MXPA97001991A - Copolimero y mezclas absorbibles de 6,6-dialquil-1,4-dioxepan-2-ona y su dimero ciclico - Google Patents
Copolimero y mezclas absorbibles de 6,6-dialquil-1,4-dioxepan-2-ona y su dimero ciclicoInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un copolímero que consta de una primera unidad de repetición de la fórmula química:en la cual R1 y R2 son independientemente grupos alquilo seleccionados entre el grupo que consta de los grupos d emetilo, etilo y propilo y se genera una segunda unidad de repetición de un monómero seleccionado entre el grupo deácido glicolico,ácido láctico, glicólido, láctido (1, d, dl y meso), 3-metil-1,4-dioxan-2,5-diona, 3,3-dietil-1,4-dioxan-2,-ona, 1,4-dioxan-2-ona, 1,4-dioxepan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona, 1,4-dioxan-2-ona, 1,4-dioxepan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona, delta-velerolactona,épsilon-decalatona, pivalolactona, gama-butilrolactona, carbonato de etileno, 1,3-dioxan-2-ona, 4,4-dimetil-1,3-dioxan-2-ona,épsilon-caprolactona y combinaciones de los mismos y la primera unidad de repetición es menos del 45%en peso del peso total del copolímero.
Description
COPOLIMERO Y MEZCLAS ñBSORBIB ES DE 6 ,6-DIRLQUIL-l ,4-DIOXEPflN- 2-ONR Y SU DIMERQ CÍCLICO
CAMPO DE LR INVENCIÓN
Esta invención se refie?^e a copolímeros y mezclas derivadas de 6,6-dialquil-l,4-dioxepan-2-ona, y su dímero ciclico, 3/3,10,10-tetra-alquil-l/5,B,12-te aoxaciclo-tetradecan-7, 14-diona, y especialmente a copolímeros cristalinos y mezclas de los mismos que tienen propiedades mecánicas y biológicas que son convenientes para la preparación de suturas y dispositivos quirúrgicos absorbibies.
ANTECEDENTES DE Lfl INVENCIÓN
En la Patente Norteamericana No. 5,442,032, flrnold y otros describen la síntesis y caracterización de poliCl,4-dioxe?an-2-onal , y una variedad de copolírneros estadísticamente aleatorios y en bloque compuestos de las unidades repetidas de glicólido, L-láctido, 1 ,4-dioxan-2-ona, y l,4-dioxepan-2--ona. En vista de que es lenta la cristalización de poliCl,4-dioxepan-2-ona] , solamente se hilan exitosamente en fibras los copolirneros con velocidades de cristalización razonablemente altas. En otras palabras, solamente los copol.ímeros compuestos predominantemente de unidades repetidas de glicólido, L-iáctido, o l,4-dioxan-2-ona se encontraron tratables en estado fundido. En contraste, Doddi y otros, en la Patente Norteamericana No. 4,052,988, describen homopolímeros y copolímeros de 1 ,4-dioxe?an~2-ona para usarse como suturas sintéticas absorbibles, tendones y similares. Los polímeros descritos por Doddi y otros contienen predominantemente 1,4-dioxepan-2-ona, y hasta 50% en peso de otro monómero copolimerizable tal como láctido o glicólido. De forma similar, la Patente Norteamericana 5,252,701, de Jarrett y otros, deecribe también copolímeros de l,4-dioxepan-2-ona y otros monómeros de reacción rápida, tales como glicólido y láctido. Esta patente describe un copolímero en bloque formado por ?n procedimiento de polimerización de dos pasos. En el primer paso de este procedimiento, se forma ?n prepolímero que contiene predominantemente un monómero tal co o l,4-dioxe?an-2-ona, el resto del prepolímero es un rnonórnero tal corno glicólido o láctido. En el segundo paso de la polimerización, el prepolímero se hace reaccionar con un monómero de lactona adicional para proveer ?n copolí ero en bloque segmentado. Desafortunadamente, ni Doddi ni Jarrett y otros describen las propiedades físicas de polímeros que contienen l,4-dioxepan- -ona. También se ha estudiado el isómero estructural de l,4-dioxe?an-2-ona, es decir, l,5~dioxepan-2-ona. Las Patentes Norteamericanas Nos. 4,190,720 y 4,470,416 describen copolímeros de l,5-dioxepan-2-ona y €-caprolactona, glicólido, o láctido. Además, se ha investigado la ho opolimerización de l,5-dioxe?an~2-ona y su dirnero cíclico. Albersson y otros (Macromolecules 1989, 22, 3838-3846; Makromol. Chem. Macromol. Symp. 1992, 53, 221-231; tacrornolec?les 1994, 27, 5556-5562; 3. Biornater. Sci. Polimer Edn. 1994, 6 (5) 411-423; JMS-Pure Appl. Chem. 1995, A32 (1) 41-59; Polymer 1995, 36 (19) 3753-3759), han polimerizado 1 ,5-dioxepan-2-ona y su dímero ciclico. La resultante ?oliC.l,5-dioxepan-2-ona] es completamente amorfa con una temperatura de transición de vidrio de -39°C. Puesto que el poliCl,5-dioxepan-2-ona3 es ?n elastómero amorfo, sólo puede ser usado corno ?n agente de tenacidad absorbible ya sea corno ?na fase discreta en una mezcla de polímero o cuerpo mixto, o co o ?n segmento en un copolímero en bloque. Sorprendentemente, se ha descubierto que el poli[6,6-dimetil -1 ,4-dioxepan-2-ona] es ?n polímero cristalino con una velocidad de cristalización s?bstancialmente más alta y ?na escala de punto de fusión rnás alta que el poliCl,4-dioxepan-2-ona] .
BREVE DESCRIPCIÓN DE Lfl INVENCIÓN
Se ha descubierto ?na nueva clase de materiales poliméricos sintéticos q?e son bioabsorbibles y que pueden usarse para producir dispositivos quirúrgicos tales como suturas, suturas con agujas unidas, dispositivos moldeados, matrices de liberación de fármacos, recubrimientos, lubricantes y similares. La invención también contempla ?n procedimiento para la producción de los polímeros y copolímeros bioabsorbibles. Los poliésteres alifáticos de la presente invención son copolírneros que comprenden una primera unidad de repetición hecha de 6,6-dialq?il-l ,4-dioxepan~2-ona, que tiene la fórmula química:
Rl R2
en la cual Ri y/o R2 son independientemente grupos alquilo seleccionados del grupo que consiste de grupos metilo, etilo y propilo y una segunda unidad de repetición es generada a partir de ?n monómero seleccionado del grupo de glicólido, láctido (1, d, di y meso), 3-metil-l,4-dioxan-2 ,5-diona, 3,3-dietil-l ,4-dioxan-2,5-ona, l,4-dioxan-2-ona, l,4-dioxepan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona, delta-valerolactona, epsilon-decalactona, pivalolactona, gama-butirolactona, carbonato de etileno, 1,3-dioxan-2-ona, 4, 4-dimetil-l, 3-dioxan-2-ona, epsilon-caprolactona, y combinaciones de los mismos, y la primera unidad de repetición es de menos de 452 en peso del peso total del copolímero. Se prefieren segundas unidades de repetición que tienen una fórmula química seleccionada del grupo que consiste de
y combinaciones de dos o más de los mismos en donde R se selecciona del grupo q?e consiste de un átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo etilo y grupo propilo. Los copolímeros de esta invención pueden hilarse fácilmente en estado fundido usando técnicas convencionales. Las fibras preparadas a partir de estos copolímeros tienen la combinación de propiedades mecánicas y biológicas necesarias para uearse como una sutura quirúrgica de un filamento absorbible. Variando la proporción molar de la primera y segunda unidades de repetición en un copolirnero aleatorio estadísticamente, o variando la composición o concentración de prepolímero en un copolírnero en bloque segmentado, puede modificarse significativamente la deformación, la retención de resistencia al rompimiento in vivo, y el perfil de absorción. De esta manera, las propiedades biofísicas de los copolímeros de esta invención pueden adecuarse para aplicaciones especificas. Estos copolímeros generalmente tienen ?n peso molecular promedio en número de menos de 100,000 g/mol. Loe copolímeros de eeta invención pueden moldearse también en dispositivos quirúrgicos mediante técnicas convencionales de tratamiento en estado fundido. Por ejemplo, estos copolímeros pueden fabricarse en pernos, tornillos, pinzas y placas ortopédicas; puntos quirúrgicos o telas tejidas (tales como vendajes médicos, parches para hernia, gasa, mallas, telas, hojas, fieltros o esponjas); grapas quirúrgicas, seguros hemostáticos; seguros de nudo de sutura; ganchos; botones, resortes; substitutos de hueso (tales como discos de vértebras y prótesis de mandíbula); implantes vasculares y similares. Adicionalrnente, los copolímeros de la invención pueden usarse también como recubrimientos para suturas y similares para mejorar las resistencias de nudo y las propiedades de confinamiento y para reducir el arrastre de tejido de las suturas. En modalidades adicionales de la presente invención se proveen también mezclas y polioxaésteres que contienen polímeros o segmentos de polímeros hechos de 6,6-dialquil-l,4-d?oxepan-2-ona.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE Lfl INVENCIÓN
Se ha descubierto una nueva clase de materiales poliméricos sintéticos que son bioabasorbiblee y que pueden usarse para producir dispositivos quirúrgicos tales como suturas, suturas con agujas unidas, dispositivos moldeados, matrices de liberación de fármacos, recubrimientos, lubricantes y similares. La invención contempla también ?n procedimiento para producir los polímeros y copolímeros bioabsorbibles. Los poliésteres alifáticos de la presente invención son copolímeros que comprenden una primera unidad de repetición de fórmula química:
Ri R2
en donde Ri y/o 2 son independientemente grupos alquilo seleccionados del grupo que consiste de grupos metilo, etilo y propilo. Preferiblemente, R y R2 son los mismos grupos alquilo. Actualmente se prefiere para Ri y R2 grupos metilo. La segunda unidad de repetición puede generarse a partir de un monómero seleccionado del grupo que consiste de glicólido, láctido (1, d, di y meso), 3-rnetil-l ,4-dioxan-2,5-diona, 3,3-dietil-l,4-dioxan-2,5-ona, 1 ,4-dioxan~2-ona, l,4-dioxepan-2- ona, l,5-dioxepan-2-ona, delta-valerolactona, epsilon-decalactona, pivalolactona, garna-butirolactona, carbonato de et leno, l,3-dioxan-2-ona, 4,4-<limetil -l,3-dioxan-2-ona, epsilon-caprolactona, y combinaciones de los mismos.
Actualmente se prefiere para la segunda unidad de repetición que tenga ?na fórmula química seleccionada del grupo que consiste de:
y combinaciones de dos o más de los mismos en donde R es un átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo y combinaciones de los mismos El peso en porcentaje de las unidades de repetición derivadas de 6 ,6-d?alq??l-l,4-d?oxepan-2-ona, está en la escala de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 45% en peso, y preferiblemente, en la escala de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 30% en peso. Los polímeros de la presente invención pueden ser copoli eros aleatorios estadísticamente, copolímeros en bloque, o copolimeros en bloque segmentados. Los copolímeros aleatorios estadísticamente se preparan mediante copolímerización de 6,6-d?alqu?l-l,4-d?oxepan-2-ona o su dímero cíclico con uno o mas monómeros de lactona. El uso del dímero cíclico de 6,6-dialquil -l,4-d?oxepan-2-ona puede producir un copolirnero aleatorio estadísticamente con ?na distribución de secuencia inicial diferente del copolímero formado usando el 6,6-d?alq??l-l,4-d?oxepan-2-ona. Sin embargo, puesto que ocurren las reacciones de transesterificación entre las cadenas de copolímero, puede ser posible encontrar condiciones de reacción, usando el dímero cíclico de 6,6-dialquil-l,4-d oxepan-2-ona, adecuadas para formar un copolímero de la misma distribución de secuencia que el que se produce usando 6,6-d?alqu?l-l,4-dioxepan-2-ona. La elección para usar 6,6-dialqui 1-1 , -d?oxepan-2-ona o su dímero cíclico depende de la rnicroestructura del copolímero y sus propiedades físicas deseadas; en algunos casos, 6,6-dialqu?l-l ,4-dioxepan-2~ona, puede ser el monómero más apropiado para usar; en otros casos, puede ser su dímero cíclico. Preferiblemente, los copolímeros aleatorios estadísticamente de 6,6-dialquil-l,4-dioxepan-2-ona y uno o más monómeros de lactona contienen de aproximadamente 1 porcentaje en peso a aproximadamente 45 porcentaje en peso de las unidades de repetición de 6,6-dialquil-l,4-dioxepan-2-ona, y muy preferiblemente de aproximadamente 5 porcentaje en peso a aproximadamente 30 porcentaje en peso de las unidades de repetición de 6,6-dialquil-l,4-dioxe?an-2-ona . Los copolímeros en bloque segmentados se preparan en una polimerización en dos pasos. En el primer paso, se forrna un prepolímero. En el segundo paso, el prepolímero es usualmente copolirnerizado con una composición de monómero diferente del prepolímero. Por ejemplo, un prepolímero puede formarse a partir de un ho opolimero de 6,6-dialquilo-l,4-dioxepan-2-ona o su dimero cíclico y después hacerse reaccionar con uno o más monómeros de lactona. La viscosidad inherente del prepolímero usado en el copolímero en bloque segmentado puede variar de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.5 dl/g, medido en ?na solución 0.1 g/dl de hexafluoroisopropanol a 25°C. El contenido de prepolímero del copolímero en bloque segmentado puede variar; sin embargo, como una guía general, el porcentaje en peso del prepolímero estará en la escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 99 porcentaje en peso. Debido a que ocurren reacciones de transesterificación entre las cadenas de polímero, estos copolímeros tienen substancialmente las siguiente estructura química: (flB) en donde A es un bloque compuesto principalmente de unidades repetidas de la fórmula química:
Ri R2
en la cual Ri y/o R2 son grupos alquilo seleccionados del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo y combinaciones de los mismos; y B es un bloque compuesto principalmente de unidades repetidas derivadas de monómeros seleccionados del grupo que consiste de glicólido, láctido (1, d, di y meso), 3-metil-l,4-dioxan-2,5-diona, , 3-dietil-l ,4-dioxan-2, 5-ona, l,4-dioxan~2-ona, l,4-dioxepan-2-ona, l,5-dioxepan-2-ona, delta-valerolactona, épsilon-decalactona, pivalolactona, gama-b?tirolactona, carbonato de etileno, l,3-dioxan-2-ona, 4,4-dirnetil-l,3-dioxan-2-ona, épsilon-caprolactona, y combinaciones de los mismos. Preferiblemente B está compuesto principalmente de unidades repetidas que tienen una fórmula química seleccionada del grupo que consiste de:
I CHRCO2 (-
La extensión a la cual están amontonadas las unidades de repetición por reacciones de transesterificación depende de las condicionee de reacción usadas en ambas etapas de la polimerización. Algunas de las variables de reacción que podrían afectar la cantidad de transeeteri icación que ocurre, incluyen la temperatura, los tiempos de reacción, el catalizador y eu concentración, y la proporción molar de rnonórnero a iniciador, es decir, la concentración de extremos de cadena. En otra modalidad de la presente invención, el prepolímero puede ser formado a partir de uno o más monómeros de lactona que pueden incluir 6,6-dialquil-l ,4-dioxepan-2-ona o su dímero ciclico. Entoncee el prepolímero resultante se hace reaccionar con uno o más de otros monómeros de lactona que pueden incluir 6,6- dialq?il-l,4-dioxepan-2-ona o s? dímero ciclico en una segunda polimerización. Se seleccionan rnonómeros adecuados para copolimerización del grupo que consiete de glicólido, láctido (1, d, di y meso), 3-metil-l ,4-dioxan-2,5-diona, 3,3-dietil-l ,4-dioxan-2 ,5-ona, 1 ,4-dioxan-2-ona, 1,4-dioxepan-2-ona, l,5-dioxepan-2-ona, delta-valerolactona, épsiíon-decalactona, pivalolactona, gama-butirolactona, carbonato de etileno, 1, 3-dioxan-2-ona, 4, 4-dimetil-l, 3-dioxan-2-ona, épsilon-caprolactona, y combinaciones de los mismos. Los monómeros preferidos para copolimerización son loe rnonómeros de lactona seleccionadoe de un grupo que consiste de glicólido, L-láctido, D-láctido, D,L-láctido, meeo-láctido, 1 ,4-dioxan-2-ona, e-caprolactona , 1 ,3-dioxan-2-ona, l,4-dioxepan-2-ona, 1,5-dioxe?an-2-ona, y valerolactona. El único requieito de composición es que el copolímero contenga 6,.6-dialq?il~l ,4-dioxepan-2-ona y el porcentaje en peso de unidades repetidas de 6 ,6-dialquil-l ,4-dioxe?an-2-ona en el copolímero en bloques segmentado sea de menoe de 45 porcentaje en peso en total. Variando las cantidades de 6,6-dialquil-l,4-dioxepan-2-ona o s? dímero ciclico, puede ajustarse la solubilidad del prepolímero en el segundo lote de monómeros fundidos de rnodo que el prepolírnero se disuelve rápidamente. Además, la longitud de los bloques puede controlarse en alguna medida con lae condiciones de reacción que determinan la cantidad de transesteri i.cación que ocurre entre las cadenas de copolímero, por la proporción en peso del prepolímero a la suma de los monómeros en el segundo paso de la polimerización, mediante el peso molec?lar del prepolímero, y mediante la concentración de catalizador. Estoe factoree pueden variarse para lograr perfiles de absorción y retención de resistencia al rompimiento deseados de un dispoeitivo quirúrgico hecho de eetos copolímeros. Co o una guía general, los prepolímeros pueden tener una viscosidad inherente en la escala de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.5. dl/g, medida en una solución de 0.1 g/dl de exafluoro-ieopropanol a 25°C. El contenido de prepolímero en loe copolímeros en bloque segmentados puede variar también, generalmente en la escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 99 porcentaje en peeo, en base al peeo total del copolímero. Loe copolírneroe de la preeente invención pueden prepararee mediante técnicas de polimerización convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo corno se describe en la Patente Norteamericana 4,653,497. En el caso de los copolímeros en bloque seg entadoe, el prepolímero se disuelve en, y después reacciona con, un monómero o monómeros de lactona fundidos en preeencia de un catalizador organometálico a te peraturae elevadas. El catalizador organometálico es preferiblemente ?n compuesto de estaño, v.gr., 2-etií -hexanoato estañoeo, y está presente en la mezcla de monómeros en una proporción molar de, suma de todos los monómeros : catalizador, preferiblemente de 5,000:1 a 80,000:1. El iniciador es típicamente un alcanol, un glicol, un hidroxiácido, o una amina, y está presente en la mezcla de monómero en una proporción molar de, suma de todos los monómeros : iniciador, en la escala de 400:1 a 2000:1. La copolimerización puede llevarse a cabo a una escala de temperatura de 100°C a 220°C , preferiblemente de 160°C a 200°C, hasta que se forma el copolírnero deseado; generalmente no se requieren más de 16 horas. Alternativamente,, la copolimerización puede llevarse a cabo en dos o ás paeos a diferentes temperaturas. Por ejemplo, la temperatura de reacción puede mantenerse a una cierta temperatura entre 100°C y 140°C por un corto período entre 10 minutos y dos horas, quizás para permitir al prepolímero disolveree completamente en una mezcla de comonómeroe fundidoe sin que ocurran dernaeiadae reacciones de transeeterificación, y después, la temperatura de reacción se aumenta a una temperatura más alta entre 180°C y 200°C por un período rnás largo, us?almente entre dos y cuarenta y ocho horas. Adicionalrnente, estoe copolirneroe pueden prepararse también ueando métodoe de polimerización en eolución o suspensión, tal corno es descrito substancialmente por Jan Nie enhuis en Clinical Materials, Vol. 10, 1992 páginas 59-67. Un método preferido para preparar copolímeros q?e contienen unidades repetidas de 6,6-dialquil-l,4-dioxepan-2-ona es polimerizar el dímero cíclico de 6,6-dialquil-l ,4-dioxepan-2-ona, aislar el poliCd,d-dialquil-l,4-dioxepan-2-ona] (PDAD) resultante, y despuée hacer reaccionar este polímero con otro rnonórnero de .lactona o con una mezcla de monómeros de lactona en el estado fundido. Este procedimiento en dos pasos puede llevarse a cabo como dos reacciones discretas o como un procedimiento en dos pasoe y ?n recipiente. Por ejemplo, el dimero cíclico de 6,6-dialquil-l,4-dioxepan-2-ona se polimeriza en estado fundido a 185°C usando 2-etil-hexanoato estañoso corno el catalizador de ácido de Lewis y dietilenglicol como el iniciador. El PDAD puede aislarse y usarse como ee preparó si la convereión ee suficientemente alta, o purificarse primero disolviéndolo en cloroformo y después precipitando el polímero en un exceso de metanol. El polímero precipitado se recoge mediante filtración por succión y se seca a vacío a temperatura ambiente. En cualquier caso, el PDAD se disuelve entonces en un monómero de lactona fundido o una mezcla fundida de monómeros de lactona, us?almente a una temperatura relativamente baja entre 100°C y 140°C. Pueden usarse monómeros de lactona tales corno glicólido, L-láctido, l,4-dioxan-2-ona, 6-caprolactona, o l,3-dioxan~2-ona. Después de que se ha disuelto el PDAD completamente, y se ha obtenido una solución homogénea, la temperatura de reacción se eleva a una temperatura entre 175°C y 200°C. La única excepción a este procedimiento general es cuando se emplea l,4-dioxan-2~ona, en cuyo caso la temperatura se mantiene a 110°C durante de toda la reacción. Los tiempos de reacción ee varían dependiendo de lae propiedades mecánicas deseadas, que son determinadas en parte por la microestructura de copolímero en bloque segmentado y por la cantidad de transesterificación q?e se deja producir durante el segundo paso de la síntesis. Los copolímeros de esta invención pueden tratarse en estado fundido por medio de numerosos métodos para preparar un enorme conjunto de dispoeitivos útiles. Estos copolí eros pueden eer nol eadoe por inyección o compresión para hacer dispositivos médicos y quirúrgicos implantables, especialmente dispositivoe de cierre de heridae. Los dispoeitivos de cierre de heridas preferidoe eon eeguros quirúrgicos, grapas quirúrgicas y sujetadores de sutura. Alternativamente, los copolímeros pueden ser extruidos para generar fibras. Los filamentos así producidos pueden ser convertidos en suturas o ligaduras, unidas a agujas quirúrgicas, empacadas y esterilizadas por técnicas conocidas. Loe polí eroe de la presente invención pueden ser hilados como hilo de filamento múltiple y pueden tejerse o tejerse en punto para formar esponjas o gasa (también se pueden preparar hojas no tejidas) o usarse en conjunto con otras estructura moldeadas como dispositivos prostáticoe dentro del cuerpo de un humano o animal en donde es conveniente que la estructura tenga alta resistencia a la tensión y niveles convenientes de deformación y/o ductilidad. Modalidades útiles incluyen tubos, incluyendo tubos ramificados, para reparación de arteria, vena o intestinal, guías de nervio, empotramientos de tendón, hojas para atar y apoyar superficie dañada por abrasiones, particularmente abraeionee mayores o áreas en donde la piel y los tejidos subyacentes están dañados o están removidos q?i rúrgicamente. Adicionalrnente, los copolímeros pueden moldearse para formar películas que, cuando se esterilizan, son útiles corno barreras de prevención de adhesión. Los copolímeros de esta invención pueden también eer tratados por técnicas de colado con eolvente, particul rmente para aquellas aplicaciones en donde se desea una matriz de liberación fármaco. En más detalle, los usos quirúrgicos y médicos de los filamentos, películas, y artículos moldeados de la presente invención, incluyen pero no eetán necesariamente limitados a, productos tejidos en punto, tejidos o no tejidos, y productos moldeados que incluyen: a. vendajes para quemadura b. parches para hernia c. vendajes medicinales. d. substitutos faciales e. gasa , tela, hoja , fieltro o esponja para hernostaeis de hígado. f. vendae de gaea. g. injerto o substitutos de arteria, h. vendas para superficies de la piel i. seguroe de punto de eut?ra. j. pernoe, pinzas, tornillos y placas ortopédicas. k. seguroe (por ejemplo para vena cava) 1. grapas rn. ganchos, botones y resortee n. substitutos de hueso (por ejemplo prótesis de mandíbulas) . o. dispoeitivos intrauterinos (por ejemplo, dispositivos espermaticidas). p. tubos o capilares de drenaje o prueba q. instrumentos quirúrgicos r. implantes o soportes vascularee e. diecoe de vértebras. t. tubería extracorpórea para máquinas de riñon y corazón/pulmón. u. piel artificial y otros. v. catéteres. En modalidades preferidas, los copolímeroe de eeta invención tienen ?n grado de cristalinidad y un peeo molecular que loe hace adecuados para extrusión en fibras o películas, o para moldeo por inyección en dispositivos quirúrgicos.
Ventajosamente, la cristalinidad de los copolímeros será mayor de aproximadamente 10% y preferiblemente arriba de 25%, medida por medio de difracción de rayos X para permitir q?e el copolímero mantenga su integridad estructural a las temperaturas elevadas q?e pueden encontrarse durante envío y almacenamiento de dispositivos quirúrgicos. Preferiblemente, la viscoeidad inherente de los polímeros cristalinos varia de apro imadamente 0.8 a aproximadamente 4.0, preferiblemente de aproximadamente 1.2 a aproximadamente 2.0 dl/g en ?na solución 0.11 g/dl de alcohol hexafluoroisopropílico (HFIP) , a 25°C. Un copolímero con una viscosidad inherente por debajo de aproximadamente 0.8 dl/g generalmente carece de las propiedades mecánicas requeridas para dispoeitivos quirúrgicos, y ?n copolímero con ?na viscosidad inherente por encima de aproximadamente 4.0 dl/g generalmente es demasiado viscoeo para tratamiento en estado fundido. Después de que se prepara el copolirnero deseado, pueden prepararse filamentos que exhiben las propiedades necesarias para usarse como suturas quirúrgicas usando métodos aceptados convencionalrnente, bien conocidos en la técnica; primero, por medio de extrusión en estado fundido del copolírnero en una hilandera para preparar fibras, estiramiento de las fibras para crear una orientación molecular, y despuée recocido de las fibras orientadas para aumentar sus características de desempeño. Las Patentes Norteamericanas 4,643,191, 4,53,497 y 5,007,923 describen en detalle los procedimientos de prueba adecuados para determinar las propiedades mecánicas y biológicas de los monofilamentos descritos en los ejemplos anexos. En otra modalidad de la presente invención, los copolímeros de la invención pueden usarse también corno recubrimientos para suturas y similares para mejorar las resietenciae de nudo y lae propiedades de amarre, así como para reducir el arrastre de tejido de las euturas. Pueden usaree procedimientos de recubrimiento convencionales para aplicar el recubrimiento a las suturas. Un método preferido de aplicar el recubrimiento es tirando continuamente de la sutura que se va a recubrir a través de una solución que contiene copolímero en la eecala de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso. Se tira de la eutura a travée de la solución de recubrimiento en una dirección vertical para asegurar drenaje uniforme. Entonces, puede tirarse de la fibra recién recubierta continuamente a través de ?n túnel de secado, tomarse en una rueda de devanado y secaree al vacío durante la noche a temperatura ambiente. Eete recubrimiento es adecuado idealmente para aplicar a suturas trenzadas, puesto que las suturas trenzadas tienen generalmente propiedades de amarre ruidoso o áspero. El recubrimiento puede aplicarse al rnonofilamento o suturas trenzadas absorbiblee o no absorbibles. Las suturas absorbiblee adec?adae pueden hacerse de materiales derivados naturalmente incluyendo, pero sin limitaree a catgut y colágeno, o de materialee abeorbiblee sintéticos incluyendo pero sin limitarse a, homopolímeros de glicólido, L-láctido, €-caprolactona, y l,4-dioxan-2-ona y copolímero de glicólido, L-láctido, D,L-láctido, e-caprolactona, l,3-dioxan-2-ona, l,4-dioxan-2-ona, l,5-dioxepan-2 -ona y l,4-dioxepan-2-ona. Pueden hacerse suturas no absorbibles adecuadas a partir de materiales de ocurrencia natural no absorbiblee, incluyendo pero sin limitaree a, eeda, algodón y lino, o materialee sintéticos no abeorbiblee, incluyendo pero sin limitarse, a poliésteree, poliamidae (v.gr., nylon, nylon 6, nylon 66, etc), y poliolefinae (v.gr., polietileno y polipropileno). Son convenientes lae suturas recubiertas con los polímeros de esta invención ya que tienen una sensación más resbaladiza, haciendo asi más fácil para el cirujano deslizar un nudo en la sutura al sitio del trauma quirúrgico. Además, la sutura puede pasarse más fácilmente a través del tejido corporal reduciendo con ello el trauma al tejido. Estas ventajas son exhibidas en comparación a suturas que no tienen sus superficies recubiertas con el polímero de esta invención. En esta aplicación particular (recubrimiento de sutura), puede ser ventajoso usar copolímeros con bajos pesos moleculares incluyendo copolímeros que tienen viscosidades inherentes en la escala del 0.15 dl/g a 0.75 dl/g en una solución de 0.1 g/dl de HFIP) a 25°C. En otra modalidad de la presente invención, los copolímeros de 6,6-dialquil-l,4-dioxepan-2-ona pueden usarse para recubrir agujas quirúrgicae para facilitar el paeo a través del tejido. La cantidad de recubrimiento aplicado a la superficie de la aguja ee una cantidad q?e crea ?na capa con un eepeeor que varía preferiblemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20 icrae, preferiblemente entre apro imadamente 4 y aproximadamente 8 mieras. Si la cantidad de recubrimiento en la aguja fuera tal que el espesor de la capa de recubrimiento fuera mayor que 20 mieras aproximadamente, o si el espesor fuera menor de aproximadamente 2 mieras, entonces no se lograría el desempeño deseado de la aguja al pasar a través del tejido. En otra modalidad de la presente invención, los copolímeros de 6,6-dialq?il-l,4-dioxepan-2~ona pueden usaree como ?na matriz de liberación de fármaco. Para formar esta matriz, el copolímero debe rnezclaree con un agente terapéutico. La variedad de agentes terapéuticos diferentes que pueden usaree en conjunto con los copolímeros de la presente invención es enorme. En general, agentes terapéuticos que pueden administrarse mediante las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, sin limitación: antiinfecciosos, tales como antibióticos y agentes antivirales; analgésicoe y co binacionee de analgéeicoe; anoréxicos; antihelmínticos; antiarrítrnicos; agentes antiasnáticoe; anticonvuleivantee; antidepresivos; agentes antidiuréticos; antidiarréicos; antihistamínicos; agentee antiinflamatorios; preparacionee contra migraña; antieméticos, antineoplásicos; fármacos contra Parq?insonismo, antipruriticos; antipeicóticos; antipiréticos, antiespasmódicoe, anticolinérgicos; eimpaticomiméticoe; derivadoe de xantina; preparacionee cardiovasculares incluyendo bloqueadores del canal de calcio y beta-bloqueadores tales como pildolol y antiarrítmicos; antihipertensivoe; diuréticos; vasodilatadores que incluyen coronarios generales, periféricos y cerebrales; estimulantes de sistema nervioso central; preparaciones contra tos y resfriado, incluyendo desconges+ onantes; hormonas tales como estradiol y otros esteroidee, incluyendo corticoeeteroides; hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasirnpaticol í ticos; psicoestimulantes; sedantes; y tranquilizantes; y proteínas, polisacáridos, glicoproteínas o lipoprotemas derivadas naturalmente o construidas genéticamente. La matriz de liberación de f rmaco puede administrarse oralmente, parenta ente, subcutáneamente, vagmalmente o analmente. Pueden efectuarse formulaciones le matriz mezclando uno o más agentes terapéuticos con el copolímero. El agente terapéutico puede estar presente como un líquido, un sólido finamen e dividido, o cualquier otra forma física adecuada. Típicamente, pero opcionalmente, la matriz incluye uno o más aditivos, tales como diluyentes, vehículos excipientes, estabilizadores o sirnilaree. La cantidad de agente terapéutico depende del fármaco particular que ee emplea y la condición médica que ee t r-ata. Típicamente, la cantidad de fármaco representa aproximadamente 0.001% a aproxi adamente 70%, rnás típicamente aproximadamente 0.001% a aproximadamente 50%, más típicamente aproximadamente 0.001% a aproximadamente 20% en peso de la matriz. La cantidad y tipo de copolímero incorporado en la matriz de liberación de fármaco varía dependiendo del perfil de liberación deseado y la can* idad de fármaco empleado. El producto puede contener mezclas de copolímero para proveer el perfil de liberación requerido o consistencia para una formulación dada. En contacto con fluidos corporales, el copolímero sufre degradación gradual (principalmente mediante hidrólisis) con liberación concomitante del fármaco disperso para un periodo sostenido o prolongado. Esto puede dar como resultado liberación prolongada (por decir, 1 a 5,000 horas, preferiblemente 2 a 800 horas) de cantidades efectivas del f rmaco (por ejemplo 0.0001 g/kg/hora a 10 rng/kg/hora). Esta forrna de dosis puede adininistraree ßegún sea necesario dependiendo del sujeto que se trata, la severidad de la aflicción, el juicio del médico tratante, y similares. Pueden probarse formulaciones individuales de fármaco y copolimero en modelos apropiados in vitro e ín vivo para lograr el perfil de liberación de fármaco deseada. Por ejemplo, puede formularse un fármaco con un copolímero y adrninistraree oralmente a un animal. El perfil de liberación de fármaco podría seguíree entoncee por medioe adecuadoe tales como tornando muestras de sangre a tiempos específicos y analizando lae mueetras para concentración de fármaco. Después de ésto, o de procedimientos si ilaree, los expertoe en la materia serán capaces de preparar una variedad de formulaciones. Los copolímeros de la presente invención y hornopolimeros de 6,6-dialqu?l-l,4-dioxepan-2-ona pueden mezclarse entre sí o pueden mezclarse con otros polímeroe abeorbiblee o no absorbibles para lograr nuevas propiedades no obtenidas por métodos de copolimerización. Los copolímeros (es decir, que contienen dos o más tipos de unidades repetidas) incluyen copolímeros estadíetica ente aleatorios, en bloque, en bloque segmentados y copolímero de injerto. Pueden seleccionarse monómeros de lactona adecuadoe, pero sin limitarse a, el grupo que consiste de glicólido, D-láctido, L-láctido, D,L-láctido, meso-láctido, e-caprolatona, 1,4-dioxan-2-ona, l,3-dioxan-2-ona, 1 ,4-dioxepan-2-ona, 1 ,5-dioxepan~2-ona, y combinaciones de los mismos. Adicionalmente, pueden mezclarse 6,6-dialquil-l ,4~dioxepan-2-ona con polioxaésteres tales como los que se describen en la Patente Norteamericana No. 5,464,929 (que se incorpora en la presente como referencia). Las mezclas pueden contener aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 99% en peso del poliéster alifático derivado de 6,6-dialquil-l ,.4-dioxepan-2-ona o su dímero cíclico. En otra modalidad de la presente invención pueden ?earee polí eroe formados a partir de 6,6-dialquil-l, 4-dioxep>an-2-ona, o su dírnero cíclico para formar polioxaésteres. El polioxaéster puede for aree mediante copolimerización del diol (o polidiol) de fórmula VI y el ácido polioxicarboxilico alifático de fórmula V deecrito en la Patente Norteamericana No. 5,464,929, en una polimerización de condensación con el poliéster alifático derivado de 6,6-dialquil-l,4-dioxepan-2-ona o su dírnero ciclico descrito antee para formar un polímero generalmente de la fórmula: [(-C(0)-C(R3)(R4)-0-R5-0~C(R3)(R4)-C(0)-(0-R6)A-0)S(0)B] XII o ?-C(0)-C(R3 ) (R« ) -0-R5-0-C(R3 ) (RA )-C(0)-(0-Rß )A-O)S ([Q]P-0-)LG]W XIII
en donde R3 y « ee eeleccionan independientemente del grupo que coneiete de hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 8 átomoe de carbono y R5 es un alquileno que contiene de 2 a 12 átomos de carbono o es ?n grupo oxialquileno de la fórmula siguiente:
-[(CH2)C-O-]D-(CH2 )E- IV
en donde C es un entero en la escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, D es un entero en la escala de aproximadamente 0 a aproximadamente 2,000, y preferiblemente es un entero de 0 a 12; y E es un entero en la escala de aproximadamente 2 a apro imadamente 5, excepto en donde D es 0 en cuyo caso E eerá un entero de 2 a 12; Re ee una unidad de alquileno que contiene de 2 a 8 unidadee rnetileno; A ee un entero en la escala de l a aproximadamente 2,000 y preferiblemente de 1 a aproximadamente 1,000; B es un entero en la escala de 1 a n de modo que el peso molecular promedio en número del poliéster alifático derivado a partir de 6,6-dialquil -l,4-dioxepan-2-ona o su dímero cíclico es menos de aproximadamente 100,000, y preferiblemente menos de 40,000; 0 ee un poliéster alifático derivado de 6,6-dialquil-l ,4-dioxepan-2-ona o su dímero cíclico; P es un entero en la escala de l a m de modo que el peso molecular promedio en numero de ia fórmula
([Q]p-0-)tG
es rnenos de aproximadamente 100,000, y preferiblemente menos de 40,000; G representa el residuo menos 1 a L tomos de hidrógeno de los grupos hidroxilo de un alcohol que contiene previamente de 1 a aproximadamente 200 grupos hidroxilo; L es un entero de aproximadamente 1 a aproximadamente 200; S es un entero en la escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 10,000 y preferiblemente de l a aproximadamente 1,000; y U es un entero en la escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,000. Preferiblemente, G es el reeid?o de un dihidroxi-alcohol menoe amboe grupoe hidroxilo. Estos polímeros pueden hacerse en ia for a de copolírneros aleatorios o copolímeros en bloque. Los dioles, ácidos polioxicarboxilicos alifáticos y 6,6-d?alq?il-l ,4-d?oxepan-2-ona o su dírnero cíclico descrito anterior-mente pueden ser agregados a un agente de copulación seleccionado del grupo que consiete de polioles tri funcionales o tetrafuncional es, ácidos oxicarboxílicos, y ácidos carboxílicos polibásicos (o anhídridos de ácido de los mismos). La adición de los agentes de copulación ocasiona la ramificación de cadenae largas, que puede impartir propiedades convenientes en el estado fundido al prepolímero de poliéster. Ejemplos de agentes de copulación polifuncionales adecuados incluyen trimetilolpropano, glicerina, pentaeritritol, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido trimésico, ácido propano-tricarboxilico, anhídrido ciclopentano-tetracarboxílico y combinaciones de los mismos. La cantidad de agente de copulación que se va a agregar antee de que ocurra gelación ee una función del tipo de agente de copulación usado y las condiciones de polimerización del polioxaéster o peso molecular del prepolimero al cual se agrega. Generalmente, pueden agregarse, en base a los moles de polímeros de polioxaéster alifáticos presentes o anticipados de la síntesis, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 moles por ciento de un agente de copulación trifuncional o tretrafuncional . Los polímeros, copolímeros y mezclas de la presente invención pueden estar entrecruzados para modificar las propiedades ecánicae. El entrecruzamiento puede llevarse a cabo mediante adición de agente de entrecruzarniento o irradiación (tal como irradiación gama). En particular, el entrecruzarniento puede usaree p>ara controlar el hinchamiento en agua de dicha invención. Loe siguientes ejemplos están propuestos para ilustrar las modalidades preferidas y de ninguna manera eetán propuestos para limitar el alcance de la invención reivindicada. Como se usa en los ejemplos, PMDP, PDS, PGA y PLA, se refieren a polímeros de 6,6-dirnetil-l,4-dioxepan-2~ona, l,2-dioxan-2-ona, glicólido y L-láctido, respectivamente.
EJEMPLO 1
SÍNTESIS DE PQLIC6 ,6-DIMETIL-l ,4-DIOXEPflN-2-ONfl3
Se carga una ampolla de 5 ml secada a la flama con 1 gramo (3.5 mmoles) de 3,3,10, 10-tetrametil-l ,5,8, 12-tetraoxaciclotetradecan-7,14-diona (TMD), el dírnero cíclico de 6,6-dimetil-l,4-dioxepan-2-ona, y 11 µl (3.7 µmoles), de una solución 0.33 M de 2-etil-hexanoato estañoso en tolueno. La ampolla fue evacuada e inundada con gas nitrógeno tres veces; se mantuvo una atmósfera inerte durante toda la reacción de polimerización. La mezcla de reacción se calentó a 190°C en un baño de aceite agitando al mismo tiempo con una barra de agitación magnética. La temperatura se mantuvo entre 190°C y 195°C por aproximadamente 3 horae, y despuée se redujo a 160-165°C y ee mantuvo así por aproximadamente 10 horas. Se aisló y caracterizó el poli[6,6-dimetil-l,4-dioxepan-2-ona] (PDMD). Se midió la viscosidad inherente en hexafluoroisopropanol (HFIP) a 25°C Ce = 0.1 g/dl3 y ee encontró de 0.87 dl/g. La eecala del punto de fueión de eeta muestra de PDMD se midió en un aparato Fisher Johns y se encontró de 58-63°C (sin corregir). RMN de protón 300 MHz ( eeequideuterato de hexafluoroacetona (HFAD)/deuterobenceno (CßDß),. ppm) o 0.9 [singulete, 6HH, 3.25 [singulete, 2H1, 4.0 [singulete, 2HJ, 4.1 [singulete, 2H3. El porcentaje de conversión se calculó usando espectroecopía RMN de protón de 300 MHz integrando las áreae bajo loe singuletes 3.1
de metileno localizados a 6 3.25 para PDMD y a o 3.17 para TMD y se encontró de 95 moles porciento. Deepués de secar a vació a 80°C por aproximadamente 15 horas, se redujo la cantidad de TMD residual de 5 moles porciento a 2.1 rnoles porciento. La temperatura de transición de vidrio de esta muestra de PDMD fue -6°C, y su punto de fusión fue 65°C medido mediante calolirnetría de escudriñamiento diferencial (DSC) a 20°C/rninutos bajo nitrógeno. El peso molecular promedio en número fue 23,000 g/rnol , y el peeo molecular promedio en peeo fue 58,000 g/mol. , determinados mediante cromatografía de penetración de gel (GPC) usando patrones de polimetracrilato (PMMA) en HFIP.
EJEMPLO 2
SÍNTESIS DE POLI[6,6-DIMETIL-l,4-DIOXEPAN-2-ONA3
Se cargó una ampolla de 5 ml secada a la flama con 1.44 gramos (5 mmoles) de TMD y 15 µL (5 µmolee), de una solución 0.33 M de octoato estañoso en tolueno. La ampolla fue evacuada e inundada con gas nitrógeno tres veces; se mantuvo una atmósfera inerte durante toda la reacción de polimerización. La mezcla de reacción se calentó a 190°C en ?n baño de aceite agitando al mismo tiempo con ?na barra de agitación magnética. La temperatura se mantuvo entre 190° y 195°C por aproximadamente 1 hora, y después se redujo a 100°C y se mantuvo así por aproximadamente 5 horas. Se aisló el PDMD y se secó a vació durante 32 horas. Se midió la viscosidad inherente en HFIP a 25°C [c = 0.1 g/dl 3, y se encontró de 0.75 dl/g. Se midió la escala de punto de fusión de esta muestra de PÜMD en un aparato Fisher Johns y se encontró de 85-92°C (sin corregir). Se calculó el porcentaje de conversión usando espectroscopia de RMN de protón de 300 MHz y se encontr de 73 rnoles porciento.
EJEMPLO 3
PURIFICACIÓN DE Lfl POLIE6 ,6-DIMETIL-l ,4-DIOXEPflN-2-ONfl3
Se extrajo el polímero del ejemplo 2 con éter etílico usando un extractor Soxhelet durante aproximadamente 2 días para separar el monómero que no reacciono. Se seco el residuo de la extracción al vacio a 50°C durante 16 horas. Se recupero el 69% del polímero. Se redujo la cantidad de TMD residual a
1.4 en porcentaje molar, mientras que la viscosidad inherente aumentó a 1.1 dL/g según se midió en HFIP a 25°C [c= 0.10 g/dL3. La temperatura de transición del vidrio de esta muestra de PDMD fue de -6°C, y su punto de fusión fue de 64°C según se rnid o por DSC a 20°C/m?nuto bajo nitrógeno. El peso olecular rnedio en número fue de 22,000 g/mol y el peso molecular medio en peso fue de 64,000 g/mol según se determinó por GPC usando las normas PMMA en HFIP.
EJEMPLO 4
SÍNTESIS DE Lfl POLIC6 ,6-DIMETIL-l ,4-DIOXEPflN-2-ONfll
Una ampolla de 5 ml secada con flama fue cargada con ?n gramo (3.5 mmoles) de TMD y 11 µl (3.7 µmoles) de una solución a 0.33 M de 2-etil-hexanoato estañoso en tolueno. Se evacuó la ampolla y se lavó por torrente con gas de nitrógeno 3 veces; se mantuvo una atmósfera inerte durante la reacción entera de polimerización. Se calentó la mezcla de reacción a 190°C en un baño de aceite mientras se agitaba con una barra agitadora magnética. Se mantuvo la temperatura en 390°C y 195°C durante aproximadamente 1 hora, y después, se redujo a 160-165°C y se mantuvo así durante aproximadamente 23 horas. Se midió la viscosidad inherente de este PDMD crudo en HFIP a 25°C [c=0.1 g/dL3 y se halló que era de 0.91 dL/g. Se extrajo entonces el polímero con éter etílico usando un extractor Soxhelet durante 24 horas para separar el monómero que no reaccionó. Se secó el residuo de la extracción al vacio a 50°C durante aproximadamente 16 horas. Se recuperó el 96% del polímero. La viscoeidad inherente del polímero extraído permaneció inalterada del polímero original, y la cantidad del TMD residual fue de 0.3 de porcentaje molar según se determinó por espectroscopia RMN de protones a 300 MHz. La temperatura de transición del vidrio de esta muestra de PDMD fue de -8°C, y su punto de fusión fue de 77°C según se midió por DSC a 20°C/m n?to bajo nitrógeno. El peso molecular medio en número fue de 29,000 g/mol y el peso molecular medio en peso fue de 74,000 g/mol según se determinó por GPC usando las normas PMMA en HFIP.
EJEMPLO 5
HIDRÓLISIS IN VITRO
Los regímenes de absorción in vitro de los polímeros de los ejemplos 1 y 2 fueron determinados como sigue: para cada muestra, se colocaron 100 rng en un jarro que contenía 100 rnl de solución salina regulada en su pH por fosfato (0.2 M en fosfato, pH 7.27), cerrado herméticamente e inmerso en un baño de agua regulado a 50°C. Después de 3 meses de incubación, se había absorbido aproximadamente el 30% en p«?so de las muestras de PDMD. Además, se llevó a cabo el estudio de hidrólisie en el polímero del ejemplo 3 usando espectroscopia NMR de protones a 300 MHz para verificar el progreso de la reacción. El polímero se suspendió en D2O no regulado en su pH a 95°C. Despuée de 115 horas, se hidrolizó el PDMD por completo formando el correspondiente hidroxiácido. En períodos intermedios, se observaron concentraciones significantes de oligómeros solubles en agua.
Claims (62)
- NOVEDAD DE Lfl INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un copolímero que consta de una primera unidad de repetición de la fórmula química: Rl R2 en la cual Ri y R2 son independientemente grupos alquilo seleccionados entre el grupo que consta de los grupos de metilo, etilo y propilo, y se genera una segunda unidad de repetición de ?n monómero seleccionado entre el grupo de ácido glicolico, ácido láctico, glicólido, láctido (1, d, di y meso), 3-rnetil-l,4-dioxan-2,5~diona, 3,3-dietil-l,4-dioxan-2,5-ona, l,4-dioxan-2-ona, l,.4-dioxepan-2-ona, l,5-dioxepan-2-ona, delta-velerolactona, épsilon-decalactona, pivalolactona, gama-b?tilrolactona, carbonato de etileno, l,3-dioxan-2-ona, 4,4-dirnetii-i ,3-dioxan-2-ona, épeilon-caprolactona y combinacionee de loe miemos, y la primera unidad de repetición es menos del 45% en peso del peso total del copolímero. 2.- El copolírnero de la reivindicación 1, caracterizado además porque Ri y 2 son el mismo grupo alquilo. 3.- El copolímero de la reivindicación 2, caracterizado además porque la segunda unidad de repetición tiene una fórmula química seleccionada entre el grupo q?e consta de: combinaciones de dos o más de las mismas en donde R es ?n átomo de hidrógeno o grupo metilo. 4.- El copolímero de la reivindicación 3, caracterizado además porque se selecciona del copolímero entre el grupo q?e coneta de: a) ?n copolímero que consta del producto de reacción de un prepolímero de la primera unidad de repetición siendo el resto del copolímero la segunda unidad de repetición; b) ?n copolímero aleatorio que consta de una primera unidad de repetición y ?na segunda unidad de repetición; c) un copolímero que consta del producto de reacción de un prepolírnero que contiene una segunda unidad de repetición y siendo el resto del copolímero la primera unidad de repetición; y d) un copolímero que consta del producto de reacción de un prepolímero que contiene menos del 45% en peso de la primera unidad de repetición y más de 55% en peso de la segunda unidad de repetición en el prepolímero y siendo el resto del copolímero la segunda unidad de repetición. 5.- El copolímero de la reivindicación 1, caracterizado además porque el copolímero es el producto de reacción de un prepolímero de la primera unidad de repetición y el resto del copolímero es la segunda unidad de repetición. 6.- El copolímero de la reivindicación 1, caracterizado además porque el copolírnero es el copolímero estadísticamente aleatorio de la primera unidad de repetición y la segunda unidad de repetición. 7.- El copolírnero de la reivindicación 1, caracterizado además porque el copolímero consta del producto de reacción de ?n prepolímero que contiene la segunda unidad de repetición y siendo el resto del copolímero la primera unidad de repetición. 8-- El copolímero de la reivindicación 1, caracterizado además porque el copolímero es el producto de reacción de un prepolí ero que contiene menos del 45% en peso de la primera unidad de repetición y máe del 55% en peeo de la segunda unidad de repetición en el prepolímero y siendo el resto del copolírnero la segunda unidad de repetición. 9.- El copolímero de la reivindicación 3, caracterizado además porque la segunda unidad de repetición es de la fórmula química: 10.- El copolírnero de la reivindicación 7, caracterizado además porque presente con la primera unidad de repetición en el resto del copolímero eetá la segunda unidad de repetición. 11.- Un dispositivo quirúrgico que consta de un copolírnero compuesto de una primera unidad de repetición de la fórmula química: Rl R2 en la cual Ri y R2 son independientemente grupos de alquilo eeleccionadoe entre el grupo que coneta de loe grupoe de metilo, etilo y propilo, ee genera una segunda unidad de repetición de un monómero seleccionado entre el grupo de ácido glicólico, ácido láctico, glicólido, láctido (1, d, di y meso), 3-metil-l, 4-dioxan-2, 5-diona, 3,3-dietil-l,4-dioxan~2,5-ona, 1 ,4~dioxan-2-ona, 1 , 4-dioxe?an-2 -ona, l,5-dioxe?an~2-ona, delta-valerolactona, épeilon-decalactona, pivalolactona, gama-butilrolactona, carbonato de etileno, l,3-dioxan-2-ona, 4,4-dimetil-l,3-dioxan-2~ona, épsilon-caprolactona y combinacionee de los misrnoe, y la primera unidad de repetición ee menoe del 45% en peso del peso total del copolímero. 12.- El dispoeitivo quirúrgico de la reivindicación 11, caracterizado además porque Ri y R2 son el mismo grupo alquilo. 13.- El dispositivo quirúrgico de la reivindicación 12, caracterizado además porque la segunda unidad de repetición tiene una fórmula química seleccionada entre el grupo que consta de: y combinaciones de dos o mas de las mismas en donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo de metilo. 14.- El dispositivo quirúrgico de la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona del copolinero entre el grupo que consta de: a) un copolímero que consta de un producto de reacción de un prepolímero de la primera unidad de repetición, siendo el resto del copolímero la segunda unidad de repetición; b) un copolímero aleatorio que consta de la primera unidad de repetición y la segunda unidad de repetición; c) un copolímero que consta del producto de reacción de un prepolímero que contiene la segunda unidad de repetición y siendo el resto del copolírnero la primera unidad de repetición; y d) ?n copoli ero que consta del producto de reacción de un prepollmero que contiene menos del 45% en peso de la primera unidad de repetición y más del 55% de la segunda unidad de repetición en el prepolímero y siendo el resto del copoli ero la segunda unidad de repetición. 15.- El d spoeitivo quirúrgico de la reivindicación 11, caracterizado además porque se selecciona el dispositivo quirúrgico entre el grupo que consta de suturas, ligamentos, pasadores, tornillos, abrazaderas, placas, películas, vendas medicas, emplastos para hernia, gasa, mallas, tejidos, fieltros, esponjas, grapas quirúrgicas, sujetadores hemostáticos, sujetadores para nudos de sutura, ganchos, botones, broches de presión, substitutos óseos e injertos vaecularee 16.- El dispositivo quirúrgico de la reivindicación 11, caracterizado además porque el copolímero es el producto de reacción de un prepolímero de la primera unidad de repetición y el resto del copolirnero es la segunda unidad de repetición. 17.- El dispoeitivo quirúrgico de la reivindicación 11, caracterizado además porque el copolímero es un copolímero estadísticamente aleatorio que consta de la primera unidad de repetición y la segunda unidad de repetición. 18.- El dispoeitivo quirúrgico de la reivindicación 11, caracterizado además porque el copolímero es un producto de reacción de un prepolímero que contiene la segunda unidad de repetición y siendo el resto del copolímero la primera unidad de repetición. 19.- El dispositivo quirúrgico de la reivindicación 11, caracterizado además porque el copolímero es un copolírnero q?e consta del producto de reacción de ?n prepolímero q?e contiene menos del 45% en peso de la primera unidad de repetición y más del 55% en peso de la segunda unidad de repetición en el prepolímero y siendo el resto del copolírnero la segunda unidad de repetición. 20.- El diepoeitivo quirúrgico de la reivindicación 11, caracterizado además porque el dispositivo quirúrgico es una sutura. 21.- El dispoeitivo quirúrgico de la reivindicación 13, caracterizado ademáe porque el diepoeitivo quirúrgico ee una sutura. 22.- El dispositivo quirúrgico de la reivindicación 21, caracterizado además porque la sutura está fijada por lo menos a una aguja. 23.- El dispositivo quirúrgico de la reivindicación 11, caracterizado además porque presente con la primera unidad de repetición en el resto del copolimero está la segunda unidad de repetición. 24. - Una sutura recubierta con ?n copolímero compuesto de una primera unidad de repetición de la fórmula química: Rl R2 en la cual R* y R2 son independientemente grupoe alquilo eeleccionadoe entre el grupo que consta de los grupos metilo, etilo y propilo y se genera una segunda unidad de repetición de un monómero seleccionado entre el grupo de ácido glicólico, ácido láctico, glicólido, láctido, (1, d, di y meso), 3-metii-l,4-dioxan-2,5-diona, 3,3-dietil-l,4-dioxan-2,5-ona, 1,4-dioxan-2-ona, l,4-dioxepan-2-ona, l,5-dioxepan-2-ona, delta-valerolactona, épsilon-decalactona, pivalolactona, gama-buti olactona, etüencarbonato, 1 ,3-dioxan-2-ona, 4, -dimet.il-l,3-dioxan-2-ona, épeilon-caprolactona y co binacionee de loe miemoe, y la primera unida de repetición es menor del 45% en peso del peso total del copolímero. 25.- La sutura recubierta con el copolímero de la reivindicación 24, caracterizada además porque R* y R2 son el rnierno grupo alquilo. 26.- La sutura recubierta con el copolímero de la reivindicación 25, caracterizada ademáe porque la segunda unidad de repetición tiene una fórmula química seleccionada entre el grupo que consta de: y combinaciones de dos o más de los mismos, en donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. 27.- La sutura recubierta con el copolímero de la reivindicación 26, caracterizada además porque ee eelecciona el copolímero de entre el grupo que consta de: a) un copolírnero que consta de ?n producto de reacción de ?n prepolímero de la primera unidad de repetición, siendo el resto del copolímero la segunda unidad de repetición; b) un copolímero aleatorio que consta de la primera unidad de repetición y la segunda unidad de repetición; c) un copolímero que consta del producto de reacción de un prepolímero que contiene la segunda unidad de repetición y siendo el resto del copolímero la primera unidad de repetición; y d) un copolímero que consta del producto de reacción de un prepolímero que contiene menos del 45% en peso de la primera unidad de repetición y más del 55% de la segunda unidad de repetición en el prepolimero y siendo el resto del copolímero la segunda unidad de repetición. 28.- La eutura recubierta de la reivindicación 24, caracterizada ademáe porque el copolímero es el producto reacción de un prepolímero de la primera unidad de repetición y el reeto del copolímero ee la eegunda unidad de repetición. 29.- La eutura recubierta de la reivindicación 24, caracterizada además porque el copolímero es un copolírnero estadíeticamente aleatorio que consta de la primera unidad de repetición y la segunda unidad de repetición. 30.- La sutura recubierta de la reivindicación 24, caracterizada además porque el copolímero es el producto de reacción de un prepolírnero que contiene una segunda unidad de repetición y siendo el resto del copolímero la primera unidad de repetición. 31.- La eutura recubierta de la reivindicación 24, caracterizada ademáe porque el copolímero ee un copolímero q?e consta del producto reacción del prepolímero q?e contiene menos del 45% en peso de la primera unidad de repetición y rnás del 55% en peso de la segunda unidad de repetición en el prepolímero y siendo el resto del copolímero la segunda unidad de repetición. 32. El copolímero de la reivindicación 26, caracterizado además porque la segunda unidad de repetición es de la fórmula: 33.- La sutura recubierta de la reivindicación 24, caracterizada además porque la sutura está fijada por lo rnenos a una aguja. 34.- Un dispoeitivo quirúrgico que tiene por lo menos una parte del mismo hecha de una mezcla polimérica compuesta de por lo menos un primer polímero seleccionado entre el grupo que consta de homopolímeros y copolímeros (incluyendo copolímeros de bloque segmentado y copolímeroe de injerto) preparadoe de rnonórneroe seleccionados entre el grupo que consta de ácido glicólico, ácido láctico, glicólido, L-láctido, D-láctido, D,L-láctido, rneso -láctido, 1 ,4-dioxan-2-ona, l,3-dioxan-2-ona, 4,4-dirnetil-l,4-dioxan-2-ona, e-caprolactona, l,4-dioxepan-2-ona, l,5-dioxepan-2-ona y combinaciones de los mismos; y ?n segundo polímero ue tiene una primera unidad de repetición de la fórmula química: Ri R2 en la cual Ri y R2 son independientemente grupos alquilos seleccionados entre el grupo que consta de los grupoe metilo, etilo y propilo, y ee genera opcionalmente ?na eeg?nda unidad de repetición de un monómero eeleccionado ente ßl grupo de ácido glicólico, ácido láctico, glicólido, láctido (1, d, di y meso), 3-metil-l , 4-dioxan-2,5-diona, 3 ,3-dietil-l ,4-dioxan~2 , 5-ona, l,4-dioxan-2-ona, l,4-dioxepan-2-ona, l,5-dioxepan-2-ona, delta-valerolactona, épsilon-decalactona, pivalolactona, garna-butiorolactona, carbonato de etileno, l,3-dioxan-2-ona, 4,4-dirnetil-l,3-dioxan-2-ona, épeilon-caprolactona y cornbinacionee de loe iernos, y la primera unidad de repetición es menor del 45% en peso del peso total del copolímero. 35.- El diepoeitivo quirúrgico de la reivindicación 34, caracterizado además porque Ri y 2 son el mismo grupo alquilo. 36.- El dispoeitivo quirúrgico de la reivindicación 35, caracterizado ademáe porque la eeg?nda unidad de repetición tiene una fórmula química seleccionada entre el grupo que consta de: y combinaciones de doe o máe de las mismas en donde R es ?n átomo de hidrógeno o un grupo metilo. 37.- Un dispoeitivo quirúrgico de la reivindicación 34, caracterizado ademáe porque se selecciona el copolirnero entre el grupo que consta de: a) un copolímero que consta del producto de reacción de un prepolírnero de la primera unidad de repetición, siendo el resto del copolímero la segunda unidad de repetición; b) ?n copolímero estadíeticamente aleatorio q?e coneta de la primer unidad de repetición y la eegunda unidad de repetición; c) un copolímero que coneta del producto reacción de un prepolímero que contiene la segunda unidad de repetición y siendo el resto del copolímero la primera unidad de repetición; y d) un copolímero que consta del producto de reacción de un prepolírnero que contiene menos de 45% en peso de la primera unidad de repetición y más del 55% en peso de la segunda unidad de repetición en el prepolirnero y siendo ol resto del copolímero la segunda unidad de repetición. 38.- El dispositivo quirúrgico de la reivindicación 34, caracterizada además porque se selecciona el dispositivo quirúrgico entre el gr-upo que consta de suturas, ligamentos, cintas, pasadoree, tornillos, abrazaderas, placas, películas, vendas médicas, emplastoe para hernia, gasa, mallas, tejidos, filtros, esponjas, grapas quirúrgicas, sujetadores hemostáticos, sujetadores para nudos de sutura, ganchos, botones, broches de presión, substitutos óseos e injertos vasculares. 39.- El dispositivo quirúrgico de la reivindicaci n 34, caracterizada además porque el segundo polímero es el producto de reacción de un prepolímero de la primera unidad de repetición y el resto del copolímero es la segunda unidad de repetición. 40.- El dispositivo quirúrgico de la reivindicación 34, caracterizado además porque el segundo polímero es ?n copolímero estadísticamente aleatorio que consta de la primera unidad de repetición y la segunda unidad de repetición. 41.- El dispositivo quirúrgico de la reivindicación 34, caracterizado ademas porque el segundo polímero es el producto de reacción de ?n prepolírnero que contiene la segunda unidad de repetición y siendo el resto del copolímero la primera unidad de repetición. 42.- El dispoeitivo quirúrgico de la reivindicación 34, caracterizado ademáe porque el copolímero ee un copolimero q?e consta del producto de reacción de un prepolímero q?e contiene menos del 45% en peso de la primera unidad de repetición y más del 55% en peso de la segunda unidad de repetición en el prepolímero y siendo el resto del copolímero la segunda unidad de repetición. 43.- El dispoeitivo quirúrgico de la reivindicación 36, caracterizado ademáe porque se selecciona el diepositivo quirúrgico entre el grupo que consta de sut?rae, ligamentos, cintas, pasadores, tornillos, abrazaderas, placas, películas, vendas médicas, emplastos para hernia, gasa, mallas, tejidos, filtros, esponjas, grapas quirúrgicas, s?jetadoree hemostáticos, sujetadores para nudos de sutura, ganchos, botones, broches de presión, substitutos óseoe e injertos vasculares. 44.- El dispositivo quirúrgico de la reivindicación 43, caracterizado además porque es una grapa quirúrgica. 45.- El dispositivo quirúrgico de la reivindicación 44, caracterizado además porque el dispositivo quirúrgico es un sujetador hemostático. 46.- El dispositivo quirúrgico de la reivindicación 34, caracterizado además porque presente con la primera unidad de repetición en el resto del copoli ero está la segunda unidad de repetición. 47.- Una mezcla poli menea compuesta de por lo rnenos un ppmer polímero seleccionado de entre homopolímeros y copolírneros (incluyendo copolímeros de bloque segmentado y copolimeros de injerto) proparados de monómeros seleccionados del grupo q?e consta de ácido glicólico, ácido láctico, glicolido, L-láctido, D-lactido, D,L-láct?do, mesoláctido, 1,4-d?oxan-2-ona, 1 ,3-d?oxan-2-ona, 4,4-d?rnet?i-i ,3- d?oxan-2-ona, e-caprolactona, 1 ,4-d?oxepan-2-ona, l,5-d?oxepan-2-ona y combinaciones de los mismos; y ?n segundo polímero que tiene una primera unidad de repetición de la fórmula química: Rl R2 en donde Ri y R2 son independientemente grupos alquilo seleccionados entre el grupo que consta de los grupos metilo, etilo y propilo, y se genera opcional ente una segunda unidad de repetición de un monomero seleccionado ente el grupo de acido glicolico, acido láctico, glicólido, láctido (1, d, di y meso) , 3-met 1 l-l,4-d?oxan-2,5-d?ona, 3,3- d?e ?l-1 , 4-d?oxan-2 , 5-ona, l,4-d?oxan-2-ona, l,4-d oxepan-?-ona, l,5-d?oxe?an-2~ona, delta-valerolactona, épsilon-decalactona, pivalolactona, garna-butiorolactona, carbonato de etileno, 1 ,3-d?oxan-2-ona, 4,4-d?rnet?l-l,3-d?oxan-2-ona, épsilon-caprolactona y combinaciones de los misrnoe, y la primera unidad de repetición ee menor del 45% en peeo del peeo total del copolímero. 48.- La mezcla polimérica de la reivindicación 47, caracterizada ademáe porque Ri y R2 son el mismo grupo alquilo. 49.- La mezcla polimérica de la reivindicación 48, caracterizada además porque la segunda unidad de repetición tiene una fórmula química seleccionada del grupo que coneta de: y combinaciones de dos o más de las mismas en donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. 50.- La mezcla polimérica de la reivindicación 47, ^9 caracterizada además porque se selecciona el copolímero entre el grupo que consta de a) un copolímero que coneta del producto de reacción de un prepolírnero de la primera unidad de repetición, siendo el resto del copolímero la segunda unidad de repetición; b) un copolímero estadísticamente aleatorio que consta de la primer unidad de repetición y la segunda unidad de repetición; c) un copolírnero q?e consta del producto de reacción de un prepolímero que contiene la segunda unidad de repetición y siendo el resto del copolímero la primera unidad de repetición; y d) un copolímero que consta del producto de reacción de un prepolímero que contiene menos de 45% en peso de la primera unidad de repetici n y rnas del 55% en peso de la segunda unidad de repetición en el prepolímero y siendo el resto del copolímero la eegunda unidad de repetición. 51. Un polioxaéster que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo que consta de [(-C(0)-C(R3 )(RA )-0-R5-0-C(R3 )(RA )-C(O)-(O-R6)A-0)S (0)B W XII y [(-C(0)-C(R3)(RA)-0-R5-0-C(R3 )(R« )-C(0)-(0-R6 )A-O)S ([Q3P-0-)LG3W XIII en donde R3 y A se seleccionan independientemente en el grupo que consta de hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono y R5 es un alquileno que contiene de 2 a 12 átomos de carbono o es un grupo oxialquileno de la siguiente fórmula: -[(CH2)C-0-3D(CH2)E- IV en donde C es un número entero en la escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, D es un número entero en la escala de aproximadamente 0 a aproximadamente 2,000, y E es un número entero en la escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 excepto cuando D es cero, caso en el cual E es un número entero de 1 a 12; Rß es una unidad alquileno q?e contiene de 2 a 8 unidades metileno; A es un número entero en la escala de 1 a aproximadamente 2,000; B es un número entero en la escala de 1 a n de tal manera que el peso molecular medio en número de 0 es menos de aproximadamente 100,000; 0 es ?n poliéster alifático que tiene por lo menos una primera unidad de repetición de la fórmula química: Rl R2 en donde Ri y R2 son independientemente grupos alquilo seleccionados entre el grupo que consta de los grupos metilo, etilo, y propilo; P es un número entero en la escala de 1 a rn de tal manera que el peso molecular medio en número de la fórmula: (I:O P-O-) G es menor de aproximadamente 100,000; G representa el valor-negativo del residuo de 1 a L átomos de hidrógeno de los grupos hidroxilo de un alcohol que contiene previamente de 1 a aproximadamente 200 grupos hidroxilo; L es un número entero de aproximadamente 1 a aproximadamente 200: y S es un número entero en la escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,000; y U es un número entero en la escala de aproximadamente l a aproximadamente 1,000. 52.- El polioxaéster de la reivindicación 51, caracterizado además porque el poliéster alifático contiene una segunda unidad de repetición generada de ?n rnonórnero seleccionado entre el grupo de ácido glicólico, ácido láctico, glicólido, láctido (l,d, di y meso), 3-rnetil-l,4-dioxan-2 ,5-diona, 3,3-dietil-l,4-dioxan-2,5-ona, l,4~dioxan-2-ona, 1,4-dioxe?an-2-ona, l,5-dioxepan~2-ona, delta-valerlactona, épeilon-decalactona, pivalolactona, gama-butirolactona, carbonato de etileno, 1 ,3-dioxan-2-ona, 4, 4-dimetil-l ,3 -dioxan-2-ona, épeilon-caprolactona y combinaciones de los rnisrnos. 53. El polioxaéster de la reivindicación 52, caracterizado ademáe porque la primera unidad de repetición es menos del 45% en peso del peso total del copolímero. 54. El polioxaéster de la reivindicación 51, caracterizado ademáe porque Ri y R2 eon el mismo grupo alquilo. 55. El poiioxaéster de la reivindicación 54, caracterizado además porque la segunda unidad de repetición tiene una fórmula química seleccionada entre el grupo que consta de: y combinacionee de doe o máe de lae mismas en donde R es un átomos de hidrógeno o un grupo metilo. 56. El polioxaéster de la reivindicación 47, caracterizado además porque ßl poliéster alifático es un copolimero seleccionado entre el grupo consta de: a) un copolímero que consta del producto de reacción de un prepolímero de la primera unidad de repetición y siendo el resto del copolímero la eegunda unidad de repetición; b) un copolímero eetadisticamente aleatorio que consta de la primera unidad de repetición y la segunda unidad de repetición; c) un copolírnero que consta del producto de reacción de ?n prepolímero que contiene la segunda unidad de repetición y siendo el resto del copolimero la primera unidad de repetición; y d) un copolímero que consta del producto de reacción de un prepolímero que contiene menos del 45% en peso de la primera unidad de repetición y rnás del 55% en peso de la segunda unidad de repetición en el prepolímero y siendo el reeto del copolímero la eegunda unidad de repetición. 57. El copolímero de la reivindicación 1, caracterizado ademáe porque Ri y R son grupos metilo. 58. El dispoeitivo quirúrgico de la reivindicación 11, caracterizado además porque Ri y R2 son grupos metilo. 59. La sutura recubierta con un copolí ero de la reivindicación 24, caracterizada además porque Ri y R2 son grup>os metilo. 60.- El dispoeitivo quirúrgico de la reivindicación 34, caracterizado además porque Ri y R2 son grupos metilo. 61. La mezcla p>olimérica de la reivindicación 47, caracterizada además porque Ri y R2 son grupos metilo. 62. El polioxaéster de la reivindicación 51, caracterizado además porque Ri y 2 son grupos metilo. RESUMEN DE Lfl INVENCIÓN Esta invención provee varios copolímeros que constan de una primera unidad de repetición de la fórmula química: Rl R2 en donde Ri y/o R2 son grupoe alquilo y una segunda unidad de repetición q?e tiene generalmente la fórmula química: CH2CH2OCH2CH2CO2 _T y combinaciones de dos o más de las mismas en donde R es ?n átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y la primera unidad de repetición es rnenos del 45% en peso del p>eeo total del copolimero. Eeta invención se refiere también al uso. de estos copolímeros en la fabricación de dispositivos quirúrgicos absorbiblee talee como suturas y recubrimientos para dispositivoe rnédicoe. Adicionalmente, ee describen mezclas y polioxaésteres que contienen la primera unidad de repetición. EA/GC/cg*rnv*es*ac* P97/221
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