MXPA97000190A - Quimioprevencion de polipos colorrectales adenomatosos metacronosos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para proteger a un colorrecto contra una recurrencia de adenomas, en donde se administraácido ursodesoxicólico, oácido ursodesoxicólico en combinación con sulindac, a un paciente afligido con adenomas colorrectales, en una cantidad efectiva para prevenir la recurrencia de adenomas colorrectales en seguida de su remoción.

Description

OÜIMIOPREVENCION DE PÓLIPOS COLORRECTALES ADENOMATOSOS METACRONOSOS Antecedentes de la Invención El cáncer colorrectal es el cáncer bisceral más común en los Estados Unidos de Norteamérica. Cada año, se detectan más de 160,000 nuevos casos de cáncer colorrectal que cuentan por más de 60,000 muertes. La incidencia nacional de cáncer colorrectal parece estarse elevando, ya que se incrementó por el 9.4 por ciento desde 1973 hasta 1986, basándose en una muestra del 10 por ciento de la población de los Estados Unidos de Norteamérica. Desafortunadamente, el índice de supervivencia de cinco años no ha mejorado de una manera significativa sobre las pasadas cuatro décadas. A medida que se empeora el pronóstico con los cánceres más avanzados, muchos médicos y varias sociedades médicas nacionales abogan por el rastreo de rutina para incrementar la detección en una etapa temprana. Sin embargo, aunque la racionalización para el rastreo es importante, estos esfuerzos de prevención secundaria requieren de un enorme uso de recursos médicos, y no han demostrado ser efectivos en una población general . El cáncer colorrectal proporciona oportunidades únicas para la intervención primaria entre las malignidades humanas, debido a que progresa a través de etapas clínicamente reconocibles desde la mucosa normal hasta pólipos que se agradan y que con crecientemente displásticos, que llegan eventualmente al carcinoma. El apoyo para el adenoma en la secuencia del carcinoma es proporcionado por estudios epidemiológicos, las propiedades genéticas compartidas de tanto adenomas como carcinomas, y la historia natural de los adenomas, como se observa en los pacientes con poliposis adenomatosa familiar. Nicholson ML, y colaboradores, "Increased Cell Membrane Arachidonic Acid in Experimental Colorectal Tumors", Gut 32:413-8 (1991); Fearon ER, y colaboradores, "Colonal Analysis of Human Colorectal Tumors", Science 238:193 (1987); y Bueeey HJR, "Familial Polyposis Coli", Family Studies. Histopathology. Differential Dianosis. and Results of Treatment (Johns Hopkins University Press, Baltimore 1975) . Los factores genéticos parecen mediar el desarrollo de los adenomas colónicos en la poliposis adenomatosa familiar (FAP) , por ejemplo, y también puede tener un papel en el desarrollo de adenomas y carcinomas esporádicos. En adición, existe evidencia de una serie que se acumula de supresiones y mutaciones genéticas, incluyendo los oncógenos conocidos y los supresores de tumor, que acompañan a la transición desde la mucosa normal hasta el adenoma y hasta el carcinoma. La relación precursora del adenoma colorrectal hasta el carcinoma, y la alta prevalencia de adenomas, los hace un objetivo atractivo en los ensayos de quimioprevención. La prevalencia se incrementa con la edad en las poblaciones de riesgo moderado y alto, alcanzado del 20 al 40 por ciento a la edad de 50 a 60 años, y el 50 por ciento o más para individuos mayores de 70 años. El profundo incremento en la prevalencia de adenoma se presenta entre las edades de 50 y 59 años. Sin embargo, la remoción de los pólipos no cambia la cantidad patogenética responsable de su crecimiento y desarrollo. El índice de recurrencia para los adenomas colorrectales se ha reportado variablemente, pero la mayoría de los estudios documentan un índice de recurrencia de adenoma del 20 al 60 por ciento a los 2 años. Nava H, y colaboradores, "Follow-up Colonoscopy in Patients With Colorectal Adenomatous Polyps", Dis . Colon Rectum 30:465 (1987); Olsen HW, y colaboradores, "Review Recurrent Polyps in Cáncer in 500 Patients With Initial Colonsocopy for Polyps", Dis . Colon Rectum 31:222-227 (1988); Williams CB y Macrae FA, "Rhe St. Mark's Neoplastic Polyp Follow-up Study", Front . Gastrointest . Res . 10:226 (1986) . Winawer reportó recientemente que el 28 por ciento de los pacientes que tenían adenomas recién diagnosticados removidos mediante colonoscopía, tuvieron pólipos adicionales detectados en un examen de seguimiento de un año, y de estos pacientes, el 22 por ciento tuvieron nuevos pólipos adenomatosos nuevamente detectados al examinarse dos años más tarde. Winawer SJ, y colaboradores, "Randomized Comparison of Surveillance Intervals After Colonoscopic Removal of Mewly Diagnosed Adenomatous Polyps", New Engl . J. Med. 328:901-6 (1993) . Los pacientes que han sufrido resección quirúrgica de un cáncer colorrectal primario, también han mostrado estar en alto riesgo de desarrollar adenomas metacronosos . Olsen HW, y colaboradores, "Review of Recurrent Polyps in Cáncer in 500 Patients With Initial Colonsocopy for Polyps", Dis . Colon Rectum 31:222-227 (1988) . Varios estudios han enfocado la atención sobre los ácidos biliares como un mediador potencial de la influencia dietética sobre el riesgo de cáncer colorrectal. Hofmann AF, "Chemistry and Enterohepatic Circulation of Bile Acids", Hepatology 4S-14S (1984) . Los ácidos biliares son detergentes importantes para la solubilización de la grasa y la digestión en el intestino proximal . Los procesos de transporte específicos en el dominio apical del enterocito ileal terminal y el dominio basolateral del hepatocito, cuentan para la conservación eficiente en la circulación enterohepática. Solamente una pequeña fracción de ácidos biliares entra al colon; sin embargo, las perturbaciones del índice de ciclación de los ácidos biliares por la dieta (por ejemplo, grasa) o la cirugía (por ejemplo, colecistectomía) pueden incrementar la carga de ácido biliar fecal, y tal vez cuentan para el riesgo incrementado asociado de cáncer del colon. Hill MJ, "Bile Flow and Colon Cáncer", Mutation Review 238:313-320. Los estudios que ligan las perturbaciones en los ácidos biliares fecales con el cáncer de colon humano, sin embargo, han sido inconsistentes y controversiales. Las inconsistencias podrían surgir de las diferencias en las poblaciones estudiadas, en la selección de pacientes, o en los artificios metodológicos en la medición de la excreción de ácido biliar fecal. Por consiguiente, sigue quedando por establecerse la quimioprevención de cáncer colorrectal, mediante intervención dietética o farmacológica. Por consiguiente, existe una necesidad continua de desarrollar nuevos tratamientos qui iopreventivos para los adenomas colorrectales.

Compendio de la Invención La presente invención proporciona un método para prevenir una recurrencia de adenomas colorrectales en un paciente humano afligido con esos adenomas, el cual comprende administrar ácido ursodesoxicólico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para prevenir la recurrencia de adenomas colorrectales en seguida de su remoción. De preferencia se administra una dosis de aproximadamente 50 a 7,500 miligramos al día de ácido ursodesoxicólico al paciente. Más preferiblemente, la dosis es de aproximadamente 200 miligramos a 5,000 miligramos. Por ejemplo, en los ejemplos de trabajo presentados más adelante en la presente, la dosis es de aproximadamente 750 miligramos a 1,500 miligramos al día. El ácido ursodesoxicólico de preferencia se administra oralmente. El presente método comprende además opcionalmente administrar un agente antiinflamatorio no esteroidal, o una sal farmacéuticamente del mismo, en combinación con la administración de ácido ursodesoxicólico, para prevenir la recurrencia de adenomas colorrectales. De preferencia, el agente antiinflamatorio no esteroidal es sulindac, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El sulindac se puede administrar oralmente en una dosis de aproximadamente 10 miligramos a 1,500 miligramos al día. De preferencia, el sulindac se administra en una dosis de aproximadamente 50 miligramos a 500 miligramos al día. Más preferiblemente, el sulindac se administra oralmente en una dosis de aproximadamente 150 miligramos a 300 miligramos al día. Como se utiliza en la presente con respecto al presente método, el término "afligido con" abarca un paciente con riesgo de recurrencia o desarrollo de adenomas colorrectales, así como un paciente que ha desarrollado estos adenomas, y que está en riesgo de recurrencia o progreso de la condición.

Descripción Detallada de la Invención El ursodesoxicolato (URSO) es el epímero 7-beta hidrofílico de quenodesoxicolato, notable por su falta de citotoxicidad en una variedad de sistemas celulares modelo, incluyendo epitelios colónicos. Como un fármaco, se absorbe rápidamente desde el intestino delgado proximal, se extrae mediante el hígado, se conjuga, y se secreta, sobre lo cual entra a la circulación enterohepática. Estas propiedades han conducido a su uso clínico en la disolución de cálculos y como un tratamiento propuesto en las colangiopatías colestáticas crónicas, cirrosis biliar primaria, y colangitis esclerótica. Aunque se desconoce el mecanismo preciso de su beneficio en estas condiciones clínicas, el URSO aparentemente altera la litogenicidad o citotoxicidad de la bilis. El URSO tiene la ventaja de estar virtualmente exento de efectos secundarios. Las dosis de ursodesoxicolato a 15 miligramos/kilogramo/día, utilizadas en los ensayos de cirrosis biliar primaria, fueron extremadamente bien toleradas, y sin toxicidad. Poupon RE, y colaboradores, "A Multicenter, Controlled Trial of Ursodiol for the Treatment of Primary Biliary Cirrhosis", New Engl . J. Med. 324:1548-1554 (1991) . Un extenso repaso del uso del URSO en los ensayos clínicos, reveló que el tratamiento con URSO daba como resultado: 1) una elevación transitoria infrecuente de transaminasas hepáticas, 2) una reducción frecuente en los triglicéridos en suero, y 3) una diarrea ligera transitoria en el 3 por ciento de los pacientes (escala = 0 al 9 por ciento de los pacientes) que se resolvió espontáneamente sin reducción de la dosis. Bachrach WH y Hofmann AF, "Ursodeoxycholic Acid in the Treatment of Cholesterol Cholelithiasis", Dig. Dis . Sci . 27:833-856 (1982). Se pueden tolerar bien dosis hasta de 22 a 25 miligramos/kilogramo/día. Además, el fármaco se puede administrar en una sola dosis diaria, lo cual puede conducir a un mejor cumplimiento sobre múltiples dosis divididas. Los fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) , tales como sulindac, pueden inhibir la transformación neoplástica del epitelio colorrectal. Varios mecanismos pueden explicar su efecto quimiopreventivo, incluyendo la inhibición de la síntesis de prostaglandina, de factores de crecimiento, o de mutaciones genéticas que finalmente conducen al cáncer colorrectal. Sin embargo, todavía quedan por establecerse los mecanismos exactos. Todos los fármacos antiinflamatorios no esteroidales inhiben la ciclooxigenasa, la enzima que convierte el ácido araquidónico en prostaglandinas y tromboxanos . Los pacientes que reciben dosis relativamente bajas de fármacos antiinflamatorios no esteroidales (por ejemplo, piroxicam, 7.5 miligramos/día) , han mostrado una reducción significativa sostenida (>20 por ciento) en las concentraciones de PGE2 en la mucosa colorrectal. Earnest DL, y colaboradores, "NSAIDs for Prevention of Colon Cáncer; Early Studies with Piroxicam in Humans", presentado en la Fourth International Conference on Prevention of Human Cáncer: Nutri tion in Chemoprevention Controversies (3-6 de junio de 1992) . La vigilancia inmune también es mejorada por los fármacos tales como los fármacos antiinflamatorios no esteroidales que reducen la síntesis de PGE2. Id. Por consiguiente, la inhibición de prostaglan&ina puede suprimir potencialmente la proliferación anormal del epitelio colorrectal y el progreso hacia las lesiones displásticas. Se ha demostrado que la endometacina, el piroxicam, y el sulindac, inhiben los tumores colónicos inducidos por carcinógeno en roedores. Narisewa T, y colaboradores, "Inhibition of Development of Methylnitrosourea-Induced Rat Colon Tumors by Indomethacin Treatment", Cáncer Research 41:1954-1957 (1981); Pollar M., y colaboradores, "The Suppresive Effect of Paroxican on Autochthonous Intestinal Tumors in the Rat", Cáncer Letters 21:57-61 (1983); Morrghen M y colaboradores, "The Protective Effect of Sulindac Against Chemically-Induced Primary Colonic Tumors in Mice", J. Pathol . 156:341-347 (1988). Sin embargo, en seres humanos, la indometacina alcanza concentraciones colónicas relativamente bajas, y no se ha demostrado que inhiba o induzca regresión de los pólipos colónicos. Hucher HB, y colaboradores, "Studies on the Absortion, Distribution, and Excretion of Indomethacin in Various Species", J". Pharmacol . Exp. Ther. 153:237-299 (1966) .

El ejemplo más dramático de la proliferación colónica anormal se presenta en la poliposis adenomatosa familiar (FAP) , un desorden genético relativamente raro que manifiesta un número extraordinario de pólipos colónicos adenomatosos y que da como resultado cánceres en los individuos afectados. Desde 1983, se han publicado numerosos reportes que han descrito una regresión del pólipo de moderada a marcada en pacientes de poliposis adenomatosa familiar tratados con sulindac durante hasta 6 meses. Waddell WR y Longhry RW, "Sulindac for Polyposis of the Colon", J. Surg. One. 24:83-87 (1983); Labasyle D, y colaboradores "Sulindac Causes Regression of Rectal Polyps in Familial Adenomatous Polyposis", Gastroenterology 101:635-639 (1991); Rigau J, y colaboradores "Effects of Long-Term Sulindac Therapy on Colonic Polyposis" Annals of Internal Medicine 115:952-954 (1991) ; Waddell WR, y colaboradores, "Sulindac for Polyposis of the Colon", Am. J. Surg. 157:175-179 (1989) . Este efecto se presentó tanto en pacientes con solamente mucosa rectal residual (en seguida de colectomía total) , como en pacientes con poliposis colónica difusa. La regresión del pólipo fue típicamente rápida; sin embargo, los pólipos recurrieron de una manera relativamente rápida después de dejar el sulindac. Los beneficios quimiopreventivos potenciales del sulindac o cualquier otro fármaco antiinflamatorio no esteroidal como un solo agente, son disminuidos por sus toxicidades bien conocidas y su riesgo moderadamente alto de intolerancia. Se han reportado dolor abdominal, dispepsia, náusea, diarrea, constipación, comezón, mareos, o dolor de cabeza en del 3 al 9 por ciento de los pacientes. Physician' s Desk Reference, páginas 1433-1435 (Medical Economics Company, 1993) . Las toxicidades reportadas en del 1 al 3 por ciento de los pacientes incluyen flatulencia, anorexia, cólicos gastrointestinales, prurito, nerviosidad, tinito, y edema. Se han reportado un gran número de otras toxicidades asociadas con sulindac en menos del 1 por ciento de los casos, incluyendo toxicidad renal y hepática, y sangrado gastrointestinal . Los fármacos antiinflamatorios no esteroidales se han reconocido crecientemente como una causa importante de ulceración péptica. Los ancianos parecen ser especialmente vulnerables, ya que la incidencia de enfermedad de úlcera gastroduodenal inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroidales, incluyen sangrado gastrointestinal, es más alta en aquellos que tienen más de 60 años de edad; este es también el grupo de edad que tiene más posibilidades de desarrollar cáncer colorrectal, y por consiguiente, que tiene más posibilidades de beneficiarse de la quimioprevención. La cantidad de URSO o sulindac requerida para utilizarse en el tratamiento varía no solamente con la forma particular de URSO o sulindac, sino también con la severidad de los síntomas que se estén tratando y la edad y condición del paciente. Para una dosificación humana, las cantidades efectivas de URSO caerían en general en la escala de 50 a 7,500 miligramos al día de ácido ursodesoxicólico para los pacientes adultos. De preferencia, la dosis es de aproximadamente 200 miligramos a 5,000 miligramos de URSO al día. Más preferiblemente, la dosis es de aproximadamente 750 miligramos a 1,500 miligramos de URSO al día. Se pueden administrar cantidades efectivas de sulindac en una dosis de aproximadamente 10 miligramos a 1,500 miligramos al día. De preferencia, el sulindac se administra en una dosis de aproximadamente 50 miligramos a 500 miligramos al día. Más preferiblemente, el sulindac se administra en una dosis de aproximadamente 150 miligramos a 300 miligramos al día. Las composiciones de esta invención se pueden administrar una o más veces al día. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos biológicamente activos pueden incluir sales de ácido carboxílico, tales como carboxilatos de metal alcalino y sales de amonio cuaternario. Estas sales fisiológicamente aceptables se preparan mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante la disolución de las bases de amina libre con un exceso del ácido en alcohol acuoso, o mediante la neutralización de un ácido carboxílico libre con una base de metal alcalino tal como un hidróxido, o con una amina . Aunque los compuestos de la presente invención y/o sus sales se pueden administrar como los productos químicos puros, es preferible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas que comprenden formas de dosificación unitaria de URSO, sulindac, o sales de los mismos, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de ingredientes convencionales empleando técnicas convencionales. Por consiguiente, la invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos reivindicados y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para los mismos, y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para su receptor. Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para administración oral o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea, e intravenosa) . En donde sea apropiado, las composiciones se pueden presentar convenientemente en formas de dosificación unitaria separadas, y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Estos métodos incluyen el paso de poner en asociación el compuesto activo con vehículos líquidos, matrices sólidas, vehículos semisólidos, vehículos sólidos finamente divididos, o una combinación de los mismos, y entonces, si es necesario, se configura el producto en el sistema de aplicación deseado. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral se pueden presentar como formas de dosificación unitaria separadas, tales como cápsulas de gelatina duras o blandas, obleas o tabletas, conteniendo cada una, una cantidad previamente determinada del ingrediente activo; como un polvo o como granulos; como una solución, una suspensión, o como una emulsión. El ingrediente activo también se puede presentar como un bolo electuario, o pasta. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, rellenos, lubricantes, desintegrantes, o agentes humectantes. Las tabletas se pueden recubrir de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica, es decir, con recubrimientos entéricos. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes, o elíxires, o se pueden presentar como un producto seco para constituirse con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsificantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) , o conservadores . Los vehículos farmacéuticos aceptables típicos para utilizarse en las formulaciones orales están ejemplificados por azúcares, tales como lactosa, sacarosa, manitol, y sorbitol; almidones tales como almidón de maíz, almidón de tapioca, y almidón de papa; celulosa y derivados, tales como celulosa carboximetílica de sodio, celulosa etílica, y celulosa metílica; fosfatos de calcio tales como difosfato de calcio y trifosfato de calcio; sulfato de sodio, sulfato de calcio; pirrolidona polivinílica, alcohol polivinílico, ácido esteárico, estearatos de metal alcalinotérreo tales como estearato de magnesio y estearato de calcio,- aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de olivo, y aceite de maíz; tensoactivos no iónicos, catiónicos, y aniónicos; polímeros de glicol de etileno; beta-ciclodextrina,- alcoholes grasos y sólidos de cereal hidrolizados; así como otros rellenos, aglutinantes, desintegrantes, reguladores del pH, antioxidantes, lubricantes, agentes saborizantes compatibles no tóxicos, y similares, comúnmente utilizados en formulaciones farmacéuticas. Los compuestos de conformidad con la invención también se pueden formular para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua) , y se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria en ampolletas, jeringas previamente llenadas, pequeños recipientes de infusión de bolo, o en recipientes de múltiples dosis con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulaciones, tales como agentes de suspensión, estabilizantes, y/o dispersantes. Las formulaciones inyectables utilizan vehículos acuosos fisiológicamente aceptables, por ejemplo, agua destilada, y de preferencia contienen un sistema regulador del pH compatible seleccionado para mantener el pH en la escala deseada de 6.5 a 8, de preferencia de aproximadamente 7.0 a 7.4. Un sistema regulador del pH típico es una combinación de difosfato básico de sodio y monofosfato básico de sodio. De una manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en una forma en polvo, obtenido mediante el aislamiento aséptico de un sólido estéril, o mediante liofilización a partir de una solución, para constituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril exenta de pirógeno, antes de usarse. Para la administración local a la epidermis, los compuestos de la presente invención se pueden formular como ungüentos, cremas, o lociones, o como el ingrediente activo de un parche transdérmico. Los sistemas de aplicación transdérmica adecuados se describen, por ejemplo, en Fisher y colaboradores (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,788,603) o Bawas y colaboradores (Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,931,279; 4,668,504, y 4,713,224) , o Chien y colaboradores (Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,818,540; 5,296,230, y 5,045,319). Cuando se desee, las composiciones anteriormente descritas se pueden adaptar para proporcionar una liberación sostenida o prolongada del ingrediente activo empleado, por ejemplo, mediante su combinación con ciertas matrices poliméricas hidrofílicas, por ejemplo, que comprendan geles naturales, geles de polímeros sintéticos, o mezclas de los mismos. Los ungüentos y cremas, por ejemplo, se pueden formular con una base acuosa o aceitosa, con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados, tales como gelatina, aceites vegetales, glicol de polialquileno, o alcohol. Las lociones se pueden formular con una base acuosa o aceitosa, y en general también contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes viscosantes, o agentes colorantes. El ingrediente activo también se puede aplicar por medio de iontoforesis, por ejemplo, como se describe en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,140,122; 4,383,529, ó 4,051,842. Las composiciones locales también pueden incluir formulaciones líquidas convencionales, por ejemplo, agua destilada o soluciones de suero fisiológico, en combinación con espesantes y conservadores no tóxicos. Las composiciones adecuadas para administración local en la boca incluyen formas de dosificación unitaria tales como grageas, que comprendan al ingrediente activo en una base saborizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprendan al ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; geles mucoadherentes, y enjuagues bucales que comprendan al ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado . Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención, también pueden contener otros auxiliares, tales como saborizantes, colorantes, agentes antimicrobianos, o conservadores . Además se apreciará que la cantidad del compuesto, o una sal activa o derivado del mismo, requerida para utilizarse en el tratamiento, variará no solamente con la sal particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición que se esté tratando, y la edad y condición del paciente, y finalmente estará a la discreción del médico o clínico que asista. La dosis deseada se pueden presentar convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro, o más subdosis al día. La subdosis misma puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en un número de administraciones separadas y espaciadas,- tales como múltiples inhalaciones desde un insuflador. Todas las publicaciones, patentes, y documentos de patente se incorporan a la presente como referencia, como si se incorporaran individualmente como referencia. La invención se ha descrito con referencia a diferentes modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, se debe entender que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones mientras que queden dentro del espíritu y alcance de la invención. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, la invención.

EJEMPLO 1 Se reclutaron un total de 900 pacientes para estudiar los efectos quimiopreventivos del ácido ursodesoxicólico (URSO) para prevenir la recurrencia de pólipos colorrectales adenomatosos metacronosos . Los pacientes del estudio son hombres y mujeres, de 50 años de edad, y mayores, que han tenido una resección endoscópica o quirúrgica completa de un adenoma colorrectal histológicamente verificado (de un tamaño de cuando menos 5 milímetros) , o carcinoma de etapa temprana (A ó Bl de Duke) , dando como resultado un colorrecto exento de neoplasma, dentro de 3 meses antes de entrar al estudio. Los pacientes del estudio deben tener un recto intacto, y más de la mitad del colorrecto restante. Los pacientes se dividen en tres grupos de tratamiento. Los grupos de tratamiento, definidos por las dosificaciones de sulindac y URSO, se muestran en seguida: Para asegurar que tanto el paciente como los profesionales médicos que cuidan al paciente, estén ciegos sobre la identidad de la asignación del tratamiento, solamente el coordinador del estudio y los estadistas del grupo de estudio tienen acceso a la lista no codificada de números de identificación de pacientes y sus asignaciones de tratamiento. En adición, todos los pacientes toman el mismo número de pildoras cada día (fármaco activo, placebo, o ambos) . Los pacientes toman las tabletas de URSO (250 miligramos) o su placebo oralmente dos veces al día con los alimentos durante aproximadamente 1 año. El URSO y el placebo están disponibles en Axcan Pharma (Interfalk, Canadá, Inc., Quebec, Canadá). Un año después de iniciar el estudio, cada paciente recibe un examen coloscópico de seguimiento. En seguida de secarse con midazolam intravenoso y/o con un narcótico en dosis que sean consideradas apropiadas por el colonoscopista, se intuba el recto, y el colonoscopio se avanza hasta el seco de la forma usual. Al retirar el colonoscopio, se identifican todas las lesiones neoplásticas, y se registra su localización y tamaño. Todas las lesiones neoplásticas visualizadas se remueven en la forma usual, utilizando la técnica de electrocauterización o de fórceps de biopsia caliente. El colonoscopista documenta: 1) si se realizó un examen completo o limitado, 2) la calidad de la preparación, y 3) si se removió o no todo el tejido polipoide visualizado. El punto final primario del estudio es la recurrencia de pólipos que se considera como un resultado dicotomoso. Se utiliza una regresión logística para recurrencia de pólipos (sí/no) en un año para evaluar los efectos del tratamiento. Las distribuciones del tamaño y número de pólipos se determinan y se comparan entre grupos aleatorios . Aunque el procedimiento aleatorio debe dar como resultado un grupo de tratamiento equilibrado, los factores de estratificación y otras cuantas variables (por ejemplo, el tamaño, el número de pólipos de índice) que se cree que están asociadas con la recurrencia de pólipos, se incluyen como covariados en el modelo de regresión logística. Los pacientes que abandonan durante el período de seguimiento (ya sea debido a toxicidad o a falta de cumplimiento) se consideran como fracasos del tratamiento (pólipos recurrentes) , basándose en una filosofía de "intento de tratar". Se estima la incidencia de toxicidad y los índices de cumplimiento para cada tratamiento, y se comparan los índices entre los grupos de tratamiento utilizando un análisis de regresión logística. Los resúmenes de la distribución de los resultados primarios y secundarios hechos por cada factor de estratificación por separado, se tabulan utilizando errores medios y estándares, promedios, y escala de inter-cuartos, o porcentajes, como sea apropiado para tener datos continuos o separados. También se tabulan por separado las distribuciones de puntos finales primarios y secundarios por sexo y por estado minoritario étnico/racial . Se reclutan un total de 1,200 pacientes para estudiar los efectos quimiopreventivos del . ácido ursodesoxicólico (URSO) , el fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) sulindac, o URSO en combinación con sulindac, para prevenir la recurrencia de pólipos adenorrectales adenomatosos metacronosos. Los pacientes del estudio son hombres y mujeres, de 50 años de edad y mayores, que han tenido una resección endoscópica o quirúrgica completa de un adenoma colorrectal histológicamente verificado, de un tamaño (de cuando menos 5 milímetros) , o carcinoma de etapa temprana (A ó Bl de Duke) , dando como resultado un colorrecto exento de neoplasma, dentro de 3 meses antes de entrar al estudio. Los pacientes del estudio deben tener un recto intacto, y más de la mitad del colorrecto restante. Los pacientes se dividen en nueve grupos de tratamiento. Los grupos de tratamiento, definidos por las dosificaciones de sulindac y URSO, se muestran en seguida: El diseño factorial recluta 1,200 pacientes totales asignados aleatoriamente como se muestra por celda, produciendo 400 pacientes por grupo de dosificación por cada fármaco del estudio. Para asegurar que tanto el paciente como los profesionales médicos que cuidan al paciente, estén ciegos a la identidad de la asignación de tratamiento, solamente el coordinador del estudio y los estadistas del grupo de estudio tienen acceso a la lista no codificada de números de identificación de pacientes y sus asignaciones de tratamiento. En adición, todos los pacientes toman el mismo número de pildoras cada día (fármacos activos, placebo, o ambos) . Los pacientes toman las tabletas de sulindac (150 miligramos) o su placebo oralmente dos veces al día con los alimentos durante aproximadamente 1 año. Las tabletas de URSO (250 miligramos) o su placebo) también se toman oralmente dos veces al día con los alimentos durante aproximadamente 1 año. El sulindac y su placebo correspondiente están disponibles en Merck Sharp and Dohme (West Point, PA) . El URSO y el placebo están disponibles en Interfalk (Quebec, Canadá) . Un año después de iniciar el estudio, cada paciente recibe un examen coloscópico de seguimiento. En seguida de sedarse con midazolam intravenoso y/o con un narcótico con dosis que se consideran sean consideradas apropiadas por el colonoscopista, se intuba el recto, y el colonoscopio se avanza hasta el seco de la forma usual . Al retirar el colonoscopio, se identifican todas las lesiones neoplásticas, y se registra su localización y tamaño. Todas las lesiones neoplásticas visualizadas se remueven en la forma usual, utilizando la técnica de electrocauterización o de fórceps de biopsia caliente. El colonoscopista documenta: 1) si se realizó un examen completo o limitado, 2) la calidad de la preparación, y 3) si se removió o no todo el tejido polipoide visualizado.

El punto final primario del estudio es la recurrencia de pólipos que se considera como un resultado dicotomoso. Se utiliza una regresión logística para recurrencia de pólipos (sí/no) en un año para evaluar los efectos del tratamiento. Las distribuciones del tamaño y número de pólipos se determinan, y se comparan entre grupos aleatorios. Aunque el procedimiento aleatorio debe dar como resultado grupos de tratamiento equilibrados, se piensa que los factores de estratificación y unas cuantas otras variables (por ejemplo, el tamaño, el número de pólipos de índice) , están asociadas con la recurrencia de pólipos, y se incluyen como covariados en el modelo de regresión logística. Los pacientes que abandonan durante el período de seguimiento (ya sea debido a toxicidad o a falta de cumplimiento) se consideran como fracasos del tratamiento (pólipos recurrentes) , basándose en una filosofía de "intento de tratar" . Se estima la incidencia de toxicidad y los índices de cumplimiento para cada tratamiento, y se comparan los índices entre los grupos de tratamiento, utilizando un análisis de regresión logística. Los resúmenes de la distribución de los resultados primarios y secundarios hechos por cada factor de estratificación por separado, se tabulan utilizando errores medios y estándares, promedios, y escala inter-cuartos, o porcentajes, como sea apropiado para tener datos continuos o separados. También se tabulan por separado las distribuciones de puntos finales primarios y secundarios por sexo y por estado minoritario étnico/racial . Los fármacos antiinflamatorios no esteroidales son ubicuitos, están disponibles en preparaciones sobre el mostrador, así como en variedades de prescripción, y se utilizan con frecuencia para tratar un amplio espectro de síntomas y enfermedades. Con el objeto de impedir la contaminación de los grupos por el uso inadvertido de un fármaco antiinflamatorio no esteroidal, se les da a los pacientes una lista de fármacos antiinflamatorios no esteroidales, así como una lista de medicamentos sobre el mostrador que contienen fármacos antiinflamatorios no esteroidales (por ejemplo, el Darvon contiene aspirina) . Se instruye a los pacientes para evitar estos agentes (se puede utilizar Tylenol) . Si es médicamente necesario el uso prolongado de un fármaco antiinflamatorio no esteroidal, se descalifica al paciente del estudio. Todas las publicaciones se incorporan como referencia a la presente, como si se incorporaran individualmente como referencia. La invención se ha descrito con referencia a diferentes modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, se debe entender que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones mientras que queden dentro del alcance de la invención.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Un método para proteger un colorrecto contra una recurrencia de adenomas colorrectales, el cual comprende administrar a un ser humano afligido con adenomas colorrectales, una cantidad de ácido ursodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva para prevenir la recurrencia de adenomas colorrectales en seguida de su remoción.

2. El método de la reivindicación 1, en donde la cantidad efectiva de ácido ursodesoxicólico o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra oralmente .

3. El método de la reivindicación 2, en donde el ácido ursodesoxicólico se administra en una dosis de aproximadamente 50 a 7,500 miligramos al día.

4. El método de la reivindicación 1, el cual comprende además administrar una cantidad efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal.

5. El método de la reivindicación 4, en donde el agente antiinflamatorio no esteroidal es un sulindac.

6. El método de la reivindicación 5 , en donde la cantidad efectiva de sulindac se administra oralmente.

7. El método de la reivindicación 5, en donde el sulindac se administra en una dosis de aproximadamente 10 miligramos a 1,500 miligramos al día.

8. El uso de ácido ursodesoxicólico o de sales farmacéuticas del mismo en la preparación de un producto farmacéutico útil contra una recurrencia de adenomas colorrectales .