MXPA97006101A - Un procedimiento para preparar ciertos azaciclohexapeptidos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para preparar azaciclohexapéptidos de la fórmula I:en donde todas las variables se definen en la presente.

Description

UN PROCEDIMIENTO PORO PREPARAR CIERTOS AZACICLOHEXAPEPTIDOS ANTECEDENTES DE Lfl INVENCIÓN Esta invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar ciertos azaciclohexapéptidos del tipo descrito en la Patente de E.U.fl. No. 5,378,804 que se expidió el 3 de enero de 1995. Anteriormente, el procedimiento para sintetizar estos compuestos requería cinco pasos y no era signi icativamente estereoselectivo o de alto rendimiento. Las reducciones conocidas de amidas primarias, tales corno reducción por hidrogenación, por idruro de rnetal y electroquímica, requieren condiciones eficaces incompatibles con otras amidas y grupos funcionales en la serie de pneurnocandina. Estas reducciones adolecen de la falta de quirnioselectividad entre diferentes amidas substituidas. El nuevo procedimiento que aquí se describe elimina dos pasos y da por resultado rendimientos superiores y síntesis más fácil de análogos de los compuestos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE Lfl INVENCIÓN Esta invención está dirigida a un procedimiento para preparar azaciclohexapéptidos de la fórmula: en donde Rl es CH2 CH2 NH2 O CH2 CONH2 ; Ri es alquilo de C9-C21 alquenilo de C9-C21 alquoxifenilo C1-C10 alquoxinaftilo de; o C1-C10 alquoxiterfenilo de C1-C10 Rii es H, alquilo de Ci -C¿, alquenilo de C3 -C4 (CH2) -4?H, o (CH2 )2-«NRIV V; RUI es H, alquilo de Ci -C4 alquenilo de C3 -C« , (CH2)2-¿0H, (CH2 )2-ANRIVRV, O Rii y RUI tomados en conjunto son (CH2 (CH2 )s , (CH2 )2?(CH2 )2 O (CH2 )2NH(CH2 )2 ; Riv es H o alquilo de Ci -C¿, RV es H o alquilo de o Ci -C¿, o sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Se ha encontrado que los compuestos preparados por el procedimiento de esta invención son útiles en el tratamiento de infecciones micóticas y para el tratamiento y prevención de infecciones ocasionadas por Pneurnocyst s car nn que se encuentran en pacientes inrnunocornprometi os tales como los que padecen SIDA.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un procediinien+o para preparar compuestos de la fórmula (I) a través de un procedimiento estereoselectivo, de alto rendimiento, que elimina dos pasos del método sintético anterior. A lo largo de toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones anexas, una fórmula química dada o un nombre dado debe abarcar todos los isómeros ópticos y estereoisómeros así corno mezclas racenicas en donde existen isómeros y mezclas. El término alquilo se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta, ramificada o cíclica, v.gr., metilo, etilo, n-propLlo, isopropilo, n-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexil etilo y similares. El término cicloalquilo se refiere a una especie de alquilo que contiene de 3 a 15 átomos de carbono sin dobles enlaces alternos o resonantes entre átomos de carbono. El término alquenilo se refiere a grupos tales como v.gr., vinilo, l-propen-2-ilo, l-buten-4-ilo, l-penten-5-ilo y similares. El término alcoxi se refiere a grupos oxialquilo de cadena recta o ramificada tales corno v.gr., metoxi, etoxi, butoxi, heptoxi, dodeciloxi y similares. Los compuestos de la presente invención generalmente se obtienen como mezclas de formas estereoisoméricas en las cuales generalmente predomina una forma. Las condiciones se pueden ajustar por medios que están dentro del alcance del experto en la técnica para obtener predominantemente el isómero deseado. Los compuestos con forma estereoisomérica preferida aquí designada como la forma "normal" son aquellos en los cuales el grupo en la posición "C-5-orn" está por abajo del plano de dicha posición. La designación "epi" se ha empleado para aquellos compuestos en los cuales el grupo en la posición "C-5-orn" está por arriba del plano. La posición "C-5-orn" se define como el carbono-5 en el componente 4-hidroxiornitina. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas como sales acidas de adición son aquellas de ácidos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, maleico, cítrico, acético, tartárico, succínico, oxálico, málico, glutárnico y similares, e incluye otros ácidos relacionados con las sales farmacéuticamente aceptables listadas en Journal of Pharmaceutical Science, 66:2 (1977). En una modalidad preferida, el procedimiento de esta invención comprende los pasos de reducir el compuesto de II de la fórmula: para dar el compuesto III de la fórmula: que es subsecuentemente convertido al compuesto IV de la fórmula: 1) que es estereoselectiva ente convertido al compuesto I por desplazamiento del grupo feniltio. En una modalidad alternativa, el procedimiento comprende los pasos de hacer reaccionar el compuesto II de la fórmula: con tiofenol para dar el compuesto IV~a de la fórmula: reduciendo sebsecuente ente el compuesto IV-a al compuesto IV de la fórmula: que es estereoselectivarnente convertido al compuesto I por el desplazamiento del grupo feniltio. El compuesto II, en donde Rl es dimetiltridecilo, puede ser producido cultivando Zalerion arboricola ATCC 20868 en un medio de nutrientes enriquecido en rnanitol como la fuente principal de carbono como se describe en la Patente de E.U.A.

No. 5,021,341, expedida el 4 de Julio de 1991. Un compuesto preferido preparado por el procedimiento de la invención se muestra enseguida: La invención se ilustra en los siguientes pasos en donde se muestran los reactivos preferidos para demostrar más claramente el procedimiento de la invención. R* es dirnetiltridecilo en el siguiente esquema de reacción.

ESQUEMA DE REACCIÓN A 25 ESQUEMA DE REACCIÓN (CONTINUACIÓN) Corno se mostró anteriormente, el paso 1 implica la reducción de la amida (compuesto II) a la amina usando un complejo de borano tal como borano con tetrahidrofurano (THF), sulfuro de dimetilo, sulfuro de di fenilo, sulfuro de dibenzilo, 1,4-oxatiano o BH2CI con el sulfuro de dimetilo o un boruro de rnetal tal co o ZrC /NaBH.j o TiClA/ Bl-U en THF u otro solvente adecuado. La reducción también se puede llevar a cabo usando boruros de titanio o zirconio y complejos de borano con amoniaco, dimeti lamina, piridma o piperazina. Los agentes de reducción preferidos incluyen los complejos de borano con tetrahidrofurano (THF), sulfuro de dimetilo, sulfuro de difemlo, sulfuro de dibenzilo, 1,4-oxatiano o BH2CI con sulfuro de dimetilo o un boruro de metal tal como ZrC /NaBHft o TiCl4/NaBH« en THF u otro solvente adecuado. Cualquier amida no convertida por esta reducción es separada usando cromatografía de tase inversa. El paso II implica la reacción del compuesto III con tiofenol en acetonitplo y ácido trifluoroacético (TFA) para producir el intermediario que contiene sulfuro de fenilo. Be espera que cualquier ácido de concentración moderada produzca el intermediario en buen rendimiento. Se pueden emplear otros sulfuros tales co o 4-rnetoxitiofenol , 2-mercapto-l-metilirnidazol y 2-mercaptobenzirnidazol . El compuesto III es extraído por aplicación de la solución de reacción diluida a una columna de C-18 de fase inversa, seguida de elusión con metanol.

La cantidad de TFA usado es crucial para la velocidad de desplazamiento así corno para la formación subsecuente del sulfuro no deseado en el segmento de ho otirosina del péptido cíclico. Se encontró que de alrededor de 5-25% de TFA en acetonitrilo dio el mejor rendimiento y tiempo de añejarniento del procesamiento con una escala de TFA preferida de alrededor de 7-15%. La cantidad de agua para el material de partida en la mezcla de reacción no se encontró que afectara significativamente el rendimiento. La cantidad de tiofenol usado en este paso también es crucial para el rendimiento del producto final. De 3 a 5 equivalentes dieron el mejor rendimiento. Las condiciones preferidas para la formación de sulfuro se determinó que eran 5 equivalentes de tiofenol en 10% de TFA/acetonitrilo a 0°C. Estas condiciones dieron un rendimiento de 65-70% después de la extracción de la fase sólida. El paso 3, el desplazamiento del grupo feniltio, desvía la ruta previa que pasó por un intermediario de sulfona. El sulfuro de fenilo se hace reaccionar en etilendiamina neta (1:3) a temperatura ambiente para proveer el compuesto 1-1 en un rendimiento de 95%. La reacción puede tener lugar a una temperatura de entre alrededor de 10°C a 40°C durante aproximadamente 0.5 a 6.0 horas. Preferiblemente, la reacción tiene lugar a temperatura ambiente durante aproximadamente 1.5 horas. La reacción también se puede conducir usando etilendia ina disuelta en un solvente adecuado tal como agua, rnetanol , etanol, ieopropanol , tetrahidrofurano, trifluoro-etanol, dicloroetano o acetonitrilo. La invención se describe con mayor detalle en los siguientes ejemplos en los cuales todas las partes, preparaciones, relaciones y porcentajes son en peso a menos que se indique otra cosa. En el ejemplo, R1 fue dimetiltridecilo.

EJEMPLO 1 a) La síntesis y separación del compuesto III a partir del compuesto II El compuesto II (15.9 g, 89% de área pura, 3.4% en peso de agua, 0.0128 moles) se añadió a THF seco (0.64 L) y la suspensión se secó a <10% molar de agua poniendo bajo reflujo a través de un lecho de tamices moleculares de 3A. Se añadió THF seco adicional para reconstituir la mezcla al volumen original y la suspensión se enfrió a <4°C con un baño de hiélo/agua/metano1. Se añadió BH3-SMß2 neto (10.91 g, 0.144 moles) durante 10 minutos y la mezcla de reacción se mantuvo a 0-4°C. El progreso de la reacción se supervisó por CLAR hasta que la relación de material de partida a producto fue de 1:1 indicando el final del tiempo de reacción (3.5 h). A las 4 horas, la mezcla se enfrió a -12°C y se extinguió lentamente con HCl a 2N (0.036 L). Esta solución se diluyo a 1.14 L con agua. El rendimiento de prueba del compuesto III fue de 6.60 g (47%). La solución que se extinguió se diluyó a 4 L y se cargó en una columna de presión media de LiChroprep RP-C18 absorbente (158 g). Después de cargarse, la columna se lavo con 1.2 litros de agua y la amina se eluyó con 1.9 litros de 1:4 v/v de acetonitri lo/agua, y después 0.38 L de 1:3 v/v de aceto i tro/agu . Las porciones ricas (> 80% de área) se combinaron y se diluyeron con agua a una solución de 1:7.3 v/v de acetoni trilo/agua (un total de 1.70 L). La mezcla se cargó a la misma columna anteriormente descrita, y la columna se lavó con 0.57 L de agua. El compuesto deseado se eluyó con 0.57 L de metanol. Las fracciones ricas (>85% de área) se combinaron y se concentraron por evaporación giratoria y alto vacío estático para dar 6.81 g (87% en peso puro, 6.8% en p©ci? (-je agua) que contenía 5.92 g de compuesto III (en donde Rl es clorhidrato de dirneti 1 tridecilo) para un rendimiento aislado de 43%. b) La preparación del compuesto IV de sulfuro de fenilo El compuesto III (5.80 g de prueba, 0.00533 moles) se cargó a 0.23 L de acetonitrilo seco y se enfrió a -5°C, punto al cual se añadió tiofenol (3.10 g, 0.028 moles). Se añadió TFA (36 g, 24.5 mL, 0.318 moles) durante 20 minutos para mantener la temperatura de la mezcla de reacción por abajo de 0°C. La reacción se añejó a -10°C a 0°C hasta que el análisis de CLAR mostró <3% de rea de material de partida (3.75 h) . En este momento, se añadió agua enfriada (0.56 L) lentamente (1 hr) mientras se enfriaba la mezcla de reacción para mantener la temperatura por abajo de 5°C El rendimiento de prueba del aducto de c*-y ß-sulfuro de fenilo como la sal de tpfluoroacetato fue de 4.82 g (71%). Esta solución se cargó en la misma columna descrita en el paso a y la columna se lavó con agua (0.57 L), después los compuestos org nicos absorbidos se eluyeron con netanol (0.50 L). Las porciones ricas se concentraron por evaporación giratoria y alto vacío estático. Esto dio 7.20 g (57% en peso puro, 5.1% en peso de agua) de sal de tpfluoroacetato de fenilsulfuro crudo corno un sólido espumoso amorfo. El rendimiento del paso aislado corregido para el sulfuro de femlo fue de 4.10 g (61%) co o una mezcla de 93:7 de los diastereorneros a- y (3-ammales. c) Conversión del sulfuro de fenilo a la di amina, (Compuesto 1-1 ) La sal de tpfluorometansulfonato de sulfuro de fenilo crudo (8.4 g crudo, 57% en peso puro, 0.00377 moles) se añadió a etilendiamma (24 mL) mientras se agitaba a temperatura ambiente. La solución resultante se agito durante 1.5 horas para completar el desplazamiento; después se añadió metanol (40 mL) seguido de ácido acético (45 rnL) manteniendo la temperatura por abajo de 25°C con enfriamiento en baño con hielo. Se obtuvo una suspensión espesa. Se añadió agua (160 rnL) para disolver la suspensión, y la capa acuosa se extrajo mediante agitación suave con hexanos (75 mL ) . La capa de hexanos se extrajo de nuevo con agua (40 L) y la capa acuosa combinada se filtró a través de un embudo de vidrio concrecionado de porosidad media, después se purificó por CLAR de preparación usando una columna de C18 de 50 m de diámetro, usando 22% de aceton?tr?lo/78% de ácido ac tico acuoso al 0.15% corno eluyente. La porción rica se liofilizó para proveer 4.2 g de 85% en peso puro de compuesto 1-1 corno la sal de diacetato en un rendimiento de paso aislado de 78%. d) Cristalización del compuesto i-l El sólido (2.3 g) se disolvió en etanol (25 mL) y después se añadió agua (2.7 rnL). La solución se hizo pasar a través de un embudo de vidrio concrecionado para remover material extraño. A este filtrado se añadió ácido acético (0.14 mL) seguido de la adición lenta (1.75 hr) de acetato de etilo (14 mL). La solución se sembró y el lecho de siembra se añejo durante una hora. El acetato de etilo restante (32 mL) se añadió durante 5 hr y se añejó durante 1 hr adicional. El sólido cristalino se recogió sobre un embudo de vidrio concrecionado y se lavó con una solución de etanol/acetato de etilo/agua (6 rnL/9 rnL/0.5 mL, respectivamente). La torta húmeda se secó con flujo de nitrógeno para dar 1.91 g (1.75 g de prueba, 88% de recuperación) de la sal de diacetato del compuesto 1-1.

LISTA DE SECUENCIAS (.1) INFORMACIÓN GENERAL: (i) SOLICITANTE: Belyk, Kevin M Bender, Dean R Black, Regina M Hughes, David L Leonard, Uilliarn (ii) TITULO DE LA INVENCIÓN: Un procedimiento para preparar ciertos azaciclohexapéptidos (iii) NUMERO DE SECUENCIAS: 1 (iv) DIRECCIÓN PARA ENVIAR CORRESPONDENCIA (A) DESTINATARIO: Elliott Korsen (B) CALLE: P.O. Box 2000, 126 E. Lincoln Ave. (C) CIDUDAD: Rahway (D) ESTADO: NJ (E) PAÍS: E.U. . (F) CÓDIGO POSTAL: 07065 (v) FORMA LEÍBLE POR COMPUTADORA: (A): TIPO DE MEDIO: Disco flexible (B) COMPUTADORA: PC IBM COMPATIBLE (C) SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOB (D) SOFTWARE: Patentln Reléase #1.0, Versión #1.25 (vi) DATOS DE LA SOLICITUD ACTUAL: (A) NUMERO DE SOLICITUD: (B) FECHA DE PRESENTACIÓN: (C) CLASIFICACIÓN (vi 11) INFORMACIÓN SOBRE EL APODERADO/AGENTE (A) NOMBRE: Korsen, Elliott (B) NUMERO DE REGISTRO: 32,705 (C) NUMERO DE REFERENCIA/CASO: 19356 ( x) INFORMACIÓN SOBRE TELECOMUNICACIONES (A) TELEFONO: 908-594-5493 (B) TELEFAX: 908-594-4720 (2) INFORMACIÓN PARA IDENTIFICACIÓN DE SECUENCIA NO. 1 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácidos (C) TIPO DE CADENA: desconocido (D) TOPOLOGÍA: c rcular (ll) TIPO DE MOLÉCULA: peptido (l l) HIPOTÉTICO: NO ( v) ANTISENTIDO: NO (ix) DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: ID. DE SECUENCIA NO: 1: Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para preparar compuestos de azaciclohexapéptido de la fórmula en donde i es CH2CH2NH2 O CH2CONH2; R1 es alquilo de C9-C21, alquenilo de C9-C21, alquoxifenilo Ci-Cio, alquoxinaftilo de; o C1-C10, alquoxiterfenilo de C1-C10, R11 es H, alquilo de, Ci -C4 , alquenilo de, C3 -C4 , (CH2 ) 2-4OH , o (CH2 )2-*NRIVRV . RIII TS H, alquilo de C1-C4 alquenilo de C3 -OÍ, , (CH2)2-4?H, (CH2)2- NRIVRV, o Rii y Rin tomados en conjunto son (CH2 )« (CH2 )s , (CH2 )2?(CH2 )2 o (CH2 )2NH(CH2 2 ; RIV es H o alquilo de Ci -C« , RV es H o alquilo de o C1-C4 o sales acidas de adici n farmacéuticamente aceptables de los mismos que comprende los pasos de: a) reducir el compuesto de II de la fórmula: para dar el compuesto III de la fórmula; b) convertir el compuesto III para dar compuesto IV de la fórmula: c) convertir estereoselectivamente el compuesto IV al compuesto I por desplazamiento del grupo feniltio.

2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la reducción en el paso (a) se logra usando un complejo de borano o boruro de etal.

3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el boruro de metal es ZrC /NaBH* o TiC /NaBH« y el complejo de borano es borano que forma complejo con sulfuro de dimetilo, sulfuro de dibencilo, sulfuro de difenilo, THF o 1,4-oxat?ano o BH2CI con sul furo de di rnet 1 ] o.

4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto III es convertido al sulfuro de fenilo por reacción con tiofenol en un solvente adecuado.

5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el solvente adecuado es tiofenol

6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el desplazamiento del grupo feniltio tiene lugar en etilendiarnina neta o con etilendiamna disuelta en un solvente adecuado a una temperatura de aproximadamente 10°C a 40°C.

7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el solvente adecuado se selecciona de agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, isopropanol, trifluoroetanol, acetomtplo o diclorornetano.

8.- Un procedimiento para preparar compuestos de azaciclohexapéptido de la fórmula en donde Ri es CH2CH2NH2 O CH2CONH2; Rr es alquilo de C9-C21, alquenilo de C9-C21, alquoxifenilo C1-C10 alquoxinaftilo de; o C1-C10, alquoxiterfenilo de Ci-Cio, R11 es H, alquilo de Ci -C4 , alquenilo de C3 -C4 , (CH2)2-*OH, o (CH2 )2-*NRi RV ; RI I I es H, alquilo de Ci ~C« alquenilo de C3 -C« , (CH2) -4?H, (CH2)2-¿NRiVRV, o R" y RUI tomados en conjunto son (CH2 )t, (CH2 )s , (CH2 )2?(CH2 )2 o (CH2 )2NH(CH2 )2; RIV es H o alquilo de Ci -C , R es H o alquilo de o Ci -C4 o sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos que comprende los pasos de a) hacer reaccionar el compuesto de II de la fórmula: con tiofenol para dar el compuesto IV-a de la fórmula: b) reducir el compuesto IV-a para dar el compuesto IV de la fórmulas c) convertir estereoselectivarnente el compuesto IV al compuesto I por desplazamiento del grupo feniltio.

9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la reducción en el paso (b) se logra usando un complejo de borano o boruro de metal .

10. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9 , caracterizado además porque el boruro de metal es ZrCl« /NaBH4 o TiCl« /NaBH4 y el complejo de borano es borano que forma complejo con sul furo de dimetilo, sul furo de dibencilo , sul furo de di fenilo, THF o 1 , 4-oxatiano o BH2 CI con s u 1 f u r o d e d i rn e t i 1 o .

11.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el compuesto II es convertido al sulfuro de fenilo por reacción con tiofenol en un solvente adecuado.

12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque el solvente adecuado es acetonitrilo.

13.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el desplazamiento del grupo feniltio tiene lugar en etilendiarnina neta o con etilendiarnina disuelta en un solvente adecuado a una temperatura de aproximadamente 10°C a 40°C.

14.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el solvente adecuado se selecciona de agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, isopropanol, trifluoroetanol, acetonitrilo o dic1orornetano .

15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se prepara un compuesto de la fórmula 10