MXPA97006636A - Uso de los retinoides para la preparacion de un medicamento destinado a tratar las afecciones ligadas a una sobreexpresion del factor del crecimiento de los fibroblastos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la utilización de los retinoides, en particular los retinoides anti-AP-1 para inhibir la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). La invención se refiere igualmente a la utilización de dichos retinoides para tratar las afecciones ligadas a una sobreexpresión del VEGF, especialmente la psoriasis, el síndrome de Kaposi, las dermatosis bulbosas, los tumores etc.

Description

USO DE LOS RETINOIDES PARA LA' PREPARACIÓN DE UN MEDICAMENTO DESTINADO A TRATAR LAS AFECCIONES LIGADAS A UNA SOBREEXPRESION DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DE LOS FIBROBLASTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de los retinoides, en particular los retinoides anti-AP-1 (Activador de proteina-1) para inhibir la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . La invención se refiere igualmente a la utilización de dichos retinoides para tratar las afecciones ligadas a una sobreexpresión del VEGF, especialmente la psoriasis, el síndrome de Kaposi, la dermatosis bulbosas, los tumores, la metástasis, los angiomas, las retinopatías diabéticas, el envejecimiento fotoinducido, las dermatitis por irritación, el eczema, la urticaria, la hipersensibilidad cutánea retardada, la artritis reumatoide o la alergia por contacto.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El VEGF, o "Factor de crecimiento endotelial vascular", es una glicoproteína homodi érica de 34-36 kDa donde la secuencia presenta del orden de 20% de identidad REF: 25583 con las cadenas A y B del PDGF (Tischer et . al. J: Biol. Chem., 266, 1991, 11947-11954). La secuencia del ADN complementario del VEGF codifica para un péptido señal que le permite ser secretado contrariamente al FGF (Factor del crecimiento de fibroblastos) que no presenta tal secuencia en la estructura de su gen. Los sitios principales de la producción y los sitios de acción son diferentes, el VEGF se presenta principalmente bajo un modo paracrina. La presencia del VEGF ha sido encontrado tanto a nivel de los numerosos tumores como de los tejidos sanos (Senger, D:L: et. al., Cáncer Metástasis Rev., 12, 1993, 303-324). En la piel sana, la expresión del VEGF puede ser aumentada en seguida de un sangrado (Brown, L.F. et. al., J. Exp. Med., 176, 1992, 1375-1379). La sobreexpresión del VEGF ha igualmente sido mostrada en las numerosas afecciones de la piel asociadas a una hiperproliferación vascular y/o a las modificaciones vasculares, como en las placas de la psoriasis (Det ar, M. et. al., J. Exp. Med. 180, 1994, 1141-1146), en el síndrome de Kaposi ( eindel, K., et.al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 183, 1992, 1167-74) o aún .en la dermatosis bulbosas (Brown, L:F: et. al., Invest. Dermatol., 104, 1995, 744-749). Se sabe, de una manera general, que el ácido retinoico todo- trans trata sobre la diferenciación y/o la proliferación de las células que se activa con los receptores nucleares o RARs (Receptores del ácido retinoico) contenidos en el núcleo celular. El ácido 9-cis retinoico interactúa igualmente con los receptores RXRs (Receptores retinoicos X) . Los numerosos análogos sintéticos presentan una actividad biológica análoga a aquella del ácido retinoico todo trans o del ácido 9-cis-retinoico. Ellos son en general llamados "retinoides". Entre los retinoides, se encuentra más particularmente los agonistas RAR que interactúan con los receptores RARs. Se trata especialmente del etretinato o del adapaleno. Existe hasta hoy, tres subtipos indentificados de receptores RAR llamados respectivamente RAR-a, RAR-ß , y RAR-? . Estos receptores, después de la fijación de un ligando (es decir, el ácido retinioco todo trans) , interactúan con la región promotora de los genes regulados por el ácido retinioco al nivel de los elementos de las respuestas específicas (RARE) . Ciertos análogos se pueden fijar y activar un subtipo de receptor RAR (a,ß ó ?) particular. Otros análogos no presentan ninguna actividad selectiva particular frente a éstos diferentes receptores. En relación a esto, y por ejemplo, el ácido retinoico todo— trans activa los RARs (ligando agonista específico RARs) , todos subtipos confundidos.

Numerosos desórdenes y/o afecciones dermatológicas se pueden ligar a una mala regulación de los receptores RARs. Estos desórdenes y/o afecciones se traducen muy comunmente por una componente inflamatoria, alérgica y/o inmunológica. El ácido retinoico y los retinoides como el etretinato o adapaleno son los medicamentos empleados para el tratamiento del acné. El ácido retinoico ha sido igualmente descrito para el tratamiento terapéutico de los signos de envejecimiento cutáneo, ya sea cronológico o fotoinducido (US 4 888 342) . Ciertos retinoides han sido descritos como capaces de regular la expresión de los genes como las queratinas (TOMIC-CANIC M. et. al., J. Biol. Chem., 271, 1996, 1416-1423) o de modular la actividad del PDGF en los fibroblastos psoriáticos (Raynaud. F. et.al., J. Invest. Dermatol., 96, 1991, 111-115). Ciertos retinoides han sido descritos igualmente como presentando una actividad anti-AP-1, es decir, inhiben la actividad de AP-1 (WO 95/33745) . Hasta el día de hoy, no se ha reportado ningún efecto de los retinoides sobre la expresión del VEGF en la literatura (ver por ejemplo Harada et. al., J. Clin. Invest., 93, 1993, 2490-2496) . Se ha podido demostrar ahora que los retinoides, más particularmente los retinoides que presentan una actividad anti-AP-1 inhiben la expresión del VEGF en los queratinocitos . La presente invención se refiere entonces a la utilización de al menos un retinoide que presenta una actividad anti-AP-1 para inhibir la expresión de VEGF in vitro. La presente invención se refiere igualmente a la utilización de al menos un retinoide que presenta una actividad anti-AP-1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las afecciones ligadas a una sobreexpresión del VEGF. Estas afecciones pueden interesar diferentes órganos o tejidos, y pueden ser especialmente cutáneos u oculares. Se trata en particular de psoriasis, del síndrome de Kaposi, de dermatosis bulbosas, tumores, metástasis, angiomas, retinopatías diabéticas, envejecimiento fotoinducido, dermatitis de irritación, eczema, urticaria, la hipersensibilidad cutánea retardada, la artritis reumatoide o la alergia de contacto. En resumen, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de las afecciones ligadas a una sobreexpresión del VEGF, en la cuál se administra una cantidad apropiada de retinoide que presenta una actividad anti-AP-1, suficiente para inhibir la expresión del VEGF en los tejidos u órgano afectados por una sobreexpresión del VEGF. Por retinoide, se entiende según la invención todos los compuestos que presentan un perfil de actividad biológico análogo a aquél del ácido retinoico todo-trans o del ácido 9-cis-retinoico, éstos compuestos pueden modular la expresión de los genes por el sesgo de los receptores de la familia del ácido retinoico, tales como RARs y RXRs . Así, los retinoides según la invención pueden entonces presentar una actividad en la prueba de diferenciación de las células (F9) del teratocarcinoma embrionario del ratón (Cáncer Research 43, p. 5268, 1983) y/o en la prueba de inhibición de la ornitina descarboxilasa después de la inducción por el TPA en el ratón (Cáncer Research 38, p. 793-801) . Estas pruebas muestran las actividades de estos compuestos respectivamente en los dominios de la diferenciación y de la proliferación celular. En la prueba de diferenciación de las células (F9) , es posible evaluar una actividad agonista RARs, como una actividad antagonista en los receptores del ácido retinoico. En efecto, un antagonista está inactivo cuando está solo en esta prueba, pero inhibe parcialmente o totalmente el efecto producido por un retinoide agonista sobre la morfología y sobre la secreción del activador plaminógeno. Estos compuestos pueden entonces presentar igualmente una actividad en una prueba que consiste en identificar las moléculas antagonistas de los RARs, tal como el descrito en la solicitud de patente europea No. 0749755 presentada por la solicitante. Otros retinoides según la invención, pueden ligarse a los receptores RXRs, ciertos poseen una actividad agonista, otro una actividad antagonista. Las propiedades de enlace y de transactivación como agonista o antagonista a los receptores RXRs se determinan por los métodos conocidos en la técnica, como por ejemplo: Martin B. et. al., Skin Pharmacol., 1992, 5, 57-65; Cavey, M.T. et. al., Anal. Biochem., 1990, 186, 19-23; Levin et.al., Nature, 1992, 355, 359-61; Allenby, et.al., Proc. Nati. Acad. Sci., 1993, 90, 30-4; Allenby. et.al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 16689-95. De preferencia, se utilizan los retinoides agonistas de los RARs o agonistas de los RXRs. De manera aún más preferencial, se utilizan los retinoides agonistas RARs. Los retinoides según la invención presentan igualmente una actividad anti-AP-1. Esta actividad anti-AP-1 se puede poner en evidencia según los métodos descritos en la literatura, especialmente el método descrito en la solicitud de patente WO 95/33745. La antividad anti-AP-1 de un compuesto puede ser evaluado entonces por la experiencias de la transactivación de las células, tales como las células Hela, utilizando una parte del promotor de la colagenasa clonada más arriba de la cloramfenicol acetil transferasa, ya sea sin co-transfección, sin utilizar sino sólo los receptores endógenos, ya sea por la co-transfección con un receptor de expresión que codifica para los receptores RARs. Entre los retinoides anti-AP-1, se pueden citar los retinoides descritos en la solicitud de patente WO 95/33745, o aún aquellos descritos especialmente en la solicitudes de patentes o patentes EP 170 105, EP 199 636, EP 210 118, EP 210 929, EP 292 348, EP 409 728, EP 514 264, EP 514 269, EP 552 282, EP 568 898, EP 584 191, EP 658 553, EP 661 258, EP 679 630, EP 679 631, FR 2 677 020, FR 2713 637, FR 2 713 635, FR 2 713 640, FR 2 719 044, FR 2 725 205, FR 2 726 274, FR 2 729 664, FR 2 731 706, FR 2 744 452, FR 2 746 101, FR 2 746 098 o DE 28 19 213. Entre los retinoides anti-AP-1, se pueden citar especialmente los compuestos siguientes: Compuesto 1: ácido 4- [ (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftil) carboxamido] benzoico, Compuesto 2: ácido 6- [3- (1-adamantil) -4-metoxifenil] -2-naftoico, Compuesto 3: ácido 6- [3- (1-adamantil) -4-hidroxifeníl] -2-naftoico, Compuesto 4: ácido 4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-antracenil) benzoico, Compuesto 5: ácido 4- [-1-hidroxi- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftil) -2-propinil]benzoico, ácido 4- [2- (3-adamantan-l-il-4-metoxi-fenil) -2-oxo-etoxi] -2-hidroxi-benzoico, 2-hidroxi-4- [2-oxo-2- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -etoxi] benzaldehído, 2- (3-hidroxi-4-metil-fenoxi) -1- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) -etanona, N-etil-2-hidroxi-4- [2-hidroxi-2- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -etoxi] -benzamida, 2- [3-hidroxi-4- (piperidin-1-carbonil) -fenoxi] -1-(5,5,8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) etanona, éster 4- (4-hidroxi-fenilcarbamoil) -bencílico del ácido 3-ter-butil-4-metoxi-benzoico, metil ' 4- [2-hidroxi-2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftil) acetamido] fenilsulfona, ácido 5- [ (E) -2- (3, 5, 5, 8, 8-pentametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -propenil] -tiofen-3-carboxílico, ácido 4- (3, 5, 5, 8, 8-pentametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi) benzoico, ácido 6- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-antraceno-2-carbonil) -naftalen-2-carboxílico, ácido 4-[ (E)-2-(3-(l-metilciclohexil)-4-(6-ter-butoxicarbonilpentiloxi) fenil) etenil] -benzoico, éster metílico del ácido 4- (4, 4-dimetil-tiocroman-6-iletinil) -2-hidroxi-benzoico, ácido 2-noniloxi-4- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidro-antracen-2-il) -benzoico, ácido 2-hexiloxi-4- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-antracen-2-il) -benzoico, ácido 3- [ (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftil) (3-metil) -2H-l-benzofuran] -6-carboxílico, ácido 4- [6-metiloxicarbonil-7- (1-adamantil) -2-naftil] benzoico, ácido 4- [ 3-adamantan-l-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)-feniletinil] -2-hidroxi-benzoico, ácido 3-metil-3- (1,2, 3, 4-tetrahidro-l, 4a, 9b-trimetil-1,4-metanod' benzofuran-8-il) -2H-l-benzofuran-6-carboxílico, ácido 3- [ (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftil) (3-alil) -2H-l-benzofuran] -6-carboxílico, ácido 2-cloro-4- (3,5,5,8, 8-pentametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfanil) -benzoico, ácido 4- [6- (4-hidroxicarbonilbenciloxi) -7- (1-adamantil) -2-naftil] benzoico, ácido 6- (3-adamantan-l-il-4-hidroxi-fenil) -naftalen-2-carboxílico, ácido 3- [3- (3, 5, 5, 8, 8-pentametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -fenil] -acrílico, ácido 6- (3, 5, 5, 8, 8-pentametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfanil) -nicotínico, ácido 4- [3- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftil) -1-propinil] salicílico, ácido 4- (3, 5, 5, 8, 8-pentametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfanil) -benzoico, ácido 2-hidroxi-4- [3-hidroxi-3- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5,5,8, 8-tetrametil-2-naftil) -1-propinil] -benzoico . De preferencia, se utilizan los compuestos escogidos entre los compuestos 1 a 5 indicados antes. Los medicamentos útiles según la invención se pueden presentar bajo la forma de composiciones farmacéuticas, en particular dermatológicas. Las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad apropiada de al menos un retinoide que presenta una actividad anti-AP-1 que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable con el modo de administración seleccionado .

La cantidad apropiada depende del tratamiento deseado y de la naturaleza del compuesto escogido y así, determinado por el técnico en la materia. La administración de los compuestos según la invención se puede efectuar por vía enteral, parenteral, tópica u ocular. Por vía enteral, la composición, más particularmente la composición farmacéutica, se puede presentar bajo la forma de comprimidos, cápsulas, grageas, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, granulados, emulsiones, microesferas o de nanoesferas o de vesículas lipídicas o poliméricas que permiten una liberación controlada. Por vía parenteral, la composición, más particularmente la composición farmacéutica se puede presentar bajo la forma de soluciones o de suspensiones para la perfusión o para inyección. Los compuestos según la invención se administran generalmente a una dosis diaria de alrededor de 0.01 mg/kg a 100 mg/kg en peso corporal, y esto a razón de 1 a 3 tomas . Por vía tópica, la composición es una composición dermatológica, más particularmente destinada al tratamiento de la piel y de las mucosas y se puede presentar entonces bajo la forma de ungüentos, cremas, leches, pomadas, polvos, tampones impregandos, soluciones, geles, rociados, lociones, suspensiones o de champúes. Se puede presentar igualmente bajo la forma de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas o de parches poliméricos e hidrogeles que permiten una liberación controlada. Esta composición por vía tópica puede, por lo demás, presentarse ya sea bajo la forma anhidra o bajo la forma acuosa. Por vía ocular, están principalmente los colirios, las pomadas o los geles. Esta composición de uso tópico u ocular contiene al menos un retinoide tal como el definido antes a una concentración de preferencia comprendida entre 0.001% y 5% en peso con respecto al peso total de la composición. La composición según la invención puede además contener aditivos inertes o también farmacodinámicamente activos o las combinaciones de estos aditivos, y especialmente: agentes humectantes, agentes despigmentantes tales como la hidroquinona, ácido azelaico, ácido cafeico o ácido kójico; los emolientes; agentes hidratantes como el glicerol, el PEG 400, la tiamorfolina, y sus derivados o bien aún la urea; los agentes antiseborréicos o antiacnéicos, tales como la S-carboximetilcisteína, la S-bencil-cisteamina, sus sales o sus derivados, o el peróxido de benzoilo; los antibióticos como la eritromicina y sus esteres, la neomicina, la clindamicina y sus esteres, las tetraciclinas, los agentes antifúngicos tales como el cetoconazol o las 4, 5-polimetilen-3-isotiazolidonas; los agentes antiinflamatorios no esteroidales; los carotenoides y, especialmente, el ß-caroteno; los agentes antipsoriáticos tales como la antralina y sus derivados; y finalmente los ácidos eicosa-5, 8, 11, 14-tetrainoico y eicosa-5, 8, 11-trinoico, sus esteres y amidas. La composici 'poón puede igualmente contener agentes de mejoramiento del sabor, los agentes conservadores tales como los esteres del ácido parahidroxibenzoico, los agentes estabilizantes, los agentes reguladores de la humedad, los agentes reguladores del pH, los agentes modificadores de la presión osmótica, los agentes emulsionantes, los filtros UV-A y UV-B, los antioxidantes tales como el a-tocoferol, el butilhidroxianisol o el butilhidroxitolueno . La inhibición de la expresión del VEGF ha sido demostrado para diferentes retinoides por el estudio de la expresión de los ARNm del VEGF en los queratinocitos humanos normales en cultivo. El protocolo experimental y el método de determinación de la expresión del VEGF son los siguientes: Cultivo de los queratinocitos Las células han sido aisladas a partir de plastias mamarias y han sido sembradas a partir de bloque congelado en el primer paso en el medio "Keratinocyte Basal Médium" (KBM, Promocell) . Los factores de crecimiento siguiente se presentan en el medio de cultivo: extracto de pituitaria de bovino 0.4% (v/v), "factor de crecimiento epidérmico" 10 ng/ml e insulina 5µg/ml . Cuando se alcanza el 80% de la confluencia, el medio de cultivo de cambia y los compuestos diluidos en DMSO se agregan durante 4 horas. El control se realiza por la adición de DMSO.

Expresión del VEGF Los queratinocitos se recuperan, luego se extraen los ARN totales. Después se realiza un manchado Northern con las diferentes muestras de ARN. La sonda específica VEGF utilizada es la secuencia codificante de la forma VEGF 165. La GAPDH (Gliceraldehido Fosfato Deshidrogenasa) ha sido utilizada como referencia porque su expresión no varía en función de los diferentes tratamientos. La expresión del VEGF ha sido entonces calculado por la relación VEGF/GAPDH.

Los resultados obtenidos para los diferentes retinoides sobre la expresión del ARNm del VEGF en los queratinocitos humanos normales (KHN) son reportados en la tabla siguiente: Compuesto Concentración Exp:resión de VEGF control 10"6M 100% AR 10_6M 70% 1 10"8M 60% 2 10"8M 58% 3 10"7M 66% 4 10_8M 76% AR = ácido retinoico todo-trans La actividad del compuesto 5, retinoide anti-AP-1 específico, ha sido comparado a aquella de la dexametasona, corticoide utilizado en el tratamiento de la psoriasis, sobre los KHN cultivados como en seguida, el complejo AP-1 es activo por la adición de 10"7M de TPA durante 4 horas de incubación.

Compuesto Concentración Expresión del VEGF control (sin TPA) 100% TPA 260% TPA + compuesto 5 10"7M 169% TPA + dexametasona 10"6M 120% Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede', se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. El uso de al menos un retinoide que presenta una actividad anti-AP-1 para inhibir la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular in vitro.

2. El uso de la menos un retinoide que presenta una actividad anti-AP-1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las afecciones ligadas a una sobreexpresión del factor de crecimiento endotelial vascular.

3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el medicamento está destinado al tratamiento de las afecciones cutáneas u oculares.

. El uso de conformidad con . una de las reivindicaciones 2 o 3, caracterizado en que el medicamento está destinado al tratamiento de la psoriasis, del síndrome de Kaposi, de la dermatosis bulbosa, de los tumores, de la metástasis, de los angiomas, de las retinopatías diabéticas, del envejecimiento fotoinducido, de las dermatitis por irritación, del eczema, de la urticaria, de la hipersensibilidad cutánea retardada, de la artritis reumatoide o de la alergia por contacto.

5. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado en que el medicamento se presenta bajo la forma de una composición farmacéutica.

6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado en que la composición farmacéutica es apropiada para una administración por vía enteral, parenteral, tópica u ocular.

7. El uso de conformidad con las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado en que la composición es una composición dermatológica.

8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado en que la concentración del retinoide está comprendida entre 0.0001% y 5% en peso en relación al peso total de la composición.

9. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado en que se escogen entre los compuestos siguientes: ácido 4- [ (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftil) carboxamido] benzoico, ácido 6- [3- (1-adamantil) -4-metoxifenil] -2-naftoico, ácido 6- [3- (1-adamantil) -4-hidroxifenil] -2-naftoico, ácido 4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-antracenil) benzoico, ácido 4- [-1-hidroxi- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftil) -2-propinil] benzoico, ácido 4- [2- (3-adamantan-l-il-4-metoxi-fenil) -2-oxo-etoxi] -2-hidroxi-benzoico, 2-hidroxi-4- [2-oxo-2- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il) -etoxi] benzaldehído, 2- (3-hidroxi-4-metil-fenoxi) -1- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) -etanona, N-etil-2-hidroxi-4- [2-hidroxi-2- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -etoxi] -benzamida, 2- [3-hidroxi-4- (piperidin-1-carbonil) -fenoxi] -1- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) etanona, éster 4- (4-hidroxi-fenilcarbamoil) -bencílico del ácido 3-ter-butil-4-metoxi-benzoico, metil 4- [2-hidroxi-2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftil) acetamido] fenilsulfona, ácido 5- [ (E) -2- (3, 5, 5, 8, 8-pentametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -propenil] -tiofen-3-carboxílico, ácido 4- (3, 5, 5, 8, 8-pentametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi) benzoico, ácido 6- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-antraceno-2-carbonil) -naftalen-2-carboxílico, ácido 4- [ (E) -2- (3- (1-metilciclohexil) -4- (6-ter-butoxicarbonilpentiloxi) fenil) etenil] -benzoico, éster metílico del ácido 4- (4, 4-dimetil-tiocroman-6-iletinil) -2-hidroxi-benzoico, ácido 2-noniloxi-4- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-antracen-2-il) -benzoico, ácido 2-hexiloxi-4- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidro-antracen-2-il) -benzoico, ácido 3-[ (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftil) (3-metil) -2H-l-benzofuran] -6-carboxílico, ácido 4- [6-metiloxicarbonil-7- (1-adamantil) -2-naftil] benzoico, ácido 4- [ 3-adamantan-l-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)-feniletinil] -2-hidroxi-benzoico, ácido 3-metil-3- (1,2,3, 4-tetrahidro-l, 4a, 9b-trimetil-1, 4-metanodibenzofuran-8-il) -2H-l-benzofuran-6-carboxílico, ácido 3- [ (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftil) (3-alil) -2H-l-benzofuran] -6-carboxílico, ácido 2-cloro-4- (3,5,5,8, 8-pentametil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfanil) -benzoico, ácido 4- [6- (4-hidroxicarbonilbenciloxi) -7- (1-adamantil) -2-naftil]bezoico, ácido 6- (3-adamantan-l-il-4-hidroxi-fenil) -naftalen-2-carboxílico, ácido 3- [3- (3, 5, 5, 8, 8-pentametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -fenil] -acrílico, ácido 6- (3,5,5,8, 8-pentametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfanil) -nicotínico, ácido 4- [3- (5, 6, 1 , 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftil) -1-propinil] salicílico, ácido 4- (3, 5, 5, 8, 8-pentametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfañil) -benzoico, ácido 2-hidroxi-4- [3-hidroxi-3- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftil) -1-propinil] -benzoico.

10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado en que los compuestos se escogen entre los compuestos siguientes: ácido 4-í (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftil) carboxamido] -benzoico, ácido 6- [3- (1-adamentil) -4-metoxifenil] -2-naftoico, ácido 6- [3- (1-adamantil) -4-hidroxifenil] -2-naftoico, ácido 4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-antracenil) benzoico, ácido 4- [1-hidroxi- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5,8,8-tetrametil-2-naftil) -2-propinil] -benzoico.