MXPA97001505A

MXPA97001505A - Procedimiento para la preparacion de compuestos de 4, 6-bis (ariloxi) pirimidina asimetricos

Info

Publication number: MXPA97001505A
Application number: MXPA/A/1997/001505A
Authority: MX
Inventors: Wakefield Wood William; John Cuccia Salvatore; Brigance Robert
Original assignee: American Cyanamid Company
Priority date: 1996-03-07
Filing date: 1997-02-27
Publication date: 1998-10-30

Abstract

La presente invención se refiere:Se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de 4, 6-bis(ariloxi)pirimidina asimétricos. Los compuestos de 4, 6-bis(ariloxi) pirimidina asimétricos sonútiles como agentes pesticidas.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE 4, 6-BIS (ARILOXI) PIRIMIDINA ASIMÉTRICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de 4, ß-bis (ariloxi) -pirimidina simétricos y asimétricos los cuales son útiles como agentes pesticidas se describen en WO 94/02470. Los compuestos de 4, 6-bis (ariloxi) -pirimidina simétricos se preparan en un paso al hacer reaccionar un compuesto de 4,6-dihalopiri idina con dos equivalentes molares de un compuesto de fenol. En contraste, los compuestos de 4, 6-bis (ariloxi) pirimidina asimétricos son significantemente más difíciles para preparar debido a que los grupos ariloxi se deben introducir mediante reacciones separadas. La WO 94/02470 describe que los compuestos de 4, 6-bis- (ariloxi) pirimidina asimétricos se preparan al hacer reaccionar un compuesto de 4,6-dihalopirimidina con un equivalente molar de un primer compuesto de fenol en la presencia de una base y luego se hace reaccionar el compuesto resultante con un segundo compuesto de fenol en la presencia de una base. Sin embargo, ese REP: 24077 procedimiento no es completamente satisfactorio para la preparación comercial de compuestos 4,6-bis (ariloxi) pirimidina asimétricos. Cuando se utiliza la 4, 6-dicloropirimidina, ocurre la transposición de los grupos ariloxi, produciendo los compuestos simétricos que son difíciles de separar del producto asimétrico deseado, como se muestra en el Diagrama de Flujo I.

DIAGRAMA DE FLUJO I ArOH Base Ar OH Base + _ .. ??Mr l Para superar el problema de la transposición asociada con el uso de la 4, 6-dicloropirimidina, se ha utilizado la 4,6-difluoropirimidina. Sin embargo, la 4, 6-difluoro-pirimidina se prepara a partir de la 4,6-dicloropirimidina mediante una reacción de intercambio de halógeno que requiere el uso de reactivos costosos y consume una gran cantidad de energía . Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de compuestos de 4, 6-bis (ariloxi) -pirimidina asimétricos que superan los problemas asociados con el procedimiento de la técnica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de 4, 6-bis (ariloxi) pirimidina asimétrico que tiene la fórmula estructural I (i) en donde R y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; Ri y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, haloalcoxi- alquilo o alcoxicarbonilo; R2 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalquiltio, haloalquenilo, haloalquinilo, haloalcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halo- alcoxicarbonilo, haloalquilsulfinilo, halo- alquilsulfonilo, nitro o ciano; R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi; y R4 es hidrógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo o fenilo; a condición que al menos uno de R2 y Re sean diferentes de hidrógeno, y que los grupos ariloxi no sean los mismos; lo cual comprende hacer reaccionar un compuesto de 4, 6-dihalopirimidina que tiene la fórmula estructural II en donde R4 es como se describe anteriormente y X es Cl, Br o I con un equivalente molar o menos de un primer compuesto de fenol que tiene la fórmula estructural III "3 (III) en donde R, Rl R2 y R3 son como se describen anteriormente y una primera base en la presencia de un primer solvente para formar un compuesto de 4-halo-6- (ariloxi) pirimidina que tiene la fórmula estructural IV (IV) en donde R, Ri, R2, R3, R4 y X son como se describen anteriormente, haciendo reaccionar el compuesto de 4-halo-6- (ariloxi) pirimidina con al menos aproximadamente un equivalente molar de una trialquilamina de 1 a 4 átomos de carbono, una amina heterocíclica insaturada de 5 a 14 miembros o saturada de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituida con uno a tres grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono en la presencia de un segundo solvente para formar un compuesto de haluro de amonio que tiene la fórmula estructural V (V) en donde R, Ri, R2, R3, R4 y X son como se definen anteriormente, Q+ es , o R-, Ri: y Ri: son cada uno independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cuando se toman conjuntamente, R? y R:0 pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros en el cual R9R10 se representa por la estructura: -(CH2)n-, opcionalmente interrumpida por 0, S o NR14, donde n es un número entero de 3, 4 o 5, siempre que Rn sea alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Z es 0, S o NR?4, Ri2 y Ri3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y cuando se toman conjuntamente, RX2 y Ri3 pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros opcionalmente interrumpido por 0, S o NRn y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y R?_4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y hacer reaccionar el compuesto de haluro de amonio con al menos aproximadamente un equivalente molar de un segundo compuesto de fenol que tiene la fórmula estructural VI (VI) en donde R5, R6, R-? y Ra son como se describen anteriormente y una segunda base en la presencia de un tercer solvente para formar el compuesto deseado de la fórmula I. De manera ventajosa, el procedimiento de la presente invención proporciona compuestos de bis (ariloxi) pirimidina asimétricos en un rendimiento más alto que los procedimientos de la técnica, supera el problema de la transposición asociado con el procedimiento de la técnica de la 4,6-dicloropirimidina y utiliza reactivos menos costosos que el procedimiento de la técnica de la 4,6-difluoropirimidina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El procedimiento en forma preferente comprende hacer reaccionar un compuesto de 4,6-dihalopirimidina de la fórmula II como se describe anteriormente con un equivalente molar de un primer compuesto de fenol de la fórmula II como se describe anteriormente y al menos un equivalente molar de la primera base en la presencia de un primer solvente en forma preferente en una gama de temperatura de aproximadamente 0°C a 100°C para formar un compuesto de 4-halo-6- (ariloxi) pirimidina de la fórmula IV como se describe anteriormente, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IV con al menos aproximadamente un equivalente molar de la amina como se describe anteriormente en la presencia del segundo solvente en forma preferente a una temperatura de aproximadamente 0°C a 100°C para formar un compuesto de haluro de amonio de la fórmula V como se describe anteriormente, y hacer reaccionar el compuesto de la formula V con un agente molar de un segundo compuesto de fenol de la fórmula VI y al menos aproximadamente un equivalente molar de la segunda base en la presencia del tercer solvente, en forma preferente a una temperatura de aproximadamente 0°C a 100°C para formar el compuesto de 4, 6-bis (ariloxi) pirimidína asimétrico deseado de la fórmula I .• El esquema de reacción se muestra en el Diagrama de Flujo II.

DIAGRAMA DE FLUJO I I (IV) Tria1q?p'1fl*tp*m de 1 a 4. átanos ds carbono o amina saturada o insaturada, heterocíclica opcionalmente sustituida.

Continuación del Diagrama de Flujo II (V) (I) Los compuestos de 4, 6-bis (ariloxi) -pirimidina asimétricos se pueden aislar al diluir la mezcla de reacción con agua y filtrar el producto de la fórmula I de la mezcla acuosa. El producto de los compuestos de la fórmula I también se pueden aislar mediante la extracción de la mezcla acuosa con un solvente adecuado. Los solventes de extracción adecuados incluyen solventes sustancialmente inmiscibles en agua tales como éter dietílico, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno y similares . Los compuestos de haluro de amonio son una característica especialmente importante de la presente invención, cuando un compuesto de haluro de amonio se hace reaccionar con un segundo compuesto de fenol, la transposición de los grupos ariloxi no ocurre. De manera sorprendente, la transposición desventajosa se ha superado por el procedimiento de la presente invención sin requerir el uso de 4,6-difluoropirimidina. Las aminas que pueden ser utilizadas en el procedimiento de la invención para preparar los compuestos de haluro de amonio son alquilaminas, aminas heterocíclicas insaturadas de 5 a 14 miembros y saturadas de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Las aminas preferidas son trialquilaminas de 1 a 4 átomos de carbono, aminas heterocíclicas saturadas de 5 o 6 miembros y aminas heterocíclicas insaturadas de 5 a 14 miembros en donde el sistema de anillo heterociclico contiene uno a tres átomos de nitrógeno y opcionalmente incluyen azufre u oxígeno en el sistema de anillo. Las aminas más preferidas incluyen trimetilamina, las aminas heterocíclicas saturadas incluyen piridinas, picolinas, pirazinas, piridazinas, triázinas, quinolinas, isoqinolinas, imidazoles, benzotiazoles y bencimidazoles, opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y aminas heterocíclicas insaturadas tales como pirrolidinas, piperidinas, piperazinas, raorfolinas, tiazolinas y tiamorfolinas. La primera y segunda base adecuadas para utilizarse en el procedimiento de la presente invención incluyen carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, carbonatos de metal alcalinotérreo tales como carbonato de calcio y carbonato de magnesio, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio e hídruro de potasio, hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, e hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio, con carbonatos de metal alcalino que son los preferidos. Los primeros solventes adecuados para el uso incluyen éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano, amidas de ácido carboxílico tales como N, -dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida, hidrocarburos halogenados tales como 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloruro de metileno y cloroformo, sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo, cetonas tales como acetona y N-metilpirrolidona, y mezclas de los mismos. Los segundos solventes adecuados para el uso en el procedimiento de esta invención incluyen hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xilenos y benceno, hidrocarburos aromáticos halogenados tales como clorobenceno y diclorobencenos, y mezclas de los mismos. Los terceros solventes adecuados para el uso en el procedimiento de la invención incluyen amidas de ácido carboxílico tales como N,N-dimetilformamida y N, N-dimetilacetamida, sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo y mezclas de los mismos. Los primeros solventes preferidos incluyen amidas de ácido carboxílico y cetonas. Los segundos solventes preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos. Y los terceros solventes preferidos incluyen amidas de ácido carboxílico. En la fórmula I anterior, un grupo- alquilo es en forma adecuada un grupo de cadena recta o cadena ramificada que contiene hasta 8 átomos de carbono, por ejemplo hasta 6 átomos de carbono. En forma preferente, un grupo alquilo contiene hasta 4 átomos de carbono. Una porción alquilo que forma parte de otro grupo, por ejemplo el alquilo de un grupo haloalquilo o cada alquilo de un grupo alcoxialquilo, en forma adecuada tiene hasta 6 átomos de carbono, en forma preferente hasta 4 átomos de carbono. En la fórmula I anterior, el halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. El halolaquilo y haloalcoxi son especialmente trifluorometilo, pentafluoroetilo y trifluorometoxi . El procedimiento de la presente invención es especialmente útil para la preparación de los compuestos de 4, 6-bis (ariloxi) pirimidina asimétricos de la fórmula I en donde R y R8 son los mismos y cada uno representa hidrógeno o flúor; Ri y R^ son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 y Re son cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o nitro; R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R4 es hidrógeno, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; con la condición que al menos uno de R2 y R6 sean diferentes de hidrógeno, y que los grupos ariloxi no sean los mismos. En particular, el procedimiento de esta invención se utiliza para preparar compuestos de 4, 6-bis (ariloxi) pirimidina asimétricos de la fórmula I en donde R, R3, R4, R5 y R9 son hidrógeno; uno de Ri y R-- es hidrógeno, cloro o ciano y el otro es flúor; y R2 y Re son trifluorometilo . A fin de facilitar un entendimiento adicional de la invención, los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar detalles más específicos de la misma. La invención no se debe limitar con lo cual, excepto como se define en las reivindicaciones .

EJEMPLO 1 Preparación de 4- [ (4-cloro-a,a,a-trifluoro-m-tolil)oxi]-6-[ (a,a,a, 4-tetrafluoro-m-tolil) oxi] -pirimidin - Procedimiento de la invención a) Preparación de 4-cloro-6- [ (a,a,a, 4-tetrafluoro-m-tolil) oxi] pirimidina Se adiciona lentamente a,a,a, 4-tetrafluoro-m-cresol (1,280.9 g, 6.71 moles) a una mezcla de 4,6-dicloropirimidina (1,000.0 g 6.71 moles) y carbonato de potasio (967.5 g, 7.00 moles) en N,N-dimetilformamida (10 L) . La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente, se agita a 45°C durante 2 horas, se agita a 71°C durante 2 horas, se agita durante la noche a temperatura ambiehte y se vacía en agua (20 L) . La mezcla resultante acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan secuencialmente con agua, solución de hidróxido de sodio al 5% y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran in vivo para obtener el producto del título como un aceite café (1,943.3 g, rendimiento del 99%). b) Preparación de cloruro de trimetil { 6- [ ( ,a,a, -tetrafluoro-m-tolil) oxi] -4-piri idi1 } amonio F,C • ?o ? (CH3)3 cl.

Se adiciona trimetilamina licuada (1,255 g, 21.24 moles) a una solución de 4-cloro-6- [ (a,a,a, 4-tetrafluoro-m-tolil) oxi] pirimidina (2,038.8 g, 6.97 moles) en tolueno (17 L) . La mezcla de reacción - se agita durante la noche a temperatura ambiente y se filtra. El sólido resultante se lava secuencialmente con tolueno y hexanos y se seca durante la noche en un horno al vacío a 60-65°C para obtener el producto del título como un sólido blanco (1,962 g, rendimiento del 80%) . c) Preparación de 4- [ (4-cloro-a,a,a-trifluoro-m-tolil) oxi] -6- [ (a,a,a, 4-tetrafluoro-m-tolil) oxi] -pirimidina Se adiciona a, a,a-trifluoro-4-cloro-m-cresol (1,118.9 g 5.69 moles) a una mezcla de cloruro de trimetil { 6- [ (a, a,a, 4-tetrafluoro-m-tolil) oxi] -4-pirimidil } amonio (1,962.0 g, 5.58 moles) y carbonato de potasio (793.2 g, 5.74 moles) en N, N-dimetilformamida (8.5 L) . La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente, se enfría a 5°C y se diluye lentamente con agua (2.27 L) . La mezcla acuosa resultante se filtra para dar un sólido. El sólido se lava secuencialmente con agua, hexanos y agua, se seca durante la noche en un horno al vacío a 40-45°C y se recristaliza a partir de hexanos para obtener el producto del título como un sólido amarillo (1,731.5 g, rendimiento del 69 %) . Como se puede observar a partir de los datos en el ejemplo 1, el producto del título se prepara en un- rendimiento del 55% iniciando de la 4, 6-dicloropirimidina.

EJEMPLO 2 Preparación del procedimiento de la técnica de la 4- [ (4-cloro-a,a,a-trifluoro-m-tolil) oxi] -6-[ (a, , a, 4-tetrafluoro-m-tolil) oxi] pirimidin-4, 6-difluoropirimidina a) Preparación de la 4, 6-difluoropirimidina +t«B_r- Se calienta a 180^190°C una mezcla de 4,6-dicloropirimidina (223.5 g, 1.5 moles), fluoruro de potasio (279.6 g, 4.8 moles) y bromuro de tetrabutilamonio (6.0 g, 0.0186 moles) en sulfolano (1 L) , durante 3.5 horas y se destila para dar el producto del título como un líquido blanco (115 g, rendimiento del 66%). b) Preparación de la 4- [ (4-cloro-ct,a,a-trfiluoro-m-tolil) oxi] -6-fluoropirimidina Se adicionó lentamente una solución de hidróxido de sodio (14.8 g, 0.37 moles) y cloruro de tetra etilamonio (0.928 g, 0.00847 moles) en agua (140 mL) a una solución de 4, 6-difluoropirimidina (44 g, 0.379 moles) y a,a,a-trifluoro-4-cloro-m-cresol (72.5 g, 0.369 moles) en cloruro de metileno (270 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y las fase se separan. La fase acuosa se extrae con cloruro de metileno y el extracto orgánico se combina con la fase orgánica. La solución orgánica resultante se lava con solución de hidróxido de sodio ÍN, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra in vacuo para obtener un sólido. El sólido se recristaliza del éter de petróleo para dar el producto del título como cristales blancos (73.7 g, rendimiento del 66%) . c) Preparación de la 4- [ (4-cloro-a, a,a-trifluoro-m-tolil) oxi] -6- [ (a,a,a, 4-tetrafluoro-m-tolil) oxi] -pirimidina XAOX IO?0C Se adiciona una solución de a,a,a, 4-tetrafluoro-m-cresol (59.7 g, 0.33 moles) en N,N-dimetilformamida (150 mL) a una mezcla de 4— [ (4— cloro-a,a,a-trifluoro-m-tolil) oxi] -6-fluoropirimidina (97 g, 0.33 moles) y carbonato de potasio (91.5 g, 0.66 moles) en N, N-dimetilformamida (200 mL) durante un período de 5 minutos. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4.5 horas. se trata con a,a,a, 4-tetrafluoro-m-cresol adicional (6 g) , se agita a temperatura ambiente durante una hora, se trata con a,a,a, 4-tetrafluoro-m-cresol adicional (2 g) , se agita durante la noche a temperatura ambiente, se trata con a,a,a,4-tetrafluoro-m-cresol adicional (1 g) , se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se vacía en una mezcla de agua con hielo (1,780 g) . La mezcla resultante acuosa se agita durante 2 horas y se filtra para obtener un sólido. El sólido se disuelve en cloruro de metileno y la solución orgánica resultante se lava secuencialmente con solución de hidróxido de sodio 2N y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra in vacuo para obtener un sólido blanco. El sólido blanco se recristaliza de hexanos para dar el producto del título como cristales (136 g, rendimiento del 91 %) . Como se puede observar a partir de los datos en el Ejemplo 2, el procedimiento de la técnica de 4, 6-difluoropirimidina proporciona el producto del título en el rendimiento del 40% que inicia de 4, 6-dicloropirimidina.

EJEMPLO 3 Preparación del procedimiento de la técnica de la 4- [ (4-cloro-a,a,a-trifluoro-m-tolil) oxi] -6-[ (a,a,a, 4-tetrafluoro-m-tolil) oxi] pirimidin-4, 6-diclororopirimidina a) Preparación de la 4-cloro-6- [ (a,a,a, 4-tetrafluoro-m-tolil) oxi] pirimidina Se obtiene la 4-cloro-6- [ (a,a,a, 4-tetrafluoro-m-tolil) oxi] -pirimidina en rendimiento del 99% de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. b) Preparación de la 4- [ (4-cloro-a,a,a-trifluoro-m-tolil) oxi] -6- [ (a,a,a, 4-tetrafluoro-m-tolil) oxi] -pirimidina I Relacidn Partes 2 Partes 1 Parte .??0??,??ß? Se calentó y se agitó a 60°C una solución de 4-cloro-6-[(a,a,a, 4-tetraf luoro-m-tolil) oxi] -pirimidina (0.25 g, 0.6 mmoles), a,a,a-trif luoro-4-cloro-m-cresol (0.12 g, 0.6 mmoles) y carbonato de potasio (0.25 g, 1.8 mmoles) en N,N-di etil forman-ida, durante 24 horas, se enfría y se vacía en agua. La mezcla acuosa se extrae con éter y el extracto orgánico se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra in vacuo para obtener un sólido (0.21 g) . El sólido se encuentra que contiene el producto deseado y los dos compuestos simétricos identificados anteriormente en una relación 4:2:1 mediante el análisis de RMN. Es difícil separar el compuesto del título de los compuestos simétricos y aun antes de que se intente una separación, el compuesto del título únicamente se produce en el rendimiento de aproximadamente 30%.

De manera ventajosa, el procedimiento de la presente invención proporciona la 4- [ (4-cloro-a,a,a-tri fluoro-m-tolil) oxi] -6- [ (a,a,a, 4-tetrafluoro-m-tolil) oxi]pirimidina en un rendimiento significantemente mayor que el procedimiento de la técnica (55% contra 40% y 30%) .

EJEMPLO 4 Preparación de 4- [ (a,a,a-trifluoro-4-nitro-m-tolil) oxi] -6- [ (a,ct,a-trifluoro-m-tolil) oxi] -pirimidina - Procedimiento de la Invención a) Preparación de la 4-cloro-6- [ (a,a,a-trifluoro-m-tolil) oxi] pirimidina F,cA ?0?Acl Se adiciona la 4, 6-dicloropirimidina (14.9 g, 0.1 moles) a una mezcla de m-trifluorometilfenol (16.2 g, 0.1 moles) y carbonato de potasio (14.5 g, 0.105 moles) en acetona (200 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 días, se calienta a reflujo durante 3 horas, se enfría y se vacía en agua. La mezcla acuosa resultante se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan secuencialmente con solución de hidróxido de sodio al 5% y agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra in vacuo para dar el producto del título como un aceite (27.4 g, rendimiento del 99%) . b) Preparación de cloruro de trimetil { 6- [ (a,a,a-trifluoro-m-tolil) oxi-4-pirimidil }amonio Se adiciona una solución de trimetilamina/tolueno (previamente preparada al adicionar 27.4 mL de trimetilamina licuada al tolueno (325 mL) a 0°C) a una solución de 4-cloro-6- [ (a,a,a-trifluoro-m-tolil) oxijpirimidina (27.4 g, 0.1 moles) en tolueno (50 mL) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se agita durante la noche y se filtra para obtener un sólido. El sólido se lava con hexano y se seca durante la noche en un horno al vacío a 45-50°C para dar el producto del título como un sólido blanquecino' (23.3 g, rendimiento del 70%) . c) Preparación de 4- [ (a,a,a-trifluoro-4-nitro-m-tolil) oxi] -6- [ (a,a,a-trifluoro-m-tolil) oxi] -pirimidina Se adiciona cloruro de trimetil { 6- [ (a, a,a-trifluoro-m-tolil) oxi] -4-pirimidil }amonio (22.8 g, 0.068 moles) a una mezcla de a,a,a-trifluoro-4-nitro-m-cresol (15.1 g, 0.073 moles) y carbonato de potasio (11.3 g, 0.082 moles) en N,N-dimetilformamida (125 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y se vacía en agua. La mezcla acuosa resultante se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan secuencialmente con solución de hidróxido de sodio al 5%, agua, ácido clorhídrico 6N y agua, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran in vacuo para obtener un sólido amarillo. El sólido se recristaliza de una solución de heptano/acetato de etilo 20:1 para dar el producto del título como un sólido blanquecino (28.2 g, rendimiento del 93%). Como se puede observar a partir de los datos en el Ejemplo 4, el procedimiento de la presente invención proporciona el producto del título en un rendimiento del 64% iniciando de 4,6-dicloropirimidina .

EJEMPLO 5 Preparación del Procedimiento de la Técnica de 4- [ (a,ct,a-trifluoro-4-nitro-m-tolil) oxi] -6-[ (a,a,a-trifluoro-m-tolil) oxi]pirimidin-4, 6-difluoropirimidina a) Preparación de la 4, 6-difluoropirimidina Se calienta a 180-190°C una mezcla de 4,6-dicloropirimidina (223.5 g, 1.5 moles), fluoruro de potasio (279.6 g, 4.8 moles) y bromuro de tetrabutilamonio (6.0 g, 0.0186 moles) en sulfolano (1 L) durante 3.5 horas y se destila para dar el producto del título como un líquido blanco (115 g, rendimiento del 66%). b) Preparación de la 4-fluoro-6- [ (a,a,a-trifluoro-m-tolil) oxi] pirimidina Se adiciona gota a gota una solución de m-trifluorometilfenol (74.5 g, 0.46 moles) en tetrahidrofurano (300 mL) a una mezcla de 4,6-difluoropirimidina (53.8 g, 0.46 moles) y carbonato de potasio (60 g, 0.43 moles) en tetrahidrofurano (700 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 días y se vacía en agua. La mezcla resultante acuosa se lava con solución de hidróxido de sodio 2N y se extrae con 3 acetato de etilo. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra in vacuo para obtener un liquido. El líquido se destila al vacío para dar el producto del título como un aceite (87.4 g, rendimiento del 74%). c) Preparación de la 4- [ (a,a,a-trifluoro-4-nitro-m-tolil)oxi]-6-[(a, a,a-trifluoro-m-tolil) oxi] -pirimidina Se agita a temperatura ambiente una mezcla de 4-fluoro-6- [ (a,a,a-trifluoro-m-tolil) oxi]pirimi-dina (87.4 g, 0.34 moles), a,a,a-trifluoro-4-nitro-m-cresol (84.9 g, 0.41 moles) y carbonato de potasio (55 g, 0.40 moles) en N, N-dimetilformamida (1 L) , hasta que la reacción se completa mediante el análisis de cromatografía de capa delgada (hexanos/acetato de etilo 8:1). La mezcla de reacción luego se vacía en agua y la mezcla resultante acuosa se extrae con éter dietílico. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra in vacuo para obtener un sólido. El sólido se recristaliza de una solución de acetato de etilo/heptano para dar el producto del título como un sólido blanco (108 g, rendimiento del 71%) . Como se puede observar a partir de los datos en el Ejemplo 5, el procedimiento de la técnica de 4, 6-difluoropirimidina proporciona el producto del titulo en un rendimiento del 35% iniciando de 4, 6-dicloropirimidina. De manera ventajosa, el procedimiento de la presente invención proporciona la 4-[(a,a,a-trifluoro-4-nitro-m-tolil) oxi] -6- [ (a,a,a-trifluoro-m-tolil) oxi] pirimidina en un rendimiento significantemente más alto que el procedimiento de la técnica (64% contra 35%).

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto 4, 6-bis (ariloxi) pirimidina asimétrico que tiene la fórmula estructural caracterizado porque R y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; Ri y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, haloalcoxi- alquilo o alcoxicarbonilo; R2 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalquiltio, haloalquenilo, haloalquinilo, haloalcoxialquilo, alcoxicarbonilo, haloal- coxicarbonilo, haloalquilsulfinilo, halo- alquilsulfonilo, nitro o ciano; R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi; y R4 es hidrógeno, ciano, alquilo, haloalquílo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo o fenilo; a condición de que al menos uno de R2 y R6 sea diferente de hidrógeno, y que los grupos ariloxi no sean los mismos; que comprende hacer reaccionar un compuesto de 4,6-dihalopiri idina que tiene la fórmula estructural en donde R4 es como se describe anteriormente y X es Cl, Br o I con un equivalente molar o menos de un primer compuesto de fenol que tiene la fórmula estructural en donde R, Ri, R2 y R3 son como se describen anteriormente y una primera base en la presencia de un primer solvente para formar un compuesto de 4-halo-6- (ariloxi) pirimidina que tiene la fórmula estructural en donde R, Rx, R2, R3, R4 y X son como se describen anteriormente, hacer reaccionar el compuesto de 4-halo-6- (ariloxi) pirimidina con al menos aproximadamente un equivalente molar de una trialquilamina de 1 a 4 átomos de carbono, una amina heterocíclica insaturada de 5 a 14 miembros o saturada de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituida con uno a tres grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono en la presencia de un segundo solvente para formar un compuesto de haluro de amonio que tiene la fórmula estructural 4 R, en donde R, R„ R„ R), R( y ? SQn como g# ^^ anteriormente, Q+ es Ra, R1 y n son cada uno independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cuando se toman conjuntamente, R9 y Rio pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros en el cual R9R10 es representado por la estructura: -(CH2)n-, opcionalmente interrumpido por 0, S o NR14, donde n es un número entero de 3, o 5, RX1 se condicionado que sea alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y cuando se toman conjuntamente, Rx2 y Ri3 pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros opcionalmente interrumpido por 0, S o NR14 y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y Ri4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y hacer reaccionar el compuesto de haluro de amonio con al menos aproximadamente un equivalente molar de un segundo compuesto de fenol que tiene la fórmula estructural en donde R5, R6, R? y Rs son como se describen anteriormente y una segunda base en la presencia de un tercer solvente.

2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la primera y segunda base se seleccionan del grupo que consiste de un carbonato de metal alcalino, un carbonato de metal alcalinotérreo, un hidruro de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalino y un hidróxido de metal alcalinotérreo.

3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la primera y segunda base son un carbonato de metal alcalino.

4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el primer solvente se selecciona del grupo que consiste de un éter, una amida de ácido carboxílico, un hidrocarburo halogenado, un sulfóxido y una cetona; el segundo solvente se selecciona del grupo que consiste de un hidrocarburo aromático y un hidrocarburo aromático clorado; y el tercer solvente se selecciona del grupo que consiste de .una amida de ácido carboxílico y un sulfóxido.

5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es Cl.

6. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q+ es

7. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de 4, 6-dihalopirimidina se hace reaccionar con el primer compuesto de fenol y la primera base a una temperatura de aproximadamente 0°C a 100°C, el compuesto de 4-halo-6- (ariloxi) pirimidina se hace reaccionar con la amina a una temperatura de aproximadamente 0°C a 100°C, y el compuesto de haluro de amonio se hace reaccionar con el segundo compuesto de fenol y la segunda base a una temperatura de aproximadamente 0°C a 100°C.

8. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R y R8 son los mismos y cada uno representa hidrógeno o flúor; Ri y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o nitro; R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R4 es hidrógeno, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de 4 carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo.

9. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R, R3, R4, R5 y Ra son hidrógeno; uno de Ri y R7 es hidrógeno, cloro o ciano y el otro es flúor; y R2 y R6 son trifluorometilo .

10. Un compuesto que tiene la fórmula estructural caracterizado porque R es hidrógeno o halógeno; Ri es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalquiltio, haloalquenilo, haloalquinilo, haloalcoxialquilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquil- sulfinilo, haloalquilsulfonilo, nitro o ciano; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi; R es hidrógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo o fenilo;

X" es Cl", Br" o I"; Q* es

R?, Rio y Ru son cada uno independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y cuanto se toman conjuntamente, R9 y Rio pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros en el cual R9R10 es representado por la estructura: -(CH2)n-, opcionalmente interrumpido por 0, S o NRi4, donde n es un número entero de 3, 4 o 5, Ru es condicionado que sea alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Z es 0, S o NR:4, R?2 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y cuando se toman conjuntamente, Rx2 y Ri3 pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros opcionalmente interrumpido por 0, S o NR?4 y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y R14 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R es hidrógeno o flúor; R: es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R es hidrógeno, flúor, cloro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o nitro; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; X" es Cl"; y + 0 es (CH3)3N—.