MXPA97002445A - Nuevos pirimido[1,2-]indoles - Google Patents

Abstract

Los pirimido[1,2-a]indoles conforme a la invención se obtienen mediante transformación de los correspondientes derivados sustituidos delácido fenilacético con fenilglicinoles. Los pirimido[1,2-a]indoles pueden emplearse como sustancia activa en medicamentos, especialmente en medicamentos con acción antiaterosclerótica.

Description

NUEVOS PIRIMIDO A ,2-aJINDOLES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a pirimido[ 1, 2-a] Índoles, procedimiento para su fabricación y su uso como medicamento, especialmente como medicamento antiaterosclerótico. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Es conocido que elevados niveles sanguíneos de triglicéridos (hipertrigliceridemia) y colesterol (hipercolesterinemia) están asociados con la génesis de alteraciones ateroscleróticas de las paredes de los vasos sanguíneos y enfermedades cardiacas coronarias. Además, existe un riesgo claramente elevado para el desarrollo de enfermedades cardiacas coronarias, cuando estoe dos factores de riesgo se presentan combinados lo que, a su vez, está acompañado de una sobreproducción de apoliproteína B-100. Por eso, sigue existiendo una fuerte necesidad de poner a punto medicamentos activos para combatir la aterosclerosis así como enfermedades cardiacas coronarias. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a pirimido[ 1, 2- a] índoles de fórmula general (I) REF: 24468 en la cual A, D, E, G, L y M son iguales o distintos y representan hidrógeno, halógeno, trifluor etilo, carboxi, hidroxilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono respectivamente o alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, por su parte, puede estar sustituido por hidroxilo o por alcoxi lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, R1 y R2 son iguales o distintos y representan hidrógeno, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, o representa fenilo que, dado el caso, está sustituido por halógeno o triflúormetilo, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono "Tin anillo cicloalquilo de 4-8 eslabones, y R3 representa fenilo que, dado el caso, está hasta trisustituído por sustituyentes iguales o distintos nitro, carboxi, halógeno, ciano o por alquenilo o alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono respectivamente o por alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por hidroxilo, carboxi o por alcoxi o alcoxicarbonilo, lineal o ramificado, con hasta 6 átomos de carbono respectivamente , y/o, dado el caso, está sustituido por un grupo de fórmula -OR4 ó -NRSR\ en donde R4 significa hidrógeno o alquilo o alquenilo, lineal o ramificado, con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, R5 y R6 son iguales o distintos y significan fenilo, hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono o significan acilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por un grupo de fórmula -NR7R8, en donde R7 y R8 son iguales o distintos y -significan hidrógeno o acilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, dado el caso en una forma isómera y sus sales. Los piri idofl, 2-a] índoles conforme a la invención, pueden estar presentes también en forma de sus sales. Son de mencionar aquí, en general, sales con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos. En el marco de la presente invención se prefieren sales sin contraindicaciones fisiológicas. Sales sin contraindicaciones fisiológicas de los compuestos conforme a la invención pueden ser sales de las sustancias conforme a la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son preferidas especialmente, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico. Sales sin contraindicaciones fisiológicas pueden ser, asimismo, sales metálicas o amónicas de los compuestos conforme a la invención que posean un grupo carboxilo libre. Son preferidas especialmente, por ejemplo, sales sódica, potásica, magnésica o calcica, así como sales amónicas, derivadas del amoníaco o aminas orgánicas como, por ejemplo, etilamina, di- ó, bien, trietilamina, di- ó, bien, trietanola ina, d i c i c 1 ohe x i 1 a i na , dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilendiamina o 2- feniletilamina. Los compuestos conforme a la invención pueden existir en formas estereoisó eras que se comportan, o bien como objeto y su imagen especular (enantiómeros) , o no se comportan como objeto y su imagen especular (diastereó eros) . La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros o a sus respectivas mezclas. Estas mezclas de enantiómeros y diastereómeros pueden separarse en forma conocida en los componentes estereoisómeros individuales. Son preferidos compuestos de fórmula general (I) , en la cual A, D, E, G, L y M son iguales o distintos y representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trifluor etilo, carboxi, hidroxilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono respectivamente o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que, por su parte, puede estar sustituido por hidroxilo o por alcoxi lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, R1 y R2 son iguales o distintos y representan hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o alquilo -lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o representan fenilo que, dado el caso, está sustituido por flúor, cloro o bromo, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono un anillo cicloalquilo de 4-7 eslabones y R3 representa fenilo que, dado el caso, está hasta trisustituído por sustituyentes iguales o distintos nitro, carboxi, flúor, cloro, bromo, ciano, por alquenilo o alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono respectivamente o por alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por hidroxilo, carboxi o por alcoxi o alcoxicarbonilo, lineal o ramificado, con hasta 5 átomos de carbono respectivamente , y/o» dado el caso, está sustituido por un grupo de fórmula -OR4 6 -NRR6, en donde R4 significa hidrógeno o alquilo o alquenilo lineal o ramificado, con hasta 4 átomos de carbono respectivamente, R5 y R6 son iguales o distintos y significan fenilo, hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, o significan acilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por un grupo de fórmula -NR7R8, en donde R7 y R8 son iguales o distintos y significan hidrógeno o acilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, dado el caso en una forma isómera y sus sales.

Son preferidos especialmente compuestos de fórmula general (I) , en la cual A, D, E, G, L y M son iguales o distintos y representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trifluormetilo, carboxi, hidroxilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono respectivamente o alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, R1 y R2 son iguales o distintos y representan hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciclopentilo o ciclohexilo, o representan fenilo que, dado el caso, está sustituido por flúor, cloro o bromo, o Rl y R2 forman junto con el átomo de carbono un anillo cicloalquilo de 5-7 eslabones y R3 representa fenilo que, dado el caso, está hasta trisustituído por sustituyentes iguales o distintos hidroxilo, trifluormetilo, triflúormetoxi, carboxi, o por alcoxi, alquilo o alcoxicarbonilo, lineal o ramificado, con hasta 3 átomos de carbono respectivamente , dado el caso en una forma isómera y sus sales. Se encontró, además, un procedimiento para la obtención de los compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) , caracterizado porque se amidan ácidos carboxílicos racémicos o, también, ya enantioméricamente puros, o sus derivados activados, de fórmula general (II) racémico o enantioméricamente puro en la cual A, D, E, G, L, M, R1 y R2 tienen el significado indicado, y R9 representa hidroxilo o un resto activante, preferiblemente cloro, con fenilglicinoles de fórmula general (III) en la cual R3 tiene el significado indicado en disolventes inertes, dado el caso, en presencia de bases y/o sustancias coadyuvantes.

El procedimiento conforme a la invención puede aclararse de forma ejemplificada mediante el siguiente esquema de fórmulas: Como disolvente para la amidación, son adecuados los disolventes orgánicos inertes que no se transforman en las condiciones de reacción. A éstos pertenecen éteres como dietiléter o tetrahidrofurano, hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetileno o tricloroetileno, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo, nitrometano, dimetilformamida, acetona, acetonitrilo o triamida del ácido hexametilfosfórico. Es posible, asimismo, emplear mezclas de los disolventes. Son preferidos especialmente diclorometano, tetrahidrofurano, acetona o dimetilformamida. Como bases para el procedimiento conforme a la invención pueden emplearse, en general, bases inorgánicas u orgánicas. A éstas pertenecen, preferiblemente, hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido sódico o hidróxido potásico, hidróxidos alcalinotérreos como, por ejemplo, hidróxido de bario, carbonatos alcalinos como carbonato sódico o carbonato potásico, carbonatos alcalinotérreos como carbonato calcico, o alcoholatos alcalinos o alcalinotérreos como metanolato sódico o potásico, etanolato sódico o potásico o t-butilato potásico, o aminas orgánicas (trialquilaminas (C,-C6) ) como trietilamina, o heterociclos como 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]- octano (DABCO), 1 , 8-diazabiciclo[ 5.4.0]undec-7-eno (DBU) , piridina, dimetilaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. Es posible también emplear como bases metales alcalinos como sodio y sus hidruros, como hidruro sódico. Son preferidos carbonato sódico y potásico y trietilamina. La base se emplea en una proporción de 1 mol a 5 moles, preferida de 1 mol a 3 moles, referidos a 1 mol de compuesto de fórmula general (II) . La reacción se lleva a cabo, en general, en un intervalo de temperatura de OßC a 150SC, preferido de +20SC a +110BC. La transformación puede llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 barias) . En general se trabaja a presión normal. La transformación puede transcurrir también, dado el caso, vía la etapa activada de los halogenuros de acilo, que pueden obtenerse a partir de los ácidos correspondientes mediante transformación con cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tribro uro de fósforo o cloruro de oxalilo. Las bases indicadas más arriba pueden emplearse también como agente coadyuvante ligante de ácido para la amidación. Como agente coadyuvante son adecuados, asimismo, reactivos deshidratantes. A éstos pertenecen, por ejemplo, carbodiimidas como diisopropilcarbodiimida, diciclohexil- carbodiimida o N- ( 3-dimetilaminopropil ) - ' -etil-carbodiimida-clorhidrato o compuestos carbonílicos como carbonildii idazol o compuestos 1,2-oxazolio como 2-etil-5-fenil-l,2-oxazolio-3-sulfonato o anhídrido del ácido propanofosfónico o clorofor iato de isobutilo o benzo-triazoliloxi-tris-(dimetilamino) fosfonio-hexafluorfosfato o amida del éster difenílico del ácido fosfórico o cloruro de metanosulfonilo en presencia, dado el caso, de bases como trietilamina o N-etilmorfolina o N-metilpiperidina o diciclohexilcarbodii ida y N-hidroxisuccinimida. Los agentes coadyuvantes se emplean, en general, en una proporción de 0,5 a 3 moles, preferida de 1 a 1,5 moles, referidos a 1 mol de los correspondientes ácidos carboxílicos. Los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) son nuevos y pueden obtenerse cuando, mediante transformación de compuestos de fórmula general (IV) en la cual R1 y R2 tienen el significado indicado, T representa un grupo saliente típico como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, tosilato o mesilato, preferiblemente bromo, y R10 representa alquilo (C,-Cj) , con compuestos de fórmula general (V) en la cual A, D, E, G, L y M tienen el significado indicado, en disolventes inertes, dado el caso en presencia de bases, se obtienen, en primer lugar los compuestos de fórmula general (VI) en la cual A, D, E, G, L, M, Rl, R2 y R10 tienen el significado indicado, y a continuación se saponifica el éster siguiendo métodos habituales. Además, se obtienen los ácidos enantio éricamente puros, ésto es, compuestos de fórmula (II) en los cuales R1 y R2 deben ser distintos, si partiendo de los D- o L-mentilésteres de fórmula general (VII) en la cual R" representa D- o L-mentilo, mediante transformación con compuestos de fórmulas generales (Villa) y (VlIIb) R'-Z (Villa) R2-Z (VlIIb) en las cuales R1 y R2 son distintos y, por lo demás, tienen el significado indicado Z representa halógeno, preferiblemente bromo, se obtienen los entil-ésteres enantioméricamente puros de fórmulas (IXa) y (IXb) en las cuales R1, R2 y R" tienen el significado indicado, se transforman éstos en una etapa subsiguiente, mediante una halogenación, en los compuestos de fórmulas generales (Xa) y (Xb) en las cuales R1, R2, T y R" tienen el significado indicado, a continuación, mediante transformación con los compuestos de fórmula general (V) se obtienen los compuestos enantioméricamente puros de fórmulas generales (Xla) y (Xlb) en las cuales A, D, E, G, L, M, R1, R2 y R" tienen el significado indicado, y entonces se transforman éstos, mediante hidrólisis, en los ácidos enantioméricamente puros de fórmulas generales (Ha) y (Ilb). Los ácidos enantioméricamente puros de fórmula (II) pueden obtenerse, además, al transformar en primer lugar ácidos carboxílicos racé icos de fórmula general (XII) mediante reacción con (R)- o (S) -feniletilamina en disolventes inertes y posterior cristalización de la sal de fenetilamonio e hidrólisis posterior de la sal, en los compuestos enantioméricamente puros de fórmulas generales (XIIIa,b) CH—C02H (XlIIa) R1 CH—CO,H (XlIIb) R' obtener de estos, en otra etapa con isobuteno, en disolventes inertes y en presencia de ácidos, los esteres enantioméricamente puros de fórmulas generales (XIVa,b) transformar mediante una halogenación, como se describe más arriba, en los compuestos enantioméricamente puros de fórmulas generales (XVa,b) y transformar, mediante reacción con los compuestos de fórmula general (V) en los esteres enantioméricamente puros de fórmulas generales (XVIa,b) y obtener en la última etapa, como se describe anteriormente, los correspondientes ácidos enantioméricamente puros y derivados activados. Como disolvente para el procedimiento, son adecuados disolventes orgánicos corrientes que no se transforman en las condiciones de reacción. A éstos pertenecen, preferiblemente, éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Es posible, asimismo, emplear mezclas de los disolventes mencionados. Son preferidos dimetilformamida, tolueno y tetrahidrofurano. Como bases para el procedimiento conforme a la invención pueden emplearse, en general, bases inorgánicas u orgánicas. A éstas pertenecen, preferiblemente, hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido sódico o hidróxido potásico, hidróxidos alcalinotérreos como, por ejemplo, hidróxido de bario, carbonatos y bicarbonatos alcalinos como carbonato sódico, bicarbonato sódico o carbonato potásico, carbonatos alcalinotérreos como carbonato calcico, o alcoholatos alcalinos o alcalinotérreos como metanolato sódico o potásico, etanolato sódico o potásico o t-butilato potásico, o aminas orgánicas (trialquilaminas (C,-C6)) como trietilamina, o heterociclos como 1 , 4-diazabiciclo[2.2.2 ] -octano (DABCO), 1, 8-diazabiciclo[5.4.0 ]undec-7-eno (DBU) , "piridina, dimetilaminopiridina, etilpiperidina o morfolina. Es posible también emplear como bases metales alcalinos como sodio o sus hidruros, como hidruro sódico. Son preferidos bicarbonato sódico, carbonato potásico y t-butilato potásico, DBU o DABCO. Como disolvente, son adecuados para la saponificación agua o los disolventes orgánicos habituales para una saponificación. A éstos pertenecen preferiblemente alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol, o éteres como tetrahidrofurano o dioxano, o dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Son preferidos especialmente alcoholes como metanol, etanol, propanol o isopropanol. Es posible asimismo emplear mezclas de los disolventes mencionados. La saponificación puede efectuarse también, dado el caso, con ácidos como, por ejemplo, ácido trifluoracético, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido etanosulfónico, ácido sulfúrico o ácido perclórico, preferiblemente con ácido trifluoracético. La saponificación se lleva a cabo, en general, en un intervalo de temperatura de O^C a +1000C, preferido de +202C a +80=C. La saponificación se lleva a cabo, en general, a presión normal. Pero es posible también trabajar a presión reducida o a presión elevada (por ejemplo, de 0,5 a 5 barias) . Para llevar a cabo la saponificación se emplea la base, en general, en una proporción de 1 a 3 moles, preferida de 1 a 1,5 moles, referidos a 1 mol del éster.

Con especial preferencia se emplean proporciones molares de los reactantes. La saponificación de los esteres t-butílicos se efectúa, en general, con ácidos como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido trifluoracético, en presencia de uno de los disolventes indicados más arriba y/o agua o de sus mezclas, preferiblemente con dioxano o tetrahidrofurano.

El procedimiento general (A) conforme a la invención se lleva a cabo, en general, en un intervalo de temperatura de -30BC a +150BC, preferido de 80BC a 150BC. Para las etapas individuales para la obtención de ácidos enantioméricamente puros son adecuadas, preferiblemente, las condiciones siguientes: La obtención de compuestos de fórmula general (IX) se efectúa preferiblemente en dimetilformamida y t-butanolato potásico, en un intervalo de temperatura de -100C a +10ßC.

La halogenación de compuestos de fórmula general (X) se lleva a cabo en clorobenceno con 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, en presencia de azobisisobutironitrilo, en un intervalo de temperatura de ooc a 1108C. La transformación a los compuestos de fórmula general (XI) se efectúa en atmósfera de un gas protector, en dimetilformamida y t-butanolato potásico, en un intervalo de temperatura de O^C a 30dC. La saponificación de los compuestos de fórmula general (XI) puede llevarse a cabo como se describe más arriba, siendo especialmente preferido el sistema BrH/ácido fórmico. La saponificación se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 20dc a ÍOOOC. La transformación de los compuestos de fórmula general (XII) se efectúa con cloruro de metileno, a reflujo. Como reactivos activantes son adecuados especialmente cloruro de triflúor etanosulfonilo, cloruro de mesilo, cloruro de oxalilo y cloruro de tionilo. Es preferido especialmente cloruro de tionilo. La transformación a los compuestos de fórmula general (XlVa) se efectúa en la primera etapa, preferiblemente, en tetrahidrofurano y trietilamina, en la segunda etapa en el sistema agua/ácido clorhídrico. La reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 30fiC a 70SC. Como ácido para la obtención de los compuestos conforme a la invención de fórmula general (XV) se emplea con especial preferencia ácido sulfúrico concentrado. La obtención se lleva a cabo con cloruro de metileno. En otra etapa de procesamiento se emplea como base carbonato potásico. La transformación se efectúa en un intervalo de temperatura de OSC a +202C, con especial preferencia a lose La halogenación de los compuestos de fórmula general (XV) se efectúa con N-bromosuccinimida en cloruro de metileno, en presencia de azobisisobutironitrilo. La base se emplea, en general, en una proporción de 0,05 moles a 10 moles, preferida de l mol a 2 moles, referidos respectivamente a 1 mol de los compuestos de fórmulas generales (IV), (VIII), (XI) y (XlVa) . El procedimiento conforme a la invención se lleva a cabo, en general, a presión normal. Pero es posible también llevar a cabo el procedimiento a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 barias) . Los compuestos de fórmula general (III) son conocidos. Los compuestos de fórmulas generales (IV) , (VIII) y (Villa) son conocidos o pueden obtenerse análogamente a métodos conocidos. Los compuestos de fórmula general (V) son conocidos en parte o nuevos pero pueden obtenerse entonces análogamente a métodos publicados. Los compuestos de fórmula general (VII) son, como especie, nuevos y se obtienen a partir de los ácidos correspondientes . Los compuestos enantioméricamente puros de fórmula general (IX) son nuevos, con excepción de X=CH-isopropilo, y pueden obtenerse como se describe más arriba. Los compuestos de fórmulas generales (X) , (XI) , (Xla) y (XII) eon nuevos y pueden obtenerse como se describe más arriba. Los compuestos de fórmulas generales (XIV) y (XlVa) son conocidos en parte u obtenibles por métodos habituales.

Los compuestos enantioméricamente puros de fórmulas generales (XV) y (XVI) son nuevos y pueden obtenerse como se describe más arriba. Los compuestos de fórmula general (VI) son nuevos y pueden obtenerse como se describe más arriba. Los compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) tienen un espectro de actividad farmacológica no previsible. Pueden encontrar aplicación como sustancia activa en medicamentos para la reducción de las alteraciones en vasos sanguíneos y para el tratamiento de enfermedades cardiacas coronarias, insuficiencia cardiaca, alteraciones de la función cerebral, enfermedades cerebrales isquémicas, apoplejía, alteraciones de la circulación sanguínea, alteraciones de la microcirculacidn y trombosis. Además, la proliferación de células de la musculatura lisa juega un papel decisivo en la oclusión de los vasos. Los compuestos conforme a la invención son adecuados para inhibir esta proliferación y evitar, con esto, procesos ateroscleróticos . Los compuestoe conforme a la invención se distinguen por una disminución de las lipoproteínas asociadas a ApoB- 100 (VLDL y sus productos de degradación como, por ejemplo, LDL) , de la ApoB-100, de los triglicéridos y del colesterol. Con esto, poseen valiosísi ae propiedades farmacológicas, superiores en comparación con el estado de la técnica. Sorprendentemente, la actividad de los compuestos conforme a la invención consiste, en primer lugar, en una disminución o completa inhibición de la síntesis y/o liberación de lipoproteínas asociadas a ApoB-100 en células hepáticas, lo que tiene como consecuencia un descenso del nivel de VLDL en plasma. Este descenso de VLDL debe ir acompañado con un descenso del nivel en plasma de ApoB-100, LDL, triglicéridos y de colesterol; se rebajan simultáneamente, pues, varios de los factores de riesgo mencionados máe arriba, que están involucrados en alteraciones de las paredes de los vasos sanguíneos. Los compuestos conforme a la invención pueden emplearse, por eso, para la prevención y tratamiento de aterosclerosis, de adiposis, pancreatitis y del estreñimiento. 1. Inhibición de la liberación de lipoproteínas asociadas a ApoB-100 El ensayo para la comprobación de la inhibición de la liberación de lipoproteínas asociadas a ApoB-100 en célulae hepáticae se efectuó in vitro, con células hepáticas cultivadae, preferiblemente con célulae de la línea humana HepG2. Eetan célulae se cultivan en condiciones estándar en medio para el cultivo de células eucarióticae, preferiblemente en RPMI 1640 con 10% de euero de ternera fetal. Las células HepG2 eintetizan y segregan al sobrenadante del cultivo partículas de lipoproteína asociadas a ApoB-100 que, en principio, están constituidas de manera análoga a las partículas de VLDL o, bien, LDL, que se encuentran en el plasma. Estas partículas pueden identificarse con un inmunoensayo para LDL humanas. Este inmunoensayo se efectúa con anticuerpoe que fueron inducidos en conejos contra LDL humanas en condiciones estándar. Los anticuerpos anti-LDL (ac anti-LDL de conejo) se purificaron por cromatografía de afinidad en un inmunoadsorbente con LDL humana. Estos ac anti-LDL de conejo purificados se adsorben en la superficie de plástico. Convenientemente está adsorción se efectúa en la superficie de plástico de placas de microensayo con 96 pocilios, preferiblemente sobre placas MaxiSorp. Si en el sobrenadante de células Hep-G2 están presentes partículas asociadas a ApoB-100, entonces éstas pueden unirse a los ac anti-LDL de conejo insolubilizados y se origina un inmunocomplejo que está unido a la superficie de plástico. Las proteínas no unidas se separan mediante lavado. El inmunocomplejo que se encuentra en la superficie de plástico se identifica con anticuerpos monoclonales que fueron inducidos contra LDL humanas y purificados en condiciones estándar. Estos anticuerpos se conjugaron con la enzima peroxidasa. La peroxidasa transforma el sustrato incoloro TMB, en presencia de H202, en un producto coloreado. Después de la acidificación de la mezcla de reacción con S04H2, se determina la absorción específica de luz a 450 nm, que es una medida de la cantidad de partículas asociadas a ApoB-100, que fueron eegregadas al sobrenadante del cultivo por las células HepG2. Sorprendentemente, los compuestos conforme a la invención inhiben la liberación de partículas asociadas a ApoB-100. El valor IC50 indica a qué concentración de sustancia está inhibida en un 50% la absorción de luz, en comparación con el control (control de disolvente sin suetancia) . 2. Determinación de la secreción de VLDL, in vivo, en Hámster El efecto de lae euetancias ensayadas en la secreción de VLDL, in vivo, se investiga en Hámster. Para ésto se narcotizan Hámster dorados, tras medicación previa con atropina (83 mg/kg e.c.) con Ketavet (83 mg/kg s.c.) y nembutal (50 mg/kg i.p.). Cuando loe animales han perdido los reflejos se accede a la vena yugular y se encanula. A continuación, se adminietran 0,25 ml/kg de una solución al 20% de Tritón WR-1339 en solución fieiológica de cloruro sódico. Este detergente inhibe a la lipoproteína-lipasa y conduce, por eso, a una subida del nivel de triglicéridos, debido a una falta del catabolismo de las partículas de VLDL segregadas. Esta subida de triglicéridos puede tomarse como medida de la tasa de secreción de VLDL. Antes, así co o una y doe horae deepués de la administración del detergente, se extrae sangre a los animalee, mediante punción del plexo venoso retroorbital. Se incuba la sangre a temperatura ambiente durante dos horas, a continuación durante toda la noche a 4ßC, para que acabe de completarse la coagulación. Después de esto se centrifuga a 10.000 g durante 5 minutos. En el suero así obtenido se determina la concentración de triglicéridos con auxilio de un ensayo enzimático asequible en el comercio, modificado (MerckotestR Triglyceride n°- 14354) . Se ponen en contacto 100 µl de suero con 100 µl de reactivo de ensayo en placas de 96 pocilios y se incuba a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, se determina la densidad óptica a una longitud de onda de 492 nm en un aparato lector de placas automático (SLT-Spectra) . Las muestras de suero con una concentración de triglicéridos demasiado alta se diluyen con solución fisiológica de cloruro sádico. La concentración de triglicéridos contenida en las muestras se determina con auxilio de una curva estándar medida en paralelo. En este modelo, las euetancias ensayadas se adminietran, o bien por vía intravenoea inmediatamente antes de la administración del detergente, o por vía oral o eubcutánea antes de la inyección de la narcoeie. 3. Inhibición de la absorción intestinal de triglicéridos in vivo (ratas) Las sustancias cuya actividad inhibidora de la absorción de triglicéridos in vivo debe ensayarse, se administran por vía oral a ratas istar machos con un peso corporal entre 170 y 230 g. Con este fin, 18 horae antes de la administración de sustancia, se dividen los animalee en grupos de 6 animales y, a continuación, se les retira el pienso. Queda a disposición de los animales agua para beber a voluntad. Los animales de los grupos de control reciben un suspeneión acuosa de tragantina o, bien, una euepensión de tragantina que contiene aceite de oliva. La suspeneión de tragantina-aceite de oliva se obtiene con el Ultra-Turrax. Las suetanciae a eneayar se suependen directamente, antee de la administración de la suetancia, asimismo con el Ultra-Turrax, en una suspensión adecuada de tragantina-aceite de oliva. Se extrae sangre a cada rata mediante punción del plexo venoso retroorbital antes de la aplicación de la sonda faríngea, para la determinación del conteñido basal de triglicéridos en el suero. A continuación se administra, a los animales en ayunas, la suspeneión de tragantina, las suepeneionee de tragantina-aceite de oliva sin sustancia (animales de control) o, bien, lae sustancias suspendidas en una suspensión correspondiente de tragantina-aceite de oliva, mediante una sonda faríngea. El resto de lae extracciones de eangre para la determinación de la subida de triglicéridos en suero postprandial se efectúan, por lo general, 1, 2 y 3 horas después de la aplicación de la eonda faríngea. Lae muestras de sangre se centrifugan y, después de la recuperación del suero, se determinan fotométricamente los triglicéridos con un analizador EPOS 5060 (Eppendorf Gerátebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) . La determinación de los triglicéridos se efectúa, en su totalidad, enzimáticamente con un ensayo de UV comercial corriente.

La eubida de triglicéridos en suero postprandial se determina mediante sustracción al valor previo de triglicéridos de cada animal, de sus correspondientes concentraciones de triglicéridos postprandiales (1, 2 y 3 horas despuée de la aplicación) . Se promedian lae diferencias (en mmol/1) a cada momento (1, 2 y 3 horas) en los grupos, y se comparan los valores medios de la subida de triglicéridos en suero ( TG) de los animalee tratadoe con sustancia con los de los animalee que recibieron solamente la suspensión de tragantina-aceite. Se calcula, asimismo, el curso de triglicéridos en suero de los animales de control, que solamente recibieron tragantina. El efecto de la sustancia en cada momento (1, 2 ó 3 horas) ee determina como sigue y se expresa en &. % de los controles cargados con aceite. _ „. . . . ?TGsustancia-?TGcontrol-tragantina ? n? ?% subida tnglicéridos = - t — - x 100 ?TGcarga acßitß'?TGcontrol-traganbpa Efecto de 1 , 3 ó 10 mg de sustancia ensayada/kg PC p.o. sobre la subida de triglicéridoe ( % ) 2 horas después de una carga de triglicéridos en el suero de ratas en ayunas. La subida de triglicéridoe en suero de los animales de control cargados con grasa referidos al nivel de triglicéridos en suero de animales de control-tragantina corresponde al 100%. n = 6 animales por grupo La valoración estadística se efectúa con el ensayo de la t de Student, previo ensayo de la homogeneidad de la varianza. Las sustancias que a un determinado tiempo disminuyen de un modo estadísticamente significativo la subida de triglicéridos en suero postprandial (p< 0,05) en un 30% por lo menos, en comparación con el grupo de control no tratado, se contemplan como farmacológicamente activas. 4. Inhibición de la secreción de VLDL in vivo (ratas) La actividad de las sustancias ensayadas sobre la secreción de VLDL se investiga, asi iemo, en lae ratas.

Para esto, se administran a las ratas, por vía intravenosa en la vena de la cola, 500 mg/kg de peso corporal (2,5 mg/kg) Tritón WR-1339, disueltos en eolución fisiológica de cloruro sódico. El Tritón WR-1339 inhibe a la proteína-lipaea y, con esto, mediante inhibición del catabolismo de las VLDL, conduce a una subida del nivel de triglicéridos y de colesterol. Estas subidas pueden tomarse como medida de la tasa de secreción de VLDL. Se extrae sangre a los animales, antes, así como dos horas despuée de la administración del detergente, mediante punción del plexo venoso retroorbital. Se incuba la sangre a temperatura ambiente durante una hora para la coagulación y se recupera el suero mediante centrifugación a 10.000 g durante 20 segundos. A continuación, se determinan fotométricamente los triglicéridos mediante un ensayo enzimático comercial corriente (Sigma DiagnosticsR, nü 339) acoplado, a una longitud de onda de 540 nm. La medida se efectúa con auxilio de un ensayo enzimático, asimismo acoplado (Boehringer, MannheimR, n« 1442350) a una longitud de onda de 546 nm. Las muestras con concentraciones de triglicéridoe o, bien, de colesterol que sobrepasan el intervalo de medida de los métodos se diluyen con solución fisiológica de cloruro sódico. La determinación de las respectivas concentraciones en euero se efectúa en virtud de series estándar medidas en paralelo. Lae eustancias ensayadas se administran por vía oral, intravenosa o subcutánea, inmediatamente después de la inyección de Tritón. La invención se refiere, además, a la combinación de los nuevos pirimidof 1 , 2-b] Índoles de fórmula general (I) con un inhibidor de glucosidasa y/o amilasa para el tratamiento de hiperlipide ias familiares, de la adiposis (Adipositae) y de la diabetee mellitue. Son inhibidores de glucosidasa y/o amilasa, en el marco de la presente invención, por ejemplo, acarboea, adiposina, voglibosa, miglitol, emiglitato, MDL-25637, camiglibosa (MDL-73945) , tendamistato, AI-3688, trestatina, pradimicina-Q y salbostatina. Es preferida la combinación de acarbosa, miglitol, emiglitato o voglibosa con uno de los compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) indicados más arriba.

Las nuevas suetanciae activas pueden incorporarse en la forma conocida a las formulaciones habituales, como comprimidos, grageas, pildoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suepeneionee y soluciones con el empleo de excipientes o disolventes inertes, ns tóxicos, apropiados farmacéuticamente. En cada una de éetae el compueeto activo terapéuticamente debe eetar preeente en una concentración del 0,5 á 90 % en peso, aproximadamente, del total de la mezcla, esto es en cantidades que sean suficientes para alcanzar el mencionado margen de dosificación. Las formulaciones se obtienen, por ejemplo cortando la sustancia activa con disolventes y/o excipientes, dado el caso con empleo de agentes emulsionantes y/o dispersantes, donde en caso de usar agua, por ejemplo, como diluyente, pueden emplearse, dado el caso, disolventes orgánicos como coadyuvantes de dieolución. La administración se efectúa en la forma habitual, preferiblemente por vía oral o parenteral, especialmente perlingual o intravenosa. En el caso de la administración parenteral pueden emplearse soluciones de la sustancia activa, con empleo de excipientes líquidos adecuados. En la administración intravenosa se ha encontrado ventajoso, en general, administrar cantidadee de unoe 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de unos 0,01 a 0,5 mg/kg para alcanzar resultadoe de actividad, y en la adminietración oral la dosificación asciende a unos 0,01 a 20 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg. A pesar de ello puede ser necesario, dado el caso, apartarse de las cantidades mencionadas en dependencia, ciertamente, del peso corporal o bien de la vía de administración, del comportamiento individual ante el medicamento, de la naturaleza de su formulación y del momento o, bien, del intervalo de tiempo a los que se realiza la administración. Así, en algunos casos, puede ser suficiente valerse con menos de las cantidades mínimas mencionadas mientras, en otros casos, deben sobrepasarse los límites superioree citados. En caso de aplicación de cantidades más grandes puede ser recomendable repartir éstas en varias tomas individuales a lo largo del día.

Abreviaturas: Ac = Acetilo AIBN = Azobisisobutironitrilo Bn = Bencilo Bz = Benzoílo cDec = ciclodecilo CDI = N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida clorhidrato cDodec = Ciclododecilo cHept = Cicloheptilo cHex = Ciclohexilo cNon = Ciclononilo cOct = Ciclooctilo cPent = Ciclopentilo cPr = Ciclopropilo — 18-cro n-6 = 1, 4 , 7 , 10, 13 , 16-hexaoxaciclooctadecano cUndec = Cicloundecilo DCC = Diciclohexilcarbodiimida DDQ = 2, 3-dicloro-5,6-diciano-l, 4-benzoquinona dia = Diastereómero dia A = Diaetereómero con el valor Rf más grande dia B = Diastereómero con el valor Rf más pequeño DMAP = 4- (N,N-dimetilamino)piridina DME = 1, 2-dimetoxietano DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = Di etilsulfóxido ent = Enantiomero Et = Etilo HOBT = 1-hidroxi-lH-benzotriazol iBu = Isobutilo iPent = Isopentilo iPr = Isopropilo Me = Metilo Ment = (L)-mentilo Mes = Mesilo NBS = N-bromosuccinimida nBu = Butilo normal nHex = Hexilo normal nPent = Pentilo normal nPr = Propilo normal Ph = Fenilo PPA = Acido polifoefórico pTol = para-tolilo pTos = para-tosilo rae = Racemato sBu = Butilo secundario tBu = Butilo terciario TFA = Acido trifluoracético THF = Tetrahidrofurano TMS = Tetra etilsilano Receta de preparación para el eluyente BABA: Se mezclan 87,9 ml de una solución acuosa 0,06667 molar de fosfato monopotásico y 12,1 ml de una eolución acuosa 0,06667 molar de fosfato bisódico. Se agitan en embudo de decantación 60 ml de la solución así preparada con 200 ml de acetato de n-butilo, 36 ml de n-butanol y 100 ml de acético glacial y se separa la fase acuosa. La fase orgánica ee el eluyente BABA. Las mezclas disolventes empleadas: Disolvente Designación Éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 A Éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1 B Éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1 C Diclorometano: etanol = 20:1 D Éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 E Diclorometano: etanol = 50:1 F Diclorometano — G Éter de petróleo: acetato de etilo = 9:1 H Diclorometano:metanol = 19:1 I Éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1 J Diclorometano:metanol = 100:1 K Diclorometano: metanol = 100:3 L Tolueno M Tolueno: acetato de etilo = 9:1 N Tolueno: acetato de etilo = 2:1 0 Éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 P Éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 Q Éter de petróleo R Éter de petróleo: acetato de etilo = 6:1 XA Compuestos de partida Ejemplo I 4-tolil-acetato de metilo Se disuelven 300 g (1,998 mol) de ácido 4-tolil-acético en 2,5 1 de metanol, se agitan con 100 ml de ácido sulfúrico concentrado y se hierve a reflujo durante 2,5 horas. Después de esto se agita y despuée de un total de 430 g (5,1 mol) de bicarbonato sódico ( i desprendimiento de dióxido de carbono!), se evapora la mayor parte del metanol en vacío, se reparte entre agua y diclorometano y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas reunidae ee secan con sulfato sódico y ee elimina el disolvente en vacío. El residuo se deetila en alto vacío. Rendimiento: 336 g. Temperatura de ebullición: 65BC (0,5 mbar). Rf = 0,81 (tolueno: acetato de etilo = 2:1) (O). Ejemplo II 4-tolil-acetato de etilo A partir de ácido 4-tolil-acético, se obtiene el 4-tolil-acetato de etilo, análogamente a la receta del ejemplo I. Rf = 0,43 (A) Ejemplo III 4-metilfenilacetato de t-butilo Se disuelven 450 g (3 mol) de ácido 4-metilfenilacético, 1,13 1 (12 mol) de t-butanol y 90 g (0,74 mol) de dimetilaminopiridina (DMAP) en 2 1 de diclorometano. Despuée de la adición de 680 g (3,3 mol) de diciclohexilcarbodii ida (DCC) disuelta en 400 ml de diclorometano, ee agita a 25BC durante 20 horas. La urea que precipita se filtra en vacío, se lava con 200 ml de diclorometano y se lava dos veces la fase orgánica con 500 ml de ácido clorhídrico 2M y agua cada vez. La fase orgánica se seca con sulfato sódico, se concentra y se destila. Rendimiento: 408 g (66%) . Temperatura de ebullición: 73-780C (0,2 Torr).

Ej emplo IV ( 2R/2S) -2-ciclopenti l-2- (4-metilfenil ) acetato de t-butilo Se ponen 33,5 g (0,3 mol) de t-butilato potásico en 100 ml de DMF, a OdC en condiciones de exclusión de humedad, y se añaden gota a gota 51,6 g (0,25 mol) del compuesto del ejemplo III en 250 ml de DMF. Se agita a 00C durante 30 minutos, se añaden gota a gota 32,2 ml (0,3 mol) de bromuro de ciclopentilo en 150 ml de DMF a 5-152C y se agita a 252C durante 20 horas. Después de concentrar se reparte el residuo entre agua/dietiléter, se seca la fase éter sobre sulfato eódico y se concentra. El producto cristaliza. Rendimiento: 67 g (97,5%). Punto de solidificación: 51-532C.

Los compuestos racémicos de la tabla I se obtienen análogamente a la receta del ejemplo IV.

Tíibla I: Tabla I (continuación): Lds compuestos de la tabla II se obtienen análogamente a la receta del ejemplo IV; se emplean simplemente 2,5 equivalentes de la base y 2,5 equivalentes del halogenuro de alquilo (en el caso de los restos alquilo cíclicos, 1 ,2 equivalentes del de alquilo).

Tabla 11: Tabla II (continuación): e Ejemplo XXXII 1 1 Rendimiento: 20 g (57%) . 20 Punto de solidificación: 73-760C.

Tabla lll: - Tabla III (continuación): l abia lll (continuación): Los compuestos de la tabla IV se obtienen análogamente a la receta del ejemplo XXXII Tabla IV: •fe Tabla IV (continuación): Ejemplo LXII (2R/2S) -2- (2-nitrofeni l ) -2-ciano-acetato de etilo Se agitan a unos 200C, 93,4 g (832 mmol) de t-butanolato potásico y 92,4 ml (868 mmol) de cianoacetato de etilo con 680 ml de t-butanol (véase, C.A. Grob y O. Weissbach, Helv. Chi . Acta 44./ 1748 (1961)). Después de 30 minutos se hace afluir una solución de 63 g (400 mmol) de 2-cloronitrobenceno en 150 ml de t-butanol precaleptada a 60CC y se hierve a reflujo durante 10 horas. La solución de reacción enfriada a unos 200C se ajusta a un valor pH de 3 con ácido clorhídrico 2M y, a continuación, se evapora en baño de agua a 40ec (30 mbar) . El residuo se recoge sobre 1 1 de dietiléter y 500 ml de agua y la fase orgánica separada se lava después varias veces con solución acuosa de bicarbonato sódico y a continuación con agua. La solución, secada con sulfato magnésico, se evapora y el producto bruto se purifica cromatográficamente en gel de sílice 60 (Merck/40-63 µ /éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) . Rendimiento: 67,7 g (289 mmol) 72% del teórico. CCF: Rf = 0,46 (B) . 'H-RMN (CDCli, 250 MHz, TMS): d = 1,33 (t,3H); 4,31 (q,2H); ,68 (S,1H); 7,65 (m,lH); 7,73-7,81 (m,2H); 8,23 (m,lH) ppm. Los compuestos racémicos de la tabla V se obtienen análogamente a la receta del ejemplo LXII: Tabla V: Ejemplo LXVI 2-amino-3-etoxicarboni1-indol Se calientan a lOOoc, 20 g (85,4 mmol) del compuesto del ejemplo LXII en 300 ml de acetato de etilo, se mezcla en porciones, bajo vigorosa agitación, con un total de 15 g (268 mmol) de polvo de hierro y se hierve a reflujo durante 45 minutos (véase, C.A. Grob y O. Weissbach, Helv.

Chim. Acta 44., 1748 (1961)). Después del enfriamiento a unos 200C, se filtra la mezcla en vacío a través de un filtro Seitz y se lava después con 100 ml de acetato de etilo. Se evapora una considerable fracción del filtrado, se vuelve a recoger sobre dietiléter y agua y se extrae la fase orgánica con solución acuosa de bicarbonato potásico. Las fases acuosas reunidas se ajustan a pH = 3-4 con ácido clorhídrico 2M y se agita en embudo decantador con dietiléter. Finalmente, se secan las fases orgánicas reunidas con sulfato magnésico y se evapora. El producto bruto se purifica cromatográficamente en gel de sílice 60 (Merck/40-63 µm/éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1 a 1:1) . Rendimiento: 9,9 g (48,5 mmol) 57% del teórico. CCF: Rf = 0,35 (E) . 'H-RMN (d6-DMSO, 200 MHz, TMS): S = 1,32 (t,3H); 4,21 (q,2H); 6,68 (s, ancho, 2H) ; 6,82-6,92 (m,2H); 1 , rt> (m,lH); 7,54 (m,lH); 10,64 (s, ancho, 1H) ppm. Ejemplo LXVII 2-amino-indol clorhidrato Se agitan durante 2 horas a 100°-C, 30 g (147 mmol) del compuesto del ejemplo LXVI en 350 ml de ácido clohídrico concentrado acuoso (desprendimiento de dióxido de carbono) (véase R.A. Glennon y M. von Strandtmann, J. Heterocycl.

Chem. ü, 135 (1975)). La mezcla de reacción se evapora a sequedad y se agita con una mezcla disolvente de etanol:dietiléter = 1:1. El lß precipitado se filtra en vacío, el filtrado se agita como antes, pero ahora'con una cantidad menor de disolvente y se vuelve a filtrar en vacío (2d precipitado) . Las cargas de producto se secan en alto vacío sobre pentóxido de fósforo. Rendimiento: 1Q precipitado: 19,96 g (118 mraol) 81% del teórico. 20 precipitado: 2,28 g (14 mmol) 9% del teórico. CCF: Rf = 0,33 (BABA) . 'H-RMN (d6-DMS0, 300 MHz, TMS): d » 4,19 (s,2H); 7,13 (m,lH); 7,2 (m,lH); 7,31 (m,lH); 7,42 (m,lH); 9,95 (s, ancho, 1H) ; 10,17 (s, ancho, 1H) ; 12,39 (s,ancho,lH) ppm.

Ejemplo LXVIII — 2-nitro-5-cloro-bencilcianuro Se ponen 300 ml de amoníaco líquido y, agitando, se mezclan con 20 g (0,13 mol) de p-cloronitrobenceno en 125 ml de éter y 25 g (0,65 mol) de hidróxido sódico en polvo.

Después de 10 minutos de agitación a unos -35BC, se añaden gota a gota a esta suspensión, a esa temperatura, a lo largo de 40 minutos, 10,5 g (0,14 mol) de cloroacetonitrilo en 25 ml de éter. Después de 2,5 horas se finaliza la reacción mediante la adición de 25 g de cloruro amónico sólido, se evapora el amoníaco y se mantiene el volumen aproximadamente constante mediante la adición de tetraclorometano. A continuación se destila una fracción considerable del éter y la mezcla de reacción se filtra en caliente. El residuo se extrae dos veces con 300 ml de tetraclorometano caliente cada vez, se concentran los filtrados reunidos. Este residuo se extrae tres veces con 125 ml de ciciohexano caliente cada vez y el residuo se purifica cromatográficamente en gel de sílice. Rendimiento: 5 g (20%, bibl. 75%). Rf = 0,32 (éter de petróleo: acetato de etilo 10:1) (P) .

'H-RMN (200 MHZ, CDClj) : 5 = 4,22 (s,2H); 7,56 (dd,lH); 7,76 (d,lH); 8,19 (d,lH) ppm. "~ EM (Cl, NH3) : 214 ( (M+NH * , 100%) . Ejemplo LXIX 2-nitro-5-metoxi-bencilcianuro Se agitan a 500C durante 18 horas, 44,0 g (0,167 mol) del compuesto del ejemplo LXIV en 450 ml de solución ÍN de carbonato sódico. Después del enfriamiento a temperatura ambiente se filtra el precipitado en vacío y se seca en vacío (0,1 Torr) a 50ßc Rendimiento: 21,6 g (67%). P. de f . : 78BC. 'H-RMN (200 MHz, CDC1,) : S = 3,95 (s,3H); 4,26 (s,2H); 6,98 (dd,lH); 7,18 (d,lH); 8,27 (d,lH) ppm. EM (Cl, NH3) : 210 ( (M+NH * , 100%) . Los compuestos de la tabla VI se obtienen análogamente a la receta del ejemplo LXIX: Tabla VI Ejemplo LXXII 2-amino-5-clorobencil-cianuro Se suspenden 5,0 g (0,025 mol) del compuesto del ejemplo LXVIII y 4,6 g (0,039 mol) de estaño en 40 ml de isopropanol y se mezclan poco a poco, a 10°-C en atmósfera de argón, con 21 ml de ácido clorhídrico concentrado. Tras la adición completa, se separa el baño refrigerante, de manera que la temperatura alcanza en el interior los 35-40SC. Después de unas 1,5 horas el estaño está casi disuelto y la adición de hidróxido sódico ÍN a una muestra de la solución de la reacción ya no origina coloración azul. Entonces se concentra la mezcla de reacción hasta unos 15 ml, se filtra, se disuelve el residuo en 50 ml de agua y se filtra nuevamente. A unos 50C se ajusta el filtrado a pH 8,0 con unos 12 ml de hidróxido sódico al 30%, se filtra el precipitado y se lava dos veces con 25 ml de agua cada vez. Se extraen entonces tres veces las tortas de filtro con 25 ml de isopropanol en ebullición cada vez y el filtrado se concentra en vacío y "se seca. Rendimiento: 2,5 g (60%). 'H-RMN (200 MHz, CDClj) : 5 = 3,55 (s,2H); 3,70 (s, ancho, 2H) ; 6,69 (d,lH); 7,14 (dd,lH); 7,21 (d,lH) ppm. EM (El) : 166 (M+,74%) . Los compuestos de la tabla VII se obtienen análogamente a la receta del ejemplo LXXII: Tabla vil Ejemplo LXXVI 2-amino-5-cloro-indol clorhidrato Se disuelven 1,2 g (0,053 mol) de sodio en 30 ml de isopropanol. A esta solución se añaden, a unos 800C, 2,5 g (0,015 mol) del compuesto del ejemplo LXXII en 15 ml de isopropanol y a continuación se hierve a reflujo durante 1,5 horas. La solución de reacción se mezcla a 602C con 15 ml de agua, se separa en vacío una fracción considerable del isopropanol y se filtra el precipitado. Este se recoge entonces en 12 ml de isopropanol, se mezcla con 1 ml de agua y se ajusta a pH 2,0 con ácido clorhídrico en etanol.

Tras concentrar de nuevo, se cristaliza en agua-acetona y se seca en vacío. Rendimiento: 1,6 g (53%). 'H-RMN (200 MHZ, CDC13): 5 = 4,22 (s,2H); 7,24 (d,lH); 7,37 (d,lH); 7,51 (d,lH); 10,18 (s,lH); 10,40 (s,lH); 12,58 (s,lH) ppm. EM (El) : 166 (M*,100%) . Los compuestos de la tabla VIII se obtienen análogamente a la receta del ejemplo LXXVI: Tabla VIII Ejemplo LXXX 2,4-dimetil-pirimido[l, 2-d] indol Se transforman 22 g (131 mmol) del compuesto del ejemplo LXVII, a unos 200C, con 16,7 ml (196 mmol) de 2,4-pentanodiona en 200 ml de piridina (véase A.N. Kost, R.S. Sagitullin, V.I. Gorbunov y N.N. Modyanov, Khi . Geterosikl. Soedin 6, 359-363 (1970); traducción inglesa 334-337) . Despuée de 20 horas, se recoge la mezcla de reacción sobre 1,2 1 de agua y el precipitado que se deposita se filtra en vacío. La sustancia sólida en bruto se lava varias veces con agua, se filtra bruscamente en vacío y se seca en alto vacío sobre pentóxido de fósforo. Rendimiento: 22,5 g (115 mmol), 88% del teórico. CCF: Rf = 0,31 (B) . 'H-RMN (CDCIJ, 300 MHz, TMS): 5 = 2,51 (s,3H); 2,93 (s,3H); 6,19 (s,lH); 6,77 (s,lH); 7,25 (m,lH); 7,38 (m,lH); 7,83 (m,lH); 8,05 (m, 1H) ppm. EM (El) : 166 (M+,100%) . Los compuestos de la tabla IX se obtienen análogamente a la receta del ejemplo LXXX: Tabla IX: Ejemplo XCII 2 (R/S) -ciclopentil-2- (4- (2 , 4-dimetilpirimido[ 1 , 2-a] indol-9-il-metil) fenil) acetato de t-butilo Se mezclan a unos 200C en atmósfera de argón, 6,57 g (33,5 mmol) del compuesto del ejemplo LXXX, 26,1 g (50,2 mmol) del compuesto del ejemplo XXXII y 10,9 g (33,46 mmol) de carbonato de cesio en 70 ml de N,'N-dimetilformamida (DMF) exenta de agua, y se agita durante 45 minutos en baño de aceite a l20oc. La mezcla de reacción enfriada se vierte sobre agua fría y se extrae con dietiléter. La fase orgánica se seca con sulfato magnésico y se evapora. El producto bruto así obtenido se agita con metanol, se filtra en vacío, se lava después con metanol y se seca en alto vacío sobre pentóxido de fósforo, lo rendimiento: 8,02 g (17,1 mmol), 51% del teórico. El filtrado, evaporado, se purifica cromatográficamente sobre gel de sílice 60 (Merck/40-63 µ /éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 5:1). 2° rendimiento: 1,40 g (3,0 mmol), 9% del teórico. CCF: Rf = 0,44 (C) . 'H-RMN (CDCIJ, 200 MHz, TMS): 5 = 0,93 (m, 1H) ; 1,36 (s,9H); 1,14-1,71 (m,6H); 1,85 (m,lH); 2,38 (m,lH); 2,51 (s,3H); 2,92 (s,3H); 3,06 (d,lH); 4,46 (s,2H); 6,15 (s,lH) 7,12-7,34 (m,6H); 7,63 (m,lH); 8,05 (m, 1H) ppm. Los compuestos racémicos de la tabla X se obtienen análogamente a la receta del ejemplo XCII: Tabla X: Tabla X (continuación): Tabla X (continuación): Ejemplo CXXI imetilpirimido[l,2- 8,00 g (17,1 mmol) n 14 ml de ácido de dioxano a una enfriar la solución ua y se ajusta a un ico acuoso 2M. El se filtra en vacío, se lava varias veces con agua y se seca en alto vacío sobre pentóxido de fósforo.

Los compuestos racémicos de la tabla XI se obtienen análogamente a la receta del ejemplo CXXI: Tabla XI: Tabla XI (continuación): Ejemplo CXLV ácido 2-(S)-2-ciclopentil-2-(4-( (2 , 4-dimetil-3-etil-pirimido[ 1, 2-a] indol-9-il) metil) fenil) acético Se hierven a reflujo durante 4 horas, 445 mg (0,769 mmol) del compuesto del ejemplo CXIV en 6 ml de ácido fórmico y 3 ml de ácido bromhídrico del 48%, después de lo cual se vierte sobre agua y se ajusta a pH = 2 con bicarbonato sódico. El precipitado que se origina se filtra en vacío, se lava con agua, se filtra bruscamente en vacío, se lava después con éter de petróleo y nuevamente se filtra bruscamente en vacío. El rendimiento bruto tras el secado en vacío sobre pentóxido de fósforo asciende a 242 mg. Las aguas madres de este procesamiento se recogen con dietiléter y agua, se extrae después la fase acuosa con el éter, se secan las fases orgánicas reunidas con sulfato magnésico exento de agua y se elimina el disolvente en vacío (al final en alto vacío) .

Rendimiento bruto: 50 mg. Las cargas de producto reunidas se purifican cromatográficamente sobre gel de sílice 60 (Merck/diclorometano: etanol « 100:1). Rendimiento: 259 mg. Rf = 0,30 (B) . Los compuestos de la tabla XII se obtienen análogamente a la receta del ejemplo CXLV: Tabla XII: Ejemplo CXLVIII ácido 2 (R/S) -2-ciclohexil-2-(4-( (2 , 4-dimetil-pirimido[l, 2-a) indol-9-il) metil) fenil) acético Se transforman a 60CC durante 72 horas, 4,16 g (9,45 mmol) del compuesto del ejemplo CV en 132 ml de hidróxido sódico acuoso ÍM y 200 ml de 1,4-dioxano. Se evapora la mezcla de reacción hasta unos 150 ml, se mezcla con 400 ml de agua y, a OdC, se ajusta a un valor pH de 2,5 con ácido clorhídrico acuoso 2M. El precipitado que se origina con esto se filtra en vacío, se lava con agua, se filtra bruscamente en vacío y se seca en vacío sobre pentóxido de fósforo. Rendimiento: 3,5 g. Rf = 0,20 (B) . Los compuestos racémicos de la tabla XIII se obtienen análogamente a la receta del ejemplo CXLVIII: Tabla XIH Los compuestos de la tabla XIV se obtierien-análogamente a la receta del ejemplo XCII: Tabla XIV Tabla XIV (continuación) : Los compuestos de la tabla XV se obtienen análogamente a la receta del ejemplo CXXI : Tabla XV: Tabla XV ( continuación) Ej emplo CLXIV 2 (R/S) -2-ciclopentil-2- ( 3-tolil) -acetato de metilo El compuesto del enunciado se obtiene a partir de 2- (3-tolil) -acetato de metilo, análogamente a la receta del ejemplo IV. Rf = 0,56 (P) . Ejemplo CLXV 2(R/S)-2-(3-bromometil-fenil)-2-ciclopentil-acetato de metilo El compuesto del enunciado se obtiene a partir del compuesto del ejemplo CLXIV, análogamente a la receta del ejemplo XXXII. Rf = 0,40 (P) . Ejemplo CLXVI ácido 2 (R/S) -2-ciclopentil-2-(4-metilfenil) -acético En un tanque agitado de 40 1 con torre lavadora acoplada, se disuelven 2,0 kg (7,2 mol) del compuesto del ejemplo IV en 4 1 de dioxano. Después de la adición de 4,5 1 de ácido clorhídrico concentrado se agita a 50fiC hasta transformación completa (3 horas) . La mezcla de reacción se mezcla con hielo y se ajusta a pH = 12 con hidróxido sódico concentrado. Después de la adición de agua hasta disolución completa de la sustancia sólida, se lava con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con hidróxido sódico diluido y las fases acuosas reunidas se ajustan a pH = 1 con ácido clorhídrico concentrado, con refrigeración. Se lava dos veces con acetato de etilo, se seca sobre sulfato sódico y se concentra. Rendimiento: 1,27 kg ; 81% del teórico. Punto de fusión: 920C. Rf = 0,20 (éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1). ?-RMN (CDC13, 200 MHz, TMS): 6 = 0,98 (m,lH); 1,20-1,71 (m,6H); 1,82-2,05 (m,lH); 2,31 (s,3H); 2,52 (m,lH); 3,21 (d,lH); 7,10 (m,2H); 7,21 (m,2H); 11,90 (ancho, s,lH) ppm. Ejemplo CLXVII ácido (S) -(+) -2-ciclopentil-2-(4-metilfenil) -acético A una suspensión de 560 g (2,57 mol) del compuesto del ejemplo CLXVI en 4 , 8 1 de agua se le añaden, agitando, 2,4 1 de THF y 129,7 g (1,28 mol) de trietilamina. La solución que se origina se calienta a 60°-C, se añaden 155,4 g (1,28 mol) de (S) - (-) -fenetilamina y la suspensión que se origina se agita a 602C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a 20QC, el precipitado se filtra en vacío, se lava con 2,4 1 de agua/THF (2:1) y se seca en vacío.

Rendimiento: 360 g de sal fenetilamonio; 41,3% del teórico, referido al racemato, ejemplo nd CLXVI. Se suspenden 745 g (2,2 mol) de la sal fenetilamonio en 3 1 de agua, se acidifica con ácido clorhídrico diluido (1:1) (pH = 1) y se agita durante 30 minutos. La suspensión oleosa se lava tres veces con 1 1 de diclorometano cada vez, las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato sódico y se concentra, con lo que el residuo cristaliza. Rendimiento: 475 g; 37,3% del teórico, referido al racemato, ejemplo n« CLXVI. ee: 96,3% (HPLC) . P. de f . : 660C. Mediante cristalización de la sal fenetilamonio en THF y liberación del ejemplo nß CLXVII como se describe más arriba, se obtiene el enantiómero puro: ee: >99,5% (HPLC). "~ Valor rotatorio: [a]20D = +59,55 (etanol/c = 0,85). El método HPLC para la determinación del valor del ee es el siguiente (el compuesto racémico del ejemplo CLXVI sirve como comparación) : Columna: Chiracel OJ (Daicel) Tamaño de partícula: 10 µ Empaquetamiento: 250 x 2 mm (Fa. Grom) Fase móvil: n-heptano: 2-propanol = 97:3 Flujo: 0,2 ml/min Presión a la entrada: 22 barias Ejemplo CLXVIII (S) -(+) -2-ciclopentil-2-(4-metilfenil)acetato de t-butilo A una solución de 465 g (2,13 mol) del compuesto del ejemplo CLXVII en 1,4 1 de diclorometano se le añaden 6 ml de ácido sulfúrico concentrado, ajustándose una temperatura de unos ÍO^C. En un recipiente Dewar se condensan 550 ml (5 moles) de isobuteno y ee añaden de una vez a la solución de educto. La mezcla de reacción se agita durante la noche. Para el co pletamiento de la transformación se vuelven a añadir 6 ml de ácido sulfúrico concentrado y 500 ml de isobuteno y se agita durante la noche. Después de la adición de 40 g de carbonato potásico de agita durante 3 horas y, después de esto, se añaden 2 1 de agua, con lo que que al principio ee origina un fuerte desprendimiento de gases. Se lava tres veces con 2 1 de diclorometano cada vez, las fases orgánicas reunidas se lavan con 5 1 de solución de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico y se concentra hasta un aceite que va cristalizando poco a poco.

Rendimiento: 480 g; 82% del teórico. Punto de fusión: 450C. R, = 0,90 (tolueno: acetato de etilo = 8:2). Ejemplo CLXIX (S) -(+) -2-(4-bromometilfenil) -2-ciclopentil-acetato de t-butilo En un matraz de 10 1 se disuelven a reflujo 480 g (1,75 mol) del compuesto del ejemplo CLVIII en 3,4 1 de tetraclorometano y se mezclan con 70 g de un total de 311 g (1,75 mol) de NBS así como con 14 g (0,085 mol) de AIBN. La reacción se instaura después de 1 hora, aproximadamente, de reflujo; después de la extinción se añade más NBS en fracciones de 50 g. Después de 5 horas a reflujo y de dejar estar durante la noche a temperatura ambiente, se enfría a OdC para el procesamiento, se filtra en vacío la succinimida y se lava deepués con 600 ml de tetraclorometano. Los filtrados reunidos se concentran y el disolvente residual se elimina en vacío hasta pesada constante. Rendimiento bruto: 570 g; 100% del teórico, aprox.

HPLC: 68,8% (15,5% de educto; 10,1% compuesto dibromado) La sustancia pura se obtiene mediante cromatografía en columna Rf = 0,42 (Q) . 'H-RMN (CDC13, 200 MHz, TMS): d = 0,98 (m,lH); 1,22-1,71 (m,6H); 1,40 (s,9H); 1,90 (m,lH); 2,47 (m, 1H) ; 3,16 (d,lH); 4,49 (s,2H); 7,32 (m,4H) ppm. Ejemplo CLXX 2- (4-tolil) -acetato de (L)-mentilo Se ponen 3,15 kg de ácido p-tolilacético y 9,45 1 de tolueno. Agitando y con refrigeración se añaden 3,115 kg de L-mentol y 21,4 ml de ácido metanosulfónico. A continuación se calienta a la temperatura de reflujo y durante 16-20 horas se separa mediante un separador de agua la cantidad de agua correspondiente. Después del enfriamiento a temperatura ambiente se agita una vez con 4,41 1 de solución saturada de bicarbonato sódico y dos veces con 4,41 1 de agua cada vez. Se elimina el disolvente de la fase orgánica, que arroja 5,725 kg del compuesto deseado (CG 99,9%, tiempo de retención 19,49 minutos). ?-RMN (CDCI3, ppm): 7,05-7,15 (4H,m); 4,55 (lH,txd); 3,5 (2H,s); 2,8 (3H,s); 0,65 (3H,s). Ejemplo CLXXI 2- (S) -2-ciclopentil-2-(4-tolil) -acetato de (L)-mentilo Me Se disuelven 1,575 kg de t-butanolato potásico en 3,75 1 de DMF a temperatura ambiente. Se enfría a 108C y se hacen afluir a esa temperatura, en el margen de 45 minutos, 2,678 kg del compuesto del ejemplo CLXX y se lava después con 0,375 1 de DMF. En el margen de 1 a 2 horas se bombean, ahora con total refrigeración, 1,658 kg de bromuro de ciclopentilo. La suspensión se agita sin refrigeración durante l hora más y luego se enfría a -7ac. Al alcanzarse -102C se siembra el diastereómero correcto y se vuelve a enfriar a -7dC. Tras alcanzarse -7SC se agita a esta temperatura durante 3 a 4 horas. El procesamiento se efectúa mediante incorporación de la suspensión de reacción a una mezcla de 1,5 kg de hielo y 6 kg de agua. Después de esto se agita la mezcla durante la noche, entre 0 y 20C. El procesamiento se efectúa mediante filtración en vacío de la suspensión y lavado de los cristales con un total de 2,5 1 de agua. Los cristales se secan a 45fiC en armario eecador a vacío. Se obtienen 3,289 kg de una mezcla de diastereómeros de 85 a 15. Se disuelven 4,345 kg de una mezcla obtenida como se describe máe arriba en 21,75 1, a 30 a 352C. Deepuée de la siembra con el diastereómero correcto y enfriamiento a temperatura ambiente, ee agita durante la noche y a la mañana siguiente ee enfría a 0 hasta 5BC. Después de 1 a 2 horas a esta temperatura ee filtran los cristalee en vacío, se seca y se cristaliza de nuevo. Mediante la repetición una o dos veces de la cristalización en metanol, puede obtenerse material con una pureza de diastereómero de > 99,5% (tiempo de retención en CG: 22,61 minutos). El rendimiento en compuesto del enunciado enantioméricamente puro eetá en el 65-70% sobre las etapas de ciclopentilación y purificación por cristalización y puede aumentarse al 75-80% mediante recristalización o bien mediante epimerización de las aguas madres con t-butanolato potásico en DMF y nueva cristalización de la mezcla bruta de diastereómeros. 13C-RMN (CDClj, señalee CH, ppm): 128,90; 128,92; 73,96; 57,85; 46,92; 43,13; 31,28; 25,96 ppm. Ejemplo CLXXII 2-(S) -2-(4-bromometilfenil) -2-ciclopentil-acetato de (L)-mentilo Se calientan 1,40 kg del compueeto del ejemplo CLXXI en 13,74 1 de clorobenceno a 802C. Deepués de eeto se añaden 0,618 kg de 1 , 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína y se sigue calentando hasta 85ßC. A eeta temperatura ee añaden ahora, para iniciar la reacción, 20,4 g de AIBN. Después del comienzo de la reacción, la temperatura sube a 90 hasta 105SC, pero luego vuelve a bajar a unos 858C. Se hace reaccionar durante un total de 2 horas. Deepués de esto ee enfría el contenido del tanque a temperatura ambiente y ee agita deepués durante 1 hora. Se filtran en vacío los cristalee precipitadoe y ee elimina el dieolvente del filtrado. El aceite residual ee, eegún análisis por HPLC (tiempo de retención: 14,68 minutos), del 61,2%. Se obtienen 1,69 kg. La mezcla puede emplearse en bruto en las alquilaciones siguientes. La cromatografía y posterior cristalización arrojan un polvo blanco de punto de fusión 57-582C, con análisis CH correcto. 'H-RMN (CDC13, ppm): 7,3 (4H,s); 4,65 (lH,txd); 4,45 (2H,s); 3,35 (lH,d) ; 0,65 (3H,d) .

Ejemplo CLXXIII 2- (R/S) -2-fenil-2-(4-metilfenil) acetato de metilo Se disuelven 21,0 g (100 mmol) de 2-fenil-l-(4-metilfenil) -1-oxoetano y 38,8 g (120 mmol) de yodobencenodiacetato en 300 ml de ortoformiato de trimetilo. A esta solución se le añaden 19,6 g de ácido sulfúrico concentrado y se agita la solución a 60SC durante 6 horas. Se enfría la solución a temperatura ambiente, ee diluye con agua y ee extrae con dietiléter. Lae faeee orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico y se procesan en rotavapor. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna. ~~ Rendimiento: 13,1 g (55%). Rf = 0,33 (Q) . EM (FAB): 241 (25%), 181 (100%). ?-RMN (200 MHz, CDC13, TMS) : <S = 7,3 - 7,10 (m,9H) ; 4,99 (S,1H) ; 3,73 (e,3H); 2,31 (e,3H) ppm. Ejemplo CLXXIV 2-(R/S)-2-(4-clorofenil)-2-(4-tolil)acetato de metilo Análogamente a la receta del ejemplo CLXXIII se obtiene el compueeto del enunciado: Rf = 0,41 (Q) . Los compuestos racémicos de la tabla XVI se obtienen análogamente a la receta del ejemplo XXXII: Tabla XVI Ejemplos de obtención Ejemplo 1 N-(2(R)- y 2 (S) -2-ciclopentil-2- (4- (2 , 4-dimetil-pirimido[ 1, 2-a] indol-9-il-metil) fenil) -acetil) - (R) fenilglicinol Se transforman a unos 200C durante 20 horas, 1,88 g (4,56 mmol) del compueeto del ejemplo CXXII en 20 ml de diclorometano con 0,63 g (4,56 mmol) de (R) -fenilglicinol, 0,68 g (5,00 mmol) de 1-hidroxi-lH-benzotriazol (HOBI) , 1,01 g (5,20 mmol) de • - (3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida (CDI) clorhidrato y 1,27 g (9,12 mmol) de trietilamina. Deepuée de eeto ee trata la eolución de reacción en primer lugar con un tampón de pH = 2 (Merck) , luego ee eeca con eulfato magnéeico y se evapora. La mezcla bruta de diastereómeroe se purifica sobre gel de sílice 60 (Merck/40-63 µ /dicloro etano: etanol = 20:1). Rendimiento: 2,20 g (4,14 mmol) 91% del teórico. La separación de los isómeroe (ejemploe 2 y 3) ee consigue cromatográficamente.

Se disuelven 452 mg del producto descrito en el ejemplo 1 en 10 ml de acetonitrilo, 13 ml de metanol y 2 ml de agua y la solución obtenida se aplica en varias etapas de inyección sobre la columna de HPLC. Fase estacionaria: Kromasil 100 C18 5 µm. Temperatura: 500C. Flujo: 20 ml/min. Eluyente: Acetonitrilo:agua:metanol = 37,5:25:37,5.

Loe eluatos se reúnen despuée de la detección UV (230 nm) y primero ee evaporan en vacío, deepuée, para la eliminación del dieolvente residual, ee liofiliza. Diastereómero A (ejemplo 2) : 176 mg. Diastereómero B (ejemplo 3) : 160 mg. Ejemplo 2 N- (2 (S) -2-ciclopentil-2-(4-(2 , 4-dimetil-pirimido [ 1,2-a] indo1-9-il-metil) fenil) -acetil) -(R) fenilglicinol CCF: Rf = 0,19 (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) (E) P. de f.: 208SC (sin corregir).

?-RMN (CDC13, 300 MHz, TMS): d = 0,97 (m,lH); 1,26 (m,lH) 1,38-2,02 (m,6H); 2,28 (m,lH); 2,51 (s,3H); 2,55 (m,lH) 2,94 (e,3H); 3,03 (d,lH); 3,77-3,89 (m,2H); 4,48 (e,2H) 4,94 (m,lH); 5,99 (d,lH); 6,17 (s,lH); 6,96-7,00 (m,2H) 7,10-7,34 (m,9H); 7,67 (m,lH); 8,07 (m,lH) ppm. Ejemplo 3 N- ( 2 (R) -2-ciclopentil-2- (4- (2 , 4-dimetil-pirimido [ 1,2-a] indol-9-il-metil) fenil) -acetil) -(R) fenilglicinol CCF: Rf = 0,19 (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) (E) P. de f.: 191BC (sin corregir). ?-RMN (CDCI3, 200 MHz, TMS): d = 0,97 (m,lH); 1,22 (m,lH); 1,36-1,68 (m,6H); 1,86 (m, 1H) ; 2,49 (m,lH); 2,52 (s,3H); 2,94 (s,3H); 3,01 (d,lH); 3,66-3,81 (m,2H); 4,48 (e,2H); 4,93 (m,lH); 6,07 (d,lH); 6,18 (e,lH); 7,13-7,37 (m,HH); 7,66 (m,lH); 8,06 (m,lH) ppm. La configuración absoluta de los ácidos carboxílicos enantioméricamente puros 2-(S)- y 2- (R) -2- (4- (quinolin-2- il- etoxi) -fenil) -2-ciclopentano-acetilcarboxílico (véase documento EP 509 359) es conocida, de manera que pueden deducirse lae configuraciones absolutas de las amidas ej . n0- Cl y ej . n0- C2 obtenidas a partir de éstoe análogamente a la receta para los ejemplos 1 y 2. Los espectroe ?-RMN de loe doe productos diastereómeros (200 MHz, d6-DMSO, TMS para el ejemplo n« Cl y 250 MHz, d6-DMSO, TMS para el ejemplo no 2/ilustración 1) exhiben significativas diferencias en la parte aromática. La señal del H del resto fenilo del ejemplo ni Cl a unas 7,1 ppm (3H) y 7,3 ppm (2H) , las señalee del H del ejemplo n» C2 a unae 7,3 ppm. Este hallazgo ee tranemite a los compuestoe de loe ejemploe 2 y 3 (ilustración 2) así como a otros derivados de este tipo y así se determinaron las configuraciones absoluta y relativa indicadae. Loe compueetoe de la tabla 1 se obtienen análogamente a la receta de loe ejemplos 1, 2 y 3: Tabla 1 Tabla 1 (continuación): L Tabla 1 (continuación): Tabla 1 (continuación): -J Los compuestos de la tabla 2 se obtienen análogamente a la receta de los ejemplos 1, 2 y 3 Tabla 2: V 0 Los compuestos de la tabla 3 se obtienen análogamente a la receta del ejemplo 1 Tabla 3: Tabla 3 (continuación): Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. Pirimido[ l, 2-a] Índoles de fórmula general (I) caracter za o porque A, D, E, G, L y M son iguales o distintos y representan hidrógeno, halógeno, triflúormetilo, carboxi, hidroxilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono respectivamente o alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, por su parte, puede estar sustituido por hidroxilo o por alcoxi lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, R1 y R2 son iguales o distintos y representan hidrógeno, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, o representan fenilo que, dado el caso, está sustituido por halógeno o triflúormetilo, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono un anillo cicloalquilo de 4-8 eslabones, y R3 representa fenilo que, dado el caso, está hasta trisustituldo por sustituyentes iguales o distintos nitro, carboxi, halógeno, ciano o por alquenilo o alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono respectivamente o por alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por hidroxilo, carboxi o por alcoxi o alcoxicarbonilo, lineal o ramificado, con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, y/o, dado el caso, está sustituido por un grupo de fórmula -OR4 ó -NR5R6, en donde R4 significa hidrógeno o alquilo o alquenilo, lineal o ramificado, con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, R5 ó bien R6 son iguales o distintos y significan fenilo, hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono o significan acilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por un grupo de fórmula en donde R7 y R8 son iguales o distintos y significan hidrógeno o acilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, dado el caso en una forma isómera y sus sales. Pirimido[l,2-a] Índoles de fórmula según la reivindicación 1, caracterizados porque A, D, E, G, L y M son iguales o distintos y representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, triflúormetilo, carboxi, hidroxilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono respectivamente o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que, por su parte, puede estar sustituido por hidroxilo o por alcoxi lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, R1 y R2 eon iguales o distintos y representan hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o representan fenilo que, dado el caso, está sustituido por flúor, cloro o bromo, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono un anillo cicloalquilo de 4-7 eslabones representa fenilo que, dado el caso, está hasta trisustituído por sustituyentes iguales o distintos nitro, carboxi, flúor, cloro, bromo, ciano, por alquenilo o alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono respectivamente o por alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por hidroxilo, carboxi o por alcoxi o alcoxicarbonilo, lineal o ramificado, con hasta 5 átomos de carbono respectivamente , y/o, dado el caso, está sustituido por un grupo de fórmula -OR4 ó -NR5R6, en donde R4 significa hidrógeno o alquilo o alquenilo lineal o ramificado, con hasta 4~átomos de carbono respectivamente, R5 y R6 son iguales o distintos y significan fenilo, hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, o significan acilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por un grupo de fórmula -NR7R8, en donde R7 y R* son iguales o distintos y significan hidrógeno o acilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, dado el caso en una forma isómera y sus sales. Pirimido[l,2-a] índoles de fórmula según la reivindicación 1, caracterizados porque A, D, E, G, L y M son iguales o distintos y representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, triflúormetilo, carboxi, hidroxilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono respectivamente o alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, R1 y R2 son iguales o distintos y representan hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciclopentilo o ciclohexilo, o representan fenilo que, dado el caso, está sustituido por flúor, cloro o bromo, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono un anillo cicloalquilo de 5-7 eslabones y R3 representa fenilo que, dado el caso, está hasta trisustituído por sustituyentes iguales o distintos hidroxilo, tr i f lúor et i lo , triflúor etoxi , carboxi, o por alcoxi, alquilo o alcoxicarbonilo, lineal o ramificado, con hasta 3 átomos de carbono respectivamente, dado el caso en una forma isómera y sus sales. Pirimido[l, 2-a) índoles según la reivindicación 1 a 3, como medicamento. Procedimiento para la producción de pirimido[l, 2-a] índoles según la reivindicación l a 3, caracterizado porque se amidan ácidos carboxílicos racémicos o, también, ya enantioméricamente puros, o sus derivados activados, de fórmula general (II) racémico o enantioméricamente puro en la cual A, D, E, G, L, M, R1 y R2 tienen el significado indicado, y Rv representa hidroxilo o un resto activante, preferiblemente cloro, con fenilglicinoles de fórmula general (III) en la cual R3 tiene el significado indicado en disolventes inertes, dado el caso, en presencia de bases y/o sustancias coadyuvantes. Medicamento que contiene, por lo menos, un pirimido[l, 2-a] indol según la reivindicación 1 a 3. Medicamento caracterizado porque contiene, por lo menos, un tratamiento de aterosclerosis. Ácidos carboxílicos de fórmula general (II) caracterizados porque A, D, E, G, L y M son iguales o distintos y representan hidrógeno, halógeno, triflúormetilo, carboxi, hidroxilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono respectivamente o alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, por su parte, puede estar sustituido por hidroxilo o por alcoxi lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, R1 y R2 son iguales o distintos y representan hidrógeno, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, o representan fenilo que, dado el caso, está sustituido por halógeno o triflúormetilo, o R' y R2 forman junto con el átomo de carbono un anillo cicloalquilo de 4-8 eslabones, y R9 representa hidroxilo o un resto activante, y sus sales. Procedimiento para la producción de ácidos carboxílicos según la reivindicación 8 a partir de compuestos de fórmula general (IV) , en la cual R' y R2 tienen el significado indicado, T representa un grupo saliente típico como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, tosilato o esilato, preferiblemente bromo, y R10 representa alquilo (C,-C4) , caracterizado porque, por reacción con compuestos de fórmula general (V) en la cual A, D, E, G, L y M tienen el significado indicado, en disolventes inertes, dado el caso en presencia de bases, se obtienen los compuestos de fórmula general (VI) en la cual A, D, E, G, L, M, R1, R2 y R10 tienen el significado indicado más arriba, y a continuación se saponifica el éster siguiendo métodos habituales. 10. Uso de pirimido[l, 2-a) índoles según la reivindicación 1 a 3 para la producción de medicamentos.