MXPA97003111A - Forma de dosis moldeada por inyeccion - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una forma de dosis para suministrar un agente terapéutico a un ambiente de uso, dicha forma de dosis comprende:a) un compartimento interno;b) una composición terapéutica que comprende un agente terapéutico en el compartimento;c) una composición expansible que comprende medios para empujar la composición terapéutica desde la forma de dosis al compartimento;d) medios de salida en la forma de dosis que conectan la composición terapéutica con el medio ambiente de uso, y en donde la forma de dosis se caracteriza porque comprende:e) una membrana moldeada por inyección que comprende una policaprolactona termoplástica, dicha membrana moldeada por inyección es permeable al paso del líquido y rodea, define y forma el compartimento interno.

Description

FORMA DE DOSIS MOLDEADA POR INYECCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención pertenece a formas de dosis provistas por principios de moldeo por inyección. Más específicamente/ la invención se refiere a membranas moldeadas por inyección fabricadas en formas de dosis avanzadas expresadas como formas de dosis osmóticas especialmente para la administración preoral de un agente terapéutico. La invención se refiere también a composiciones que comprenden al menos un polímero utilizado para el moldeo por inyección de un artículo de fabricación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Formas de dosis únicas , fabricadas corno sistemas de distribución osmóticos, ingresaron a los campos de la medicina y la farmacia con la invención de los sistemas de distribución osmóticos de los inventores Theeuwes e Higuchi, como se describe en las patentes de EUR Nos. 3,845,770 y en 3,916,899. Los sistemas osmóticos descritos en estas patentes comprenden una membrana semipermeable que rodea a un compartimiento que contiene un agente terapéutico. La membrana es permeable al paso de un líquido externo, y es sustancialmente impermeable al paso del fármaco. Existe al menos una salida a través de la membrana para la distribución del agente terapéutico a partir de la forma de dosis osmótica. Uno de los primeros avances en los sistemas de distribución osmóticos en las técnicas de surtido fue presentado en la patente de EUA No. 4,327,725 por los titulares 5 de la patente Córtese y Theeu es. Esta invención provee un sistema de distribución osmótico para la distribución de un agente terapéutico que, debido a su solubilidad en líquidos acuosos y biológicos, es difícil de distribuir en cantidades significantes a una tasa controlada con el tiempo.. El sistema ±-ti de distribución osmótico de esta patente comprende una pared semipermeable que rodea a un compartimiento que contiene un agente terapéutico que es insoluble a muy soluble en líquidos acuosos y biológicos, así como un hidrogel expansible. Al funcionar, el hidrogel se expande en presencia de un líquido externo que está contenido en el sistema de distribución y empuja al agente terapéutico a partir del sistema de distribución, a través de una vía de salida. Una contribución más a las técnicas de distribución es un sistema de distribución inventivo descrito en la patente de EUA No.5,023.088 por los titulares de la patente Uong, Theeuwes, Ec enhoff, Larsen y Huynh. En esta patente, el titular de la patente describió un sistema de distribución que comprende un componente de alojamiento semipermeable que posee un compa timiento que contiene una pluralidad de unidades terapéuticas movibles. Los titulares de la patente describieron además un componente dinámico para el desplazamiento de las unidades terapéuticas a través de un orificio abierto formado en los componentes de alojamiento, cuando el sistema de distribución opera en un ambiente de uso. Será apreciado por los expertos en la técnica de surtido, que las formas de dosis descritas anteriormente tienen un valor inventivo positivo y que representan un avance práctico y útil en la técnica de surtido. Asimismo, mientras las formas de dosis anteriormente descritas poseen cinética ideal útil para distribuir fármacos numerosos y distintos y a una tasa controlada y continua en muchos ambientes de uso, existe un caso donde el fabricante de estas formas de dosis puede perfeccionarse para obtener resultados más convenientes.

Por ejemplo, las formas de dosis de la técnica anterior son fabricadas mediante un proceso de revestimiento de membrana, en donde un solvente orgánico como acetona o cloruro de metileno se utiliza para cubrir la membrana en la forma de dosis. Aun cuando estos solventes forman membranas excelentes, existen serias deficiencias asociadas con su uso. Es decir, estos solventes orgánicos son costosos, son explosivos, las trazas pueden ser posiblemente tóxicas y durante el procesamiento humos del solvente pueden escapar y causar problemas ambientales. Las condiciones necesarias para optimizar la producción para producir una membrana delgada o gruesa con frecuencia se vuelven inprácticas en la producción en masa, pues la variabilidad entre el peso y la uniformidad en el grosor de la membrana puede causar diferencias en los perfiles de liberación de la forma de dosis. Además , la optirnización de las condiciones de revestimiento son muy costosas en cada escala sucesiva de la capa y la producción de una membrana gruesa con frecuencia se vuelve impractica en la producción en 5 masa debido al tiempo de revestimiento extremadamente largo. Ademas, algunas formas especiales de membrana pueden no ser fabricadas mediante el proceso de revestimiento debido a su geometría compleja. Sera apreciado por los expertos en la técnica de xti surtido, que si puede proveerse una forma de dosis que exhiba un alto nivel de actividad de surtido confiable y sea fabricada mediante un proceso que supere las deficiencias y desventajas asociadas con la técnica anterior, dicha forma de dosis y su proceso de fabricación acompañante tendrían ?n valor positivo y representarían también un avance en la técnica de suri ido. Tambi n será apreciado de inmediato por los expertos en la técnica de surtido que si es una forma de dosis diseñada co o una forma de dosis osmótica esencialmente libre de solventes orgánicos, dicha forma de dosis encontraría una aplicación práctica en los campos de la farmacia y la medicina.. Del mismo modo, será apreciado por los expertos en la técnica que si se provee una nueva composición para el moldeo por inyección que disminuya los problemas conocidos hasta ahora, dicha composición representaría un avance positivo en la técnica.

OBJETIVOS DE Lñ INVENCIÓN Por consiguiente, en vista de la presentación anterior, es un objetivo inmediato de esta invención proveer una forma de dosis diseñada como un sistema osmótico que pueda fabricarse mediante técnicas de fabricación normales que superen las deficiencias y las desventajas conocidas en la técnica anterior. Otro objetivo de la invención es proveer una forma de dosis diseñada y fabricada esencialmente libre de solventes orgánicos. Otro objetivo de la invención es proveer un proceso de moldeo por inyección para la fabricación de membranas para formas de dosis que puedan utilizarse en la producción comercial en masa. Otro objetivo de la invención es proveer membranas fabricadas mediante procedimientos de moldeo por inyección, en donde la membrana posea permeabilidad al agua, sea sustancialmente impermeable a un agente terapéutico y posea propiedades mecánicas útiles para la fabricación de una forma de dosis osmótica. Otro objetivo de la invención es proveer una composición útil para ítems de moldeo por inyección en la medicina y en la salud. Otro objetivo de la invención es proveer una composición con propiedades ter oplásticas.

Otro objetivo de la invención es proveer una composición que comprenda cuando menos un polímero, cuya composición sea capaz de ser moldeada por inyección en cualquier forma deseable, preferiblemente como un miembro de alojamiento de una forma de dosis. Otro objetivo de la invención es proveer una composición que comprenda dos o más polímeros útiles para el moldeo termoplástico de los mismos. Otros objetivos, características, aspectos y desventajas de esta invención serán más evidentes para los expertos en la técnica de surtido a partir de la siguiente especificación detallada tomada en conjunto con las reivindicaciones acompañantes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA PF LA TNVFNHT?N Conforme al modo y la manera de esta invención, se proveen nuevas composiciones para el moldeo por inyección en membranas, que son moldeadas en formas de dosis. Las composiciones comprenden un polímero termoplástico, o las composiciones comprenden una mezcla de polímeros termoplásticos e ingredientes opcionales para el moldeo por inyección. El polímero termoplástico que puede utilizarse para el presente propósito comprende polímeros que tienen un bajo punto de ablandamiento, por ejemplo, menor a 200°C, preferiblemente dentro de la escala de 40°C a 180°C. Los polímeros, son preferiblemente resinas sintéticas, por ejemplo, resinas lineales de policondensación, resinas de condensación poli erizadas, resinas de adición poli erizadas, co o poliamidas, resinas obtenidas a partir de diepóxidos y alcanola inas primarias, resinas de glicerina y anhídridos ftálicos, polimetano, resinas de polivinilo, resinas de polímero con grupos carboxilo o carboxamida de extremos libres o esterificados, por ejemplo con ácido acrílico, amida acrílica o esteres de ácido acrilicos, policaprolactona, y sus copolímeros con dilactida, diglicolida, valerolactona y decalactona, una composición de resina que comprende policaprolactona y óxido de polialquileno, y una composición de resina que comprende policaprolactona, un óxido de polialquileno corno óxido de polietileno, poli (celulosa) corno poli(hidroxi?ropilrnetilcelulosa) , poli (hidroexietiimetiicelulosa) , ?oli(hidroexietilcelulosa) , y poli (hidroxipropilcelulosa) . La composición formadora de membrana puede comprender ingredientes opcionales formadores de membrana, co o polietilenglicol, talco, alcohol polivinilico, lactosa o polivinil pirrolidona. Las composiciones para la formación de una composición de polímero para el moldeo por inyección puede comprender polímero termoplástico al 100%. La composición en otra inclusión comprende 10% a 99% de un polímero termoplástico y 1% a 70% de un polímero distinto, siendo el total igual al 100%. La invención provee también una composición de polímero termoplástico que comprende 1% a 98% de un primer polímero termoplástico, 1% a 90% de un segundo polímero distinto y de 1% a 90% de un tercer polímero distinto, siendo todos los polímeros igual al 100%. La composición de representación comprende 20% a 90% de policaprolactona terrnoplástica y 10% a 80% de poliíóxido de alquileno); una composición que comprende 20% a 90% de policaprolactona y 10% a 60% de poli(óxido de etileno), siendo los ingredientes igual al 100%; una composición que comprende 10% a 97% de policaprolactona, 10% a 97% de poli (óxido de alquileno) y 1% a 97% de poli(etilenglicol) , siendo todos los ingredientes igual al 100%; una composición que comprende 20% a 90% de policaprolactona y 10% a 80% de poli(hidroxipropilcelulosa) , siendo todos los ingredientes igual al 100%; y una composición que comprende 1% a 90% de policaprolactona, 1% a 90% de ?oli(óxido de etileno), 1% a 90% de ?oli(hidroxipropilcelulosa) y 1% a 90% de poli (etilenglicol) , siendo todos los ingredientes igual al 100%. El porcentaje expresado, %, es por ciento en peso, % en peso. En otra inclusión de la invención, una composición para el moldeo por inyección para proveer una membrana, se prepara mezclando una composición que comprende 63% en peso de policaprolactona, 27% en peso de óxido de polietileno y 10% en peso de polietiienglicol en una máquina convencional de mezclado, tal co o una Moriyama Mixer a 65°C a 95°C, añadiendo los ingredientes a la mezcladora en la siguiente secuencia de adición, policaprolactona, óxido de polietileno y polietilenglicol. Todos los ingredientes se mezclaron durante 135 minutos a una velocidad de rotor de 10 a 20rpm. Después, la mezcla se alimentó a un extrusor Baker Perkins KneaderR a 80°C a 90°C, a una velocidad de bombeo de 10 rpm y a una velocidad de gusano de 22 rpm, y enfriada después a 10ßC a 12°C hasta alcanzar una temperatura uniforme. Después, la composición extruída enfriada se alimentó a un Albe Pelletizer, se convirtió a pellas a 25°C y a una longitud de 5 m. Las pellas se alimentaron después a una máquina de moldeo por inyección, un Arburg Allrounder a 93°C a 177°C, se calentaron hasta una composición polirnérica fundida y la composición polimérica líquida se forzó en una cavidad de molde a alta presión y velocidad hasta que el moldeado se llenara y la composición que comprende los polímeros se solidificara en una conformación preeeleccionada. Los parámetros para el moldeo por inyección consisten en una temperatura de banda a través de la zona 1 a la zona 5 del barril, de 91°C a 191°C, una presión de moldeo por inyección de 1818 bar, una velocidad de 55 crna/s y una temperatura de fusión de 75°C. La frase agente terapéutico y fármaco se utiliza aquí recíprocamente, y se refiere a un agente, compuesto farmacológico, composición de materia o mezcla de la misma que provee un efecto terapéutico, con frecuencia benéfico. Esto incluye pesticidas, herbicidas, germicidas, biocidas, algicidas, rodenticidas, fungicidas, insecticidas, antioxidantes, promotores del crecimiento de las plantas, inhibidores del crecimiento de Jas plantas, preservativos, antipreservativos, desinfectantes, agentes de esterilización, catalizadores, reactivos químicos, agentes de fermentación, alimentos, complementos alimenticios, nutrientes, cosméticos, 5 fármacos, vitaminas, esterilizantes sexuales, inhibidores de la fertilidad, promotores de la fertilidad, atenuadores de microorganismos y otros agentos que benefician al ambiente de uso. Como se utilizan aquí, los términos incluyen además cualquier sustancia fisiológicamente o farmacológicamente i.? activa que produce un efecto sistemico o localizado o efectos en animales, incluyendo mamíferos de sangre caliente, humanos y primates; aves; animales domésticos o de granja co o gatos, perros, ovejas, cabras, ganado, caballos y cerdos; animales de laboratorio como ratones, ratas y conejillos de Indias; peces; reptiles, animales silvestres y de zoológico, y similares. El fármaco activo que puede ser liberado incluye compuestos orgánicos e inorgánicos, incluyendo, sin limitación, fármacos que actúan sobre los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colmérgicos, los músculos esqueléticos, el sistema cardiovascular, músculos lisos, el sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinópticos, sitios de unión de ne?roefectores, sistemas endocrino y hormonal, el sistema m unológico, el sistema reproductor, el sistema esquelético, los sistemas autocoides, los sistemas alimentario y excretor, el sistema de histarnma, y el sistema nervioso central. Pueden seleccionarse agentes apropiados de, por ejemplo, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoprotemas, polisacap dos, glucoproteínas, lipoprotemas M, polipeptidos, esteroides, hipnóticos y sedantes, excitadores síquicos, tranquilizantes, antico vulsivos, relajantes musculares, agentes antiparkinson, analgésicos, antiinflamatopos, anestésicos locales, contractantes musculares, antirnicrobianos, antipaludicos, agentes hormonales que incluyen anticonceptivos, simpaticomirneticos, polipéptLdos y proteínas capaces de producir efectos fisiológicos, diuréticos, agentes reguladores de lípidos, agentes antiandrogé icos, antiparasitapos, neoplásicos, antmeoplásicos, hipoglice icos, agentes y complementos nutríclónales, complementos para el crecimiento, grasas, oftálmicos, agentes antienteríticos, electrolitos y agentes de diagnóstico. Ejemplos de agentes benéficos que pueden utilizarse con esta invención son edisilato de procloroperazida, sulfato ferroso, acido arnínoerapoico, clorhidrato de mecaxilarnina, clorhidrato de procamamida, sulfato de anfetamma, clorhidrato de metamfetamina, clorhidrato de benzfetarruna, sulfato de isoproteronol , sulfato de fenmetra ina, clorhidrato de fenmetrazma, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpma, sulfato de atropina, bromuro de escopolamina, yoduro de isoproparnida, cloruro tpdihexetii co, clorhidrato de fenforrnina, clorhidrato de rnetilfenidato, colmato de teofilina, clorhidrato de cefalexina, dife idol, clorhidrato de eclizina, maleato de procloroperazina, fenoxibenzarnina, rnaleato de tietilperazina, anisindona, difenadiona, tetranitrato eritritilico, digoxina, isoflurofato, acetazolamida, rnetazolarnida, bendroflumetiazida, cloroproparnida, tolazarnida, acetato de clorrnadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina de aluminio, rnetotrexato, acetil sulfisoxasol , eritrornicina, hidrocort.isona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona y sus derivados como betametasona, triamcinolona, rnetiltestosterona, 17-ß-estradiol , etinil estradiol, éter 3~metíiico de etinilestradiol, prednisolona, acetato de 17-ß-hidroxiprogesterona, 19-norprogesterona, norgestrel, noretrindona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, noretisterona, noretinodrel, aspirina, indo etacina, naproxén, fenoprofén, sulindac, indoprofén, nitroglicerina, dinitrato de isosorbide, propanonol, timolol, atenolol, alprenolol, cirnetidina, clonidina, i iprarnina , levodopa, cloropromazina, metildopa, dihidroxifenilalanina, teofilina, gluconato de calcio, ketoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, eritrornicina, haloperidol, zomepirac, lactato ferroso, vincamina, diazepa , fenoxibenzamina, diltiazern, milrinona, captropil, mandol, quabenz, hidroclorotiazida, ranitina, flurbiprofén, fenbufén, fluprofén, tolmetin, alclofenac, ácido mefenámico, ácido flufenámico, difuninal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflazina, tiapa il, galopamil, a lodipina, ioflazina, lisinopril, enalapril, captopril, ramipril, endlapriat, farnotidina, nizatidina, sucralfato, etindinina, tetratolol, minoxidil, clorodiazepóxido, diazepa , a itriptilina e irnipramina. Otros ejemplos son proteínas y proteínas que incluyen, pero que no están limitadas a, insulina, colchicina, glucagon, hormona estimulante de la tiroides, hormonas paratiroides y pituitaria, , calcitonina, renina, prolactina, corticotrofrina, hormona tirotrópica, hormona foliculoesti ulante, gonadotropina coriónica, somatotropina porcina, oxitocina, vasopresina, prolactina, so atost tina, lipresina, pancreozimina, hormona luteinizante, LHRH, interferones, interleucinas, hormonas del crecimiento co o sornatotropina humana, somatotropina bovina y somatotropina porcina, inhibidores de la fertilidad co o las prostaglandinas, promotores de la fertilidad, factores del crecimiento y factor de liberación de la hormona pancreática humana. Debe entenderse que más de un agente terapéutico puede ser incorporado en la forma de dosis de esta invención, de modo que el uso de las expresiones agente terapéutico o fármaco de ninguna manera excluye el uso de dos o más de dichos agentes terapéuticos o fármacos. El agente terapéutico puede estar en una amplia gama de formas químicas y físicas, tales como moléculas sin carga, componentes de complejos moleculares, sales no irritantes farmacéuticamente aceptables, derivados terapéuticos del agente terapéutico como éteres, esteres, amidas, etc., derivados terapéuticos del agente terapéutico que se hidrolizan fácilmente mediante el pH del cuerpo, y enzimas, y se incluyen en esta invención. La cantidad de agente terapéutico en la forma de dosis es una cantidad necesaria para producir la respuesta terapéutica deseada. En la práctica, esto variará ampliamente, dependiendo del agente terapéutico en particular, el sitio de distribución, la severidad de la condición médica, y el efecto terapéutico deseado. Así, con frecuencia, no es práctico definir una escala terapéutica en particular para una dosis terapéuticamente efectiva del agente terapéutico activo incorporado en la forma de dosis; sin embargo, la forma de dosis contendrá generalmente 10 ng a 2.5 g del agente terapéutico. Los fármacos terapéuticamente activos se describen en h rmaco-th rap . Vol. 8, pp 147-157 (1988); ÜHÍS?u. Vol. 30, pp 333-354, (1985); Reminqton's Pharmacoloa. cal Basis of Theraoeutics por Goodman y Gilman 4a Ed. , 1970 publicado por The Man Million Company, Londres. El término osmoagente, como se utiliza aquí, incluye también soluto osmóticamente efectivo, compuesto osmóticamente efectivo y agente osmótico. Los compuestos osmóticamente efectivos que pueden utilizarse para el propósito de esta invención incluyen compuestos inorgánicos y orgánicos que exhiben un gradiente de presión osmótica a través de una membrana semipermeable en contra de un líquido externo. Los compuestos osmóticamente efectivos útiles para el presente propósito incluyen sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfato de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de calcio, fosfato ácido de potasio, lactato de calcio, manitol, urea, inositol , succinato de magnesio, ácido tartárico, 5 carbohidratos, rafinosa, sacarosa, glucosa, monohidrato de lactosa y mezclas de ellos. El soluto osmóticamente efectivo puede estar en cualquier forma física como partícula, cristal, pella, tableta, tira, pulverizado, película o granulos. Los solutos osmóticamente efectivos y los procedimientos para la ?t) medición de las presiones osmóticas se describen en la Patente de E.U.A. No. 5,232,705. La composición de empuje contiene un medio expansible conocido también como os opolímero o hidrogel, y el componente expansible en la forma de dosis para el propósito de esta invención comprende una composición de empuje que interactúa con agua o líquidos biológicos acuosos, y se hincha o expande hasta un estado de equilibrio. Los osmopolímeroe exhiben la capacidad para hincharse en agua y retener una porción significante del agua incluida dentro de la estructura del polímero. Los osmopolímeros se hinchan o se expanden a un grado muy alto, exhibiendo a menudo o un incremento en volumen de 2 a 50 veces. Los osmopolímeros pueden estar o no entrelazados. Los polímeros hidrofílicos hinchables están, en una inclusión actualmente preferida, ligeramente entrelazados, tal corno enlaces transversales que se forman mediante enlaces covalentes o iónicos. Los osmopolímeros puede ser de origen vegetal, animal o de origen sintético. Polímeros hidrofílicos adecuados para el presente propósito incluyen poli(hidroxialquilmetacrilato) , que tiene un peso molecular de 30,000 a 5,000,000; poli (vinilpirrolidona) , que tiene un peso molecular de 10,000 a 360,000; hidrogeles aniónicos y catiónicos; complejos de polielectrolitos, poliíalcohol vinílico) , que tiene un bajo residuo de acetato, entrelazado con formaldehido o glutaraldehido, y que tiene un grado de polimerización de 200 a 30,000; una mezcla de rnetilcelulosa, agar entrelazado y carboximetilcelulosa, un copolímero hinchable en agua e insoluble en agua producido por formación de una dispersión de copolímero finamente dividido de anhídrido málico con estireno, etileno, propileno, butileno o isobutileno entrelazado con 0.0001 a casi 0.5 moles de agente entrelazante poliinsaturado por mol de anhídrido rnálico en el copolímero; polímeros de N-vinil lactá icos hinchables en agua, y similares. Otros osmopolímeros incluyen polímeros que forman hidrogeles tales como carboxipolímeros ácidos Carbopol*, que tienen generalmente un peso molecular de 450,000 a 4,000,000; la sal de sodio de carboxipolímeros ácidos CarbopolR y otras sales metálicas; poliacrila idas Cyana er*; polímeros entrelazados de anhídrido málico de indeno hinchables en agua; ácido poliacrílico GoodriteR que tiene, pero no está limitado, a un peso molecular de 80,000 a 200,000, y las sales de sodio y de otros metales; polímeros de óxido de polietileno PolyoxR que tienen un peso molecular de 100,000 a 7,800,000; copolírneros de almidón de injertos; polímeros de acrilato Aqua-KeepsR; poliglucano de diéster entrelazado, y similares. Polímeros representativos que forman hidrogeles se conocen en 5 la técnica anterior en la Patente de E.U.A. No. 3,865,108 expedida a Hartop; Patente de E.U.A. No. 4,207,893 expedida a Michaels, y en Handbook o Co mon Pplyrner , por Scott y Roff, publicado por the Chemical Rubber, CRC Press, Cleveland, OH. Otros osmopolímeros que pueden estar presentes en la ifl primera capa incluyen agarosa, alginatos, a ilopectina, arabinogalactano, carragenina, eucheuma, fucoidan, furcelaran, gelatina, goma guar, goma de agar, goma arábiga, goma ghatti, goma de karaya, goma de tragacanto, hipnea, laminariña, goma de algarrobo, pectina, alcohol polivínilico, polivinil pirrolidona, alginatos de propilenglicol, polisacáridos N-vinil lactámicos, goma de xantanos ,y similares. Los osmopolí eros se conocen en Controlled Reléase Sys em. Fabrication Technology, Vol. II, pg 46 (1988) , publicado por CRC Press, Inc. La composición que comprende un agente terapéutico para usarse en la invención se obtiene mediante técnicas de fabricación normales. Por ejemplo, en una fabricación, un agente terapéutico se mezcla con composición formando ingredientes, y después 3ß somete a presión en una configuración sólida que corresponde a las dimensiones internas del espacio dentro de la forma de dosis. En otra inclusión, el agente terapéutico y otra composición forman ingredientes y se mezclan en un sólido o en un se isólido, mediante métodos convencionales, como ballmilling, satinado, agitación o laminación, y después se someten a presión en una capa preseleccionada obteniendo la configuración. Una composición de expansión por empuje que comprende un osmopolímero se prepara en forma similar, y se somete a presión en una configuración que corresponde a la composición interna de la forma de dosis. Los procedimientos para preparar la composición de un agente terapéutico, así como la composición de un osmopolímero, se describen en la Patente de E.U.A. No. 5,024,843. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención, y debe considerarse que de ninguna manera limitan el panorama de la invención, ya que estos ejemplos y otros equivalentes de los mismos serán evidentes ante los expertos en la técnica a la luz de la presente descripción y las reivindicaciones anexas. Una forma de dosis que comprende una membrana moldeada por inyección que consiste en la composición de policaprolactona, óxido de polietileno y polietilenglicol que rodea un espacio interno con una boca abierta y un fondo dosificado, está cargada en su fondo con una composición de empuje y después con una composición de fármaco en la boca abierta. La composición de empuje comprende 58.75% en peso de carboximetilcelulosa de sodio, 30.00% en peso de cloruro de sodio, 5.00% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, 5.00% en peso de hidroxipropilcelulosa, 1.00% en peso de óxido férrico rojo y 0.25% en peso de estearato de magnesio. La composición del fármaco comprende 66.70% en peso de ge fibrozil. , 14.30% en peso de ácido-di-sol, un croscarmellos de sodio, 9.50% en peso de óxido de polietileno de peso molecular 200,000, 5.00% en peso de agente tensioactivo Myrj 52-S, conocido también como estearato de polietilenglicolato 40, 3.00% en peso de hidroxipropilrnetilcelulosa de peso molecular 9,200, 1.000% en peso de cab-O-sil, un dióxido de silicio coloidal, y 0.50% en peso de eetearato de magnesio. La boca abierta de la forma de dosis está plegada a un orificio de 15 mil (0.381 rnm) para proveer una forma de dosis osmótica. Una forma de dosis de una técnica anterior obtenida mediante técnica con solvente se describe en la Patente Norteamericana No. 4,327,725 expedida a Córtese y Theeuwes y asignada a la Corporación ALZA. Otra forma de dosis que provee la invención comprende un componente de alojamiento que consiste en una primera sección de membrana y una segunda sección de membrana. La primera sección y la segunda sección están diseñadas para cerrarse en distribución telescópica entre sí. La membrana que forma la primera sección se moldea por inyección a partir de una composición de hidroxipropilcelulosa de policaprolactona y la segunda sección comprende policaprolactona, óxido de polietileno y polietilenglicol en varias proporciones. La primera sección comprende una composición terapéutica para la administración a un animal o a un humano. La segunda sección es un medio para obstruir la primera sección como un casco durante el almacenamiento. La segunda sección es ?n medio para abrir la forma de dosis, cuando la forma de dosis está en operación en un ambiente líquido que se utiliza para surtir una composición terapéutica a partir de la primera sección hacia el medio ambiente. La segunda sección comprende una capa osmótica que comprende 58.75% en peso de carboximetilcelulosa de sodio, 30.00% en peso de cloruro de sodio, 5.00% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular 9,200, 5.00% en peso de hidroxipropilcelulosa, 1.00% en peso de óxido férrico rojo y 0.25% en peso de estearato de magnesio. La capa osmótica está situada en contra del fondo de la segunda sección. Después, una capa de barrera que comprende 95.00% en peso de ácido esteárico y 5.00% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular 9,200, está situada sobre la sección formando una bicapa con la capa osmótica. La forma de dosis se ensambla mediante el extremo abierto más pequeño adaptado al interior del extremo abierto de la capa y juntos se comprimen hasta que la primera sección y la segunda sección se ajustan firmemente entre sí. Formas de dosis obtenidas mediante técnicas con solvente se describen en la Patente Norteamericana No. 5,312,388 expedida a Wong, Theeuwes y Larsen y asignada a la Corporación ALZA. Máquinas convencionales para el moldeo por inyección, como se describen en En?yclo? <3ia of poiyrner Scien?e and, Engineering; vol. 8, Injection-Molding págs 102 a 138, 1987, pueden utilizarse para el propósito de esta invención.

Mediante el moldeo por inyección se obtiene una forma de dosis que tiene un componente de alojamiento para contener la formulación líquida. El componente de alojamiento comprende una membrana semipermeable que rodea a un compartimiento interno. El componente de alojamiento tiene una boca amplia abierta y un fondo cerrado. La membrana moldeada por inyección comprende una composición de policaprolactona y una mezcla derivada de celulosa o policaprolactona, óxido de polietileno y polietilenglicol para proveer una membrana semipermeable. El derivado de celulosa se selecciona del grupo que consiste en éter de celulosa, éster de celulosa, hidroxialquilcel?losa e hidroxipropilalq?ilcelulosa. La forma de dosis se obtiene colocando primero en el fondo del componente de alojamiento una capa expansible presionada por presión que comprende 79.00% en peso de Keltone HV, alginato de sodio, 15.00% en peso de sulfato de calcio, 5.00% en peso de poli(vinil?irrolidona) , 0.50% en peso de óxido férrico y 0.50% en peso de estearato de magnesio. Después, una capa de barrera que impide la mezcla de la formulación líquida con la capa expansible sometida a presión se inserta en el componente de alojamiento abierto que está en contacto con la distribución de la bicapa. La capa de barrera comprende 95.00% en peso de ácido esteárico y 5.00% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa. Después, la membrana que rodea a la boca abierta se pliega en contra de la presión del aire dejando ?n orificio de 30 mil. Una formulación líquida se inyecta entonces en el componente de alojamiento plegado a través del orificio. La formulación líquida comprende 41.75% en peso de crernofor, un aceite de ricino hidrogenado-polioxil 40, 35.05% en peso de aceite de maíz, 21.97% en peso de propilenglicol , 1.10% en peso de tocoferol y 0.14% en peso de colorante azul. Las Figuras 1 y 2 acompañantes, demuestran las propiedades inesperadas provistas por la invención. En la figura 1, la permeabilidad de una membrana que comprende 63% en , peso de policaprolactona, 27% en peso de óxido de polietileno _?J de peso molecular 5,000,000 y 10% en peso de polietilenglicol 3350, se expresa como volumen contra el tiempo. La per eación de agua a través de la membrana se midió con una solución salina saturada que tiene una presión osmótica II para una membrana de 20 mils de espesor (0.5/mm), a una temperatura de 37°C, y ?n área de permeabilidad de 0.64 cm2. La ecuación de permeabilidad utilizada es la siguiente: «(c 58 25.4 u/hr atrn) = (dV/dt. )/A.II) , en donde dV/dt-- a la pendiente de la gráfica, que equivale al grosor de la membrana, A equivale al área de permeación y II equivale a la presión osmótica de la solución salina. La figura 2 acompañante ilustra la permeabilidad a través de membranas preparadas mediante varias técnicas. En el esquema de la Figura 2, el triángulo claro ilustra la permeabilidad acuosa a través de una membrana de acetato de celulosa que comprende un contenido de acetilo de 39.8% a porcentajes cambiantes de polietilenglicol en incrementador de flujo en membranas revestidas; los círculos claros muestran el flujo acuoso a través de una membrana que comprende policaprolactona y óxido de polietileno de peso molecular 5,000,000 a una razón de 70/30, con cantidades adicionales de poletilenglicol 3350; y los círculos negros 5 denotan el efectos de la concentración variable del incrernentador de flujo sobre la permeabilidad de agua a través de membranas satinadas con policaprolactona- hi ro ipropilcelulosa. En vista de que la especificación anterior comprende x a inclusiones preferidas de la invención, se entiende que pueden hacerse aquí variaciones y modificaciones, de acuerdo con los principios inventivos descritos, sin apartarse del alcance de la invención.

Claims (12)

1. NQVEDflP PE Lfl INVENCIÓN REIVINDICACIONES 5 1.- Una forma de dosis para la distribución de un agente terapéutico a un ambiente de uso, en donde la forma de dosis comprende: (a) un compartimiento interno; (b) una composición terapéutica que comprende un agente terapéutico en el compartimiento; (c) una composición expansible que comprende i,, medios para la expansión por presión de la composición terapéutica a partir de la forma de dosis en el compartimiento; (d) medios de salida en la forma de dosis que comunica la composición terapéutica con el medio ambiente de uso, y en donde la forma de dosis se caracteriza por: (e) una membrana 5 moldeada por inyección que comprende un punto de ablandamiento inferior a 200°C, permeable al paso del líquido que rodea y define el compartimiento interno. 2.- La forma de dosis para la distribución del agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 1, en donde la 0 membrana moldeada por inyección está libre de solventes. 3.- La forma de dosis para la distribución del agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 1, en donde la membrana moldeada por inyección tiene un punto de ablandamiento de 40°C a 180°C. 5 4.- La forma de dosis para la distribución del agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 1, en donde la membrana moldeada por inyección comprende un copolímero de policaprolactona que posee un componente seleccionado del grupo que consiste de dilactida, diglicolida, valerolactona y decalactona. 5 5.- La forma de dosis para la distribución del agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 1, en donde la membrana moldeada por inyección comprende una policaprolactona y un óxido de polialquileno. 6.- La forma de dosis para la distribución del agente //, terapéutico de conformidad con la reivindicación 1, en donde la membrana moldeada por inyección comprende policaprolactona, óxido de polialquileno e hidroxipropilcelulosa. 7.- La forma de dosis para la distribución del agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 1, en donde la 5 membrana moldeada por inyección comprende una policaprolactona y polietilenglicol. 8.- La forma de dosis para la distribución del agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma de dosis comprende una primera sección y una segunda 0 sección. 9.~ Una composición que comprende 20% a 90% de policaprolactona y 10% a 80% de poliíóxido de alquileno), siendo la composición igual a 100%. 10.- Una composición que comprende 10% a 97% de 5 policaprolactona, 10% a 97% de poli(óxido de alquileno) y 1% a 97% de poli (etilenglicol ) , siendo la composición igual a 100%. 11.- Una composición que comprende 1% a 90% de policaprolactona, 1% a 90% de poli(óxido de alquileno), 1% a 90% de poli(hidroxipropilcelulosa) y 1% a 90% de poli (etilenglicol ) , cuya composición se utiliza para el moldeo por inyección de una membrana. 12.- Una composición que comprende 2G% a 90% de policaprolactona y 10% a 80% de ?oli(hidroxipropilcelulosa) , cuya composición es útil para el moldeo por inyección de una membrana y equivale a 100% en peso.