MXPA97001346A - Sintesis de acetogeninas - Google Patents
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Abstract
Se proporciona un método para la síntesis de acetogenias anonáceas de bis-tetrahidrofuranilo, incluyendo los productos naturales y análogos de las mismas, que procede mediante el acoplamiento mediado por Pd de una subunidad de bis-tetrahidrofuranilo que comprende un alquilo terminal, con una subunidad de (C4)-hidroxibutenolida que comprende un yoduro de vinilo terminal, seguido por reducción selectiva del enino resultante.
Description
SÍNTESIS DE ACETOGENINAS
Antecedentes de la Invención
Las acetogeninas anonáceas son una clase rápidamente creciente de productos naturales que han recibido una atención considerable. Ver, por ejemplo, Z. Gu y colaboradores, en Recent Adv. Phytochem.. J.T. Arnason y colaboradores, eds. , Plenum Press; NY (1995); Volumen 29, Capítulo 11; A. Cave y colaboradores, Recent Phytochem. , 27. 167 (1993) , y J.K. Rupprecht y colaboradores, J. Nat. Prod. , 53 237 (1990) . Muchos miembros poseen una variedad de efectos biológicos, incluyendo potentes actividades citotóxicas, antitumorales, y plaguicidas. Por ejemplo, pueden interferir con los procesos de transporte de electrones de las mitocondrias mediante la interacción con el complejo I, la enzima de multi-proteínas, reductasa de NADH-ubiquinona. La (+) -asimicina (1) y la (+) -bulatacina (2) acetogeninas anonáceas de bis-tetrahidrofuranilo, 4-hidroxiladas - representan dos de los miembros estructuralmente más complejos y biológicamente- potentes de esta abundante familia de productos naturales antitumorales y plaguicidas:
La (+) -bulatacina posee niveles notables, tanto de citotoxicidad contra muchas líneas celulares tumorales humanas, una característica compartida por un número de las acetogeninas 4-hidroxiladas, como actividad antitumoral en vivo. Por ejemplo, ver J.K. Rupprecht y colaboradores, J. Nat. Prod. , 53, 237 (1990) ; X. Fang y colaboradores, Phytochem. Anal. , 4, 27 y 49 (1993) . Recientemente se ha sugerido que la inhibición selectiva de la oxidasa de NADH en las vesículas de membrana del plasma aisladas de células tumorales He-La y HL-60, comparada con la oxidasa de las células de hígado de rata, contribuye a las citotoxicidades diferenciales exhibidas por la bulatacina. Ver, D.J. Morré y colaboradores, Life Sci. , 56, 343 (1995); K.I. Ahmmadsahib y colaboradores, Life Sci. , 53 , 1113 (1993); M. Londershausen y colaboradores, Pestic. Sci. , 33 , 427 (1991) ; y M.A. Lewis y colaboradores, Pestic. Biochem. Physiol, 45, 15 (1992). La (+) -parviflorina (la), una acetogenina de bis-tetrahidrofurañilo adyacente a C35 relativamente rara, fue asilada por McLaughlin y colaboradores, tanto a partir de Asimina parviflora Duanl, como a partir de Annona bullata Rich. Ver, S. Ratnayake y colaboradores, Can. J. Chem. , 72, 287 (1994) . La parviflorina mostró una selectividad notable en su citotoxicidad contra ciertas líneas celulares de tumor sólido humanas. Como fue reportado por Z. Gu y colaboradores, Heterocycles. 36. 2221 (1993), los ED50 para (+) -parviflorina contra carcinoma de pulmón A-549 humano, carcinoma de pecho MCF-7, y adenocarcinoma de colon HT-29, se reportan en 1.27 x 10~15, 1.72 y 0.549 microgramos/mililitro, respectivamente.
La configuración relativa de la (+) -parviflorina fue elucidada a partir de un análisis espectral por Ratnayake y colaboradores, citado anteriormente, y la configuración absoluta fue determinada usando metodología de Mosher por M.J.
Rieser y colaboradores, J. A er. Chßm. Soc. , 114 f 10203 (1992) . El compuesto la mostró datos espectrales muy similares a aquellos de la asimicina (1) . Estas comparten una configuración treo /trans /treo /trans /treo en el núcleo de tetrahidrofuranilo, y un grupo hidroxilo en la posición C(4) . Recientemente se han reportado cuando menos cinco síntesis de acetogeninas de bis-tetrahidrofuranilo ó sus estereoisómeros. Por ejemplo, ver T.R. Hoye y colaboradores, J . Am. Chem. Soc .. 113. 9369 (1991) ; T.R. Hoye y colaboradores, Tetrahedron Lett. , 34 , 5043 (1993) ; U. Koert, Tetrahedron Lett. , 35. 2517 (1994) ; T.R. Hoye y colaboradores, Tetrahedron Lett.. 36. 1981 (1995) ; y H. Naito y colaboradores, J. Orq. Chem.. 60, 4419 (1995) . Otros esfuerzos han enfocado en los objetivos más simples de acetogenina de mono-tetrahidrofuranilo. Por ejemplo, ver B. Figadere y colaboradores, Tett . Lett . , 33. 5189 (1992); Z.-J. Yao y colaboradores, Tett. Lett.. 35, 157 (1994); H. Makabe y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans I.. 1975 (1994); y B.M. Trost y colaboradores, J . Amer. Chem. Soc.. 116, 7459 (1994). Sin embargo, existe una necesidad continua de métodos más eficientes para sintetizar las acetogeninas anonáceas y sus análogos, particularmente aquéllas que comprenden al grupo (C4) -hidroxilo.
Compendio de la Invención La presente invención proporciona un método para preparar una acetogenina de bis-tetrahidrofuranilo de la Fórmula (I) :
en donde R1, R2 y R3 son alquilo ó arilo; el cual comprende: (a) acoplar un yoduro de vinilo de la Fórmula II:
en donde R es un grupo protector de hidroxi removible, con un compuesto de la Fórmula (III) :
en la presencia de una cantidad efectiva de un catalizador de paladio, Cul y una base, en un solvente orgánico, para dar un enino de la Fórmula IV:
(b) hidrogenar el enino de la Fórmula IV; y (c) remover el grupo protector de hidroxi para dar un grupo de la Fórmula I. La presente invención también proporciona un método para preparar una acetogenina de bis-tetrahidrofuranilo análoga de la Fórmula (la) :
en donde R1, R2 y R3 son arilo ó arilo; el cual comprende: (a) acoplar un yoduro de vinilo de la Fórmula II;
en donde R4 es un grupo protector de hidroxi removible, con un compuesto de la Fórmula (Illa) :
en la presencia de una cantidad efectiva de un catalizador de paladio, Cul, y una base, en un solvente orgánico, para dar un enino de la Fórmula IVa:
(b) hidrogenar el bis-enino de la Fórmula IVa; y (c) remover los grupos protectores de hidroxi para dar un compuesto de la Fórmula la. R- es de preferencia un arilo bivalente ó es alquilo de la fórmula -(CH )n-, en donde n es de 2 a 10, de preferencia de 3 a 7; R1 es de preferencia alquilo (de 1 a 18 átomos de carbono) , más preferiblemente (de 4 a 10 átomos de carbono) , y R2 es de preferencia alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , de preferencia metilo. De preferencia, los anillos de tetrahidrofuranilo son trans. Por consiguiente, la presente invención proporciona una ruta eficiente hacia las acetogeninas anonáceas de bis-tetrahidrofuranilo, tales como (+) -asi icina, (+) -bulatacina, (+) -parviflorina, sus estereoisómeros y racematos, y análogos de las mismas.
La presente invención también proporciona un número de intermediarios útiles en la síntesis del compuesto de las Fórmulas (I), (la), (II), (III) y (IV), incluyendo, pero no limitándose a, compuestos de la Fórmula (V) :
en donde R es H, alquilo ó arilo, incluyendo el compuesto 3 (Figura 1), en donde R es C7H15. La presente invención también proporciona un compuesto de la Fórmula VI, de preferencia aquellos de alta pureza óptica: R4-0- (R5) -CH(OR7) -CH2OR7 (VI), en donde R5 es alquilo (de 1 a 22 átomos de carbono), de preferencia -(CH2)n-en donde n es de 1 a 21, y cada R4 ó R7 es H ó un grupo protector de hidroxi removible. Este compuesto se puede preparar mediante un método novedoso que comprende disociar oxidativamente un compuesto de la Fórmula (VII) : [R7OCH2-CH(OR7)-(R5)-0-]2(R6) , (VII), en donde R6 es un arilo bivalente, opcionalmente sustituido con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , tal como arilo (de 6 a 14 átomos de carbono) bivalente. De preferencia, R6 es fenilo bivalente, tal como el grupo 1,4-fenileno mostrado en el compuesto 11. La presente invención también proporciona un compuesto de la Fórmula VIII:
H /2C—°\CH- -(R5)—O- (R6) (VIII)
en donde R5 y R6 son como se definen para el compuesto VII. Un compuesto representativo de esta fórmula es el compuesto 12 , en donde (R5) es -(CH2)n-, n=4 y R6 es 1,4-fenileno. en la Figura 2 se ejemplifica un método novedoso para preparar los compuestos de la Fórmula (II) , que también está dentro del alcance de la invención.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es una ilustración esquemática de la síntesis del compuesto 3. La Figura 2 es una ilustración esquemática de la síntesis del compuesto 9. La Figura 3 es una ilustración esquemática de la síntesis del la.
Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de las Fórmulas I-VIII se ilustran de acuerdo con las fórmulas estructurales orgánicas convencionales, por ejemplo, las posiciones mostradas como desocupadas están ocupadas por H. La estereoquímica en los átomos de carbono asimétricos no está designada, pero puede ser R ó S. Por consiguiente, los enantiómeros de di y resueltos individuales están dentro del alcance de la invención, y se pueden preparar como se describe con detalle más adelante en la presente, ó en las publicaciones incorporadas como referencia a la presente. Por ejemplo, los dos anillos de tetrahidrofuranilo enlazados pueden estar (i) ambos en la configuración trans . como se muestra en la estructura la, ó como en la (-) -bulatacina, (ii) ambos en la configuración cis. ó (iii) una en la configuración cis y uno en la configuración trans, para cualquiera de los compuestos mostrados anteriormente. El término "alquilo", como se utiliza en la presente, abarca alquilo de cadena recta y ramificada, es decir, alquilo (de 1 a 22 átomos de carbono) , así como cicloalquilo (cicloalquil) alquilo, y alquil (cicloalquil) -alquilo de aproximadamente 4 a 25 átomos de carbono. El término "arilo", como se utiliza en la presente, abarca arilo (de 6 a 20 átomos de carbono) , incluyendo alcarilo, aralquilo ó alcarilalquilo.
De preferencia, R2 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo, CH3 ó CH2CH3; R3 es (CH2)n, en donde n es de 2 a 10; de preferencia de 3 a 7; por ejemplo, -(CH2)5-; y R1 es de 1 a 18, de preferencia de 3 a 13, es decir, decilo normal. Los grupos protectores de hidroxi removibles se seleccionan a partir de la amplia variedad de estos grupos conocidos en la técnica, que sean estables (ó lábiles) a las siguientes condiciones de reacción, según se desee. Estos grupos incluyen tetrahidropiran-2-ilo, 2-metoxietoxi, acetilo, bencilo, bencilo sustituido, tal como 4-metoxibencilo; y Si(R10)3, en donde cada R10 es individualmente alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ó fenilo. Para otra discusión de los grupos protectores de carbonilo e hidroxi lábiles, ver la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,816,586, en las Columnas 4 a 5. Los solventes orgánicos útiles son aquellos que son estables para los reactivos empleados en los presentes métodos, e incluyen tetrahidrofurano, cloruro de metileno, CHC13, formamida dimetílica, DMA, éteres, benceno, tolueno, solventes de hidrocarburo, y en algunos casos, alcanoles ó mezclas de alcanol/agua. Las bases se pueden seleccionar a partir de bases inorgánicas, tales como carbonatos, bicarbonatos, boratos e hidróxidos, ó bases orgánicas, tales como aminas, acetatos, morfolina, piridinas, tartratos, citratos y similares. Los ácidos incluyen ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como H2S04, HCl ó BF3«eterato, ácido cítrico, ácido acético y similares. Las reducciones de los carbonilos se pueden realizar con agentes reductores de hidruro de metal, y las reducciones de olefinas y acetilenos se pueden realizar mediante hidrogenación. Una amplia variedad de reactivos de la fórmula general R-^=CLi se pueden utilizar en lugar del reactivo C7H15C=CLi mostrado en la Figura 1. Una síntesis de los compuestos de la Fórmula (II) se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica comúnmente cedida con Número de Serie 08/405,131, presentada el 15 de marzo de 1995. Las condiciones para las reacciones de adición/» eliminación catalizadas con paladio son bien conocidas en la técnica, y se pueden realizar con catalizadores de Pd(0), ó con catalizadores de paladio que se reduzcan al mismo bajo las condiciones de las reacciones, tales como Pd(0Ac)2, PdCl2, y similares. Las sales de haluro de cobre pueden promover el acoplamiento de los acetilenos terminales con yoduros olefínicos. Los catalizadores de Pd adicionales útiles en estas reacciones se describen en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,233,059.
Sacando ventaja de la simetría-C2 dentro de la subunidad de bis-tetrahidrofuranilo, se empleó una estrategia de síntesis de cadena bidireccional para la construcción del compuesto 3 (Figura 1) . Por consiguiente, dos de los tres dobles enlaces en trans, trans, trans-l , 5, 9-ciclododecatrieno (4) se oxidaron selectivamente con morfolina-N-óxido de N-metilo (NMO) en la presencia de una cantidad catalítica de tetróxido de osmio. También se pueden utilizar otros oxidantes en volumen, tales como ferricianuro de potasio, yodo y similares. La disociación oxidativa del tetrol con peryodato de potasio y extensión de Wittig del dialdehído resultante con Ph3P=CH-C02Et dio un bis-enoato. Este se redujo con hidruro de aluminio diisobutílico (DIBAL-H) para proporcionar el alcohol bis-alílico 5, en un rendimiento global del 51 por ciento a partir del 4. Los centros estereogénicos de la estructura base del bis-tetrahidrofüranilo se instalaron mediante epoxidación asimétrica Sharpless doble/dihidroxilación asimétrica Sharpless en secuencia, una estrategia empleada por D.F. Taber y colaboradores, J. Or . Chem. , 59. 3442 (1994) , en la síntesis de (+) -tuberina. Por consiguiente, la epoxidación del 5 con tartrato de L-(+) -dietilo mediante el procedimiento de R.M. Hanson y colaboradores, J. Orq. Chem. , 1922 (1986) , dio el diepóxido 6 [exceso enantiomérico de aproximadamente el 97% después de la cromatografía; exceso enatiomérico de >99 por ciento (análisis de éster Mosher) , y rendimiento del 87 por ciento después de la recristalización] . Los alcoholes primarios se sililaron con cloruro de (butilo terciario) -(difenil) sililo (TBDPSCI) . Entonces, la dihidroxilación asimétrica mediante el procedimiento de W. Anber y colaboradores, J. Or . Chem.. 57, 2768 (1992) proporcionó un diol intermediario, el cual se trató inmediatamente con ácido trifluoroacético, para efectuar una reacción en cascada de epóxido "de adentro hacia afuera", produciendo el bis-tetrahidrofuranilo, 7 (85 por ciento a partir del 6) . Ambos centros de carbinol del 7 se invirtieron mediante tratamiento en secuencia con TsCl y un exceso de fluoruro de amonio tetrabutílico (TBAF) , para producir el diepóxido de treo /trans /treo /trans /treo 8 (87 por ciento a partir del 7) . La abertura selectiva del diepóxido 8 con trimetilsililacetiluro de litio (0.5 equivalentes molares) en la presencia de eterato de trifluoruro de boro mediante el procedimiento de M. Yamaguchi y colaboradores, Tett. Lett.. 27. 803 (1986), y P. Mohr y colaboradores, Tett. Lett.. 28. 391 (1987) , proporcionó una mezcla de dos productos útiles que incorporaban una y dos unidades de trimetilsililacetileno (61 por ciento y 14 por ciento, respectivamente, basándose en el material de partida recuperado) . Este último se puede utilizar para la preparación de análogos de acetogenina simétrica-C2. El primero, un monoepóxido de bis-tetrahidrofuranilo desimetrizado, se abrió con un exceso de 1-litio-l-nonino (89 por ciento) , seguido por desilación para dar el alquino terminal 3 (99 por ciento) . Se requirió yoduro de vinilo 9 (Figura 2) para acoplarse con el alquino terminal 3. La síntesis de las 2-(ß-hidroxialquil)-4-metilbutenolidas se puede realizar en general como es descrito por T.R. Hoye y colaboradores, Tett. Lett.. 35. 7512 (1994). Sin embargo, el esquema mostrado en la Figura 2 representa un^método mejorado para preparar 1, 2-epoxialcanos enantioméricamente puros que también llevan un grupo funcional en su término remoto. Por consiguiente, como se muestra en la Figura 2, el 1,4-bis-alqueniloxibenceno 10 (preparado a partir de la bis-alquilación de hidroquinona con 6-yodo-l-hexeno en un rendimiento del 72 por ciento) se convirtió en el tetrol correspondiente 11 mediante dihidroxilación asimétrica con un exceso enantiomérico de aproximadamente el 80 por ciento, utilizando AD-mezcla-ß. El tetrol 11, que tiene dos unidades 1,2-diol ?-funcionales se cautivó a través del enlazador hidroquinona, y fue altamente cristalino. La recristalización a partir de acetato de etilo regresó eficientemente el material de muy alta pureza óptica [exceso enantiomérico de >99 por ciento (análisis Mosher) , rendimiento del 62 por ciento] . El tetraol 11 (ó una versión protegida del mismo) también se puede disociar oxidativamente con CAN, DDQ y similares, en compuestos útiles de la Fórmula VII.
En el procedimiento eficiente de H. Kolb y colaboradores, Tetrahedron. 43. 10515 (1992) , el tetrol 11 se convirtió en el bis-epóxido ópticamente puro 12 (92 por ciento) . La abertura del 12 con el derivado de 3-butin-2-ol ópticamente puro litiado 13, la silación (TBDPSC1) del grupo hidroxilo C(4) eventual, y la remoción selectiva del éter butilo terciario-dimetilsilílico (TBS) , produjo el alcohol propargílico 14 (68 por ciento a partir del 12) . La butenolida 15 se obtuvo mediante reducción Red-Al®, tratamiento con yodo, y carbonilación, bajo condiciones de Stille (81 por ciento a partir del 14) . T.R. Hoye Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número Tetrahedron Lett.. 35. 7517 (1994) , J.K. Stille y colaboradores, J. Am. Chem. Soc.. 102, 4193 (1980) . Entonces, la liberación oxidativa con CAN u otros agentes oxidantes, tales como DDQ, proporcionó un alcohol primario. La oxidación de Swern en el aldehido correspondiente, y la reacción con cloruro de cromo (II) y yodoformo, proporcionaron el yoduro de vinilo terminal 9 (68 por ciento a partir del 15, mezcla de 5:1 de isómeros E/Z) . K. Takai y colaboradores, JN Amer. Chem. Soc.. 108, 7408 (1986) ; D.A. Evans y colaboradores, J. Am. Chem. Soc.. 115. 11446 (1993) . El acoplamiento catalizado con Pd(O) final del alquino 3 con yoduro de vinilo 9, dio el endiino 16 en un rendimiento del 82 por ciento (Figura 3) . La hidrogenación selectiva con el catalizador de Wilkinson (71 por ciento) dejó la butenolida intacta. La desilación dio (+) -parviflorina (la, 82 por ciento) . Otros compuestos dentro del alcance de la Fórmula I se pueden preparar fácilmente mediante modificaciones de estos procedimientos, y se pueden emplear como agentes citotóxicos, antitumorales y plaguicidad in vitro e in vivo, como es descrito por Morré y colaboradores, Ahammadsahib y colaboradores, Londershausen y colaboradores, y Lewis y colaboradores, citados anteriormente en la presente. La invención se describirá adicionalmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos detallados.
Ejemplo l. Preparación de (i?) -9-ciclododesen 1,2,5,6-tetroles (4a)
4a
A una mezcla de trans, trans, trans-l , 5, 9-ciclododeca-trieno 4 (2.05 gramos, 12.6 milimoles), tetróxido de osmio (0.2 mililitros, 2.5 por ciento en 2-meti1-2-propanol, 0.02 milimoles) , acetona (125 mililitros) , y agua (25 mililitros) , se le agregó N-óxido de N-metilmorfolina (3.70 gramos, 31.6 milimoles) en porciones durante un período de un día a la temperatura ambiente. La reacción se supervisó cuidadosamente mediante cromatografía de capa delgada. La reacción se detuvo mediante la adición de gel de sílice (5.0 gramos), y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se eluyó a través de un cojín de gel de sílice con 4:1 de acetato de etilo:etanol, para dar el alcohol 4a (1.78 gramos, 61 por ciento) como un sólido blanco (p.f. = 180.0-181.0°C) .
Ejemplo 2. Preparación de (_?) octendial (4b)
A una mezcla del alcohol 4a (4.54 gramos, 19.7 milimoles), agua (9.0 mililitros) , y éter (300 mililitros) , se le agregó metaperyodato de sodio (16.2 gramos, 75.7 milimoles) con agitación vigorosa a la temperatura ambiente durante 1.5 horas. La capa de éter se decantó, y el sólido se disolvió en una cantidad mínima de agua, y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 mililitros) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante MPLC (2.3:1 de hexano: acetato de etilo) para dar el aldehido 4b (2.59 gramos, 94 por ciento) como un líquido incoloro. 1H RMN (500 MHz , CDCl3: d 9.72 (t, 2H, J = 1.3 Hz,
CH2CH0) , 5.44 (t, 2H, J = 3.4 Hz, CH=CHCH2) , 2.47 (br t, 4H, J = 7.0 Hz, CH2CH2CHO) , y 2.29 (m, 4H, CH2CH= CH) . 13C RMN (125 MHz, CDCl3: 5 202.0, 129.4, 43.3 y 25.0
Ejemplo 3. Preparación de (__,_?,_?) -dodeca-2 , 6 , 10-triendioato de dietilo (4c)
A una solución del aldehido 4b (2.49 gramos, 17.8 milimoles) en cloruro de metileno (100 mililitros) , se le agregó una solución de (trifenilfosforaniliden) acetato de etilo (17.5 gramos, 50.2 milimoles) en cloruro de metileno (20 mililitros) lentamente a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo a la temperatura ambiente durante la noche, y el solvente se removió al vacío. El residuo se lavó con hexano (3 x 20 mililitros) . Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron, y el producto crudo se purificó mediante MPLC (9:1 de hexano: acetato de etilo) para dar el éster 4c (4.59 gramos, 91 por ciento) como un líquido incoloro. De una manera alternativa, se hizo el 4c agitando la mezcla del alcohol 4a y metaperyodato de sodio en agua/éter a la temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se evaporaron y se agregó (trifenilfosforaniliden) acetato de etilo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, y se trabajó de la misma forma (79 por ciento) .
Ejemplo 4: Preparación de (E,E,E) -dodeca-2, 6,10-trien-1,12-diol (5)
La solución del éster 4c (4.01 gramos, 14.3 milimoles) en cloruro de metileno (100 mililitros) , se enfrió a -78 °C, y se agregó hidruro de aluminio diisobutílico (16.0 gramos, 11.2 milimoles) por goteo a la solución. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1.5 horas, y se apagó con metanol (30 mililitros) , seguido por la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mililitros) . Luego la mezcla se calentó lentamente a la temperatura ambiente. El sólido se filtró y se lavó con cloruro de metileno (3 x 50 mililitros) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante MPLC para dar el alcohol 5 (2.71 gramos, 97 por ciento) como un sólido blanco (p.f. = 37.0-38.0°C) .
Ejemplo 5: Preparación de (-)-[2S-[2a-3ß[3E,6(lR*,2R*) ]]}-3-{6-[2-(hidroximetil)oxiranil]-3-hexenil}oxiranmetanol (6)
Un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 15 mililitros, secado al horno, equipado con una barra de agitación magnética y un termómetro, se cargó con tamices moleculares activados y energizados de 4 ? (500 miligramos) y cloruro de metileno (150 mililitros, secados sobre CaH2) . El matraz se enfrió a -20°C, y se agregaron en secuencia tartrato de L(+) -dietilo (2.65 gramos, 12.8 milimoles) y Ti(1PrO)4 (2.10 gramos 7.39 milimoles) por medio de una jeringa bajo Ar seco. La mezcla de reacción se agitó a -20°C, y se agregó hidroperóxido de butilo terciario (11.0 mililitros, 5.17 M en isooctano, 56.9 milimoles) a través de una jeringa a una velocidad moderada. La solución se agitó a -20°C durante 30 minutos, y se agregó por goteo el alcohol 5 (1.52 gramos, 7.72 milimoles) en cloruro de metileno (30 mililitros) durante un período de 30 minutos, teniendo cuidado de mantener la temperatura de la reacción entre -20°C y -15°C. La mezcla se agitó durante 2 horas adicionales a de -20°C a -15°C. Se agregó una solución de hidróxido de sodio (10 mililitros, acuoso, 10 por ciento en peso/volumen) a la mezcla de reacción. La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente, se agitó durante una hora, y se filtró a través de Celita®. El sólido se lavó con acetato de etilo (3 x 50 mililitros) . Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron para dar un sólido amarillento. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación, y se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el alcohol 6 (1.52 gramos, 87 por ciento) como un sólido blanco (p.f. = 119.5-120.0°C) .
Ejemplo 6. Preparación de (-) -{2S-[2a-3ß[3E, 6 (lR*,2R*> ] ] }•
3-{éter-6-[2-[ [ [ (1, 1-dimetiletil) dif enilsilil] oxi ]metil] -oxiranil] -3-hexenil}oxiranmetanol-a-{ [ (l, 1-dimetiletil) • dif enil] -silílico} (6a)
6a
A una solución agitada del alcohol 6 (42.2 miligramos, 0.185 milimoles) en cloruro de metileno (4.0 mililitros) , y se agregaron en secuencia amina trietílica (163 miligramos, 1.61 milimoles), 4- (N,N-dimetilamino) piridina
(16.0 miligramos, 0.131 milimoles), y cloruro de butilo terciario-difenilsililo (123 miligramos, 0.446 milimoles). Después de agitarse a la temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se apagó con salmuera. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo
(3 x 10 mililitros) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación (9:1 de hexano:acetato de etilo) para dar la olefina 6a (125 miligramos, 96 por ciento) como un aceite incoloro; tlc:Rf = 0.32 en 9:1 de hexano:acetato de etilo; [a]RTD = l9-4° c = 5.61 en acetato de etilo.
Ejemplo 7. Preparación de (-) -{2S-[2a-3ß[3S*,4S*, 6 (lR*,
2R*> ] ] } -3-{éter-6- [2- [ [ [ ( 1, 1-dimetiletil) dif enilsilil ] -oxi] etil] -oxiranil] -3, -dihidroxihexanil}oxiranmetanol-a-{ [ (1, 1-dimetiletil) -dif enil] -silílico} (6b)
6a 6b
Un matraz de fondo redondo de 5 mililitros, se cargó con alcohol butílico terciario (1 mililitro) , agua (1 mililitro) , y AD-mezcla-ß (0.34 gramos) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente, y produjo dos fases transparentes. Luego se agregó metansulfonamida (24.8 miligramos) . La mezcla se enfrió a 0°C, se agregó la olefina 6a (104 miligramos, 0.148 milimoles), y la pasta heterogénea se agitó vigorosamente a 0°C durante 5 horas (el progreso se supervisó mediante cromatografía de capa delgada) . Mientras se agitaba la mezcla a 0°C, se agregó sulfito de sodio sólido (0.5 gramos). La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente, y sea agitó durante 30 minutos adicionales. Se agregó acetato de etilo (5 mililitros) a la mezcla de reacción. Después de la separación de las capas, la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 5 mililitros) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaOH 2N, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante MPLC (1.5:1 de hexano:acetato de etilo) para dar el alcohol 6b (99.5 miligramos, 91 por ciento) como un aceite incoloro; tlc:Rf = 0.39 en 1:1 de hexano: acetato de etilo; [a]RTD = 6.5° c = 5.44 en acetato de etilo.
Ejemplo 8. Preparación de (+)-{2R-[2a-[2'R*,5,R(S*) ] , 5ß(S*) }-a,a-di{[ [ (l'-l' -dimetiletil) -difenilsilil]-oxi]metil}octahidro-[2,2'-bifurán]-5,5,-dimetanol (7)
6c A una solución del alcohol 6c (751 miligramos, 1.02 milimoles) en cloruro de metileno (5.0 mililitros) se le agregó ácido trifluoroacético (0.2 mililitros) por goteo a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a la temperatura ambiente, se apagó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 mililitros) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante MPLC (23:1 de hexano: acetato de etilo) para dar el alcohol 7 (726 miligramos, 97 por ciento) como un aceite incoloro. El milimoles) , 7 también se sintetizó siguiendo el procedimiento de hidroxilación asimétrica. Se agregó sulfito de sodio a 0°C, y la mezcla se calentó a la temperatura ambiente. Se agregó TFA y se agitó durante 6 horas (81 por ciento) , ó se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas (73 por ciento) sin TFA. La mezcla se trabajó mediante un procedimiento convencional; tlc:Rf = 0.61 en 1:1 de hexano: acetato de etilo; [<*]RTD = 5.6° c = 9.10 en acetato de etilo.
Ejemplo 9. Preparación de bis- (4-metilbencensulfonato) de (-)-{2R-[2a-[2'R*,5,R(S*) ] , 5ß<S*) }-a,a-di{[ [ (l'-l'-dimetiletil)difenilsilil] -oxi]metil}octahidro-[2, 2 • -bifuran] -5,5'-dimetanol, bis (4-metilbencensulfonato) (7a)
A una solución agitada del alcohol 7 (651 miligramos, 0.881 milimoles) en cloruro de metileno (5.0 mililitros), se le agregó en secuencia amina trietílica (1.2 mililitros), 4-(N,N-dimetilamino) piridina 63 miligramos, 0.52 milimoles) , y cloruro de p-toluensulfonilo (753 miligramos, 3.95 milimoles) . La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 24 horas, y se apagó con salmuera. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mililitros) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante MPLC (3:1 de hexano: acetato de etilo) para dar el toluensulfonato 7a (866 miligramos, 94 por ciento) como un aceite incoloro; IR (limpio, capa delgada): 3068, 3048, 2963, 2933, 2863, 1965, 1907, 1825, 1737, 1595, 1464, 1432, 1360 y 1301 c "1; Análisis Calculado para C44H5806Si: C, 66.51 %; H, 6.74 %, Encontrado: C, 66.38 %; H, 6.83 %; tlc:Rf = 0.41 en 2:1 de hexano: acetato de etilo; [a]RTD = 21.8° c = 5.28 en acetato de etilo.
Ejemplo 10. Preparación de (-)-{2R-[2a[2,R*,5,R*] (R*) ], 5ß (R*) }-5, 5 ' -dioxiraniloctahidro-2 , 2 • -bifurano (8)
7a
A una solución de toluensulfonato 7a (275 miligramos, 262 micromoles) en tetrahidrofurano (5.0 mililitros) , se le agregó una solución de fluoruro de amonio tetrabutílico (1.0 mililitros, 1.0 M en tetrahidrofurano, 1.0 milimoles) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, y se concentró para dejar un aceite crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación (1:2 de hexano: acetato de etilo) para dar el epóxico 8 (65.1 miligramos, 93 por ciento) como un aceite incoloro. XH RMN (500 MHz, CDCl3) : d 3.76 (dd, 2H, J = 10.7 y 4.6 Hz, CHO), 3.72 (ddd, 2H, J = 7.0, 7.0, y 4.9 Hz , CHOCHOCHaHb) , 2.79 (ddd, 2H, J = 4.6, 4.6, y 2.7 Hz , CHOCHaHb) , 2.56 (dd, 2H, J = 6.2 y 5.3 Hz , CHOCHaHb) , 2.51 (dd, 2H, J = 5.5 y 2.8 Hz, CHOCHaHb) , 1.91-1.97 (m, 2H, de entre CH2CH2) , 1.80-1.85 (m-, 2H, de entre CH2CH2) , y 1.56-1.70 (m, 4H, de entre CH2CH2) . 13C RMN (125 MHz, CDC13) : d 82.0, 78.8, 54.0, 43.9, 28.7, y 28.1. IR (limpio, capa delgada): 3055, 2977, 2877, 1464, 1359, 1301, 1256, 1103, 1060, 1029, 940, y 886 cm-1. Análisis Calculado para C12H1804: C, 63.70 %; H, 8.02 %, Encontrado: C, 63.58 %; H, 7.98 %. cap gc: tR = 8.85 min; columna: 25 m x 0.25 mm, 0V-101; temperatura progresiva: 50°C /4 min/20°C min-1/250°C/ 0 min. tlc:Rf = 0.27 en 1:3 de hexano:acetato de etilo. ta3RTD = l5-5° c = 5.24 en acetato de etilo.
Ejemplo 11. Preparación de (-)-{2R-[2a[2'R*,5'R* (R*) ] ,
5ß (R* ) } -a- [3- (trimetilsilil) -2-propinil] octahidro-a • -oxiranil-[2,2'-bifuran]-5-metanol (8a), y (-)-{2R-[2a[2'R*,5'R* (R*) ] , 5ß (R* ) } -a, a-di [3- (trimetilsilil) -2-propinil] octahidro- [ 2 , 2 • -bifuran]-5,5'-dimetanol (8a")
8a 8a' A una solución de trimetilsililacetileno (113 miligramos, 1.15 milimoles) en tetrahidrofurano seco (2.0 mililitros) , se le agregó litio butílico normal (450 microlitros, 2.5 M en hexano, 1.13 milimoles) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se agregó lentamente eterato de trifluoruro de boro (162 miligramos, 1.14 milimoles). Después de que se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante 15 minutos, la solución se canuló hacia un matraz que contenía una solución del epóxido 8 (512 miligramos, 2.26 milimoles) en tetrahidrofurano seco (5.0 mililitros) lentamente a -78°C. Después de 10 minutos a -78°C, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de éter dietílico (10 mililitros) , y se cloruro de amonio acuoso saturado (10 mililitros) . Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 10 mililitros) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron. Los productos crudos se separaron mediante MPLC (1:1 de hexano: acetato de etilo con alcohol isopropílico al 3 por ciento) para dar el alcohol 8a y el diol 8a' como aceites incoloros [210 miligramos (61 por ciento) y 62.5 miligramos (14 por ciento) , respectivamente; el rendimiento se basa en el material de partida recuperado (272 miligramos, 53 por ciento) ] . 8a: 1H RMN (500 MHz, CDC13) : d 3.97 (ddd, 1H, J = 6.1,
6.1, y 1.5 Hz, CH2CHOCHOH) , 3.91 (m, 2H, CH2 CHOCHO ) , 3.85
(ddd, 1H, J = 6.4, 6.4, y 1.3 Hz, CH2CHOCHOCHaHb) , 3.55 (ddd,
1H, J = 5.8, 5.8, y 5.8 Hz , CHOHCH2C=C) , 2.94 (ddd, 1H, J = 4.2, 4.2 y 1.3 HZ, CHOCHaHb) , 2.72 (dd, 1H, J = 9.5 y 4.3 Hz ,
CHOCHaHb) , 2.51 (dd, 2H, J = 5.2 y 2.8 Hz , CHOCHaHb) , 2.62 (d,
1H, J = 5.2 Hz, OH), 2.44 (dd, 1H, J = 13.4 y 2.8 Hz ,
CHOHCHaHbC=C) , 2.42 (dd, 1H, J = 13.4 y 2.0 Hz , CHOHCHaHbC=C) ,
1.89-2.12 ( , 4H, de entre CH2CH2, 1.64-1.89 (m, 4H, de entre CH2CH2) , y 0.10 [s, 9H, Si(CH3)3]. 13C RMN (125 MHZ, CDC13) : d 103.1, 86.5, 82.2, 81.8, 81.3, 78.6, 71.9, 54.1, 44.0, 28.7, 28.6, 28.2+, 2.82-, 25.3, y -0.05. IR (limpio, capa delgada): 3448, 3071, 3050, 2961, 2900, 2174, 1463, 1421, 1324, 1249, 1105, 1059, 904 y 844 cm-1. Análisis Calculado para C17H2804Si: C, 62.93 %; H, 8.70 %, Encontrado: C, 62.74 %; H, 8.81 %. tlc:Rf = 0.53 en 1:3 de hexano: acetato de etilo. [a]RTD = 16.7° c = 2.44 en CHC13.
8b: ?H RMN (500 MHz, CDC13) : d 3.99 (ddd, 2H, J = 5.8, y 7.9 Hz, CHOCHOH) , 3.88 (dd, 2H, J = 5.5 y 5.5 Hz, CH2CHOCHOCH2) , 3.58 (ddd, 2H, J = 5.8, 5.8, y 5.8 Hz, CHOHCH2C=C) , 299 (brs, 2H, OH), 2.47 (dd, 2H, J = 17.1 y 6.1 Hz, CHOHCHaHbCsC) , 2.44 (dd, 2H, J = 17.1 y 6.1 Hz , CHOHCHaHb)C=C, 1.94-2.06 (m, 4H, de entre CH2CH2) , 1.73-1.83 (m, 2H, de entre CH2CH2) , 1.61-1.71 (m, 2H, de entre CH2CH2) , y 0.12 [s, 9H, Si(CH3)3]. 13C RMN (125 MHz, CDC13) : <S 103.2, 86.7, 82.1, 81.6, 72.0, 28.9, 28.3, 25.4 y -0.02. IR (limpio, capa delgada): 3426, 2958, 2900, 2175, 1419, 1326, 1249, 1195, 1104, 1058, 949, y 850 cm"1. Análisis Calculado para C22H3804Si2: C, 62.51 %; H, 9.06 %, Encontrado: C, 62.37 %; H, 8.97 %. tlc:Rf = 0.73 en 1:3 de hexano: acetato de etilo. [ ]RTD = 21.0° c = 3.46 en cloroformo.
Ejemplo 12. Preparación de (-)-{2R-[2a[2'R*,5,R*(R*) ] , 5ß(R*)}-a-[3-(trimßtilsilil)-2-propinil]octahidro-a'-decinil-[2,2' -bifuran] -5,5' -dimetanol (8b)
8a 8b A una solución de nonino (124 miligramos, 1.00 milimoles) en tetrahidrofurano seco (500 microlitros) se le agregó litio butílico normal (400 microlitros, 2.5 M en hexano, 1.00 milimoles) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. Lentamente se agregó eterato de trifluoruro de boro (144 miligramos, 1.02 milimoles).
Después de que la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante
minutos, se agregó lentamente una solución del epóxido 8a
(165 miligramos, 0.508 milimoles) en tetrahidrofurano seco (500 microlitros) a -78°C. Después de 15 minutos a -78°C, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de éter dietílico
(5.0 mililitros) , y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5.0 mililitros). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 5.0 mililitros) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante MPLC (1:1 de hexano: acetato de etilo) para dar el alcohol 8b (202 miligramos, 89 porciento) como un aceite incoloro. Análisis Calculado para C26H4404Si: C, 69.60 %; H, 9.88 %, Encontrado:
C, 69.83 %; H, 9.91 %. tlc:Rf = 0.70 en 1:3 de hexano:acetato de etilo. [a]RTD = 5.6° c = 2.16 en CHC13.
Ejemplo 13. Preparación de (-) -{2R- [2a[2 ,R*, 5 ,R* (R*) ] ,
5ß (R*) }-a-2-propinil]octahidro-a ' -2-decinil- [2 , 2 ' -bifuran] -5, 5 ' -d ime año 1 (3)
8b
A una solución del alcohol 8b (128 miligramos, 285 micromoles) en metanol (2.0 mililitros) se le agregó carbonato de potasio sólido (12.7 miligramos, 91.9 micromoles) a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2.5 horas, se apagó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mililitros) , y se extrajo con éter dietílico (3 x 10 mililitros) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante MPLC (1:1 de hexano:acetato de etilo) para dar el alquino terminal 3 (106 miligramos, 99 por ciento) como un aceite incoloro.
lH RMN (500 MHz, CDCI3): 64.04 (m, 2H, CH2CÍÍOCHOHCH2OCH , Y CH2CHOCHOHCH2C--CC7H15), 3.90 (m, 2H, CH2CHOCHOCH2), 3.62 [ddd, 1H, J = -5.8, S.8, y 5.8 Hz, CH(O)CEOHCH2CsCH], 3.56 [ddd, 1H, J = -5.3, 5.3, Y 5.3 Hz, CHO)CHOHCH2CsCC7Hi5-, 2.85 (br s, 1H, OH), 2.76 (br s, IH, OH), 2.44 (dd, 2H, J = 5.8 Y 3.0 Hz, CHOHCH2C--CH), 2.42 (ddd, 2H, J = 6.0, 2.5. y 2.5 Hz, CHOHCH2C3CC7H15), 2.15 (dddd, 2H, J = 7.0, 7.0, 2.5, Y [ 2.5 Hz, CH2CSCCH2C6H13), 1.95-2.07 (m.5H, de entre CHOCH2CH2CHO Y OCH). 1.66-1.82 (m,4H, de entre CHOCH2CH2CHO), 1.47 (dddd, 2H, J = -7.0, 7.0, 7.0, y 7.0 Hz, C- CH2CH2C5H11), 1.22-1.39 [m, 8H, C_ CH2CH2(CH24CH3], . Y 0.88 (t, 3H, J = 6.7 Hz, CH2CH2CH3).
13C RMN (125 MHz, CDCI3): d 82.4, 82.1, 82.0, 81.6, 81.4, 80.7, 75.9, 72.4, 71.9, 70.1, 31.7, 28.9, 28.8+, 28.8', 28.3+, 28.3", 24.2, 23.9, 22.6.18.7, y 14.0. IR (limpio, capa delgada): 3429, 3309, 2952, 2929,
2857, 2118, 1458, 1327, 1242, 1195, 1103, 1056, 951 y 876 cm-1. Análisis Calculado para C23H3604: C, 73.37 %; H, 9.64
%, Encontrado: C, 73.51 %; H, 9.67 %. tlc:Rf = 0.27 en 1:1 de hexano: acetato de etilo. [a]RTD = 20.8° c = 1.30 en cloroformo.
Ejemplo 14. Preparación de 1, 4-di (5-hexeniloxi) benceno (10)
A una suspensión en 60 mililitros formamida dimetílica de carbonato de potasio (3.98 gramos, 28.8 milimoles) se le agregaron hidroquinona (1.05 gramos, 9.54 milimoles), y 6-yodo-l-hexeno (6.01 gramos, 28.6 milimoles) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100°C, y se agitó durante 10 horas. Después de enfriarse a la temperatura ambiente, la mezcla se apagó con hidróxido de sodio acuoso al 10 por ciento (60 mililitros) . La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mililitros) . Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante MPLC (80:1 de hexano_acetato de etilo) para dar la olefina 10 (1.86 gramos, 71 por ciento) como un sólido blanco (p.f. = 29.0-30.0°C; Análisis Calculado para C18H2602: C, 78.79 %; H, 9.55 %, Encontrado: C, 78.69 %; H, 9.37 %; cap. gc: tR = 10.49 min; columna: 25 m x 0.25 mm; OV-101, temperatura progresiva: 50°C/4 min/20°C min-1/250°C/0 min; tlc:Rf = 0.48 en 9:1 de hexano:acetato de etilo.
Ejemplo 15. Preparación de (+) -{R-[R* (R*) ] }-6-{4-[ (5, 6-dihidroxihexil)oxi]fenoxi}-!,2-hexanodiol (ll) 10 11
Un matraz de fondo redondo de 150 mililitros, equipado con un agitador magnético, se cargó con ter-BuOH (30.0 mililitros) , agua (30.0 mililitros) , y AD-mezcla-ß (8.15 gramos) . La agitación a la temperatura ambiente produjo dos fases transparentes. La mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó la olefina 10 (819 miligramos, 2.98 milimoles) a la vez. La pasta heterogénea se agitó vigorosamente a 0°C durante 7 horas (el progreso de la reacción se supervisó mediante cromatografía de capa delgada) . Mientras la mezcla se agitaba a 0°C, se agregó Na2S03. La mezcla se dejó calentarse a la temperatura ambiente, y se agitó durante una hora. Se agregó acetato de etilo (50 mililitros) a la mezcla de reacción. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 50 mililitros) y una mezcla de acetato de etilo/etanol (4:1) (3 x 50 mililitros) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron para dar un sólido blanco. El producto crudo se recristalizó dos veces en acetato de etilo para dar el alcohol 11 (633 miligramos, 62 por ciento) como un sólido blanco (p.f. 105.0-105.5°C; IR (granulo de KBr); 3351, 2949, 2938, 2858, 1515, 1473, 1462, 1397, 1294, 1236, 1119, 1041,1025, 1003, y 827 cm"1; Análisis Calculado para C18H30O6: C, 63.14 %; H, 8.83 %, Encontrado: C, 63.15 %; H, 8.78 %; tlc:Rf = 0.45 en 4:1 de hexano: acetato de etilo: etanol; [a]RTD = 11.9° c = 5.44 en metanol.
Ejemplo 16. Preparación de (+)-{R-[R*(R*) ]}-{4-[4-(4-oxiranil) utoxi]fenoxi}butiloxirano (12)
Se agregó ortoacetato de trimetilo (1.36 gramos, 12.8 milimoles) a una solución del alcohol 11 (1.36 gramos, 3.97 milimoles) en cloruro de metileno (30 mililitros), seguido por p-toluensulfonato de piridinio (30.0 miligramos, 0.119 milimoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente, los volátiles se evaporaron, y el metanol residual se removió bajo un alto vacío durante 10 minutos. El residuo se volvió a disolver en cloruro de metileno (20 mililitros) , la solución se enfrió a 0°C, y se introdujo por goteo bromuro de acetilo (800 microlitros, 10.8 milimoles) mediante una jeringa. Después de 1.5 horas a 0°C, la cromatografía de capa delgada mostró que la reacción estaba completa y que se había evaporado el solvente. El residuo se disolvió en metanol (40 mililitros) , y se agregó carbonato de potasio a la solución vigorosamente agitada, después de una hora a 35°C, la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con cloruro de metileno (4 x 50 mililitros) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante MPLC (2:1 de hexano:acetato de etilo) para del epóxido 12 (1.12 gramos, 92 por ciento) como un sólido blanco (p.f. = 39.0-39.5°C; Análisis Calculado para C18H2604: C, 70.56 %; H, 8.55 %, Encontrado: C, 70.49 %; H, 8.66 %; cap gc: tR = 12.75 min; columna: 25 m x 0.25 mm, OV-101; temperatura progresiva: 50°C /4 min/20°C min_1/250°C/0 min; tlc:Rf = 0.56 en 1:1 de hexano:acetato de etilo; [a]RTD = +12.4° c = 5.45 en acetato de etilo.
Ejemplo 17. Preparación de (+)-4-trimetilsilil-3-butin-2-ol
(ü)
A una solución de 3-butin-2-ol (i) (2.00 gramos, 28.5 milimoles) en éter (40 mililitros), se le agregó bromuro de magnesio etílico (21.0 mililitros, 3.0 M en tetrahidrofurano, 63.0 milimoles) por goteo a 0°C. La solución resultante se puso a reflujo durante 1.5 horas, y se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de trimetilsililo (6.85 gramos, 63.1 milimoles) . Luego la mezcla se calentó a la temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. Se agregó ácido clorhídrico (20.0 mililitros, solución acuosa al 10 por ciento) a 0°C. Después de 20 minutos, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 50 mililitros) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se destiló para dar el alcohol ii (3.81 gramos, 94 por ciento, 81-85°C/20 mmHg) como un líquido incoloro; *H RMN (300 MHz, CDC13) : d 4.42 [q, 1H, J = 6.6 Hz, CH(OH)CH3], 3.12 [brs, 1H, CH(OH)CH3], 1.16 [d, 3H, J = 6.6 Hz, CH(0H)CH3], y 0.08 [s, 9H, Si(CH3)3].
Ejemplo 18. Preparación de (-) - (S) -4-trimetilsilil-3-butin- 2-ol (iii)
i iii iv
A una solución de alcohol ii (10.2 gramos, 71.4 milimoles) en hexano (150 mililitros) , se le agregó acetato de isopropenilo (34.9 gramos, 0.342 milimoles), y SP-435 (1.0 gramos, Novo Nordisk) . La mezcla se agitó con un agitador mecánico durante 5 días a 65°C. La enzima se filtró y se lavó con pentano (2 x 50 mililitros) . Los filtrados se concentraron y el residuo se purificó mediante MPLC (9:1 de pentano: éter) para dar el alcohol iii (4.13 gramos, 41 por ciento) como un líquido incoloro. Los datos espectrales fueron los mismos que para el alcohol ii; [a]RTD = 25.6° c = 0.59 en cloroformo.
Ejemplo 19. Preparación de - (-)-(S)-(l,l,-dimetiletil) dimetil[ (l-metil-2-propinil) oxi]silano (13)
OH 1 ) TBSCI, ¡midazol OTBS _ ,-.— DMF ™S 2) K2C03, M?OH "' 13 A una solución del alcohol iii (3.47 gramos, 24.4 milimoles) en formamida N,N-dimetílica (30 mililitros) se le agregó cloruro de butilo terciario-dimetilsililo (4.74 gramos, 31.4 milimoles) e imidazol (3.98 gramos, 58.5 milimoles). La mezcla se agitó durante la noche a la temperatura ambiente, se apagó con agua (20 mililitros) , y se extrajo con éter dietílico (4 x 50 mililitros) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se volvió a disolver en metanol (20 mililitros), y se agregó carbonato de potasio (1.00 gramos, 7.24 milimoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, y se transfirió a un cojín de gel de sílice (aproximadamente 50 gramos) , y se eluyó con pentano. Los eluatos se concentraron para dar el alquino 13 (3.90 gramos, 87 por ciento) como un líquido incoloro; cap gc: tR = 2.75 min; columna: 25 m x 0.25 mm, OV-101; temperatura progresiva: 50°C/4 min/20°C min-1/250°C/0 min; tlc:Rf = 0.21 en hexano; [a]RTD = -46.3° c = 1.4 en cloroformo.
Ejemplo 20. Preparación de (-)-{2S-[2R*,6S*,l?(5S*,9R*) ]}-2-{ [ (1, l-dimetiletil)dimetilsilil]oxi}-10-{4- [ [5-hidroxi-9-[[(1, 1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi] -7-decinil]oxi] fenoxi}-3-decin-6-ol (12a)
A una solución del alquino 13 (403 miligramos, 2.18 milimoles), en tetrahidrofurano (4.0 mililitros) se le agregó litio butílico normal (0.90 mililitros, 2.5 M en tolueno, 2.25 milimoles) , a -78°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 25 minutos, y se agregó por goteo eterato de trifluoroboro (270 microlitros, 2.20 milimoles). Después de 15 minutos, se agregó una solución del epóxido 12 (228 miligramos, 742 micromoles) en tetrahidrofurano seco (3.0 mililitros). La mezcla se mantuvo a -78 °C durante 30 minutos, y se vertió en una mezcla de agua (15 mililitros) , y se agregó éter (20 mililitros) . Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 20 mililitros) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante MPLC (1:1 de hexano: acetato de etilo) para dar el alcohol 12a (446 miligramos, 89 por ciento) como un aceite incoloro.
*H RMN (500 MHz, CDC13) : £ 6.80 (s, 4H, ArH), 4.49 [ddq, 2H, J = 1.9, 1.6, y 6.4 Hz, CH(OBTS) CH3] , 3.88 (t, 4H, J = 6.4 HZ, OCH2CH2) , 3.72 [m, 2H, CH2CH(OH) CH2] , 2.41 [ddd, 2H, J = 16.9, 5.2 y 1.8, CH ( OH ) CHaHbC ] , 2.32 [ddd, 2H, CH(OH)CHaHbC] , 2.27 [bs, 2H, CH2CH(OH) CH2] , 1.70-1.80 (m, 4H,
OCH2CH2CH2), 1.44-1.64 [m, 8H, CH2CH2CH2CH(OH) ] , 1.37 [d, 6H, J = 6.7 HZ, CH(OTBS)CH3], 0.88 [s, 18H, SÍC(CH3)3], 0.10 [s, 6H, Si(CH3)a(CH3)b], y 0.09 [s, 6H, Si (CH3) a(CH3) b] . 13C RMN (125 MHZ, CDC13) : £ 153.1, 115.3, 85.3, 79.8, 69.8, 68.3, 59.1, 35.8, 29.3, 27.7, 25.8, 25.6, 22.2, 18.2,
-4.6, y -4.9. IR (limpio, capa delgada): 3424, 2950, 2930, 2858, 1508, 1472, 1251, 1230, 1160, 1101, 1085, 1028, 954 y 834 cm-1. Análisis Calculado para C38H6606Si2: C, 67.61 %; H,
9.85 %, Encontrado: C, 67.77 %; H, 9.88 %. tlc:Rf = 0.54 en 1:1 de hexano: acetato de etilo. [a]RTD = 21.8° c = 4.66 en acetato de etilo.
Ejemplo 21. Preparación de (-) -{2S-[2R*,6S*, 10 (5S*, 9R*) ] }- 2-{[ ( l, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi} -6- { [ (1,1-dimetiletil) difenilsilil]oxi-l?-{4-[ [5-[ [ (l, l-d imeti let i l ) d i f en i l s i l i l ] ox i ] - 9 - [ [ ( 1 , 1 -dimetiletil) dimetilsilil] oxi ]-7-decinil] -oxi] fenoxi }-3-decino (12b) 12a 12b
Una mezcla del alcohol 12a (416 miligramos, 616 micromoles), cloruro de butilo terciario-difenilsililo (0.846 gramos, 3.08 milimoles), 4- (N,N-dimetilamino) piridina (96 miligramos, 786 micromoles), y amina trietílica (1.5 mililitros) en cloruro de metileno (5.0 mililitros), se agitó a 40°C en un tubo de cultivo sellado durante 2 días. La mezcla se apagó con salmuera, y se extrajo con éter (3 x 20 mililitros) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante MPLC (19:1 de hexano: acetato de etilo) para dar el alquino 12b (590 miligramos, 83 por ciento) como un aceite incoloro; IR (limpio, capa delgada): 3071, 3049, 2931, 2893, 2858, 1961, 1892, 1826, 1589, 1507, 1471, 1428, 1364, 1251, 1229, 1161, 1105, 1026, 955 y 833 Cm"1. Análisis Calculado para C70H102O6Si4: C, 72.99 %; H, 8.93 %, Encontrado: C, 72.99 %; H, 8.89 %; tlc:Rf = 0.49 en 9:1 de hexano: acetato de etilo; [a]RTD = 17.0° c = 4.97 en acetato de etilo.
Ejemplo 22. Preparación de <-) -{2S-[2R*, 68*, 10 (58*, 9R*) ] }- 6-{ [ ( l, i-dimetilßtil) difenilsilil] oxi} -l0-{4- [ [5- [ [ (1, 1-dimetiletil) dif enilsilil]oxi-9-hidroxi-7-decinil] oxi] -fenoxi}-3-decin-2-ol (14)
12b 14
A una solución del alquino 12b (526 miligramos, 457 micromoles) en etanol absoluto (6.0 mililitros) se le agregó p-toluensulfonato de piridinio (273 miligramos, 1.09 milimoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante la noche (aproximadamente 14 horas) . El solvente se removió al vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mililitros) . La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante MPLC (3:1 de hexano: acetato de etilo) para dar el alcohol 14 (387 miligramos, 92 por ciento) ; IR (limpio, capa delgada) : 3405, 3070, 3048, 2935, 2858, 1963, 1893, 1827, 1589, 1507, 1471, 1428, 1365, 1228, 1155, 1002 y 823 cm-1. Análisis Calculado para C58H7406Si2: C, 75.44 %; H, 8.08 %, Encontrado: C, 75.16 %; H, 7.89 %; tlc:Rf = 0.14 en 3:1 de hexano: acetato de etilo; [a]RTD = -7.9° c = 5.47 en acetato de etilo.
Ejemplo 23. P r e p a r a c i ó n d e ( - ) - { 2 S [2R*, 68*, 10 (5S*, 9R*, 7Z] }-4-yod?-6-{ [ (1, 1 dimetiletil) difenilsilil]oxi}-10-{4-[[5-[[(l,l dimetiletil) dif enilsilil] oxi-7-yodo-9-hidroxi-7-decenil] oxi] fenoxi}-3-decen-2-ol (14a)
A una solución del alquino 14 (397 miligramos, 0.430 milimoles) en tetrahidrofurano seco (16 mililitros) , se le agregó hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio de sodio (1.10 mililitros, 60 por ciento en tolueno, 3.66 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas, y se agregó acetato de etilo (1.0 mililitros). La solución se agitó a 0°C durante 20 minutos, y se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo una solución de yodo (1.01 gramos, 3.98 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) . La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos a -78 °C, se dejó calentar a la temperatura ambiente, y se apagó con una solución saturada de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 20 mililitros) . Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante MPLC (3:1 de hexano: acetato de etilo) para dar el 14a (448 miligramos, 88 porciento como un aceite; 13C RMN (125 MHz, CDC13) : d 153.0, 140.6, 135.9+, 135.9", 134.0, 133.9, 129.6, 127.6, 127.5, 115.3, 103.9, 72.6, 71.7, 68.2, 51.7, 35.2, 29.2, 27.0, 21.7, 20.8 y 19.4; IR (limpio, capa delgada): 3400, 3069, 3047, 2932, 2857, 2246,
1960, 1891, 1826, 1589, 1507, 1471, 1427, 1364, 1228, 1109, 909 y 823 cm-1. Análisis Calculado para C58H76I206Si2 : C, 59.08 %; H, 6.50 %, Encontrado: C, 59.09 %; H, 6.50 %; tlc:Rf = 0.70 en 1:1 de hexano: acetato de etilo; [a]RTD = 24.0° c = 6.08 en acetato de etilo.
Ejemplo 24. Preparación de (-) -{S-[R*,S*, [S* (R*) ] }-3-[2- (1, 1-dimetiletil) dif enil] sililoxi}-6-{4-[[5-[[ (1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi-6-[5-metil-2-oxo-2,5-dihidrof uranil] hexil] oxi] fenoxi} -2 (5H) -furanona (14b)
A una mezcla cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (15.2 miligramos, 21.7 micromoles), y carbonato de potasio anhidro (94.2 miligramos, 682 micromoles) en una bomba de carbonilación, se agregó una solución del 14a (402 miligramos, 341 micromoles) en tetrahidrofurano seco (5.0 mililitros) , seguido por dos gotas de hidrazina. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de monóxido de carbono (45 psi) durante 2 días a 40°C. Se agregó éter dietílico (20 mililitros) , y la mezcla se filtró. Después de que se removió el solvente, el residuo se purificó mediante MPLC (2:1 de hexano:acetato de etilo) para dar el 14b (307 miligramos, 92 por ciento) como un aceite incoloro.
1H RMN (500 MHz, CDC13): 6 7.66 (m, 8H, ArH), 7.39 (m, 12H, ArH), 6.83 (br s, 2H, C - ^O), 6.65 (s, 4H, Ar'H_), 4.83 [br q, 2H, J = 7.0 Hz, C=CHCE(O)CH3], 4.03 [dddd, 2H, J = -5.5, 5.5, 5.5, y 5.5 Hz, CH2CH(OTBDPS)CH2], 3.78 (t, 4H, J = 6.4 Hz, AXOCH2CH2), 2.48 (dd, 2H, J = 15.2 Y 5.8 Hz, CHaHbC(CO)=CH), 2.44 (dd. 2H, J - 15.2 V 5.5 Hz, CHaKbC(CO)-:CH), 1.51-1.58 (m, 4H, de entre A.OCH2CH2CH2), 1.36-1.50 [m, 8H, CÜ2CH2CH(OTBDPS)], 1.30 [d, 6H. J = 6.7 Hz, C=CHCH(O)CÜ3], y 1.04 [s, 18H, SiC(CH3)3--
13C RMN (125 MHz, CDCi3): d 173.9, 153.0, 151.3, 135.8+ 135.8", 134.0, 133.9, 130.5, 129.7+, 129.7", 127.6, 77.4, 71.5, 68.1, 35.9, 31.8, 29.1, 27.0. 21.3, 19.4, y 18.9.
IR (limpio, capa delgada): 3070, 3050, 2934, 2859, 1964, 1896, 1754, 1589, 1507, 1471, 1429, 1318, 1231, 1108, 1030, y 824 cm"1. Análisis Calculado para C60H72O8Si2: C, 73.73 %; H, 7.42 %, Encontrado: C, 73.61 %; H, 7.12 %; tlc:Rf = 0.56 en 1:1 de hexano: acetato de etilo; [a]RTD = 13.2° c = 2.72 en acetato de etilo.
Ejemplo 25. Preparación de (-) - [S- (R*, S*) ] -3-{2- [ [l, l-dimetiletil) difenilsilil]oxi] -6-hidroxihexil}-5-metil-2 (5H) -furanona ( 15a)
A una solución helada del 15 (35.4 miligramos, 36.2 micromoles) en 5 mililitros de acetonitrilo-agua (5:1) se le agregó CAN en una porción. Después de 10 minutos, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante MPLC (1:1 hexano: acetato de etilo) para dar el 15a (30.2 miligramos, 92 por ciento) como un aceite incoloro; 13C RMN (125 MHz, CDC13) : d 174.1, 151.6, 135.8+, 135.8", 134.0, 133.9, 130.5, 129.7, 127.6, 77.5, 71.6, 62.4, 35.8, 32.3, 31.6, 27.0, 20.8, 19.3 y 18.9; IR (limpio, capa delgada): 3463, 3071, 3049, 2932, 2859, 1963, 1895, 1823, 1747, 1589, 1472, 1428, 1319, 1205, 1108, 106^9, 1028, y 822 cm"1; Análisis Calculado para C27H3604Si: C, 71.64 %; H, 8.02 %, Encontrado: C, 71.47 %; H, 7.88 %; tlc:Rf = 0.39 en 1:1 de hexano: acetato de etilo; [c.]RTD = 5.85° c = 1.83 en acetato de etilo.
Ejemplo 26. Preparación de (-)-[S-(R*,S*) ]-3-{2-[ [1, 1-dimetiletil) difenilsilil]oxi] -6-oxohexil}-5-metil-2 (5H) -furanona (15a)
15a 15b A una solución de sulfóxido de dimetilo (68.7 miligramos, 0.879 milimoles) en cloruro de metileno seco (250 microlitros) se le agregó una solución de cloruro de oxalilo (200 microlitros, solución 2.0 M en cloruro de metileno, 0.40 milimoles) a -78°C. Después de agitar a -78°C durante una hora, se agregó por goteo una solución del 15a (92.3 miligramos, 0.209 milimoles) en cloruro de metileno (250 microlitros) a una velocidad rápida. La solución resultante se agitó a -78°C durante una hora adicional. Se agregó amina trietílica (250 microlitros) , y se agitó durante 30 minutos. Después de que la mezcla se calentó a la temperatura ambiente, se apagó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 5.0 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante MPLC (2:1 de hexano: acetato de etilo) para dar el 15b (89.1 miligramos, 95 por ciento) como un aceite incoloro; IR (limpio, capa delgada): 3071, 3049, 2953, 2932, 2892, 2857, 2720, 1965, 1898, 1749, 1724, 1589, 1472, 1427, 1318, 1204, 111, 1067, 1028, y 822 cm-1; Análisis Calculado para C27H3404Si: C, 71.96 %; H, 7.60 %, Encontrado: C, 71.83 %; H, 7.61 %; tlc:Rf = 0.35 en 2:1 de hexano: acetato de etilo; [a]RTD = 3.48° c = 2.82 en cloroformo.
Ejemplo 27. Preparación de (-)-{S-(R*,S*) (E) ]} y (-)-{S-[R*,S*(Z)]}-3-{2-[[l,l-dimßtilßtil)difenilsilil]oxi]-7-yodo-6-heptenil}-5-metil-2 (5H) furanona (9)
15b
A una suspensión de cloruro de cromo (147 miligramos, 1.20 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (1.0 mililitros) se le agregó una solución del 15b (78.5 miligramos, 0.174 milimoles) y yodoformo (153 miligramos, 0.403 milimoles) en 1,4-dioxano seco (0.67 mililitros). Después de que la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas, se agregó agua (10 mililitros) . La mezcla se extrajo con éter (3 x 10 mililitros) . Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante MPLC (3:1 de hexano: acetato de etilo) para dar el 9 (75.2 miligramos, 75 por ciento, mezcla de 5:1 de isómeros E/Z) como un aceite incoloro; 13C RMN (125 MHz, CDC13) : 5 173.8, 151.4, 146.0, 140.8 (isómero menor), 135.8+, 135.8", 133.9, 133.8, 130.4, 129.8, 129.7, 127.6+, 127.6", 77.4, 74.7, 71.3, 35.6, 35.4, 31.8, 27.0, 23.4, 19.3 y 18.9; IR (limpio, capa delgada): 3070, 3049, 2931, 2857, 1966, 1895, 1754, 1472, 1427, 1318, 1203, 1111, 1027 y 822 cm"1; Análisis Calculado .para C28H35I03Si: C, 58.53 %; H, 6.14 %, Encontrado: C, 58.61 %; H, 6.08 %; tlc:Rf = 0.55 en 2:1 de hexano:acetato de etilo; [a]RTD = 16.1°, c = 2.66 en acetato de etilo.
Ejemplo 28. Preparación de (-)-{2R-[2a[2'R*,5'R*(R*) ] , 5B[1(S*) ,2R*,6E,llR*}-3-{2-[ (1, 1-dimetiletil)difenilsililoxi]-ii-hidroxi-ll-[octahidro-5'-(l-_?idroxiundec-3-inil) [2,2'-bif ran]-5-il]-6-undecen-8-inil}-5-mßtil-2(5H)-furanona (16) y (?)-{2R-[2a[2,R*,5,R*(R*)],5B[l(S*) 2R*,6_5,llR*}-3-{2-[(l,l-dimetiletil) difenilsililoxi]-11-hidroxi-ll-[octahidro-5 • - (1-hidroxiundec-3-inil[2,2 ' -bifuran]-5-il]-6-undecen-8-inil}-5-metil-2 (5H)-furanona (16)
16 A una solución agitada del 3 (32.1 miligramos, 85.2 micromoles) en amina trietílica (1.0 mililitros) a la temperatura ambiente, se le agregó el 9 (84.0 miligramos, 0.146 milimoles), yoduro de cobre (5.1 miligramos, 26.8 micromoles), y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (6.3 miligramos, 9.0 micromoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente, y se diluyó con agua (5 mililitros) y éter (5 mililitros) . La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mililitros) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron. El residuo se purificó mediante MPLC (1:1 de hexano: acetato de etilo) para dar el 16 (57.2 miligramos, 82 por ciento) como un aceite. ?K RMN (500 MHz, CDCl3) : <5 7.65 (m, 4H, ArH), 7.40
(m, 6H, ArH), 6.91 (br s, 1H, CH=C-C=0) , 5.86 (ddd, 1H, J = 15.8, 7.0, y 7.0 Hz, C=CCH=CHCH2) , 5.33 (ddd, 1H, J = 15.8, 1.5, y 1.5 Hz, C=CCH=CHCH2) , 4.89 [br q, 1H, J = 7.0 Hz , C=CHCH(0)CH3] , 4.02 [m, 3H, C(4, 14 , 21)H] , 3.91 [m, 2H, C(17,18)H]> 3.60 [ddd, 1H, J = 5.8, 5.8, y 5.8 Hz, C(13)H], 3.56 [ddd, 1H, J = 5.3, 5.3, 5.3 Hz, C(22)H], 2.65 (br s, 1H, OH), 2.61 (br s, 1H, OH), 2.54 [br d, 2H, C(12)H2], 2.42 (dd, 4H, C(3,23)H2], 2.14 [ , 3H, de entre C(15, 16, 19 , 20) H2] , 1.95-2.07 [m, 5H, de entre C(15, 16, 19 , 20)H2] , 1.86 (ddd, 2H, J = 7.0, 7.0, y 7.0 Hz, C=CCH=CHCH2) , 1.66-1.82 [m, 6H, 31)H2], 1.04 [s, 9H, SÍC(CH3)3], 0.88 (t, 3H, J = 6.7 Hz , CH CH CH ) . 13C RMN (125 MHZ, CDCl3) : d 173.9, 151.3, 143.4, 135.8+, 135.8", 133.9, 130.4, 129.7+, 129.7", 127.6+, 127.6", 109.8, 84.5, 82.5, 82.1, 82.0, 81.6, 81.5, 80.9, 77.4, 75.9, 72.4, 72.3, 71.4, 35.6, 32.6, 31.8, 31.7, 28.9, 28.8+, 28.8", 28.3, 27.0, 24.9, 24.2, 23.9, 22.6, 19.3, 18.9, 18.7, y 14.0. IR (limpio, capa delgada): 3463, 3071, 3049, 2929, 2857, 1966, 1895, 1756, 1472, 1428, 1318, 1202, 1110, 1058, 955 y 822 cm"1. HRMS (FAB) calculado para C51H71Si07 [M+H] +: 823.4969. Encontrado: 823.4984. tlc:Rf = 0.27 en 1:1 de hexano: acetato de etilo. [<_]RTD = 27.2°, c = 0.865 en cloroformo.
Ejemplo 29. Preparación de (-)-{2R-[2a[2,R*,5,R* (R*) ] , 5ß[l(S*),2R*,llR*}-3-{2-[(l, 1-dimetiletil)difenilsililoxi]-11-hidroxi-ll-[octahidro-5 ' - (l-hidroxiundecil) [2,2* -bifuran] -5-il]undecil}-5-metil-2 (5H) -furanona (16a)
16 16a A una solución agitada del 16 (9.5 miligramos, 12 micromoles) en benceno (200 microlitros) a la temperatura ambiente se le agregó cloruro de tris (trifenilfosfina) rodio (I) (4.6 miligramos, 5.0 micromoles) . El sistema se inundó con gas de Argón y se cargó con gas de hidrógeno. Después de 2 días a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (2.0 mililitros) y éter (2.0 mililitros), se separó la capa orgánica, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 2.0 mililitros). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron. El residuo se purificó mediante MPLC (2:1 de hexano : acetato de etil) para dar el 29 (6.8 miligramos, 71 por ciento) como un aceite; 13C RMN (125 MHz, CDC13) : d 174.1, 151.1, 135.8+, 135.8", 133.9, 130.6, 129.7+, 129.7", 127.6+, 127.6", 83.1, 82.1, 82.0, 81.6, 81.5, 77.5, 74.1, 74.0, 71.4, 33.4, 31.8, 31.7, 28.9, 28.8+, 28.8", 28.3, 27.0, 24.9, 24.2, 23.9, 22.6, 19.3, 18.9, 18.7, y 14.0; IR (limpio, capa delgada): 3466, 3071, 3049, 2927, 2854, 1966, 1895, 1754, 1641, 1463, 1427, 1318, 1202, 1111, 1058, 957 y 822 cm"1; HRMS (FAB) calculado para C51H81Si07 [M+H] +: 833.5751. Encontrado: 833.5763; tlc:Rf = 0.46 en 1:1 de hexano: acetato de etilo; [a]RTD = 4.7°, c = 0.47 en cloroformo.
Ejemplo 30. Preparación de (+)-{2R-[2o[2'R*,5'R*(R*) ] , 5ß[l(S*),2R*,llR*}-3-{2,ll-dihidroxi-ll-[octahidro-5'-(l-hidroxiundecil) [2,2,-bifuran]-5-il]undecil}-5-mßtil-2 (5H) -furanona (la, Parviflorina)
16a
A una solución de cloruro de acetilo (20 microlitros) en 400 microlitros de metanol, se agregó una solución del 16a (6.8 miligramos, 8.2 micromoles) en 400 microlitros de éter dietílico a la temperatura ambiente. La solución se agitó a la temperatura ambiente hasta que la cromatografía de capa delgada mostró que no quedaba más material de partida (aproximadamente 24 horas) . Se agregó lentamente bicarbonato de sodio sólido hasta que ya no se observó más desprendimiento de gas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Se agregó éter dietílico (5 mililitros), y la solución resultante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. La purificación mediante MPLC (1:3 de hexano: acetato de etilo) dio el la (4.0 miligramos, 82 por ciento) como un sólido blanco.
lR RMN (500 MHz, CDC13): d 7.18 (br s, 1H, CH-C-G=O), 5.05 [br q, 1H, J = 7.0 Hz, C=CHCÜ(O)CH3], 3.81-3.89 [m, 5H, C(4,14,17,18,21)__J, 3.38 [m, 2H, C(13,22)H], 2.52 [dd, 1H, J = 15.0 Y 3.4 Hz, Cffi Hb].2.40 [dd, 1H, J = 15.0 Y d.lHz.COíHaíib]. 1.91-2.02 [m, 5H, de entre C(15,16,19,20)H2], 1.60-1.72 [m, 3H, de entre C(15,16,19,20)ÍÍ2], 1.43-1.53 [m, 6H, C(5,12,23)H2], 1.42 [d, 3H, J = 7.0 Hz, C=CHCH(O)CH3], 1.25-i;41 [m, 28H, C(6-l 1,24-31)ÍÍ2], 0.88 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH2CH2CH3).
«C RMN. (125 MHz, CDCI3): d 174.6, 151.7, 131.2, 83.1.83.0, 81.7, 81.6, 78.0, 74.1, 74.0, 70.0, 33.6, 33.4, 31.8, 31.7, 28.9, 28.8+ 28.8-, 28.3, 27.0, 24.9, 24.2,23.9,22.7, 19.2, y 14.1.
IR (limpio, capa delgada): 3460, 3071, 3049, 2929, 2857, 1966, 1895, 1756, 1472, 1428, 1318, 1202, 1110, 1058,
HRMS (FAB) calculado para C35H6307 [M+H]+: 595.4474. Encontrado: 595.4481. tlc:Rf = 0.36 en 1:3 de hexano: acetato de etilo; [a]RTD = 17.7°, c = 0.56 en cloroformo.
Todas las publicaciones, patentes y documentos de patente se incorporan a la presente como referencia, como si se incorporaran individualmente como referencia. La invención se ha descrito con referencia a diferentes modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, se debe entender que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones mientras que queden dentro del espíritu y alcance de la invención.
Claims (12)
1. Un método para la preparación de un milimoles) , de la fórmula: R40-(R5) - (OR7) -CH2OR7 en donde R4 es H, cada R7 es H ó un grupo protector de hidroxilo, y R5 es -(CH2)n, en donde n es de 1 a 22, el cual comprende disociar oxidativamente un compuesto de la fórmula: [R7OCH2CH(OR7) - (R5) -0]2 (R6) en donde R6 es arilo bivalente, opcionalmente sustituido por alquilo de (1 a 4 átomos de carbono) .
2. El método de la reivindicación 1, en donde (R6) es fenilo bivalente.
3. Un compuesto de la fórmula: en donde R es H, alquilo ó arilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, de la fórmula: en donde R es H ó alquilo.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en donde R es alquilo (de 4 a 10 átomos de carbono) .
6. Un método para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) : en donde R1, R2 y R3 son alquilo ó arilo; el cual comprende: (a) acoplar un yoduro de vinilo de la Fórmula II: en donde R4 es un grupo protector de hidroxi removible, con un compuesto de la Fórmula (III) : en la presencia de una cantidad efectiva de un catalizador de paladio, Cul y una base, en un solvente orgánico, para dar un enino de la Fórmula IV: y (b) hidrogenar el enino de la Fórmula IV; y remover el grupo protector de hidroxi para dar un compuesto de la Fórmula I .
7. El método de la reivindicación 6, en donde R1. R2 y R3 son alquilo.
8. El método de la reivindicación 6, en donde R3 es -(CH )n- y n es de 2 a 10.
9. El método de la reivindicación 8, en donde n es de 3 a 7.
10. El método de la reivindicación 8, en donde R1 es de 1 a 1*8 átomos de carbono.
11. El método de la reivindicación 6, en donde R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
12. El método de la reivindicación 11, en donde el compuesto de la Fórmula I es (+) -asimicina, (+) -bulatacina, ó (+) -parviflorina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08724858 | 1996-10-03 | ||
| US08/724,858 US5677467A (en) | 1996-10-03 | 1996-10-03 | Synthesis of acetogenins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX9701346A MX9701346A (es) | 1998-06-28 |
| MXPA97001346A true MXPA97001346A (es) | 1998-10-30 |
Family
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