MXPA97003074A - Inhibidores de sintesis de apoliproteina-b - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I):los N-óxidos, las formas esteroquímicamente isoméricas de los mismos y la salácida de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que A y B tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula:-N=CH- (a) -CH=N- (b), -CH2-CH2- (c), CH=CH- (d), -C(=0)-CH2- (e) Y -CH2-C(=0)- (f);R1 es hidrógeno, alquilo de C1-6 o halo;R2 es hidrógeno o halo;R2 es hidrógeno;alquilo de C1-8, cicloalquilo de C3-6 o alquilo de C1-8 sustituidos con hidroxi, oxo, cicloalquilo o arilo de C3-6;Het es un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de cinco o seis miembros;se describe el uso como medicina, especialmente como un agente disminusor de lípidos, asícomo composiciones farmacéuticas y procedimientos para preparar compuestos y composiciones.

Description

INHIBIDORES DE SÍNTESIS DE ñPOLIPOPROTEINfl-B La presente invención se refiere a compuestos novedosos «je fórmula (I), composiciones farmacéuticas «que comprenden dichos compuestos, la preparación de los mismos, así como al uso como una medicina en el tratamiento de hiperlipiderrua. La relación causal entre la hipercolesterolemia, par icularmente aquella asociada con concentraciones elevadas en plasma de restos de 1 ipoproteínas de baja densidad (LDL) y de lipoproteina de muy ba a densidad (VLDL), y la aterosclerosis prematura ha ganado una amplia aceptación durante los últimos años. El consenso de qu el tratamiento de la hipercolesterolernia tiene un beneficio terapéutico se ha vuelto ampliamente aceptado tanto por doctores como por el público. Un número limitado de fármacos están disponibles para el tratamiento de la hiperlipide ia. Los ageni s principales usados para el manejo de la hiperl ípiderma incluyen los secuestrantes de ácido biliar, fibratos, ácido mcotíruco e inhibidores de HI1G Co A- reductasa. La inconveniencia en la administración y los efectos laterales gastroi testinales de los secuestrantes de acido biliar disponibles hacen de esto un problema importante. Los f ratos tienen únicamente una utilidad limitada en el tratamiento «je ciertos tipos de hipercolesterole ia. El tratamiento con ácido nicotinico implica efectos laterales y problemas de toxicidad. Los inhibidores de HH6 Co A-reductasa forman ya una primer línea de tratamiento de la hipercolesterolemia familiar. Sin embargo, aún permanece una necesidad por nuevos agentes disminusores de lípidos para que actúen preferiblemente a través de otros mecanismos diferentes de aquellos de los fármacos anteriormente mencionados. El documento EP-0,006,711~fl, publicado el 9 de Septiembre «je 1980, describe derivados heterocíclicos de (4-fenilpiperazin-l-il -ariloxirnetil-1 , 3-dioxolan--2~il )~meti.l.--lH-imidazoles y 1H-1 , 2 , 4-triazoles que tienen propiedades antifüngicas. Los compuestos presentemente reivindicados difieren de los anteriores por la presencia de un átomo de azufre adyacente a la porción Het y por su perfil farmacológico, en particular su actividad inhibidora de síntesis de apolipoproteína B. La presente invención provee compuestos novedosos de la fórmula los N-óxidos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mis os y las sales cidas de adición farmacéuticamente aceptables, en lae que fl y B toma«Jas juntas forman un radical bivalente de fórmula: -N=CH- (a), -CH=N- (b), -CHa-CH^- (c), -CH=CH- (d), -C(=0)-CHa- (e), -CHa-C(=0)- (f), en los radicales bivalentes de fórmula (a) y (b) el átomo de hidrógeno puede ser reemplazado por alquilo de Cx-C^; en los radicales bivalentes de fórmula (c), (d), (e) y (f), uno o dos átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por alquilo de C -Cß; R3- es hidrógeno, alquilo o halo de C -Ctó; Ra es hidrógeno o halo; R3 es hidrógeno; alquilo de C?-Ca; cicloalquilo de Ca-C* o alquilo de C -Cß sustituidos con hidroxi, oxo, cicloalquilo o arilo de C3-C?; Het es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de piridina, piridina sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo «e Cp.-C?, hidroxi, alquiloxi de C -C^, trihalornetilo, amino, ono- o di (alquilo C?_ß)a ino o arilo; primidina; pirimidina sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de Cx-Ctí, hidroxi, alquiloxí de d-Cß, trihalornetilo, amino, mono- o di (alquilo Ci-e mino o arilo; tetrazol, tetrazol sustituido con alquilo o arilo de C -C«s; triazol; triazol sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C -C«s, hidroxi, alquiloxi de C -CA, trihalometilo, amino, mono- o di (alquilo C?_?)amino; tiadiazol; tiadazol sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de Cx-Cs, hidroxi, alquiloxi de C -Cß, trihalometilo, arnino, mono- o di (alquilo Cx_«s) ami o; oxadiazol sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de Cx-C,s, hidroxi, alquiloxi «je Cx-C,s, trihalometilo, amino, mono- o di (alquilo Cx-^íamino .imidazol, irnidazol sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C ~C?, hidroxi, alquiloxi. de CX-C?, trihalometilo, amino, mono- o di (alquilo Cx_(S)amino; tiazol; tiazol sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-C6/ hidroxi, alquiloxi Cx~Ctó, trihalometilo, amino, mono- o di (alquilo Cx-*) mino; oxazol; oxazol sustituido con uno o dos eustituyentes seleccionados de alquilo de Cx-C«s, hidroxi, alquiloxi de C?-C<s, trialometilo, amino, mono- o di (alquilo Cx-^)arni o; arilo es fenilo o fenilo sustituido con alquilo o halo de C?-Cß. El radical heterociclico "Het" está ligado al átomo de azufre a través de un átomo «Je carbono. Según se usó en las definiciones anteriores halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo de Cx-C^ define radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a ß átomos de carbono, tales co o, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1-rnetiletilo, 2-metilpropilo y similares; alquilo de Cx-Ca define alquilo de C?-C<s y los homólogos más altos de los mismos que contienen de 7 u 8 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, heptilo u octilo y los isómeros ramificados de los mismos. Cicloalquilo de Q3-C? define radicales de hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos «Je carbono, tales corno ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Het. puede ser en particular un radical de fórmula (a) (b) (c) ( ) (e) (0 (g) <M R?:> r-N R 14 /— N R15 7~N R12 ( ) (i) (j) en la que : R* es hidrógeno o alquilo de C?~Ctó; RS R<* son hidrógeno, alquilo o amino de CX-C?; Rr es hidrógeno o alquilo «le C -Cacada Rß es independientemente hidrógeno o alquilo de cada R"* ee independientemente hidrógeno, alquilo de C?-C?, trifluorometilo, amino o hidroxi; R-ts y RII son cac?a ?no independientemente hidrógeno o alquilo de C -Cß; R 3 es hidrógeno o alquilo de Cx-C^; Rx* es hidrógeno, alquilo o hidroxi «Je C?-C<s," Rxs es hidrógeno o alquilo de Cx-C^- Las sales acidas «Je adición farmacéuticamente aceptables co o las mencionadas anteriormente en la presente están diseñadas para comprender las formas «Je sal acida de adición no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Estos últimos se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con tal ácido apropiado. Los ácidos apropiados consisten, por ejemplo, de ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos; v.gr., ácido clorhídrico o bro hidrico; sulfúrico, nítrico; fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succinico, maléico, furnárico, rnálico, tartárico, cítrico,, metano-sul fónico, etanosul fónico, benceno-sulfónico, p-toluenosulfónico, ciclá ico, salicííico, p-arninosalicilico, parnoico y los ácidos similares. El término sal de adición, según se usó anteriormente en la presente consiste también de los solvatos que los compuestos de fórmula (I) asi corno las sales de los mismos son capaces de formar. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcolatos y similares. De manera inversa la forma de sal puede se converti«Ja mediante tratamiento con álcali en la forma de base libre. El término "formas esteroquímicamente isoméricas" según se usó anteriormente en la presente «Jefine todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de fórmula (I) pue«Jen poseer, fl menos que se mencione o se indique de otra forma, la «Jesignación química de los compuestos «Jenota la mezcla de todas la formas estereoquirnícamente isoméricas posibles. Dichas mezclas contienen todos los diastereó eros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R- o S- ; los sustituyentes en radicales saturados cíclicos bivalentes pueden tener ya ses la configuración cis- o trans-. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos «Je fórmula (I) están obviamente diseñadas para ser abarcadas dentro del alcance de esta invención. Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I) están diseñadas para compren«Jer aquellos compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno son oxidados al llamado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los que uno o más de los nitrógenos de piperazina son N~ oxidados. Los sustituyentes en la porción de dioxolano de los compuestos de fórmula (I) pueden tener la configuración cis- o trans-. Los compuestos «Je fórmula (I) que tienen la configuración cis- son los preferi«Jos. Los compuestos «Je fórmula (I) en loe que el carbono estereogénico en la posición 2- «Je la porción «Je dioxolano tiene la configuración S- son también preferidos. Los compuestos de fórmula (I) pue«Jen existir también en sus formas tauto éricas. Por ejemplo, heterocíclos tales como, por ejemplo, piridina, pirimidina, triazol, tiadiazol, oxadiazol, imidazol, tiazol y oxazol, los cuales son sustituidos con hidroxi, amino o alquilarni.no «Je C?-C? pueden existir en su forma tautomérica . Tales formas aunque no se indique explícitamente en la fórmula anterior están diseñadas para ser incluidas dentro «Jel alcance de la presente invención. Un grupo de compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R es cloro o flúor, especialmente cloro. También un grupo de compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R es alquilo de C?-C?, especialmente metilo. Un grupo adicional de compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que Ra es hidrógeno, cloro o flúor, preferiblemente hidrógeno. Otro grupo de compuestos interesantes de fórmula (I) son aquellos compuestos en los que el radical bivalente -0-B-es -CH=CH~, -N=CH- o -CH=N-, especialmente -CH=N- o -N=CH-. En dichos radicales bivalentes, el átomo de hidrógeno se puede reemplazar por alquilo de C -Ctí, especialmente metilo. Un grupo particular «Je compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) y especialmente aquellos compuestos interesantes en loe que R3 es alquilo de C?-Cra o cicloalquilo de Ca-C*, preferiblemente butilo, pentilo o ciclopentilo. Un grupo de compuestos preferidos de fórmula (I) está for ado por aquellos compuestos en los que Het es un triazol, triazol sustituido, imidazol, imidazol sustitui«Jo, tiazol y tiazol sustituido.

Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquellos compuestos interesantes o particulares en los que Het es 2-tiazolilo, 4-metil-4H-l,2,4-triazol -3-ilo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilo, 2-metil-2H-l,2,4-triazol-3-ilo o 2H-1,2,4-triazol-3-ilo. Los compuestos rnuy preferidos son cis--4- ^[4-L'4-C4~[L'2-(4-c.lorofenil -2-[_:(4-metil- H-l,2, -tri ol-3-il )tio3metil3-1 , 3-«jioxola -4~ilo3me o i fenil3~l-piperazinil3fenil3-2,4-«ji-• hidro-2-(l-metilpr pil)-3H-.l,2,4-tri zol-3-o ; cis-2-C4-C4-[4-CC2-(4-clorofenil)-2-CC(4~rnetil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tio]-metil 3 ~.1, 3-dioxolan-4-.illmetoxi] fenil 3 -1-piperazinil] f enil 3-2,4-dih.i.dro-4- ( 1-rnetil-propil )-3H-l ,2, 4-triazol-3-ona; cis-2-C4-C4-C4-CC2-(4-fluorofenil)-2-CC(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio3metil3 -l,3-dioxolan-4-il rnetoxi fenil -l-piperazinil]~ fenil -4-ciclopent.il -2, 4- dihidro- 3H-1, 2,4 -triazol -3 -ona; cis- 2- C -C -C -Cr2-(4-clor fenil)-2-CC4-metil-4H~l,2,4-triazol-3-il)-tio3metil3-l , 3-dioxolan-4-il3rnetoxi. fenil]-.l.-pi?erazinil3fenil propil)-2-C4-C4-C4-C 2-(4-fluoro enil)-2-CC(4-mßtil-4H-l 2,4-tr.iazol-3-il)t.io3metil -l ,3-dioxolan-4-il3rnetoxi3fenil3-l-?ipe-razinil3fenil3-2,4-dihidro-3H-l, 2,4-trizol-3-ona; una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar 0-alquilando ?n fenol «Je fórmula (II) con un derivado de 1,3-dioxolano de fórmula (III), en el que U representa un grupo de parti«Ja apropiado tal como halo, v.gr., cloro o bromo, o un grupo «Je partida sulfoniloxi, v.gr., 4-rnetilbencenoeul oniloxi (tosilato) o etanosulfoniloxi (mesilato).

(?D (?) Dicha reacción de O-alquilación se puede conducir convenientemente siguiendo procedimientos conocidos en la técnica, v.gr., agitando y calentando los reactivos en un solvente apropiado tal como un solvente aprótico bipolar, v.gr., N,N-dirnetilformamida, N,N-dimetilacetarnida, en presencia de una base tal como, un hidróxido o carbonato de metal alcalino, v.gr., hidróxido de sodio o potasio, o carbonato de sodio o potasio. Los intermedios de fórmula (II) se pueden preparar de formas similares a las descritas en EP~0, 006,711 mencionado anteriormente en la presente. El «Jocurnento EP-0,331 ,232 -A, publicado el 6 de Septiembre «Je 1989 y el «Jocu ento UO 93/19061, publicado el 30 de Septiembre de 1993, describen también formas para preparar intermedios de fórmula (II). Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también llevando a reacción un intermedio de fórmula (IV), en el que W es un grupo de partida apropiado según se definió anteriormente en la presente con un «Jerivado heterocíclico de fórmula ( V ) .

Dicha reacción se puede llevar a cabo agitando y calentando los intermedios en un solvente apropiado tal corno un solvente aprótico bipolar, v.gr., N,N-dimetilforrnamida, N,N-dinetilacetarnida y dirnetilsulfóxido en presencia de una base, tal co o un carbonato o hidróxido «Je metal alcalino, v.gr., carbonato de sodio o potasio, o hídróxido de sodio o potasio. Loe compuestos de fórmula (I) se pueden convertir también uno en el otro. Por ejemplo, los compuestos en los que R3 es alquilo de C?~Cra sustituido con hidroxí se pueden preparar mediante la reducción de los compuestos correspondientes de fórmula (I) en los que R3 es alquilo de C -Ca sustituido con oxo. Los compuestos «Je fórmula (I) en lo que un átomo «Je nitrógeno endocíclico o exocíclico del radical heterocíclico "Het" es sustituido con un alquilo de C -CA se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes en los que dicho átomo «Je nitrógeno endociclico o exociclico es insustituido mediante reacciones de N-alquilación conocidas en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) en los que Ra no es hidrógeno se pueden preparar a partir de compuestos «Je fórmula (I) en los que R3 es hidrógeno mediante reacciones de N-alquilación conoci«Jas en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir también a las formas correspondientes de N-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Tal reacción de N-oxidación se puede llevar a cabo generalmente reaccionando al material de partida de fórmula (I) con ?n peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados consisten, por ejemplo, de peróxi«Jo de hidrógeno, ?eróxi«Jos de metal alcalino o «Je metal alcalino terreo, v.gr., peróxido de sodio y peróxido «Je potasio; peróxidos ongánicos apropiados pueden consistir ácidos peroxi tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo sustituido, v.gr., ácido 3-clorobencenocarbo?eroxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.gr., ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, v.gr., t. butil hidroperóxido. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.gr., etanol y similares; hidrocarburos, v.gr., tolueno, cetonas, v.gr., 2-butanona; hidrocarburos halogena«Jos, v.gr., diclorometano, y mezclas de tales solventes. Los intermedios «Je fórmula (III), los cuales se consi«Jeran novedosos, se pueden preparar mediante la siguiente secuencia de reacción. Un reactivo heterocíclico (V) es S-alquilado con un intermedio de fórmula (VI), en el que W es un grupo de partida apropiado como se definió anteriormente en la presente, agitando y calentando los intermedios en un solvente inerte a reacción apropiado tal como cetona, v.gr., acetona, en presencia «Je una base tal corno un carbonato o hidróxido de metal alcalino, v.gr., carbonato de sodio o potasio e hidróxido de sodio o potasio. La cetona formada de esta manera de fórmula (VID es posteriormente convertida en el cetalo correspondiente de fórmula (VIII) agitando y calentan«Jo al intermedio de fórmula (VII) con glicerol en presencia de un áci«Jo, tal corno, por ejemplo, ácido p-toluenosul fónico en un solvente inerte a reacción tal como tolueno. Finalmente, la función hidroxilo del intermedio de fórmula (VIII) se convierte en un grupo de partida apropiado mediante reacciones de transformación de grupo funcional conocidas por la técnica, tales como, por ejemplo, convirtiendo al grupo hidroxilo en un tosílato mediante la reacción con cloruro «Je p-toluenosulfonilo.

Los intermedios de fórmula (IV) se pueden preparar en una forma análoga.

Un intermedio «Je fórmula (VI) es cetalizado según se describió anteriormente en la presente. Subsecuentemente, la función hidroxilo se convierte en un grupo de partida apropiado, v.gr., un grupo sulfoniloxi. La reacción del intermedio asi formado (IX) con un intermedio (II) da corno resulta«Jo ?n intermedio (IV).

(VI) (IX) Las formas puras estereoquí icamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereómeros se pueden separar mediante méto«Jos «Je separación física tales corno técnicas de cristalización y cromatografía selectivas, v.gr., cromatografía líquida. Los enantiómeros se pueden separar uno «Jel otro formando formas de sal diastereoméricas con ácidos quirales ópticamente puros y cristalización selectiva subsecuente. Tales formas puras estereoquímicanente isoméricas se pue«Jen preparar también a partir «Je las formas estereoqui icamente isoméricas correspondientes de los materiales de parti«Ja apropiados, siempre y cuando esa reacción ocrurra estereoespecí ficarnente. Preferiblemente si una forma estereoquímicamente isomérica específica es desea«Ja, «licha forma será sintetizada mediante méto«Jos de preparación estereoespecificos. Esos métodos emplearan venta osamente materiales «Je partida enantiornepcamente puro . Los presentes compuestos inhiben la síntesis de apolipoproteína B como se puede evidenciar por los resultados obtenidos en la "prueba de inhibición de polipoproteí na B (apo B)" según se «lescpbirá posteriorme te la presente. La apolipoproteína B es el principal componente de protema de lipoprotemas de muy baja densidad (VLDL) y lipoproteinas de baja «Jensidad (LDL). Apro imadamente 60 a 70% del colesterol de suero total es transportado en las LDL. La concentración aurnenta«Ja «Je colesterol de LDL en suero es causalmente relacionada con la aterosclerosis. Tnhibiendo la síntesis de apolipoproteí a B la cantidad de lipoproteínas de baja densidad nocivas es disminuida. Los presentes compuestos muestran ninguno o muy pocos efectos laterales no deseados tales como, por ejemplo, actividad inhibidora de albúmina, actív da»! inhibidora de biosíntesis de andrógeno o activida inhibidora de biosíntesis de colesterol. En vista de su actividad inhibidora de apolipoprotema B y actividad dismmusora «Je lípido concomitante los presentes compuestos son útiles como una medicina especialmente en un método para tratar pacientes que sufren «Je hiperlipide ia. En particular los presentes compuestos se pueden usar para la fabricación «Je una medicina para tratar trastornos causados por un exceso de 1ipoprote.iñas de muy baja densidad (VLDL) o lipoproteinas de baja densidad (LDL), y especialmente trastornos causados por el colesterol asociados con dichas VLDL y LDL. Un gran número de enfermedades genéticas y adquiridas pueden resultar en hiperlipidemia. Estas pueden ser clasificadas en estados hiperlipidémicos primarios y secundarios. Las causas más comunes de las hiperlipidemias secundarias son la diabetes mellitus, el abuso de alcohol, drogas, hipotiroidismo, falla renal crónica, síndrome nef ótico, colestásis y bulimia. Las hiperlipidemias primarias son la bipercolesterole ia común, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolenia familiar, hiperlipi«Jernia restante, síndrome de quilornicronernia e hipertrigliceridernia familiar. Los presentes compuestos también se pueden usar para prevenir o tratar pacientes que sufren de aterosclerosis especialmente aterosclerosis coronaria y más en general trastornos que están relacionados con la aterosclerosis, tales corno enfermedad de corazón iscaénica, enfermedad vascular periférica y enfermedad vascular cerebral. Los presentes compuestos pueden causar la regresión de aterosclerosis e inhibir las consecuencias clínicas de la aterosclerosis, particularmente morbosidad y mortalidad. En vista de su actividad inhibidora de apolipoproteína B, los presentes compuestos se pueden formular en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Para preparar estas composiciones farmacéuticas, una cantidad efectiva de un compuesto particular, en forma de base o de sal acida de adición, corno el ingrediente activo es intimamente mezclada con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal vehículo pue«Je tener una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en forma «Je dosis unitaria adecuada, preferiblemente, para su administración oral, rectal o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, para prepar composiciones en forma de dosis oral, cualquiera «Je loe medios farmacéuticos normales pueden ser empleados, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como s?spenciones, jarabes, elíxires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolina, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares en el caso «Je polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su fácil administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosis oral más ventajosa en cuyo caso los vehículos farmacéuticos sólidos son obviamente empleados. Para composiciones parenteral.es, el vehículo consistirá normalmente «Je agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque otros ingredientes, por ejemplo, para auxiliar a la solubilidad, pueden ser incluidos. Se pue«Jen preparar las soluciones 13 inyectables, por ejemplo, en las cuales el vehículo consista de una solución salina, una solución glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Se pueden preparar también las suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden usar vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo consiste opcionalmente «Je un agente mejorador de penetración y/o un agnete humectante a«Jecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, tales aditivos no causan un efecto dañino significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la aiJministración a la piel y/o pueden ser útiles para prepararlas composiciones deseadas. Esas composiciones se pueden administrar en varias formas, v.gr., un parte transdérmico, un rnanchador y un ungüento. Las sales acidas de adición de los compuestos «Je fórmula (I) debido a su solubilidad en agua aumentada sobr-e la forma de base correspondiente, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma unitaria de dosis para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma unitaria de dosificación, según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas co o dosie unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico «Jeseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas unitarias de dosis son tabletas (incluyendo tabletas marcadas o revestidas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiples segregados de las mismas. Aquellos expertos en el tr arnien-to «Je la hiperlipide ia podrán determinar fácilmente la cantidad diaria efectiva a partir de los resultados de prueba presentados posteriormente en la presente. En general se contempla que una «Josis terapéuticamente efectiva sería de 0.001 mg/kg a 5 rng/kg de peso corporal, muy preferiblemente de 0.0J mg/kg a 0.5 mg/kg de peso corporal. Podría ser apropiado administrar la «Josis terapéuticamente efectiva como «Jos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub«Jos?s se pueden formular como formas de dosis unitaria, por ejemplo, que contengan 0.05 rng a 250 rng y en particular 0.5 a 5 rng de ingrediente activo por forma de «Josis unitaria. La dosis exacta y frecuencia de adnimst ración depende del compuesto particular «le fórmula (I) usado, la condición partic?ar que está siendo tratada, la severidad de la condici n que está siendo tratada, la edad, peso y condición física general del pasiente en particular asi como otros medicamentos que el paciente pueda estar tomando, como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica. Mas aún, es evnJente que dicha «Josis diaria efec+iva puede ser disminuida o aumentada «Jependiendo de la respuesta del paciente tratatJo y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los regímenes «Je cantidad diaria efectiva mencionados anteriormente en la presente son por lo tanto solo linean)lentos.

PORTE EXPERIMENTAL A partir «Je ahora, el término "DIPE" significa éter di isopropj 1 ico, "MIK" significa rnetilisopropilcetona y "DMF" significa N,N-d?met?lformam? a.

A. Preparación de los intermedios EJEMPLO 1 a) Una mezcla de 1-rnet?l- 1H-1 , 2 , 4-t riazol - 5- tiol (35 g), 2-cloro-l-( fluorofenil )-etanona (51.4 g) y carbonato de sodio (32.5 g) en 2-propanona (500 rnl) fue agitada y llevada a reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en CHaCl2, se filtró y el fitrado se evaporo. El residuo se cristalizó de DIPE, produc?en«Jo 25 g (33%) de producto. Una muestra (3 g) se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CHaCls/CH3OH 99/1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo se cristalizó de DIPE, produc?en«Jo l-(4-fluorofeml)-2-C (2- rnet?i-2H-l ,2,4-t pazol-3-?l )t?o3etanona (interm. 1). b) Una mezcla dol intermedio 1 (22 g), glicerol (39.6 g) y ácido p-tol?enosul fónico (20 g) en tolueno (200 rnl) se agito y se llevo a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió y se anadio agua. La mezcla se extrajo con tolueno y se lavó con agua. La capa orgánica se seco, filtró y el solvente c,e evaporó. El residuo se purifico mediante CLAR sobre gel de sílice (eluyente: CHaCla/CHaOH 98/2). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, produc?en«Jo 9 g (31.6%) «Je (±)-c?s-2-(4-fluorofen?l ) -2-C C ( 2-rnet? 1-2H--1 ,2 ,4-tpazol-3-?l )t?o3rnei ll] -1 ,3-d?oxolano~4-metanol (interm. 2). c) Una mezcla «leí intermedio 2 (9 g), cloruro de p-toluenosulfo ilo (6.3 g) y N,N-d?met?l-4-p?r?d? na ma (1 g) en CHsjCla (150 rnl ) y N,N- dietiletanarm na (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, se filtro y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía «Je columna sobre gel de sílice (eluyente: CHaCl^/Ct^OH 99/1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a una temperatura de <35°C. El residuo se disolvió en MIK y convirtió en la sal de acido p-toluenosulfónico (1:1) Un poco de DIPE se añadió y el producto se cristalizó. El precipitado se filtro y se secó, produciendo 6.8 g (37.8%) de ( ± )-c?s-2- ( -fl?orofeml )-2~L? (2-rnet?l -2H-1,2, 4- pazol -3-? 1 ) t?o3rnet?l - 1 , 3- dioxol ano- 4 -rnetanol 4~rnet?l~ bencenosul fonato -metí lbencenos?l fonato (1:1) (interm. 3).

De una forma similar se preparan también: (±) -cis-2-( 4- fluorofen.il) -2- [ C (4-rnetil -4H-.1 , 2, 4-triazol-3-il ) -tio3metil]-l,3-dioxolan-4-metanol 4-metilbencenosulfonato- (éeter) 4 -rnetilbencenos?l fonato (1:1); p.f. 136.4°C (interrn. 4); (±)-cis-2-(2,4~difluorofenil)-2-l-['. (4-rnetil-4H~l,2,4-triazol-3-il)tio3metil3-l,3-dioxolano-4-rnetanol 4-metiibenceno-s?lfonato(éster) 4-rnetilbencenosulfonato (1:1) (interrn. 5); (±)-trans-2-(4-clorofenil)-2-CE(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il )tio3rnetil3-l , 3-dioxolano~4~rnetanol 4-rnetilbencenosulfonato-(éster) 4-metilbencenosul fonato (1:1); p.f. 151.9°C (inter . 6); ( ±)-cis-2 -(2,4-di fluorofen.il)- 2- CC( 2-meti 1-2H- 1,2,4-triazol-3-il ) tio3metil3-l , 3-dioxolano-4-metanol 4-rnetilbenceno-sulfonato(éster) (interm. 7); y ( ±) -cis-[2-bromornetil) -2-( 2 , 4-difluorofeniD-l , 3-d.ioxolano-4-il3met.il 2-na talenosulfonato (interrn. 40) .

EJEMPLO. 2 a) Una mezcla de 2-bromo-i- (4-clorofenil )etanona (350 g), glicerina (322 g) y ácido p-toluenosulfónico (35 g) en tolueno (3000 rnl) se agitó y se llevó a reflujo durante 24 horas ?san«Jo un separador «Je agua. La mezcla de reacción se vació en una solución acuosa de NaCHOa y se agitó durante un momento. La capa orgánica se separó, se secó, se fitró y el solvente se evaporó, produciendo 485 g (93%; aceite) de (cis+trans) -2- (bromomet.il)-2- (4-clorofenil)-l,3-di.oxolano-4- rnetanol (mter . 8a). b) Cloruro de 2-naftalenosul fonio (21 g) se añadió mediante porciones a una mezcla del intermedio 8a (25 g) y N,N-d?rnet?l-4-p? ridmarnina (1 g) en N,N~d?et?letanam?na (25 rnl ) y CHizCla. (250 rnl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vació en agua y se lavó. La capa orgánica se secó, se filtro y el solvente se evaporo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CHzCl??/CHaOH 99/1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatografía <Je columna (eluyente: CHaCla/hexano 40/60 a 60/40). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, produc?en«Jo 21.8 g. (55 %) «Je ( t ) -ci s-C2-bromornet?l ) -2-( 4-clorofeml )-l , 3-d?oxolan-4 - ?l met?l 2-nafta-lenosulfona+o ( i nte rrn . 8b). c) 2,4 -d?h?dro-4[4-C - (4-h?drox?feml )-l-p?peraz?n?l fen?l3-2-(l-met?lprop?l)3H-l,2,4-tr?azol-3-ona (206.9 g) se a adió a una solución del intermedio 8b (250 g) en sulfóxido de dirnetiio (2000 mi). Se añadió hidróxido de potasio (67 g) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura amiente. La mezcla se vació en agua (3000 mi) y se agito durante 30 minutos. El precipitado se filtró, se lavo con 2~ propanol (1000 rnl) y DIPE (1000 mi), «Jespués se seco, produciendo 316 g (92.2%) de (± )-c?s~4-C4 -E4- C C C2-(bromornetil ) -2- ( 4-clorofen?l )~1 ,3-d?oxolan-4-?l3rneto ?3fen? 13~ l-p?peraz?n?l fen?l -2,4-d?h?dro-2-(l~rnet?lpro??l)-3H-l,2,4- tr?azol-3-ona (interrn. 8c). De forma similar se prepararon: CUADRO 1 2! B. Preparación «Je ios compuesos finales EJEMPLO 3 Una mezcla «Je 4-rnetil-4H-l , 2 , 4-triazol- 3-tio.l ( (1.9 g), intermedio 8c (9 g) y carbonato de sodio (3 g) en DMF (150 rnl) se agitó bajo s, y 120°C durante la noche. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y el producto se cristalizó. El presipitado se filtró y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CHßClsz/n-hexano/EtOOc/CH3OH 500/250/250/2). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo se trituró en CH3OH y se recristalizó de n-C?H^0H, producien«Jo 6.3 g de (±)-cis-4 -C4-C4-C4-CC2-(4-clorofenil)-2CC(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tio3rne~ til3-l,3-dioxol -4~il rnetoxi3 fenil +1-pi?erazinil3fenil -2 , 4-dihidro-2-(l -metil?ropil)~3H-l. , 2,4-triazol3-ona (68%) ; pf. 1. 3°C (compuesto 22) .

EJEMPLO Una mezcla «Jel intermedio 3 (3.3 g) , 2,4-dihidro--2~ C4-C4-Í -hidroxi fenil )-l-?iperazinil feni1 -4-( 1-metilpropil. ) -3H-1 ,3,4-triazol-3-ona (2 g) e hidróxido de potasio (1 g) en DMF (100 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 6 horas. El intermedio 3 (1 g) se añadió «Je nuevo y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se vació en agua y se filtró.

El precipitado se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel «Je sílice (eluyente: CHaCla/CHaOH 99/1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo se cristalizó de MIK, produciendo 1.6 g de ( ±)-cis-2-C4-C4-C4-CC2-(4-f luoro fenil )-2-r.C (2 -met.il -2H -1,2, 4-triazol-3-il )tio3rnetil - 1 , 3-dioxolan-4-.il 3metoxi 3 fenil-1-piperazinil -fenil 3 -2,4-di hi dro- 4- ( 1 -rnet i 1 p ropi 1 ) - 3H- 1,2, -t iazol - 3-ona (45.7%); pf . 157.3°C (compuesto 70).

EJEMPLO 5 Hidruro de sodio, 50%, dispersión en aceite mineral (0.31 g) se añadió a una mezcla del compuesto 76 (4.3 g) en DMF (100 nl ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 2-brornoprop ño (0.86 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Hidruro «Je sodio, 50% de dispersión en aceite mineral y -bromopropano se añadieron de nuevo y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla se vació en agua, se extrajo con CH^CIa: y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CHaCla/CH3OH 99/1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo se cristalizó de CHaOH. El residuo se purificó mediante CLfiR. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. La fracción 1 se cristalizó de ?t-C H«,0H, ?rod?cien«Jo 0.4 g de (±)-cis-4-C4-C4- C4-CC2-(4-clorofenil)~2rCCl-(l-metiletil)-lH-l,2,4-triazol-3-i 1 ) ti o 3 rnet i 1 -1,3- dioxolan- 4 - il 3rnetox i 3 fenil 3 - 1- pi pe razi ni 1 -fenil -2, 4- dihidro- 2- (1 -meti. lprop.il )-3H -1,2, 4 -triazol -3 -ona; pf. 128.8°C (compuesto 112). La fracción 2 se trituró en CHa0H, produciendo 1.4 g «Je (±)-cis-4-C4-C4-C4-rC2-(4-clorofenil)-2-íí ( 2- (1 -rnetiiet.il )-2H-l, 2, 4-triazol-3-il)tio3 eti?3 - 1,3- dioxolan- -il3rnetox.i 3 feni 13-1 -piperazini 13 feni.13-2 ,4-dihidro-2-( 1-rnetil?ropil)-3H-l,2,4-triazol-3-ona; pf. 141.2°C (compuesto 82) .

EJEMPLO 6 Una solución de borohidruro de sodio (1 g) en agua (20 rnl) se añadió mediante goteo a una solución del compueto (47) (3.6 g) en DMF (100 rnl). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (l nl ) . Se añadió agua (750 rnl), dando co o resultado la cristalización del producto. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CHaCla/CHaOH 90/10). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se trituró en 2-propanol. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 2.9 g de (±)~cis-4-[4~ - -[E2~(4-clorofenil) -2[[(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tio rnet.il 3-1 , 3-dioxolan~4-il rnetoxi fenil3~l-piperazinil3-fenil -2,4-dihidro-2~(2-hidroxi-l-metilprop.i.l)-3H~l , 2,4-triazol -3-ona; pf. 153.4°C (compuesto 48).

CUADRO 2 COADRO 3 Co. Ej. Rl R2 R3 -X- Datos físicos No No. 27 3 a H (CH2J2CH3 v_/ pf.187.3°C/cií 28 4 F \ H CH(CH3)CH2CH3 —ti— N- pf.l57.5°C/c? 29 4 F F CH(CH3)CH2CH3 pf.l46.4°C/cíí 30 3 a H CH2-CH3 — N N— pf.l95.5°C/<r? 31 3 a H CH3 pf.l61.2°C/ j 32 4 a H (CH2)4CH3 pf.l91.7°C/c(j 33 4 a H CH(CH3)2 — N N- pf.l57.2°C/cií \—/ / I — ^ 34 4 a H CH2-CH(OH)-C(CH3)3 —N N- Pf-189.90C/cw 35 4 F H rielo (C5H9) Pf.198.20C/a'í _/ 36 4 Cl H CH(CH3)CH2CH3 — N N — pf.180.7cC/p--wr 37 4 F F :icio (C5H9) — N pf.185.20C/CÍJ 38 3 cr H CH(CH3)CH CH3 _N / \ N- pf.187.0OC/[O]Q = -24.5° (c = 0.5% en DMF) (-)-[2S-[2a,4a(R*)]] 39 a H CH(CH3)CH2CH3 -N N- mp.155.1°C/[a]o = +34.64° (c = 0.5%snDMF) (+)-[2R-[2a,4 (S*)]] / — \ 40 Cl CH(CH3)CH2CH3 -N N- (c = 0.5% atiDMF) (-)-[2S-[2o.4o(S*)]] 41 Cl CH(CH3)CH2CH3 N— pf.187.7°C/ _/ [a¿° = +24.65° (c = 0.5% enDMF) (+)-[2R-[2 ,4a(R*)]] 42 H (CH2)2CH(CH3)2 -N N- Pf.176.4°C las CUADRO 5 €UADRO 6 CUADRO 7 .'CUADRO 8 CUADRO 9 CTantin 10 CUADRO 11 a CUADRO 12 c. Ejemplo farmacológico Prueba de inhibición de aoolipoproteína B fapo B) Células de hígado humado cultivadas (células HepG2), las cuales sintetizan y secretan lipoproteinas «Je baja densidad, se incubaron durante ia noche a 37°C en un medio liquido que conten a leucina etiquetada radioactivamente. Esta leucina etiquetada radioactivamente se incorporó en la apolipoproteina B. El medio liqui«Jo fue trasvasa«Jo y la apolipoproteina B se aisló por medio de una inmunoprecipitación doble, es decir, primero un anticuerpo especifico de apolipoprote na B (anticuerpo 1) se añadió el medio líquido y subsecuentemente un segundo anticuerpo (anticuerpo 2) se añadió, el cual se une específicamente al complejo del anticuerpo*, de apoB. El complejo de anticuerpol-anticuerpo2 de apoB «Je esta manera formado se precipitó y se aisló centrí ugamente. La cuanti icación de apolipoproteina B sintetizada durante la noche resultó de la medición de radioactividad del complejo aisla«Jo. Para medir la actividad inhibidora del compuesto de prueba, ese compuesto de prueba se añadió al medio líquido a diferentes concentraciones y la concentración de apolipoproteina B sintetizada en presencia de un compuesto de prueba (concentración de apoB (después)) se comparó con la concentración de apolipoproteína B la cual se sintetizó en ausencia del compuesto «Je prueba (concentración de a?oB( control )) . Para cada experimento la formación de la inhibición de apolipoproteína B se expresó como % de inhibición -• 100 x ( 1-concentración de apoB(después)/concentración de apoB (control) Cuando se llevaron a cabo más experimentos a la misma concentración, el valor medio de la inhibición calculada para estos experimentos se calculó. Se calcularon también los valores IC-,0 (concentración del fármaco necesaria para reducir la secreción de apoB a 50% del control). El cuadro 13 enlista los valores ICSC> para algunos de los compuestos ejemplificados de fórmula (I). Los compuestos ejemplificados de fórmula (I) que no están enlistados en el cuadro 13 y de los cuales hay datos disponibles, tienen un valor ICßa «Je 1 x 10-* M o más. CUADRO 13 D. -Ejemplos <3e composición Las siguientes formulaciones ejemplifican composiciones farmacéuticas típicas en forma unitaria de dosis adecuadas para la a<Jrninistración sistérnica o tópica a animales de sangre caliente de acuerdo con la presente invención. El término "ingrediente activo" (I.A.) según se usa a través de estos ejemplos, se refiere a un compuesto de fórmula (I), una forma de N-óxido, una sal cida de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica «Je los mismos.

EJEMPLO 8 Soluciones orales 9 g de -hidroxibenzoato «Je metilo y 1 g de 4-hidroxibenzoato «Je propilo se disuelven en 4 1 de agua purificada hirviendo. En 3 1 de esta solución se disuelven primero 10 g de áci«Jo 2 ,3-dihidroxibutanodioico y posteriormente 20 g del I.fl. Esta última solución se combina con la parte restante de la solución anterior y 12 1 de 1,2,3-propanotriol y 3 1 de solución al 70% de sorbitol son añadidos a la misma. 40 g de sacarina de sodio se disuelven en 0.5 1 de agua y se añaden 2 mi de escencia «Je fanbruesa y 2 rnl de escencia «Je grosella blanca. Esta última solución se combina con la anterior, se añade agua q.s. hasta un volumen de 20 1 proveyendo una solución oral que consiste de 5 rng del I.fi. por cucharadita (5 rnl). La solución resultante es llenada en contenedores adecuados .

E3EI1PLQ 9 g del I.A., 6 g de laurilsulfato «Je sodio, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0.8 g de dióxido «Je silicio coloidal y 1.2 g de estearato de magnesio son vigorosamente agitados. La mezcla resultante es subsecuentemente llenada en 1000 cápsulas atJecuadas «Je gelatina endurecida, cada una consistiendo de 20 rng del I. . EJEMPLO 10 Tabletas revestidas con película (Preparación del centro de la tableta) Una mezcla «Je 100 g del I. ., 570 g «Je lactosa y 200 g de almidón es bien mezclada y posteriormente hurnidificada con una solución de 5 g «Je dodecilsuifato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona (Kollidon-K 90) en aproximadamente 200 rnl de agua. La mezcla de polvo húmedo es tamizada, secada y tamizada de nuevo. Posteriormente se añaden 100 g «Je celulosa microcristalina (Avicel) y 15 g de aceite vegetal hidrogena«Jo (Sterotex). Todo se mezcla bien y se comprime en tabletas, «Jando .1.0,000 tabletas, cada una consistiendo de 10 g del ingrediente activo. (Revestimiento) A una solución de 10 g de metilcelulosa (flethocel 60 HG) en 75 rnl de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 g «Je etilcelulosa (Ethocel 22 cps) en 150 mi de diclorornetano. Posteriormente se añaden 75 mi de diclorometano 2.5 rnl de 1 ,2 , 3 -propanotriol . 10 g de polietilenglicol se funden y se disuelven en 75 mi de diclorometano. Esta última solución se añade a la anterior y después se añaden 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g «Je polivinilpirrolidona y 30 rnl de suspensión de color concentrada (Opaspray K-l-2109) y todo se hornogeneiza. Los centros de las tabletas son revesti«Jos con la mezcla así obtenida en un aparato de revestimiento.

EJEMPLO 11 Solución inyectable 1.8 g «Je 4-hidroxibenzoato de metilo y 0.2 g de 4-hidroxibenzoato de propilo se disolvieron en aproximadamente 0.5 1 de agua para inyección hirviendo. Después «Je enfriar a aproximadamente 50°C se añadieron agitando 4 g de ácido láctico, 0.05 g de propilenglicol y 4 g «Jel I. . La solución se enfrió a temperatura ambiente y se complementó con agua para inyección q.s. ad 1 1 de volumen, dando una solución «Je 4 ng/rnl del I. . La solución se esterilizó mediante filtración (U.S.P. XVII p. 811) y se llenó en contenedores estériles.

Claims (8)

NOVEDAD DE Lfl INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1 . - Un compuesto de la fórmula : un N-óxido, una forma estereoquínica ente isomérica o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A y B tomadas juntas forman un radical bivalente de fórmula: -N=CH- (a), -CH=N- (b), -CHS?-CH*- (c), CH=CH- (d), -C(=0)-CH2- (e) y -CH2-C(=0)- (f), en los radicales bivalentes de fórmula (a) o (b) el átomo de hidrógeno ?ue«Je ser reemplazado por alquilo de C -C?; en los radicales bivalentes de fórmula (c), (d), (e) y (f), uno o dos átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por alquilo de Cx-C* R es hidrógeno, alquilo o halo de Cx-Cs,- Ra es hidrógeno o halo; Ra es hidrógeno; alquilo de C?-Ca; cicloalquilo «Je Ca-C? o alquilo «Je C?-Cß sustituidos con hidroxi, oxo, cicloalquilo o arilo de C3-Cs,- Het es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de piridina, piridina sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-C„s, hidroxi, alquiloxi de Cx-C^, trihalometilo, amino, mono- o di (alquilo C?-A)amino o arilo; primidina; pirimidina sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de Cx-Cs, hidroxi, alquiloxi de C?"C«s, trihalometilo,, amino, mono- o di (alquilo C?_tó)amino o arilo; tetrazol, tetrazol sustituido con alquilo o arilo de Cx-C*; triazol; triazol sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-C«, hidroxi, alquiloxi «Je C?-C<a, trihalometilo, amino, mono- o di (alquilo Cx-*)amino; tiadiazol; tiadazol sustituido con uno o «Jos sustituyentes seleccionados de alquilo de Cx-C*, hidroxi, alquiloxi «Je Cx-C*, trihalometilo, amino, mono- o di (alquilo Cx-^íamino; oxadiazol sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-C?, hidroxi, alquiloxi de C?-Cß, trihalometilo, amino, mono- o di (alquilo Cx-*)ami o; imidazol, imidazol. sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados «Je alquilo de Cx-C*, hidroxi, alquiloxi de C?~C,a, trihalometilo, amino, mono- o di (alquilo C?_?)amino; tiazol; tiazol sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de Cx-C*, hidroxi, alquiloxi Cx-C^, trihalometilo, amino., mono- o di (alquilo C _ «¡Janano; oxazol; oxazol sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-Ctí, hidroxi, alquiloxi «Je C -C?, trialometilo, amino, mono- o di (alquilo C?-,s)amino; arilo es fenilo o fenilo sustituido con alquilo o halo de Cx-C*. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que R es cloro o flúor. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que R es metilo. 4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el radical bivalente -A-B- es -N=CH- o -CH=N- , en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza opcionalmente por un alquilo «Je Cx-C*. 5. - Un compuesto de conforrnitJad con cualquiera de las reivindicaciones l a 4 , en el que R3 es buti lo, pentilo o ciclopentilo . 6.- Un compuesto «Je conformidad con la reivindicación 1, en el que el compuesto es: cis~4-C4-C4-C4-[[2--(4-clorofenil)-2-Ct (4-metil-4H-l , 2 ,4-triazol-3-il)tio3metil -l , 3-dioxolan-4-ilo3metox.i.3fenil -l-piperazinil fenil3~2,4-di~hidro~ 2-(l-rnetilpropil)-3H-l,2,4-triazol-3-ona; cis-2-C4-C4-r4-[C2-(4-clorofenil)-2-CC(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tio]- metil3-1 , 3-dioxolan-4-il3metoxi3 fenil3-1-piperazinil3fenil3-2,4-dihidro-4-( l-metil-pro?il)-3H-l, 2, 4-triazol-3-ona; cis-2-C4-C4-C4- CC 2- (4- luorofen.il )-2-CC( 4-metil-4H-.1,2, 4-triazol-3-ilo)tío] etil1-1, 3~dioxolan-4-ilHmetoxi] fenil]-l-piperazinil]-fenil3-4-ciclopentil-2,4-dihidro~3H-l,2,4-triazol-3-ona; cis~2-[4-C4-C -CC2-(4-clorofenil)-2-[i:4-metil-4H-l,2,4-triazol.-3-il)-tio3 etil3 -1 ,3-dioxolan-4-il3metoxi feni1 -1-piperazin.il feni13 -2,4-dihidro-4-?ent.il-3H-l,2,4-triazol-3~ona; cis-4- (1-etil-propil)-2-C4-[4-C4-CC2-(4-fluorofen.il)-2~Ci:(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tio3metil -l,3-dioxolan-4-il rnetoxi fenil3-l-pipe-razinil3fenil3-2,4~dihidro-3H-l,2,4-trizol-3-ona; una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicarnente isomérica de los mismos. 7.- Una composición farmacéutica que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 8.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, en el que una cantidad terapéuticamente efectiva «Je un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 6 es íntimamente mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 9.- Un intermedio de fórmula una sal acida de adición o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en el que Rx, Ra y Het son como se definió en la reivindicación 1 y U representa un grupo de partida a?ro?ia«Jo, tal como halo o un grupo sulfoniloxi 10.- Un intermedio de fórmula una sal acida de adición o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en el que Rx, Rs», R3 y A-B son como se definió en la reivindicación 1 y U representa un grupo de partida apropiado, tal como halo o un grupo sulfoniloxi 11.- Un compuesto de conformidad con cualquiera «Je las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como una medicina. 12.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso co o una medicina útil en el tratamiento de hiperlipidemia. 13.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque: a) un intermedio de fórmula (II), en el que -A-B- y R3 son como se definió en la reivindicación 1, es O-alquilado con un intermedio de fórmula (III), en el que Rx, Ra y Het son corno se definió en la reivindicación 1 y U es un grupo «Je partida apropia«Jo, tal como halo o un grupo de partida sulfoniloxi, ap) 0D b) un intermedio de fórmula (V), en el que Het se define como en la reivindicación 1, y es llevado a reacción con un intermedio de fórmula ( IV ) , en el que R y R» , R3 y A-B son corno se «Jefinió en la reivindicación 1 y en el que U es un grupo de partida apropiado, tal como halo o un grupo de partida sulfoniloxi ; o convertir opcionalrnente los compuestos de fórmula (I) en ellos mismos mediante una reacción «Je transformación de grupo funcional; y, si se desea, convertir un compuesto «Je fórmula (I) en una sal acida de adición no tóxica terapéuticamente activa, o «Je manera inversa, convertir una sal cida de adición en una forma de base libre con álcali; y/o preparar N-óxidos o formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.