Semana 2 y 30 mg kg/día durante la Semana 3, disminuyó progresivamente el colesterol VLDL -, LDL - y HDL, que comenzó a rebotar a niveles de control en dos de los tres monos después de un periodo de lavado de 1 semana.

En primates, el colesterol Lp(a) contribuye al hombro ascendente de la máxima LDL. Con tratamientos progresivos, el máximo LDL se torna más simétrico, posiblemente reflejando una disminución en Lp(a). Por lo tanto, el Lp(a) se midió directamente por ELISA (Figura 5). La cuantificación directa de Lp(a) demostró una reducción dependiente de la dosis en los niveles de Lp(a), alcanzando reducciones de 62%, 83% y 89% (promedio de 78 ± 8%) en la dosis de 30 mg/kg día del Ejemplo 1, independiente de niveles básales en tres monos (Figura 5). Después de un periodo de lavado de 1 semana, el Lp(a) se acercó o alcanzó niveles anteriores al tratamiento.

A diferencia de las ratas, en las cuales el HDL es marcadamente más elevado durante el tratamiento con el compuesto del Ejemplo 1, el compuesto causó una disminución en el colesterol HDL en el mono cinomologo. La reducción de HDL en el mono cinomologo puede reflejar el alto nivel de proteína de transferencia de éster colesteril (CRTP) en estas especies. El plasma de ratas tiene poco o nada de actividad CETP. Los altos niveles de CETP pueden, por lo tanto, acelerar el ritmo de transferencia del colesterol HDL - a LDL y precursores de LDL, lo que resulta en niveles de colesterol HDL disminuidos. El análisis de los niveles de actividad CETP en conejos y una variedad de primates demuestra que los niveles de CETP en el plasma en monos cinomologos son marcadamente más altos (10 - a 12 tantos) que en los humanos (figura 6). Por lo tanto, un resultado esperado para el tratamiento de humanos con el compuesto de esta invención incluye bajar el colesterol VLDL -, LDL - y Lp(a) y la elevación del colesterol HDL.

Las Figuras de la 1 a la 6 muestran los resultados de evaluaciones biológicas de los compuestos de la invención. Los resultados están dados para el compuesto predilecto del Ejemplo 1. La Figura 1 da la estructura del compuesto predilecto del Ejemplo 1 e le identifica como "PD 72953", que es el término utilizado en algunas de las figuras para referirse al compuesto del Ejemplo 1. El agente de referencia es gemfibrozil, algunas veces citado en las figuras como "Cl - 719".

La Figura 2 muestra los efectos del compuesto del Ejemplo 1 cuando se administra a ratas alimentadas con alimento. Se dosificaron ratas macho Sprague - Dawley diariamente con vehículo carboximetilcelulosa/tween, gemfibrozil o el compuesto del Ejemplo 1, en las concentraciones indicadas entre las 6 y las 9 A.M. durante 7 días. En un experimento, ocho ratas en el grupo de control, ocho ratas en el grupo gemfibrozil y ocho ratas en cada uno de los grupos del Ejemplo 1 dosificadas en 1, 3, 10, 30 y 100 mg/kg/día se trataron durante 14 días. Se les permitió a los animales comida y agua ad libitum y se sacrificaron mediante inhalación de éter aproximadamente 12 horas después de la última dosis. El colesterol y los triglicéridos totales se determinaron enzimáticamente. Los perfiles de lipoproteína se determinaron mediante cromatografía en gel de alto desempeño cuantitativa (HPGC). Las áreas máximas de HPGC (véase la Figura 3 por ejemplo)más los datos del colesterol en el plasma total se utilizaron para determinar el colesterol en fracciones de lipoproteína. Las apolipoproteínas A - I y E se determinaron mediante inmunoelectroforesis. La apolipoproteína B se determinó mediante un método inmunotubidométrico. En el experimento de 14 días, la actividad aciltransferasa carnitina hepática se determinó como una indicación de actividad de la enzima peroxisomal. Esta metodología se describe por Krause, et al., Pharmacol. Res. 29:345 - 357 (1994). Estos datos indican que el Ejemplo 1 causa un incremento dependiente de la dosis en esta actividad, teniendo una activación similar a aquella vista con gemfibrozil en la dosis de 100 - mg/kg/día. Los datos representan el ± SEM real para los valores determinados con respecto al grupo de control de nueve experimentos separados.

Las ratas se trataron como se describe arriba para la Figura 2. El plasma se sometió a HPGC para determinar la distribución del colesterol entre lipoproteínas. Todos los perfiles de cada grupo de ocho ratas se dibujaron en la misma escala dentro de un grupo y entre los grupos. Un perfil de referencia de la primera rata en el grupo de control de traslapa en cada grupo de tratamiento de ocho ratas.

Se utilizó HPGC para analizar los perfiles de colesterol en lipoproteínas en 10 µl de plasma de tres monos cinomologos (monos 90 - 98, 90 - 122, 90 - 182) antes de, durante el tratamiento y después de un lavado de 1 semana del Ejemplo 1. Durante los periodos de tratamiento semanales de enjuague de la dosis, el Ejemplo 1 en las dosis indicadas se dio diariamente mediante sonda oral en un vehículo de carboximetilcelulosa/tween entre las 5 y las 6 A.M. en estado de ayuno. Las sangre se retiró en las fechas indicadas antes de la dosificación y en estado de ayuno. Los animales se alimentaron con 20 pastelillos de alimento para mono normal, 12 uvas y 1 plátano diariamente. Los perfiles de las tres muestras básales de cada mono fueron esencialmente idénticas, por lo tanto, para cada mono estos tres perfiles se promediaron para generar un perfil representativo. Nótese que el máximo LDL está reducido y más simétrico ya que el tratamiento procede sugestivamente de una reducción en Lp(a).

El Lp(a) se determinó con un equipo comercialmente disponible ELISA. Las muestras de plasma de cada sangrado se alicataron en pequeños volúmenes (100 µl) y se congelaron a - 70°C. El Lp(a) para todas las muestras de plasma se determinó en el mismo ensayo. Los datos ilustrados en la Figura 5 representan los niveles absolutos (panel superior) y relativos al Lp(a) basal (panel inferior) de los tres monos indicados en la Figura 4.

La actividad de la proteína de transferencia éster colesteril (CETP), como se muestra en la Figura 6, se determinó en una variedad de especies de primates y en conejos alimentados con comida y alimentados con colesterol. La actividad CETP se determinó en el plasma completo mediante la determinación de la proporción de transferencia de un análogo de éster colesteril sintético fluorescente contenido en microemulsiones mediante el método de Bisgaier, et al., Lipid Res., 34:1625 - 1634 (1993).

Para comparar la efectividad relativa del compuesto del Ejemplo 1 con otros compuestos de esta invención, se llevó a cabo un experimento de 1 semana en ratas alimentadas con comida. Se administró vehículo carboximetilcelulosa/tween o los compuestos de la invención indicados en la Figura 7 oralmente a ratas macho Sprague -Dawley véase la Tabla dentro de la figura para las estructuras) a 30 mg/kg/día entre las 6 y las 9 A.M. durante 7 días. Se les permitió a los animales comida y agua ad libitum y se sacrificaron mediante inhalación de éter aproximadamente 12 horas después de la última dosis. Los triglicéridos del plasma, el colesterol total del plasma y las apolipoproteínas se determinaron como se describe previamente.

La Figura 7 muestra los resultados de la prueba anterior. L figura muestra que el compuesto predilecto del Ejemplo 1 baja dramáticamente los triglicéridos en el plasma y el colesterol VLDL y eleva el colesterol HDL.

Los éteres dialquilo también han demostrado que incrementan la sensibilidad a la insulina, y como tales, son útiles para incrementar la utilización de glucosa en animales diabéticos y para tratar diabetes, particularmente melitus diabetes no dependientes de insulina. Los compuestos de la invención se evaluaron en un ensayo estándar utilizando adipocitos 3T3 - Ll, que son particularmente responsivos a la insulina, es decir, la aceptación de azúcar se puede activar de manera aguda 15 - a 20 - tantos mediante la insulina. La metodología utilizada para el ensayo la describe más completamente Frost, et al., J. Biol. Chem., 260:2646 - 2652 (1985).

Específicamente, las células de fibroplastos 3T3 - Ll se obtuvieron de American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, Mariland). Las células se cultivaron hasta confluencia y se diferenciaron en adipocitos. En el Día 0, las células confluentes se trataron con 167 mm de insulina, 0.25 µm de dexametosano y 0.5 mm de etil isobutilmetilxantina en 10% de suero bovino fetal (FBS) que contiene Medio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM). Dos días después, el medio se cambio a DMEM con contenido de 167 nm de insulina y 10% de FBS. El medio se cambió entonces a 10% DMEM y se cambio cada otro día hasta la cosecha. Los compuestos experimentales, solubilizados en sulfóxido dimetil, se incluyeron en el medio el día 0 y se reabasteció con cada cambio de medio. La diferenciación se valoró al visualizar la acumulación de gotas de grasa en las células. La transportación de glucosa se midió mediante la cuantificación de la incorporación de [14C]deoxyglucosa en células diferenciadas el Día 9, conforme a la metodología descrita por Sandouk, et al., Endocrinología, 133:352 - 359 (1993).

La Figura 8 muestra los resultados de la evaluación celular de compuestos representativos de la invención. La transportación de glucosa se valoraron en niveles básales, indicativos de la expresión del transportador de glucosa Glut 1 en estos adipocitos cultivados. El troglitazone, un compuesto desarrollado clínicamente como un agente para incrementar la utilización de glucosa en animales y humanos (descrito completamente en el Ejemplo 2, Patente de los Estados Unidos 4,572,912), s4 incluyó como un compuesto de referencia, que produjo un incremento de 70% en el transporte de referencia en estas células a 5 µm. Esta actividad de troglitazone es predictivo de sus acciones sensibilizantes de la insulina. De los compuestos de la invención probados, los compuestos de la prueba de ambos el Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 produjeron un marcado incremento en la actividad de transporte de glucosa, con el compuesto del Ejemplo 2 ocasionando una estimulación de 2 tantos. Los compuestos de la invención se evaluaron en 100 µm.

Como se puede ver a partir de los datos presentes, los éteres dialquilo de esta invención son efectivos en bajar Lp(a), triglicéridos, apolipoproteína B, colesterol VLDL y colesterol LDL. Los compuestos también elevan la apolipoproteína A - 1, apolipoproteína E, colesterol HDL - y la proporción HDL/(VLDL + LDL). Como tales, los compuestos son útiles para tratar y prevenir enfermedades vasculares y melitus de diabetes no dependiente de la insulina. Otro ejemplar de esta invención es un método para tratar y prevenir la enfermedad vascular y la diabetes que comprende la administración a un mamífero en necesidad de tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I. Una "cantidad efectiva" es la dosis requerida para tratar o prevenir la enfermedad vascular o diabetes del mamífero. Los compuestos típicamente se administrarán en una dosis de alrededor de 50 hasta aproximadamente 5000 mg/día, más generalmente en alrededor de 50 hasta aproximadamente 2000 mg/día. Un régimen de dosificación empleado comúnmente será de alrededor de 50 hasta alrededor de 300 mg administrados de una hasta cuatro veces al día. Estos mismos niveles de dosificación se emplearán para el tratamiento y la prevención de enfermedad vascular, así como también para bajar específicamente los niveles de plasma de Lp(a) y elevar el colesterol HDL - del plasma y para tratar y prevenir la diabetes.

Otro ejemplar de esta invención son las fórmulas farmacéuticas que comprenden un compuesto de loa Fórmula I junto con un excipiente, portador o dilusor farmacéuticamente aceptable. Los compuestos se pueden formular para administración oral o parenteral conveniente, con la administración oral siendo la preferida. Los portadores y excipientes farmacéuticos típicos utilizados en las fórmulas orales incluyen lactosa; sucrosa; almidones como el almidón de maíz y el almidón de papa; derivados de la celulosa como la metil y etil celulosa; gelatinas; talco; aceites como aceites vegetales, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón; y glicoles como es el glicol polietileno. Las preparaciones orales típicamente tendrán la forma de tabletas, cápsulas, emulsiones, soluciones y similares. Las fórmulas de liberación controlada, por ejemplo, utilizando una matriz polimérica o una bomba osmótica, o similares, también se pueden utilizar. Las fórmulas típicas contendrán alrededor del 5% hasta aproximadamente 9% por peso del éter dialquilo administrado con el excipiente o portador. Los agentes saborizantes cono el sabor de cereza o el sabor de naranja se pueden incorporar.

Para la administración parenteral, los compuestos se pueden formular con dilusores como salina isotónica, glucosa acuosa al 5% y similares, para suministro intramuscular e intravenoso conveniente. Los compuestos también se pueden formular con ceras y gel en la forma de supositorios. Los compuestos también son apropiados para suministro transdermal y se pueden formular con penetrantes y similares en la forma de parches. El siguiente ejemplo ilustra mejor las fórmulas típicas proporcionadas por esta invención.

EJEMPLO 10 Ingrediente Cantidad Ácido 2,2 - dimetil 6 - (3 metil - - 3 - 1000 g hidroxicarbonilbutiloxi)hexanóico 960 g Lactosa 40 g Estearato de Magnesio Los ingredientes se mezclan hasta uniformidad y se llenan en cápsulas de gelatina dura #4. Cada cápsula se llena con 200 mg de la mezcla revuelta y contiene 100 mg del éter dialquilo activo. Las cápsulas se administran a un humano adulto al ritmo de una hasta tres cada día para bajar el Lp(a) del plasma.

EJEMPLO 11 Ingrediente Cantidad Ácido 2,2 - dimetil - 6 - (6 - metil - 6 - etoxicarbonilheptiloxi)hexanóico 3000 g Lactosa 750 g Almidón de maíz 300 g Gelatina 120 g Agua 1000 ce Estearato de Magnesio 20 g El éter dialquilo, la lactosa y 150 g del almidón de maíz se mezclan con una solución de la gelatina en el agua. La granulación húmeda se filtra, seca y se refiltra. Los granulos secos se mezclan con el estearato de magnesio y el almidón de maíz restante y la mezcla se comprime en tabletas de 698 mg utilizando golpes cóncavos estándar de 15/32 de pulgada.

Cada tableta contiene 500 mg del éter dialquilo.

EJEMPLO 12 Ingrediente Cantidad 6,6' - oxibis(ácido 2,2 - dimetilhexanóico) 4.0 g monoestearato sorbitan polioxietileno 0.1 ce Complejo de Silicato de aluminio magnesio 0.3 g Azúcar 0.5 g Glicerina 10 g Benzoato de sodio 2 ce Citrato de sodio 0.5 g tinte rojo aprobado 0.2 g Sabor a cereza 1 mg Agua destilada c.b.p. 0.02 ce 100 ce El monoestearato sorbitan polioxietileno puede ser un producto como el polisorbato 60 o tween 60. El complejo silicato aluminio magnesio es un agente que forma gel. Un producto como Veegum H.V. se puede utilizar. Esta substancia se hidrata durante una noche en 10 ce de agua destilada. Una mezcla se prepara a partir del monoestearato sorbitan polioxietileno, imitación de sabor de cereza, 30 ce de agua destilada y el éter dialquilo y se pasa a través de un homogeneizador. Revolviendo vigorosamente, el azúcar, la glicerina, el citrato de sodio, el benzoato de sodio y la celulosa carboximetil de sodio se agregan, seguidos por el complejo hidratado de silicato aluminio magnesio y una solución del tinte rojo en 2 ce de agua. La suspensión resultante se homogeneiza, el pH se ajusta a 5.0 con ácido cítrico y se diluye a un volumen final de 100 ce con agua destilada. Una Unidad de dosis oral de 55 ce de esta suspensión contiene 200 mg del éter dialquilo. Si se desea, el tinte rojo y el sabor imitación de cereza se pueden omitir o reemplazar por otros agentes colorantes y saborizantes.

Un ejemplar predilecto de esta invención utiliza los éteres dialquilo para prevenir y tratar melitus de diabetes no dependiente de insulina y condiciones precedentes de lo anterior.

Melitus de diabetes no dependiente de insulina (NIDDM) o citado de otra forma como la diabetes del Tipo II, es la forma de melitus de diabetes que ocurre predominantemente en adultos en quienes la producción adecuada de insulina está disponible para uso, más existe un defecto en la utilización mediada de insulina y el metabolismo de la glucosa en tejidos periferales. La NIDDM evidente se caracteriza por tres anormalidades mediadas por la insulina principales: la resistencia al desecho de glucosa mediada por la insulina, imposibilidad de la secreción déla insulina estimulada por nutrientes y la sobreproducción de glucosa por el hígado.

Las personas que realmente desarrollan NIDDM parecen hacerlo debido a que sus células B eventualmente fallan en mantener suficiente secreción de insulina para compensar la resistencia de la insulina. Los mecanismos responsables por el fallo de las células B no se han identificado, pero pueden estar relacionados a las demandas crónicas colocadas en las células B por la resistencia a la insulina periferal y/o a los efectos de la hiperglicemia para imposibilitar la función de las células B. El fallo de las células B también puede ocurrir como un defecto independiente e inherente en individuos "pre - diabéticos".

La NIDDM a menudo se desarrolla por ciertas poblaciones en riesgo, una población tal son los individuos con síndrome de ovarios policísticos (PCOS). El PCOS es el desorden endocrino más común en las mujeres en edad de reproducirse. Este síndrome está caracterizado por la hiperandrogenismo y la secreción de gonadotropina desordenada que produce oligo - o anovulación.

El PCOS está asociado con profunda resistencia de la insulina que resulta en hiperinsulinemia substancial. Como un resultado de su resistencia a la insulina, las mujeres con PCOS tienen mayor riesgo de desarrollar NIDDM. El hirutismo, acné y alopecia, que se encuentran a menudo en mujeres con PCOS, son manifestaciones clínicas de hiperandrogenismo. Las molestias menstruales y la infertilidad son el resultado de disfunciones ovulatorias relacionadas a la secreción gonadotropina desordenada. Los excesos andróginos, probablemente por la conversión eventual de andróginos a estrogenos, también juega un papel importante en la liberación interrumpida de gonadotropina en PCOS.

NIDDM también se desarrolla a partir de poblaciones en riesgo de individuos con melitus diabetes gestacionales (GDM). El embarazo está normalmente asociado con resistencia progresiva al desecho de glucosa mediado por insulina. De hecho, la sensibilidad a la insulina es menor durante el fin del embarazo que casi en cualquier otra condición fisiológica. La resistencia la insulina se piensa está mediada en gran parte por los efectos de las hormonas circulantes como el lactógeno placenta!, progesterona y cortisol, todos los cuales están elevados durante el embarazo. Enfrente de la resistencia a la insulina, la respuesta de las células B pancreáticas a la glucosa normalmente incrementa cerca de 3 tantos para el final del embarazo, una respuesta que sirve para minimizar los efectos de la resistencia a la insulina en niveles de glucosa circulante. Así, el embarazo proporciona una "prueba de tensión" a la capacidad de las células B para compensar la resistencia de la insulina.

Otras poblaciones que se piensa están en riesgo de desarrollar NIDDM son personas con Síndrome X; personas con hiperinsulinemia concomitante; personas con resistencia a la insulina caracterizada por hiperinsulinemia y por falta de respuesta a la insulina exógena; y personas con insulina anormal y/o evidencia de desordenes de glucosa asociados con exceso de glucocorticoides circulantes, hormona del crecimiento, catecholaminas, glucagón, hormona paratiroide y otras condiciones resistentes a la insulina.

La falta de tratamiento de la NIDDM puede resultar en mortalidad debido a enfermedad cardiovascular y otras complicaciones diabéticas incluso a retinopatía, nefropatía y neuropatía periferal. Durante muchos años el tratamiento de NIDDM ha involucrado un programa dirigido a bajar el azúcar en la sangre con una combinación de dietas y ejercicios. Como una alternativa, el tratamiento de NIDDM involucró agentes hipoglicémicos orales, como sulfonilureas solas o en combinación con inyecciones de insulina.

En cualquier caso, lo que se requiere es un método para tratar las poblaciones en riesgo como aquellas con PCOS y GDM para prevenir o retardar el comienzo de NIDDM y por ende traer alivio de los síntomas, mejorando la calidad de vida, prevenir complicaciones agudas o duraderas, reducir la mortalidad y tratar desordenes acompañantes de las poblaciones en riesgo de NIDDM. Los métodos de uso de los compuestos presentados para tratar las poblaciones en riesgo con condiciones como son PCOS y GDM para prevenir o retardar el comienzo de NIDDM; como se muestra en la presente cumplen estos objetivos.

Claims (32)

REIVINDICACIONES: 1. Un compuesto de la Fórmula en donde n y m son independientemente enteros desde 2 hasta 9; Ri, R2, R3 y t son de manera independiente Ci - Ce alquilo, C2 - C6 alquenil, C2 - C6 alquinil y Ri y R2 juntos con el carbono al cual están anexos y R3 y R4 juntos con el carbono al cual están anexos, pueden completar una cadena carbocíclica que tenga desde 3 hasta 6 átomos de carbono; Yi e Y2 son de manera independiente COOH, CHO, tetrazole y COOR5 donde R5 es
1. Ci - C6 alquilo, C2 - Ce alquenil, C2 - C6 alquinil; y donde los grupos alquilo, alquenil y alquinil se pueden substituir con uno o dos grupos elegidos de halo, hidroxi, Ci - Ce alcoxi y fenil y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. 2. Un compuesto de la Reivindicación 1 en donde Ri, R^ R3 y R4 son cada uno Ci - C6 alquilo.
3. 3. Un compuesto de la Reivindicación 1 en donde Yi e Y2 son independientemente COOH o COOR5.
4. 4. Un compuesto de la Reivindicación 3 en donde Yi e Y2 son independientemente COOH o COOR5 y R5 es Ci - Ce alquilo.
5. 5. Un compuesto de la Reivindicación 4 en donde Ri, R_«, R3 y R4 son cada uno el mismo alquilo e Yi e Y2 son ambos COOH.
6. 6. Un compuesto de la Reivindicación 5 en donde R¡, R2, R3 y R» son cada uno metil.
7. 7. Un compuesto de la Reivindicación 6 en donde n y m son el mismo entero.
8. 8. Un compuesto de la Reivindicación 7 en donde n y m son ambos 4.
9. 9. El compuesto de la Reivindicación 8 que es 6,6' - oxibis - (ácido 2,2 -dimetilhexanóico).
10. 10. Un compuesto de la Reivindicación 7 en donde n y m son ambos elegidos de 2, 3, 5 ó 6.
11. 11. El compuesto de la reivindicación 10 que es 4,4' - oxibis (ácido 2,2 - dimetilbutanóico), 5,5 - oxibis (ácido 2,2 - dimetilpentanóico) 7,7' - oxibis (ácido 2,2 - dimetilheptanóico) 8,8' - oxibis (ácido 2,2 - dimetiloctanóico),
12. 12. Un compuesto de la Reivindicación 7 en donde Yi e Y2 son ambos COOR5.
13. 13. Un compuesto de la Reivindicación 12 en donde R5 es metil.
14. 14. El compuesto de la Reivindicación 13 que es metil 2,2 - dimetil - 8 - (7 - metil - 7 - metoxicarboniloctiloxi)octanoato.
15. 15. Un compuesto de la Reivindicación 12 en donde R5 es etil.
16. 16. El compuesto de la reivindicación 15 que es Etil 2,2 - dimetil - 5 - (4 - metil -4 - etoxicarbonilpentiloxi)pentanoato o Etil 2,2 - dimetil - 6 - (5 - metil - 5 -etoxicarbonilhexiloxi)hexanoato.
17. 17. Una fórmula farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 junto con un dilusor, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
18. 18. Una fórmula de la reivindicación 17 que emplea un compuesto en donde Yi e Y2 son independientemente COOH o COOR5 en donde R5 es Ci - Ce.
19. 19. Una fórmula de la Reivindicación 18 que emplea un compuesto en donde Ri, R?, R3 y R-, son cada uno metil.
20. 20. Una fórmula de la Reivindicación 19 que emplea un compuesto en donde n y m son iguales.
21. 21. Una fórmula de la Reivindicación 20 que emplea un compuesto en donde n y m son ambos 4.
22. 22. Una fórmula de la Reivindicación 20 que emplea 6,6' - oxibis - (ácido 2,2 -dimetilhexanóico).
23. 23. Un método para bajar el Lp(a) del plasma que comprende la administración a un mamífero una cantidad efectiva que baje el Lp(a) de un compuesto de la Reivindicación 1.
24. 24. Un método para prevenir o tratar enfermedades vasculares que comprende la administración a un mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
25. 25. Un método para elevar el colesterol HDL en el plasma que comprende la administración a un mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
26. 26. Un método para bajar los triglicéridos del plasma que comprende la administración a un mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
27. 27. Un método para prevenir o tratar la melitus diabetes no dependiente de la insulina que comprende la administración a un mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
28. 28. Un método para bajar el colesterol LDL que comprende la administración a un mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
29. 29. Un método para bajar el colesterol VLDL que comprende la administración a un mamífero de una cantidad que baje el colesterol VLDL de un compuesto de la Reivindicación 1.
30. 30. Un método para bajar la apolipoproteína B que comprende la administración a un mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
31. 31. Un método para elevar la apolipoproteína A - 1 en el plasma que comprende la administración a un mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
32. 32. Un método para elevar la apolipoproteína E en el plasma que comprende la administración a un mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. EXTRACTO DE LA INVENCIÓN Éteres dialquilo que tienen Lp(a) y triglicéridos menores de grupos de terminal carboxi o tetrazole y colesterol HDL elevado, y son por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades vasculares y melitus diabetes no dependientes de insulina.