MXPA96004540A

MXPA96004540A - Derivado aminoestilbazol y su farmaco

Info

Publication number: MXPA96004540A
Application number: MXPA/A/1996/004540A
Authority: MX
Inventors: Hidaka Hiroyoshi; Matsuda Masato; Matsuura Akira
Original assignee: Hidaka Hiroyoshi; Nippon Shinyaku Company Limited
Priority date: 1994-04-06
Filing date: 1996-10-02
Publication date: 1998-07-03

Abstract

La presente invención se refiere a un derivado aminoestilbazol de la siguiente fórmula o un hidrato del mismo, o su sal, en la que R1 y R2 cada una representan hidrógeno, etc., R3, R4, R13 y R14 cada uno representan hidrógeno, acilo de C1-3, halógeno, hidroxi, etc., R5 representa hidrógeno o alquilo de C1-3 hidroxi sustituido, etc.;R6 representa bencensulfonilo sustituido por alcoxi de C1-3, etc.;el anillo Y representa fenilo, etc.;el anillo Z representa 4-piridilo, suóxido etc. El compuesto esútil para el tratamiento de varios tumores malignos.

Description

DERIVADO AMINOESTILBAZOL Y SU FÁRMACO CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con un derivado de aminoestilbazol medicinalmente útil, nuevo o sus hidratos y sus sales farmacéuticamente aceptables.

ANTECEDENTES DE LA TECNOLOGÍA En la quimioterapia de cáncer actual, una variedad de fármacos anticancerosos tales como agentes de alquilación, inhibidores de la topoisomerasa, antimetabolitos, inhibidores del sistema citoesquelético, enzimas, hormonas, antihormonas, antibióticos y productos de plantas están siendo empleados. Con referencia a las hormonas anticancerosas, particularmente los estilbenos tienen una estructura de' esqueleto nuclear que se parecen a aquella del compuesto de la presente invención, fosfato de estilbestrol y tamoxifen etc, se han utilizado en el tratamiento de cáncer de próstata de pecho y otros tejidos, pero no son totalmente satisfactorios desde el punto de vista de eficacia y en vista de los efectos adversos asociados con su actividad hormonal. Los agentes antimicrotúbulo o agonistas de tubulina tienen potente actividad anticancerosa con un amplio espectro REF: 23212 anticanceroso y constituyen una clase clínicamente importante de fármacos . La inhibición de la polimerización de tubulina está atrayendo la atención últimamente como un mecanismo de acción de los agentes anticancerosos. El microtúbulo es una estructura intracelular ubicada y, como un componente principal del huso mitótico, juega un papel importante en la división celular. Un agente antimicrotúbulo se une a la proteína tubulina del microtúbulo e introduce la dinámica del microtúbulo orientándolo ya sea en la dirección del montaje o en aquella del desmontaje, manifestando así su actividad anticancerosa. Los alcaloides Vinca, los cuales son de origen vegetal, se conocen como agentes anticancerosos inhibidores de la polimerización de la tubulina representativos y recientemente los taxoles han llamado la atención, debido a su potente eficacia anticancerosa asociada con la promoción de la polimerización de la tubulina. Siendo derivados de las plantas, estos compuestos tienen problemas de disponibilidad. Tales fármacos anticancerosos que están sobre los microtúbulos están disponibles como inyecciones, las cuales no pueden utilizarse convenientemente y debido a sus efectos laterales, no están siendo utilizadas en regímenes de dosis múltiples. Muy recientemente, la sustancia de bajo peso molecular E7010 (Cáncer and Chemotherapy, 1993 20: 34-41, JP Kokai H5-39256) se ha descubierto y las pruebas clínicas con el compuesto se están buscando ahora con mucho interés. Se reportó que los derivados de estilbeno representados (Z) -3 , 4 , 5-trimetoxi-4 ' -metoxiestilbeno, así como también los derivados dihidroestilbeno, los cuales tienen un núcleo estilbeno similar a aquel del compuesto de la presente invención, tienen actividad inhibidora de la polimerización de la tubulina (J. Med. Chem. 1991, 34, 2579). Mientras se reportó que, los derivados del ácido hidroxámico sustituidos por un grupo feniletenil-heterocíclico mostraron actividad antialérgica (Eur. J. Med. Chem. 1985, 20, 487-491) . También hay un reporte sobre la interacción entre tetrahidrostilbazol y monoamino oxidasa (J. Med. Chem. 1994, 37, 151-157).

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene por su objeto, proporcionar un compuesto nuevo el cual muestra una excelente acción anticancerosa sin producir reacciones adversas, las cuales son experimentadas con las hormonas anticancerosas disponibles hoy en día y puede ser administrado por la vía oral . Para realizar el objeto anterior, los inventores de la presente invención han sintetizado una diversidad de compuestos y evaluados. En el curso de la investigación se esforzaron en encontrar que el compuesto de la siguiente fórmula general [I] tiene actividad anticancerosa muy potente, con baja toxicidad y ha perfeccionado la presente invención . La presente invención se relaciona con un compuesto de la siguiente fórmula general [I] , su sal, y una composición anticancerosa que comprende el compuesto o sal como un ingrediente activo.

[ I ] en la que R1 y R2 son los mismos o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, o -COOR (R representa hidrógeno o alquilo de C-L_g) . R3 , R4 , R13 y R14 son los mismos o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono, acilo de 1-6 átomos de carbono, aciloxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, amino, acilamino de 1-6 átomos de carbono, aminoalquiloxi de 1-6 átomos de carbono, o morfolinoalquiloxi con 1-6 átomos de carbono en la porción alquilo. R3 y R13 o R4 y R14 pueden conjuntamente representar metilenodioxi . R5 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1-6 átomos de carbono, el cual está sustituido opcionalmente por halógeno, amino, monoalquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 1-6 átomos de carbono, orfolino, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, o hidroxi, (3) alquenilo de 2-6 átomos de carbono, el cual está opcionalmente sustituido por halógeno, (4) alquinilo de 2-6 átomos de carbono, o (5) acilo de 1-6 átomos de carbono. R6 representa (1) aroilo de 7-11 átomos de carbono, el cual está sustituido opcionalmente por alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, o halógeno, o (2) arilsulfonilo de 6-10 átomos de carbono, el cual está sustituido opcionalmente por alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, nitro, o halógeno. A, B, G, Q, y X pueden ser los mismos o diferentes y cada uno representa N, CH, N?O, o N+-(R7)E" (R7 representa alquilo de 1-6 átomos de carbono o arilalquilo de 7-14 átomos de carbono; E" representa un anión tal como ion de halógeno, ion clorato, o ion nitrato) .

Está excluido el caso en el cual A, B, y G concurrentemente, representan N y en el caso en el cual A, B, G, Q y X concurrentemente representan CH. Y y Z son designaciones tentativas de los anillos correspondientes . La presente invención está caracterizada por la estructura del compuesto de la fórmula general [I] . La característica estructural del compuesto de la invención, reside en la sustitución de la posición orto del fenilo en el núcleo estilbazol con un grupo amino. El compuesto que tiene la característica estructural anterior no solamente no es un compuesto nuevo sino documentado hasta ahora, sino también un compuesto que tiene propiedades farmacológicas benéficas que van a ser mencionadas en lo siguiente con un potencial tóxico bajo. La presente invención se describe ahora en detalle.' En el contexto de la presente invención, alquilo significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada, de 1-6 átomos de carbono, incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, e isohexilo, entre otros. Particularmente preferido es alquilo de 1-3 átomos de carbono. El alcoxi incluye grupos de cadena lineal o cadena ramificada de 1-6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, n-hexiloxi, e isohexiloxi, entre otros. Particularmente preferido es alcoxi de 1-3 átomos de carbono. El alquenilo significa cualesquiera grupos de cadena lineal o cadena ramificada de 2-6 átomos de carbono, incluye vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, metalilo, prenilo, isoprenilo, y 1 , 1-dimetilalilo entre otros. Particularmente preferido es alquenilo de 2-4 átomos de carbono. El alquinilo incluye grupos alquinilo de cadena lineal o cadena ramificada de 2-6 átomos de carbono, tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y 3 -metil-2-butinilo, entre otros. En particular, se prefiere el alquinilo de 2-4 átomos de carbono. El acilo incluye alcanoilo de 1-6 átomos de carbono de cadena lineal o cadena ramificada, tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo y pivaloilo entre otros. El acilo puede ser sustituido por halógeno como es el caso con trifluoroacetilo. En particular, se prefiere el acilo de 2-4 átomos de carbono. El aroilo incluye grupos de 7-11 átomos de carbono, tal como benzoilo, a-naftoilo, y ß-naftoilo, entre otros. El benzoilo es particularmente preferido. El arilo de arilsulfonilo incluye grupos de 6-10 átomos de carbono, tal como fenilo, a-naftilo, y ß-naftilo, para mencionar sólo unos pocos ejemplos. En particular, se prefiere el fenilo. El arilo de aroilo o arilsulfonilo puede ser sustituido por lo menos, un grupo sustituyente y ya sean iguales o diferentes, tales como aquellos mencionados en la definición de R6. El halógeno incluye cloro, flúor, bromo y yodo. Al anillo Y incluye fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4 -piridilo, y pirazinilo, entre otros. Se prefiere el fenilo, y en particular, el fenilo sin sustituir o el fenilo orto-sustituido. El anillo Z incluye fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo y 4-piridazinilo, entre otros. Se prefiere el piridilo y, en particular, 4-piridilo. Se prefieren todos los anteriores 4-piridilo sin sustituir o 3-sustituido . Se prefieren los compuestos tales que, en la fórmula general [I], R1, R2 , R3 , R , R13 y R14 son todos hidrógeno, -NR5R6 es 4- [ (metoxifenil) sulfonil] amino o N- (hidroxietil) -N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] amino, el anillo Y es fenilo sin sustituir o hidroxi- o fenilo metoxi sustituido, y el anillo Z es cualquiera de 4-piridilo sin sustituir o 4-piridilo sustituido por hidroxi, acetiloxi o flúor, o el N-óxido del mismo. La sal del compuesto [I] el cual cae dentro del alcance de la invención incluye sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fluorhídrico, ácido bromhídrico, etc. y sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico, ácido naftalensulfónico, y ácido canforsulfónico, entre otros ácidos. Donde R1 o R2 es COOH, la sal correspondiente incluye sales con metales alcalinos, o metales alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio, etc. El compuesto de la presente invención puede existir en _formas cis (Z) y trans (E) . Estos isómeros respectivos y sus mezclas también caen dentro del alcance de la presente invención . Además, los compuestos específicos sintetizados en los ejemplos de producción los cuales se presentan anteriormente, el compuesto de la presente invención incluye los siguientes compuestos específicos, entre otros. 4- [l-ciano-2- [2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -fenil] etenil] piridina, 4- [1, 2-dimetil-2- [2- [ [p-metoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] etenil] piradina, 4- [l-metoxicarbonil-2- [2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] etenil] piridina, 2-cloro-4- [2- [2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] etenil] piridina, 2-metoxi-4- [2- [2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] etenil] piridina, 3-metoxi-4- [2- [2- [ [• (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -fenil] etenil] piridina, 4- [2- [2- [ [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -5-metil] fenil] etenil] piridina, 4- [2- [2- [ [ (2,4-dimetoxifenil) sulfonil] amino] -5-metoxi] fenil] etenil] piridina, 4- [2- [2- [ [ (2,4-dimetoxifenil) sulfonil] amino] -5-metoxifenil] etenil] piridina, 4-[2-[2-[[(2,4, 6-trimetoxifenil) sulfonil] amino] -5-metoxifenil] etenil] piridina, 4-[2-[[2-[[(3,4, 5-trimetoxifenil) sulfonil] amino] -5-metoxi] fenil] etenil] piridina, 4- [2-ciano-2- [2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -5-metoxi] fenil] etenil] piridina, 4- [2- [2- [ (2-metoxibenzoil) amino] fenil] etenil] -piridina, 1-óxido de 2-fluoro-4- [2- [2- [[ (p-metoxifenil) -sulfonil] amino] -fenil] etenil] piridina, 1-óxido de 4- [2- [2- [N-propionil-N- [ (p-metoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] etenil] piridina, 1-óxido de 4- [2- [2- [N-formil-N- [ (p-metoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] etenil] piridina, 1-óxido de 4- [2- [2- [N-butiril-N- [ (p-metoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] etenil] piridina, 3-fluoro-4- [2- [2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -fenil] etenil] piridina, 2-fluoro-4- [2- [2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -fenil] etenil] piridina, 4- [2- [2- [N-acetil-N- [ (p-metoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] etenil] piridina, 1-óxido de 2-metoxi-4- [2- [2- [[ (p-metoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] etenil] piridina . Entre las especies del compuesto de la presente invención se prefieren (E) -4- [2- [2- [ [ (p-metoxifeníl) -sulfonil] amino] fenil] -etenil] piridina y su clorhidrato (compuesto del Ejemplo 3), 1-óxido de (E) -4- [2- [2- [ [ (p-metoxifenil) -sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina (compuesto del Ejemplo 20), 1-óxido de (E) -4- [2- [2- [N- (2-hidroxietil) -N-' [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina (compuesto del Ejemplo 49), (E) -4- [2- [2 - [N- (2-hidroxietil) -N- [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina (com-puesto del Ejemplo 34), y 1-óxido de (E) -4- [2- [2- [N-acetil-N- [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina (compuesto del Ejemplo 57) . Particularmente preferidos son los compuestos del Ejemplo 3, Ejemplo 34, y Ejemplo 49. El compuesto de la presente invención puede ser producido típicamente por el siguiente procedimiento.

Proceso 1 (En el esquema de reacción anterior, R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R13, R14, A, B, G, Q, y X tienen los significados definidos en lo anterior. E representa hidroxi o un grupo saliente) . El grupo saliente incluye, pero no está limitado a, cloro, bromo, sulfoxi, imidazolilo y carboxi. Una amina de la fórmula general [II] se hace reaccionar ya con un ácido carboxílico o un derivado reactivo (E = grupo saliente) de un ácido carboxílico o 'ácido sulfónico, el cual tiene la fórmula general [III] , en un solvente adecuado para dar [I] . El solvente de la reacción puede ser cualquier clase de solvente que no interfiera con la reacción, incluyendo éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y éter dietílico; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; cetonas tales como acetona y metiletilcetona; solventes apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, piridina y acetonitrilo y varias mezclas de tales solventes. El derivado reactivo de un ácido sulfónico o un ácido carboxílico que puede ser utilizado incluye aquellos tipos de derivados reactivos los cuales son utilizados convencionalmente, tales como haluro de sulfonilo, carboxilhaluro, anhídrido sulfónico, anhídrido carboxíco, N-sulfonilimidazolida, amida activada y éster activado. De todos los anteriores, se prefieren el haluro de sulfonilo y haluro de carboxilo. Tal haluro de ácido incluye cloruro de ácido y bromuro de ácido. El anhídrido ácido incluye anhídridos mezclados preparados a partir de ácidos monoalquilcarbónicos y anhídridos mezclados preparados a partir de ácidos carboxílicos alifáticos (por ejemplo, ácido acético, ácido piválíco, ácido valérico, ácido isovalérico, ácido trifluoroacético, etc.), así como también el anhídrido simétrico. La amida activada incluye tales amidas acidas como imidazol pirazol, imidazol 4-sustituido, dimetilpirazol, triazol, tetrazol y benzotiazol entre otros. El éster activo incluye tales esteres como metiléster, metoximetiléster, propargiléster, 4-nitrofeniléster, 2,4-dinitrofeniléster, triclorofeniléster, metansulfoniléster y derivados éster tales como N-hidroxisuccinimida y N-hidroxi-ftalimida, entre otros. Cuando un haluro de ácido sulfónico o un haluro de ácido carboxílico es utilizado para esta reacción, la reacción de preferencia se lleva a cabo en presencia de un agente de eliminación de ácido adecuado. El agente de eliminación de ácido que puede ser utilizado incluye, compuesto de metal alcalino, tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio y metóxido de sodio, y aminas terciarias orgánicas tales como trietilamina y trietilendiamina, por ejemplo. Se prefiere utilizar un solvente básico tal como piridina como el solvente de reacción, por lo que entonces el agente de eliminación del ácido no necesita ser empleado. Esta reacción procede a temperatura ambiente en muchos casos, pero donde sea necesaria, la reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento o calentamiento, típicamente en el rango de -78°C a 150°C o de preferencia 0°C a 120°C. La proporción del compuesto [III] en base a una amina [II] es de preferencia de 1 a 10 equivalentes molares y para aún mejores resultados, de 1 a 3 equivalentes molares, cuando se emplea el agente que elimina al ácido. Cuando no se utiliza el agente que elimina el ácido, la proporción [III] es menor que la equimolar y de preferencia está en el rango de 0.5 a 0.1 equivalentes molares. El tiempo de reacción, el cual depende de la especie de compuestos iniciales y especie de solvente utilizado, temperatura de reacción, etc., generalmente es de 5 minutos a 70 horas. El Compuesto [la] (R6 en la fórmula [I] es aroilo) también puede ser producido haciendo reaccionar una amina [II] con un ácido carboxílico en presencia de un agente de condensación, tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , carbonildiimidazol o difenilfosforil azida (DPPA) . El compuesto de la presente invención puede ser producido también por el siguiente procedimiento. Proceso 2 [En el esquema de reacción anterior, A, B, G, Q, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13 y R14 tienen los significados definidos en lo anterior. L representa un grupo saliente tal como -P(Ph)3Br o -PO(OR°)2 (R° representa alquilo)]. Esto es, el compuesto de la fórmula general [I] puede ser producido haciendo reaccionar una sal fosfonio o ácido alquilfósforo diéster de la fórmula general [IV] con una cetona o aldehido de la fórmula general [V] por el procedimiento per se conocido (Org. React . , 14. 270) o cualquier versión del mismo.

P (En el esquema de reacción anterior, A, B, G, Q, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13 y R14 tienen los significados definidos en lo anterior) . Esto es, el compuesto [VI] se hace reaccionar con el compuesto [V] en un solvente adecuado para dar el compuesto [I] . Esta reacción puede llevarse a cabo generalmente de acuerdo con el proceso conocido (J. Org. Chem. 4_1, 392) . De . esta forma, el compuesto [I] puede ser producida haciendo reaccionar el compuesto [V] con el compuesto [VI] en presencia de titanio de baja valencia, generado utilizando tricloruro de titanio o tetracloruro de titanio en combinación con una sustancia reductora tal como litio, potasio, n-butil-litio, hidruro de litio-aluminio o zinc.

Proceso 4 [ Vil ] (En el esquema de reacción anterior, A, B, G, Q, X, R1, R2 , R3 , R4, R5, R6, R13 y R14 tienen los significados definidos en lo anterior. L1 representa halógeno tal como yodo). De esta forma, el compuesto [I] puede ser producido haciendo reaccionar el compuesto [VII] con un reactivo Grignard [VIII] generalmente de acuerdo con el proceso conocido (Tetrahedron Letters, 3_0, 403). De esta forma, éstos compuestos se hacen reaccionar en un solvente inerte para la reacción en presencia de un compuesto complejo de un metal tal como níquel (Ni) o paladio (Pd) a -78°C a 100°C y de preferencia de 0o a 70°C. El solvente que puede ser utilizado incluye éteres, tales como éter dietílico anhidro y tetrahidrofurano e hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno. El compuesto [VII] se utiliza generalmente en la proporción de 1.0-0.8 equivalentes en base al reactivo Grignard [VIII] .

(En el esquema de reacción anterior, A, B, G, Q, X, R1 , R2 , R3 , R4, R5, R6, R13 y R14 tienen los significados definidos en lo anterior. L2 representa un grupo saliente tal como cloro, bromo, acetoxi, etc.). El compuesto [I] puede ser producido por calentamiento del compuesto [IX] junto con un ácido mineral, tal como ácido sulfúrico o ácido fosfórico, un ácido orgánico tal como ácido oxálico o ácido p-toluensulfónico, un ácido de Lewis tal como trifluoruro de boro, o una base tal como sulfato ácido de potasio. El compuesto [I] también puede ser producido tratando el compuesto [IX] con un reactivo de halogenación, un agente de sulfonación o un agente de esterificación para dar un derivado reactivo [X] y luego someter [X] a una reacción bajo condiciones básicas en la misma forma que en el Proceso 1. El Proceso 6 (aplicable cuando R1=R2=H en la fórmula [I], exclusivo del caso en el cual R3 , R4 , R13 o R14 es nitro o ciano y el caso en el cual R5 es alquenilo, alquinilo o acilo) .

(En el esquema de reacción anterior, A, B, G, Q, X, R3 , R4, R5, R6, R13 y R14 tienen los significados definidos en lo anterior) .

El compuesto [Ib] (compuesto de la fórmula [I] en el que cada uno de R1 y R2 es hidrógeno) puede ser producido sometiendo el compuesto [XI] a reducción con hidruro de litio y aluminio o reducción catalítica.

Proceso 7 (En el esquema de reacción anterior, A, B, G, Q, X, R1, R2 , R3, R4, R5, R6, R13 y R14 tienen los significados definidos en lo anterior) .

De esta forma, el compuesto [I] puede ser producido sometiendo el compuesto [VI] y el compuesto [XII] a la reacción de condensación (como se describió en la JP Kokai H5-506857, J. Med. Chem., 1994, 37, 151).

Proceso 8 [ XIII ] [ W ] (En el esquema de reacción anterior A, G, Q, X, R1, R2 , R3 , R4 , R5, R6, R13, R14 tienen los significados definidos en lo anterior) . El Compuesto [Id] (compuesto de la fórmula [I] en el que B es N?O) puede ser producido haciendo reaccionar el compuesto [XIII] con un peróxido orgánico de acuerdo con el procedimiento conocido [Jikken Kagaku Koza (Serie de Química Experimental) 21, Yukikagobutsu-no-Gosei (Síntesis de Compuestos Orgánicos) III (parte 2), p. 295, 1958). Proceso 9 (exclusivo del caso en el cual R^ en la fórmula general [I] es hidrógeno) .

[ XIV ] [ le ] (En el esquema de reacción anterior, A, B, G, Q, X, R1, R2 , R3, R4, R6, R13 y R14 tienen los significados definidos en lo anterior. R15 significa otro del grupo hidrógeno en la definición de R^) . Esto es, el compuesto [le] (compuesto de la fórmula [I] en donde R5 es otro del hidrógeno) puede ser preparado por tratamiento [XIV] con un alcohol de la fórmula R15-OH (cf. síntesis 1981, 1) . Proceso 10 (exclusivo del caso en el cual R5 en la fórmula [I] es hidrógeno) .

[ XIV ] [ le ] (En el esquema de reacción anterior, A, B, G, Q, X, R1, R2 , R3, R4, R6, R13, R14 y R15 tienen los significados definidos en lo anterior. E representa un grupo saliente) . El grupo saliente incluye cloro, bromo, yodo, carboxi, etc. [le] es producida haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [XIV] con un compuesto de la fórmula R15-E en un solvente adecuado. Esta reacción puede llevarse a cabo esencialmente en la misma forma que el Proceso 1. Cuando el compuesto producido por cualquiera de los procesos anteriores es un alquiléster del ácido carboxílico (R1 o R2 es COOR, donde R es alquilo) , puede ser sometido, si se desea, a hidrólisis alcalina para dar el compuesto carboxílico libre (R=H) . Esta reacción de hidrólisis puede llevarse a cabo agitando el compuesto éster en 1-5% de hidróxido de potasio o hidróxido de sodio/alcohol acuoso (metanol, etanol, propanol o butanol) de 2-30 veces cuando mucho por volumen (de preferencia 5-10 veces cuando mucho por volumen) a temperatura ambiente a 100°C, de preferencia a la temperatura de ebullición del solvente utilizado. Alternativamente, la reacción de hidrólisis puede llevarse a cabo utilizando un gran exceso, de preferencia 10-20 veces cuando mucho por volumen, de un ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico fumante, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido bromhídrico/ácido acético, ácido clorosulfónico, ácido polifosfórico, etc.) como el solvente a temperatura ambiente a 110°C. El éster puede ser convertido a un éster diferente agitándolo en 10-100 veces cuando mucho por volumen del alcohol correspondiente al éster deseado en presencia de una cantidad catalizadora de ácido sulfúrico concentrado de 0°C a 150°C, de preferencia de la temperatura ambiente a 110°C. Cuando el compuesto del producto es un ácido carboxílico (R1 o R2 es COOR en el que R es hidrógeno) , puede ser esterificado, si se desea para proporcionar un éster (R1 o R2 es COOR donde R es alquilo) . Esta reacción de esterificación puede llevarse a cabo por métodos de esterificación conocidos per se, por ejemplo, utilizando cloruro de tionilo y un alcohol, un alcohol y un agente de condensación (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida) , o un haluro de alquilo o un haluro de alquilo sustituido y un alcohólate Además, el ácido carboxílico puede ser convertido a una sal farmacológicamente aceptable (por ejemplo, sales con sodio, potasio, calcio, etc.) por el procedimiento conocido per se. Cuando el grupo o grupos funcionales, por ejemplo, amino, hidroxi y carboxi del compuesto obtenido por cualquiera de los procesos mencionados en lo anterior han sido protegidos, el grupo protector o grupos pueden ser eliminados por el método conocido per se, tal como tratamiento con ácido, tratamiento con álcali, reducción catalítica, etc. La base mencionada en lo anterior y el hidrato pueden ser producidos por métodos conocidos per se. El compuesto resultante [I] así producido puede ser aislado y purificado por procedimiento conocidos per se tales como concentración, ajuste de pH, redistribución, extracción con solvente, cristalización, recristalización, destilación fraccionada y cromatografía. El compuesto inicial [II] puede ser producido de acuerdo con el método conocido (Eur. J. Med. Chem., 20. 487, 1985; J. Med. Chem. 37, 151, 1994) . Por este método, el compuesto E se obtiene principalmente. Una mezcla de los compuestos E y Z pueden ser producidos por un proceso conocido (Org. React . 14 270) . El compuesto Z puede ser producido convirtiendo el compuesto de triple enlace al compuesto de doble enlace, por reducción catalítica en la misma forma que en el Proceso 6 descrito en lo anterior. El compuesto inicial [IV] puede ser producido por el método conocido (Org. React. 14., 270) o una versión del mismo. El compuesto inicial [VI] puede ser producido de acuerdo con un proceso conocido (JP Kokai H4-330057) . El compuesto inicial [VII] puede ser producido de acuerdo con un proceso conocido (Synthesis 1988, 236) . El compuesto inicial [X] puede ser sintetizado de acuerdo con un proceso conocido (Org. Syn. III, 200) . El compuesto inicial [XII] puede ser sintetizado por un proceso conocido (J. Org. Chem. 3_1, 4071) . Para la administración del compuesto de la invención como un medicamento, ya sea el compuesto como está o la composición farmacéutica que lo contiene en un portador inerte no tóxico, medicinalmente aceptable a una concentración de, por ejemplo, de 0.1% a 99.5%, de preferencia de 0.5% a 90% se administra a mamíferos inclusive de humanos. El portador que puede ser utilizado incluye diluyentes sólidos, semisólidos o líquidos, materiales de rellenos y otros auxiliares de la formulación, y por lo menos uno de ellos se emplea selectivamente. La composición farmacéutica se* administra de preferencia en una forma de unidad de dosis. La composición farmacéutica de la presente invención, puede ser administrada por la vía oral, parenteralmente (dentro de los tejidos) , localmente (por ejemplo, transdérmicamente) o rectalmente. Por supuesto, una forma de dosis adecuada para cada vía de administración debe ser utilizada. La administración oral, por ejemplo, es particularmente preferida. La dosis del compuesto como un fármaco anticanceroso, de preferencia, debe ser ajustada en consideración de factores del paciente tales como edad, peso corporal, etc., naturaleza y severidad de la enfermedad, etc., así como también la vía de administración, pero la dosis oral usual, como el ingrediente activo de la invención, para un paciente adulto es de 0.1 mg a 500 mg diariamente o de preferencia de 1 mg a 200 mg diariamente. Una dosis menor puede ser suficiente en algunos casos, mientras que una dosis mayor más allá del rango anterior puede necesitarse en otros casos. La dosis diaria mencionada en lo anterior de preferencia se administra en 1-3 dosis divididas. La administración oral puede llevarse a cabo utilizando una forma de dosis sólida o de unidad líquida, tal como polvos a granel, polvos, tabletas, grageas, cápsulas, granulos, suspensiones, soluciones, jarabes, gotas, tabletas sublinguales, supositorios y otras formas.

Los polvos a granel se preparan triturando la sustancia activa a un tamaño de partícula adecuado. Los polvos se preparan desmenuzando la sustancia activa a un tamaño adecuado y mezclando el polvo resultante con portadores farmacéuticos triturados similarmente, tales como carbohidratos comestibles, por ejemplo, almidón, manitol, etc., y otras sustancias. Cuando sea necesario, los saborizantes, conservadores, agentes dispersantes, colorantes, perfumes, etc., pueden ser agregados. Las cápsulas son fabricadas por granulación de partículas a granel, trituradas, polvos o granulos obtenidos en la manera descrita en lo siguiente para tabletas y llenarlos en gelatina u otros cuerpos de cápsulas. Antes de llenar, un lubricante o agente fluidizante, por ejemplo, sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol sólido, etc., puede agregarse a los polvos o granulos. Además, la eficacia del fármaco después de la ingestión de las cápsulas puede ser mejorada agregando un desintegrante o un solubilizante, por ejemplo, carboximetilceulosa, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución, croscarmelosa de sodio, carboxialmidón de sodio, carbonato de calcio y carbonato de sodio, entre otros. El polvo pulverizado finamente puede ser suspendido y dispersado en aceite vegetal, polietilenglicol, glicerina o un tensioactivo y empacado en una lámina de gelatina para proporcionar cápsulas blandas. Las tabletas pueden ser fabricadas preparando una composición en polvo, granulando o remojando, agregando un desintegrante o un lubricante a él y comprimiendo la mezcla. La composición en polvo puede ser preparada mezclando una sustancia preparada adecuadamente con un diluyente o base y puede ser suplementada, cuando sea necesario, con un aglutinante (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, etc.), un retardador de la disolución (por ejemplo, parafina, cera, aceite de ricino hidrogenado, etc.), un promotor de reabsorción (por ejemplo, sales cuaternarias) y un adsorbente (por ejemplo, bentonita, caolín, fosfato dicálcico, etc.). La composición en polvo puede ser granulada por humectación de material con un aglutinante, por ejemplo, un jarabe, una pasta de almidón, una solución de goma arábiga o celulosa o solución de polímero y, luego pasar la masa húmeda a través de un tamiz por la fuerza. En lugar de granular el polvo es posible comprimirlo utilizando una máquina de tabletas y triturando los trozos resultantes, los cuales están crudos en la forma, a granulos. Los granulos así obtenidos pueden ser protegidos contra la interadhesión, agregando un lubricante tal como ácido esteárico, una sal de ácido esteárico, talco o aceite mineral . Los granulos lubricantes entonces se comprimen a tabletas acabadas . Las tabletas sin recubrimiento resultantes, pueden ser recubiertas con una película o recubiertas con azúcar. Sin ser sometido a la etapa de granulación o formación de trozos, el fármaco puede ser mezclado primero con un portador inerte de flujo libre y comprimida directamente. Un recubrimiento protector transparente traslúcido que comprende una película de goma laca hermética, un recubrimiento de azúcar o de polímero, o un recubrimiento de glaseado de cera también puede aplicarse. Otras formas de dosis oral tales como soluciones, jarabes, elíxires, etc., también pueden ser proporcionadas en formas de unidad de dosis, que contienen cada una, una cantidad predeterminada del fármaco. Un jarabe puede ser fabricado disolviendo el compuesto en un vehículo acuoso, de sabor agradable, adecuado, mientras que un elíxir puede ser fabricado utilizando un vehículo alcohólico no tóxico. Una suspensión puede ser preparada dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. Cuando sea necesario, los solubilizadores y emulsificadores (por ejemplo, alcohol isoestearílico etoxilado, esteres de polioxietilen-sorbitol , etc.), conservadores, saborizantes (por ejemplo, aceite de menta, sacarina, etc.) también pueden ser agregados.

Cuando sea necesario, la formulación de unidad de dosis para la administración oral puede estar microencapsulada. Esta formulación también puede estar recubierta con, o empotrada en, un polímero, una cera o similar para proporcionar una acción prolongada o DDS de liberación sostenida. La administración parenteral puede hacerse utilizando una forma de dosis de unidad líquida, tal como una solución o una suspensión, para la administración subcutánea, intramuscular, o intravenosa. Tal forma de unidad de dosis puede ser fabricada suspendiendo o disolviendo una cantidad predeterminada del compuesto en un vehículo líquido no tóxico para la inyección, tal como un vehículo acuoso o un vehículo graso y esterilizar la suspensión o solución. Un método alternativo comprende suministrar una cantidad predeterminada del compuesto en cada frasco, esterilizar el frasco contenidos y sellar el frasco. Para disolución o mezclado extemporáneo, un compuesto activo en polvo o liofilizado puede ser acompañado por un frasco adicional y un vehículo. Para isotonizar una inyección, una sal no tóxica o solución de la sal puede ser agregada. Sin embargo, también pueden utilizarse concomitantemente estabilizadores, conservadores, emulsificadores y otros aditivos. La administración rectal puede hacerse utilizando supositorios, los cuales pueden ser fabricados mezclando el compuesto con una base soluble en agua o una base sólida de bajo punto de fusión, insoluble, tal como polietilenglicol, manteca de cacao o un éster superior (por ejemplo, palmitato de miristilo) , o una mezcla de ellos. Como se describirá en lo siguiente, la toxicidad del compuesto de la presente invención es muy baja.

MEJOR MODO DE PRACTICAR LA INVENCIÓN Los siguientes ejemplos son presentados para describir algunas especies representativas del compuesto de la invención y no debe ser considerada que define el alcance de la invención. La invención se entenderá mejor de los siguientes ejemplos de referencia, ejemplos de trabajo y ejemplos de prueba importantes para el compuesto de la invención, los cuales se dan en lo siguiente.

Ejemplo de Referencia 1 Síntesis de la (E) -3- (2-feniletenil) -2-aminopiridina En 35 mi de tetrahidrofurano (THF) se disuelven 1.28 g de 2-aminocotinaldehído, seguido por la adición de 2.50 g de bencilfosfonato de dietilo y 2.08 g de hidróxido de potasio, y la mezcla se lleva a reflujo a 80°C durante 4.5 horas. Esta mezcla de reacción se filtra para eliminar la materia insoluble y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en ácido clorhídrico 2N y la solución se lava con éter, se hace básica agregando una solución de hidróxido de sodio acuosa al 15% y se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se extrae por evaporación. El residuo se recristaliza a partir de acetonitrilo para proporcionar 0.83 g del compuesto del título como prismas amarillos. Este producto se utiliza como un material inicial sin otra purificación.

Ejemplo de Referencia 2 Síntesis de la 2- [2- (4-piridil) etenil] anilina (1) Síntesis del 2- [2- (4-piridil) etenil] -1-nitrobenceno En 120 mi de benceno, se suspenden 12.00 g de bromuro de 2-nitrobenciltrifenilfosfonio, bajo gas argón, se agregan en gotas 20 mi de n-butil-litio/n-hexano 1.6 M bajo enfriamiento con hielo con mucho cuidado de tal manera que la temperatura interna no aumente más de 20 °C. Entonces la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se agrega en gotas 3.05 de isonicotinaldehído bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante otras 4 horas . Esta mezcla de reacción se vacío en agua con hielo y el extracto con éter. Este extracto se evaporó bajo presión reducida para eliminar el solvente y el residuo se diluyó con cloroformo y extrajo con ácido clorhídrico 2N. La capa acuosa se hace básica agrengado solución de hidróxido de sodio acuosa al 30% y extrayendo con cloroformo. El extracto de cloroformo se seca sobre sulfo de magnesio anhidro y el solvente se extrae por evaporación. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo solo) para proporcionar 2.53 g del compuesto del título como un aceite de color canela. Este producto se somete a la siguiente reacción sin otra purificación. (2) Síntesis de la 2- [2- (4-piridil) etenil] anilina En una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (14 mi) y etanol (14 mi) se disuelven 2.87 g de 2- [2- (4-piridil) etenil] -1-nitrobenceno . A esta solución se agrega una solución de cloruro estanoso dihidratado (8.59 g) en etanol (25 mi) gradualmente en gotas bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas.

Después de que el solvente se extrae por evaporación bajo presión reducida, el residuo se hace básico con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 30% y se extrae con cloroformo. El extracto se deshidrata sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se elimina por evaporación para proporcionar 2.2 g del compuesto del título como un sólido amarillo. Este producto se utiliza como el material inicial sin otra purificación.

Los siguientes compuestos se producen por el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 2. .2- [2- (3 -piridil) etenil] anilina .2- [2- (2 -piridil) etenil] anilina .2- [2- (2-metilpiridin-4-il) etenil] anilina .2- [2-metil-2- (4 -piridil) etenil] anilina Ejemplo de Referencia 3 Síntesis de la (E) -2- [2- (4-piridil) etenil] anilina A 15.1 g de 2-nitrobenzaldehído se agregan 9.3 g de 4-picolina seguida por adición de 5 mi de anhídrido acético y la mezcla se lleva a reflujo durante 12 horas. Esta mezcla de reacción se vacía en agua-hielo, se hace básica con 2N-NaOH, y se extrae con cloroformo. El extracto se deshidrata sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se extrae por evaporación para proporcionar 22.40 g de (E)2-[2-(4-piridil) etenil] -1-nitrobenceno. Este producto se trata como en el Ejemplo de Referencia 2 (2) para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 1 (E) -2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -3- (2-fenil-etenil) -piridina En 10 mi de piridina se disuelven 0.8 g de (E)-3- (2-feniletenil) -2-aminopiridina obtenida en el Ejemplo de Referencia 1. A esta solución se agregan 0.92 g de cloruro de p-metoxifenilsulfonilo gradualmente bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar la reacción, el solvnete se extrae por evaporación y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluente: CHCl3/MeOH=9/l) . La cosecha de cristales obtenida se recristaliza a partir de etanol para proporcionar 0.77 g del compuesto deseado (placas amarillas), p.f. 152-155°C. Análisis elemental para C2QH18N203S Calculado (%) : C, 65.55; H, 4.95; N, 7.64 Encontrado (%) : C, 65.40; H, 4.95; N, 7.52 Ejemplo 2 3- [2- [2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] -piridina Se utilizan 2.24 g de 2- [2- (3-piridil) etenil] anilina preparada como en el Ejemplo de Referencia 2, la reacción y el procedimiento después del tratamiento del Ejemplo 1 se llevan a cabo en cualquier forma para dar cristales de fracciones E y Z. Estas cosechas de cristales se recristalizan respectivamente de etanol para proporcionar 1.51 g del isómero Z (placas blancas) y 0.98 g del isómero E (prismas amarillos) del compuesto del título. isómero Z p.f. 131-132°C Análisis elemental para C2oHi8N2°3S Calculado (%) : C, 65.55; H, 4.95; N, 7.64 Encontrado (%) : C, 65.52; H, 5.21; N, 7.64 isómero E p.f. 153-154°C Análisis elemental para C2oH18N2?3S Calculado (%) : C, 65.55; H, 4.95; N, 7.64 Encontrado (%) : C, 65.35; H, 5.17; N, 7.59 Ejemplo 3A (E) -A- [2- [2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] -piridina Utilizando 4.93 g de la 2- [2- (4-piridil) etenil] anilina y 5.70 g del cloruro de p-metoxibencensulfonilo, la reacción y el procedimiento después del tratamiento del Ejemplo 1 se lleva a cabo en cualquier forma para dar una cosecha de cristales. Esta cosecha de cristales se recristalizan de etanol para proporcionar 1.94 g del compuesto del título (prismas blancos, ligeramente amarillentos), p.f. 207-209°C Análisis elemental para C2oHi8N2°3s Calculado (%) : C, 65.55; H, 4.95; N, 7.64 Encontrado (%) : C, 65.61; H, 5.06; N, 7.64 Ejemplo 3B clorhidrato de (E) -4- [2- [2- [[ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -fenil] etenil] piridina El compuesto obtenido en el Ejemplo 3A se disuelve en 100 mi de 1.00 g de metanol seguido por la adición de la solución etérea de cloruro de hidrógeno saturada 5 veces por o mucho por volumen bajo enfriamiento con hielo. El solvente se extrae por evaporación para proporcionar 1.07 g del compuesto del título como polvos amarillos, p.f. 258-261°C (descomposición) Análisis elemental para C2oHi8N2°3S -HC1 Calculado (%) : C, 59.62; H, 4.75; N, 6.95 Encontrado (%) : C, 59.36; H, 4.81;N, 6.90 Los siguientes compuestos se sintetizaron en la misma forma que en el Ejemplo 1.

Ejemplo 4 (E) -2- [2- [2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] -piridina Prismas blancos ligeramente amarillentos (etanol) , p.f. 137-142°C Análisis elemental para C2oHi8N203S Calculado (%) : C, 65.55; H, 4.95; N, 7.64 Encontrado (%) : C, 65.54; H, 5.13; N, 7.60 Ejemplo 5 (E) -4- [2- [2- [ [ (p-metilfenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] -piridina Agujas amarillentas-blancas, p.f. 244-246°C Análisis elemental para C2oH18N2°2s Calculado (%) : C, 68.55; H, 5.18; N, 7.99 Encontrado (%) : C, 68.41; H, 5.32; N, 7.96 Ejemplo 6 (E) -4- [2- [2- [ [ [p- (2-fluoroetoxi) fenil] sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina Agujas incoloras, p.f. 174-176°C Análisis elemental para C21H19FN203S Calculado (%) : C, 63.30; H, 4.81; N, 7.03 Encontrado (%) : C, 63.40; H, 4.86; N, 7.07 Ejemplo 7 (E) -4- [2- [2- [ [ (p-etoxifenil) sulfonil] mino] fenil] -etenil] piridina Prismas amarillos brillantes, p.f. 201-203°C Análisis elemental para C21H2gN2?3S Calculado (%) : C, 66.30; H, 5.30; N, 7.36 Encontrado (%) : C, 66.18; H, 5.18; N, 7.39 Ejemplo 8 (E) -4- [2- [2- [ [ (p-hidroxifenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina Se disuelven en DMF 2.00 g de la (E) -4- [2- [2 - [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina obtenida en el Ejemplo 3, seguida por adición de 1.91 g de metantiolato de sodio, y la mezcla se agita a 100°C durante la noche y luego se tratan después. Los cristales resultantes se recristalizan de metanol para proporcionar 0.19 g del compuesto del título (polvos blancos) . p.f. 293-296°C (descomposición) Análisis elemental para C-^gH^g^O-^S Calculado (%) : C, 64.76; H, 4.58; N, 7.95 Encontrado (%) : C, 64.60; H, 4.41; N, 7.90 Ejemplo 9 Clorhidrato de (E) -4- [2- [2- [ [N- (2-fluoroetil) -N- [ (p-metoxife-nil) sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina En 100 mi de acetona se disuelven 0.80 g de la (E) -4- [2- [2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] -piridina tanto como sea posible. Entonces se agregan 1.19 g del l-bromo-2-fluoroetano y 0.60 g del carbonato de potasio y la mezcla se hace reaccionar en un tubo de reacción de sello a 80 °C durante la noche. Después del enfriamiento, el solvente se extrae por evaporación bajo presión reducida y el residuo se diluye con agua y se extrae con cloroformo. El extracto se deshidrata sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se extrae por evaporación. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-metanol =99:1) para proporcionar 0.86 g del aceite amarillo brillante. Después, este aceite se disuelve en éter, se agrega éter del cloruro de hidrógeno saturado bajo enfriamiento y los polvos amarillos resultantes se recuperan por filtración para proporcionar el compuesto del título, p.f. 218-220°C (descomposición) Análisis elemental para C22H21FN2°3S -HC1 Calculado (%) : C, 58.86; H, 4.94; N, 6.24 Encontrado (%) : C, 58.74; H, 5.15; N, 6.14 Ejemplo 10 Clorhidrato de (E) -2-metil-4- [2- [2- [[ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina Los procedimientos del Ejemplo 1 y Ejemplo 3B se llevan a cabo esencialmente para proporcionar el compuesto del título como polvos amarillos. p.f. 249-252°C (descomposición) Análisis elemental para C21H2QN203S • HCl Calculado (%) : C, 60.50; H, 5.08; N, 6.72 Encontrado (%) : C, 60.36; H, 4.83; N, 6.75 Los siguientes compuestos fueron producidos por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 1.

Ejemplo 11 4- [l-metil-2- [2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] -etenil] piridina Agujas incoloras, p.f. 174-176°C Análisis elemental para C21H2oN2°3S "HC1 Calculado (%) : C, 65.55; H, 4.95; N, 7.64 Encontrado (%) : C, 65.69; H, 4.95; N, 7.69 Ejemplo 12 (E) -4- [2- [2- [ [ (p-nitrofenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] -piridina Polvos amarillentos-blancos (etanol), p.f. 281-284°C (descomposición) Análisis Elemental para C19H15N304S Calculado (%) : C, 59.83; H, 3.96; N, 11.02 Encontrado (%) : C, 59.72; H, 3.86; N, 10.75 Ejemplo 13 (E) -4- [2- [2- [ [ (p-fluorofenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] -piridina Agujas amarillentas (etanol), p.f. 272-276°C (descomposición) Análisis elemental para Calculado (%) : C, 64.39; H, 4.27; N, 7.90 Encontrado: (%) : C, 64.43; H, 4.18; N, 7.65 Los siguientes compuestos se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo 10.

Ejemplo 14 Clorhidrato de (E) -3-cloro-4- [2- [2- [[ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina Prismas amarillos brillantes (etanol), p.f. 208-211°C Análisis elemental para C20H17ClN2O3S -HCl Calculado (%) : C, 54.93; H, 4.15; N, 6.41 Encontrado (%) : C, 54.78; H, 4.28; N, 6.54 Ejemplo 15 Clorhidrato de (E) -4- [2- [2- [[ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -fenil] etenil] pirimidina Prismas amarillos (metanol), p.f. 213-215°C (descomposición) Análisis elemental para C19H17N303S -HCl Calculado (%) : C, 56.50; H, 4.49; N, 10.40 Encontrado (%) : C, 56.64; H, 4.49; N, 10.37 Ejemplo 16 Clorhidrato de (E) -2- [2- [2- [[ (p-metoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] etenil] pirazina Prismas color naranja (etanol), p.f. 216-218°C (descomposición) Análisis elemental para C-jnH-, 7N30 S • HCl Calculado (%) : C, 56.50; H, 4.49; N, 10.40 Encontrado (%) : C, 56.31; H, 4.55; N, 10.29 Ejemplo 17 Clorhidrato de (E) -2 , 6-dimetil-4- [2- [2- [[ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina Polvos amarillos, p.f. 227-230°C (descomposición) Análisis elemental para C22H22N2°3S 'HC-'- Calculado (%) : C, 61.32; H, 5.38; N, 6.50 Encontrado (%) : C, 60.79; H, 5.39; N, 6.50 Los siguientes compuestos se sintetizaron por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1.

Ejemplo 18 (E) -2-metil-4- [2- [2- [ (p-metoxibenzoil) amino] fenil] etenil] -piridina Agujas incoloras (etanol), p.f. 183-184°C Análisis elemental para Calculado (%) : C, 76.72; H, 5.85; N, 8.14 Encontrado (%) : C, 76.65; H 5.97; N, 8.12 Ejemplo 19 (E) -2-metil-4- [2- [4-cloro-2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -fenil] etenil] piridina Agujas incoloras, p.f. 174-175°C Análisis elemental para C2-j_H-|_9ClN2?3S Calculado (%) : C, 60.79; H, 4.62; N, 6.75 Encontrado (%) : C, 60.80; H, 4.68; N, 6.71 Ejemplo 20 1-óxido de (E) -4- [2- [2- [[ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fe-nil] etenil] piridina En 10 mi de ácido acético se disuelven 1.83 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 3. Entonces, se agregan 2.80 g de solución de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% y la mezcla se agita a 70 °C durante la noche. Se agrega una solución de carbonato ácido de sodio acuosa a la mezcla de reacción, seguida por extracción con cloroformo. La capa de cloroformo se deshidrata sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se extrae por evaporación. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (cloroformo-metanol=9 : 1) . La cosecha de cristales se recristaliza de etanol para proporcionar 0.48 g del compuesto del título (agujas blancas), p.f. 224-226°C (descomposición) Análisis elemental para C2oHi8N2°4S Calculado (%) : C, 62.81; H, 4.74; N, 7.32 Encontrado (%) : C, 62.71; H, 4.72; N, 7.32 Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento que el Ejemplo 1.

Ejemplo 21 (E) -3-metil-4- [2- [2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -fenil] etenil] iridina Prismas amarillos-cafés (etanol), p.f. 183-185°C Análisis elemental para C21H2oN2°3s Calculado (%) : C, 66.30; H, 5.30; N, 7.36 Encontrado (%) : C, 66.21; H, 5.37; N, 7.38 Ejemplo 22 (E) -4- [2- [2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -3 -metoxifenil] -etenil] piridina Agujas incoloras (metanol), p.f. 205-206°C Análisis elemental para C21H2oN204S Calculado (%) : C, 63.62; H, 5.08; N, 7.07 Encontrado (%) : C, 63.67; H, 5.14; N, 7.07 Ejemplo 23 (E) -4- [2- [2- [ [ (-p-clorofenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] -piridina Agujas amarillas brillantes (etanol), p.f. 218- 220°C Análisis elemental para C1gH1?ClN2?2S Calculado (%) : C, 61.54; H, 4.08; N, 7.55 Encontrado (%) : C, 61.74; H, 4.02; N, 7.55 Ejemplo 24 (E)-4-[2-[2-[[(2, 5-dimetoxifenil) sulfonil] amino] fenil] -etenil] piridina Placas amarillas brillantes (etanol), p.f. 193-195°C Análisis elemental para Calculado (%) : C, 63.62; H, 5.08; N, 7.07 Encontrado (%) : C, 63.38; H, 5.07; N, 7.04 Ejemplo 25 (E)-4-[2-[2-[[ (3,4-dimetoxifenil) sulfonil] amino] fenil] ete-nil] piridina Agujas amarillas brillantes (etanol), p.f. 181-183°C Análisis elemental para C21H2oN2°4S Calculado (%) : C, 63.62; H, 5.08; N, 7.07 Encontrado (%) : C, 63.56; H, 5.08; N, 7.07 Ejemplo 26 1-óxido de (E) -4- [2- [2- [[ (p-hidroxifenil) sulfonil] amino] -fenil] etenil] piridina Se utilizan 1.50 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 8, la reacción y el procedimiento después del tratamiento del Ejemplo 20 se llevan a cabo de cualquier manera y la cosecha de cristales resultantes se recristalizan por metanol para proporcionar 0.23 g del compuesto del título (agujas blancas finas), p.f. 276-278°C (descomposición) Análisis elemental para C19H-¡_gN204S Calculado (%) : C, 61.94; H, 4.38; N 7.60 Encontrado (%) : C, 61.96; H, 4.36; N, 7.58 Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1.

Ejemplo 27 (E) -4- [2- [4-cloro-2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] -etenil] piridina Agujas incoloras (metanol), p.f. 190-193°C Análisis elemnetal para C2oH17Cl 203S Calculado (%) : C, 59.92; H, 4.27; N, 6.99 Encontrado (%) : C, 59.82; H, 4.26; N, 7.01 Ejemplo 28 (E) -4- [2- [5-cloro-2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] -etenil] piridina Prismas incoloros (etanol), p.f. 175-176°C Análisis elemental para C2oH17ClN203S Calculado (%) : C, 59.92; H, 4.27; N, 6.99 Encontrado (%) : C, 59.87; H, 4.29; N, 6.97 Ejemplo 29 (E) -4- [2- [2- [N- (3,4,4-trifluoro-3-butenil) -N- [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina Se disuelven en tetrahidrofurano 1.83 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 3. A esta solución se agregan 1.89 g del bromuro de 3 , 4 , -trifluoro-3-butenilo y 1.38 g del carbonato de potasio y la mezcla se hace reaccionar en un tubo de reacción de sello a 80 °C durante la noche y, entonces, se tratan después. La cosecha de cristales se recristalizan de etanol para proporcionar 1.07 g del compuesto del título (prismas rojos brillantes), p.f. 148-149°C Análisis elemental para C24H21F3N2°3S Calculado (%) : C, 60.75; H, 4.46; N, 5.90 Encontrado (%) : C, 60.82; H, 4.43; N, 5.97 Ejemplo 30 (E)-4-[2-[2-[N- (3,3,4,4-tetrafluorobutil) -N- [ (p-metoxifenil) -sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina Se utilizan 1.00 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 3, la reacción y el procedimiento después del tratamiento del Ejemplo 9 se llevan a cabo en cualquier forma para proporcionar una cosecha de cristales. Esta cosecha de cristales se recristalizan de etanol-éter para proporcionar 0.61 g del compuesto del título (prismas amarillos brillantes), p.f. 124-126°C Análisis elemental para C24H22F4N203S Calculado (%) : C, 58.29; H, 4.48; N, 5.66 Encontrado (%) : C, 58.29; H, 4.41; N, 5.55 Ejemplo 31 (E)-4-[2-[2-[N- (3,3,3-trifluoropropil) -N- [ (p-metoxifenil) -sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina Se utilizan 1.00 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 3, la reacción y el procedimiento después del tratamiento del Ejemplo 9 se llevan a cabo en cualquier forma para proporcionar una cosecha de cristales. Esta cosecha de cristales se recristaliza del etanol para proporcionar 0.39 g del compuesto del título (agujas blancas), p.f. 124-126°C Análisis elemental para C23H21F3N2?3S Calculado (%) : C, 59.73; H, 4.58; N, 6.06 Encontrado (%) : C, 59.35; H, 4.75; N, 5.93 Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1.

Ejemplo 32 (E) -4- [2- [2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -4, 5-metilendioxifenil] etenil] piridina Prismas amarillos (etanol), p.f. 163-165°C Análisis elemental para C21H-, g 20r-S • 1/4 H20 Calculado (%) : C, 60.79; H, 4.49; N, 6.75 Encontrado (%) : C, 60.87; H, 4.95; N, 6.44 Ejemplo 33 (E) -4- [2- [2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -4 , 5-dimetoxife-nil] etenil] piridina Agujas amarillas brillantes (etanol), p.f. 209-211°C (descomposición) Análisis elemental para C22H22N2°5S Calculado (%) : C, 61.96; H, 5.20; N, 6.57 Encontrado (%) : C, 61.78; H, 5.36; N, 6.58 Ejemplo 34 (E) -4- [2- [2- [N- (2-hidroxietil) -N- [ (p-metoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] etenil] piridina Se utilizan 1.00 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 3, la reacción y el procedimiento después del tratamiento del Ejemplo 9 se llevan a cabo de cualquier forma para proporcionar una cosecha de cristales. Esta cosecha de cristales se recristaliza de etanol para proporcionar 0.57 g del compuesto del título (agujas blancas), p.f. 198-200°C Análisis elemental para C22H22N204S Calculado (%) : C, 64.37; H, 5.40; N, 6.82 Encontrado (%) : C, 64.14; H, 5.48; N, 6.76 Ejemplo 35 Clorhidrato del (E) -4- [2- [2- [N- (2-dimetilaminoetil) -N- [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina A 1.00 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 3 se agregan 1.07 g de trifenilfosfina tan bien como tetrahidrofurano. Entonces, se agregan 0.30 g de dimetilaminoetanol y 0.72 g de azodicarboxilato de dietilo en el orden mencionado. La reacción se lleva a temperatura ambiente durante la noche y la mezcla de reacción se trata después y se convierte al clorhidrato. Por este procedimiento, se obtienen 0.23 g del compuesto del título (polvos blancos), p.f. 259-261°C (descomposición) Análisis elemental para C24H27N303S • 2HC1 -H20 Calculado (%) : C, 54.54; H, 5.53; N, 7.95 Encontrado (%) : C, 54.54; H, 5.85; N, 7.94 Ejemplo 36 Clorhidrato de (E) -4- [2- [2- [N- (2-aminoetil) -N- [ (p-metoxifenil) -sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina Se utilizan 1.00 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 3, la reacción y el procedimiento después del tratamiento del Ejemplo 35, se lleva a cabo en cualquier forma. Después, el grupo protector amino se elimina por tratamiento con ácido. El compuesto desprotegido se convierte entonces al clorhidrato para proporcionar 0.21 g del compuesto del título (polvo amarillo brillante), p.f. 233-235°C (descomposición) Análisis elemental para C22H23N3°3S " 2HCl * 3/2H2° Calculado (%) : C, 51.86; H, 5.53; N, 8.25 Encontrado (%) : C, 51.68; H, 5.65; N, 8.51 Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1. Ejemplo 37 (E) -4- [2- [2- [ [ (p-trifluorometoxifenil) sulfonil] amino] fenil] -etenil] piridina Agujas blancas-ligeramente amarillentas (2 -propanol ) , p.f. 151-153°C Análisis elemental para C2oHi5F3N2°3S Calculado (%) : C, 57.14; H, 3.60; N, 6.66 Encontrado (%) : C, 51.17; H, 3.74; N, 6.72 Ejemplo 38 (E) -4- [2- [2- [ [ (p-etilfenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] -piridina Prismas amarillos (etanol), p.f. 232-234°C Análisis elemental para C21H2oN2?2S Calculado (%) : C, 69.21; H, 5.53; N, 7.69 Encontrado (%) : C, 69.08; H, 5.63; N, 7.68 Ejemplo 39 (E) -4- [2- [3- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -2-piridil] -etenil] fenol Se utilizan 0.90 g de la 3 -amino-2- [2- (4-hidroxife-nil) etenil] piridina, la reacción y el procedimiento después del tratamiento del Ejemplo 1 se lleva a cabo en cualquier forma, y la cosecha de cristales se recristaliza del etanol para proporcionar 0.16 g del compuesto del título (cuágulos amarillos), p.f. 217-219°C Análisis elemental para C2oHi8N2°4S Calculado (%) : C, 62.81; H, 4.74; N, 7.32 Encontrado (%) : C, 62.62; H, 4.79; N, 7.42 Ejemplo 40 Clorhidrato de (E) -4- [2- [3- [[ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] - 2-piridil] etenil] fenol Una porción de 0.74 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 39 se convierte al clorhidrato para proporcionar 0.37 g del compuesto del título (agujas amarillas finas), p.f. 222-224°C (descomposición) Análisis elemental para C2oHi8N2°4S 'HC^ Calculado (%) : C, 57.35; H, 4.57; N, 6.69 Encontrado (%) : C, 56.93; H, 4.66; N, 6.68 Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1.

Ejemplo 41 (E) -4- [2- [6-cloro-2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] -etenil] piridina Placas amarillas brillantes (etanol), p.f. 188-190°C Análisis elemental para C2oHi7ClN2°3s Calculado (%) : C, 59.92; H, 4.27; N, 6.99 Encontrado (%) : C, 59.82; H, 4.26; N, 6.95 Ejemplo 42 (E) -4- [2- [ [2- [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -3, 4-metilendío-xifenil] etenil] piridina Agujas color naranja (etanol), p.f. 279-281°C (descomposición) Análisis elemental para C21H18N2?r-S- 2H20 Calculado (%) : C, 56.49; H, 4.97; N, 6.27 Encontrado (%) : C, 56.21; H, 4.63; N, 6.36 Ejemplo 43 (E) -4- [2- [6-fluoro-2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] -etenil] piridina Prismas incoloros (etanol), p.f. 177-178°C Análisis elemental para C2oHi7FN2°3s Calculado (%) : C, 62.47; H, 4.46; N, 7.29 Encontrado (%) : C, 62.48; H, 4.49; N, 7.31 Ejemplo 44 Clorhidrato de la (E) -4- [2- [3-metil-2- [[ (p-metoxifenil) -sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina Por los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1 y el Ejemplo 3B, se obtienen agujas color naranja . p.f. .>250°C IR (KBr) crn-1: 1622, 1593, 1499, 1323, 1262, 1148, 1094, 941, 814, 669, 583, 550 Análisis elemental para C21H2QN203S -HC1 Calculado (%) : C, 60.50; H, 5.08; N, 6.72 Encontrado (%) : C, 60.44; H, 5.10; N, 6.68 Ejemplo 45 1-óxido de (E) -4- [2- [2- [ [ [4- (2-fluoroetoxi) fenil] sulfonil] -amino] fenil] etenil] piridina Se utilizan 3.18 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 6, la reacción y el procedimiento después del tratamiento del Ejemplo 29 se lleva a cabo en cualquier forma para proporcionar una cosecha de cristales. Esta cosecha de cristales se recristaliza de metanol para proporcionar 1.21 g del compuesto del título (prismas incorloros) . p.f. 214-215°C Análisis elemental para C21H-LgFN204S Calculado (%) : C, 60.86; H, 4.62; N, 6.76 Encontrado (%) : C, 60.84; H, 4.55; N, 6.86 Ejemplo 46 1-óxido de (E) -4- [2- [2- [[ (p-etoxifenil) sulfonil] amino] fenil] -etenil] piridina Se utilizan 3.18 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 6, la reacción y el procedimiento después del tratamiento del Ejemplo 20 se lleva a cabo en cualquier forma para proporcionar una cosecha de cristales. Esta cosecha de cristales se recristaliza del metanol para proporcionar 1.52 g del compuesto del título (prismas incoloros), p.f. 223-225°C Análisis elemental para C21H20N2°4S Calculado (%) : C, 63.62; H, 5.08; N, 7.07 Encontrado (%) : C, 63.58; H, 5.07; N, 7.11 Ejemplo 47 1-óxido de (E) -4- [2- [2- [[ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -3-metoxifenil] etenil] piridina Se utilizan 3.17 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 22, la reacción y el procedimiento después del tratamiento del Ejemplo 29 se lleva a cabo en cualquier forma para proporcionar la cosecha de cristales. Esta cosecha de cristales se recristaliza a partir de etanol para proporcionar 2.10 g del compuesto del título (prismas incoloros), p.f. 233-234°C (descomposición) Análisis elemental para C21H2oN2°5s Calculado (%) : C, 61.15; H, 4.89; N, 6.79 Encontrado (%) : C, 61.04; H, 4.85; N, 6.86 Ejemplo 48 (E) -4- [2- [2- [N- (2-hidroxietil) -N- [ (p-etoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] etenil] piridina Se utilizan 1.00 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 7, la reacción y el procedimiento después del tratamiento del Ejemplo 9 se lleva a cabo en cualquier forma para proporcionar una cosecha de cristales. Esta cosecha de cristales se recristaliza a partir de etanol para proporcionar 0.56 g del compuesto del título (prismas amarillos brillantes), p.f. 167-169°C. Análisis elemental para C23H24N204S Calculado (%) : C, 65.07; H, 5.70; N, 6.60 Encontrado (%) : C, 64.93; H, 5.80; N, 6.60 Ejemplo 49 _ -óxido de (E) -4- [2- [2- [N- (2-hidroxietil) -N- [ (p-metoxifenil) -sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina Se utilizan 1.00 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 20, la reacción y el procedimiento después del tratamiento del Ejemplo 9 se lleva a cabo en cualquier forma para proporcionar una cosecha de cristales. Esta cosecha de cristales se recristaliza de etanol para proporcionar 0.17 g del compuesto del título (placas amarillas), p.f. 219-221°C Análisis elemental para Calculado (%) : C, 61.96; H, 5.20; N, 6.57 Encontrado (%) : C, 61.77; H, 5.32; N, 6.57 Ejemplo 50 (E) -4- [2- [2- [N- (2-hidroxietil) -N- [p- [ (2-fluoroetoxi) fenil] -sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina Se utilizan 1.00 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 6, la reacción y el procedimiento después del tratamiento del Ejemplo 9 se llevan a cabo en cualquier forma para proporcionar una cosecha de cristales. Esta cosecha de cristales se recristaliza de etanol para proporcionar 0.59 g del compuesto del título (agujas finas amarillas brillantes) , p.f. 180-182°C Análisis elemental para C23H23F 204S Calculado (%) : C, 62.43; H, 5.24; N, 6.33 Encontrado (%) : C, 62.36; H, 5.27; N, 6.29 Ejemplo 51 (E) -4- [2- [2- [N- [2- (4-morfolino)etil] -N- [ (p-metoxifenil) -sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina Se utilizan 1.00 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 3, la reacción del procedimiento después del tratamiento del Ejemplo 35, se lleva a cabo en cualquier forma para proporcionar una cosecha de cristales. Esta cosecha de cristales se recristaliza de etanol para proporcionar 0.75 g del compuesto del título (prismas blancos), p.f. 142-144°C Análisis elemental para C2gH2qN304S Calculado (%) : C, 65.11; H, 6.09; N, 8.76 Encontrado (%) : C, 64.93; H, 6.06; N, 8.71 Ejemplo 52 (E) -4- [2- [6-fluoro-2- [N- (2-hidroxietil) -N- [ (p-metoxifenil) -sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina Se disuelve en tetrahidrofurano 1.92 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 43, seguido por adición de 1.72 g del 2-yodoetanol y 0.69 g de carbonato de potasio. La mezcla se lleva a reflujo durante la noche y se trata después para dar cristales. Esta cosecha de cristales se recristaliza de etanol para proporcionar 0.46 g del compuesto del título (agujas amarillas brillantes), p.f. 152-153°C Análisis elemental para Calculado (%) : C, 61.67; H, 4.97; N, 6.54 Encontrado (%) : C, 61.51; H, 4.93; N, 6.62 Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1.

Ejemplo 53 (E) -4- [2- [2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -3 -hidroxifenil] -etenil] piridina Agujas amarillas (metanol), p.f. 204-205°C (descomposición) Análisis elemental para C22H2iFN204S Calculado (%) : C, 62.81; H, 4.74; N, 7.32 Encontrado (%) : C, 62.65; H, 4.81; N, 7.22 Ejemplo 54 (E) -4- [2- [2- [ [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -5-hidroxifenil] -etenil] piridina Agujas amarillas finas (etanol), p.f. 244-246°C (descomposición) Análisis elemental para C2oH18N204S Calculado (%) : c, 62.81; H, 4.74; N, 7.32 Encontrado (%) : C, 62.62; H, 4.58; N, 7.38 Ejemplo 55 Clorhidrato de la (E) -4- [2- [2- [N- (2-metoxietil) -N- [ (p-metoxifenil) -sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina Se utilizan 1.00 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 3A y l-bromo-2-metoxietano, la reacción del procedimiento después del tratamiento del Ejemplo 9, se lleva a cabo en cualquier forma y el producto se convierte al clorhidrato. Por este procedimiento se obtuvieron 0.45 g del compuesto del título (amorfo) . IR (KBr) crn-1: 1662, 1595, 1499, 1343, 1262, 1157, 1020, 806, 722, 586, 552 Análisis elemental para C23H24N204S -HCl • l/2H20 Calculado (%) : C, 58.77; H, 5.58; N, 5.96 Encontrado (%) : C, 58.55; H, 5.62; N, 6.22 Ejemplo 56 (E) -4- [2- [2- [ [N- (2-hidroxietil) -N- [ (p-metoxifenil) sulfonil] -amino] -3-metoxi] fenil] etenil] piridina Se utilizan 1.00 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 22, la reacción del procedimiento después del tratamiento del Ejemplo 9, se lleva a cabo en cualquier forma para proporcionar una cosecha de cristales. Esta cosecha de cristales se recristaliza de etanol para proporcionar 0.50 g del compuesto del título (agujas amarillas brillantes) . p.f. 170-172°C Análisis elemental para C23H24N205S Calculado (%) : C, 62.71; H, 5.49; N, 6.36 Encontrado (%) : C, 62.64; H, 5.41; N, 6.60 Ejemplo 57 1-óxido de (E) -4- [2- [2- [N-acetil-N- [ (p-metoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] etenil] piridina Se utilizan 1.54 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 20, la reacción se conduce en presencia del anhídrido acético a 140 °C durante 10 minutos, y entonces se trata después. La cosecha de cristales se recristaliza de etanol para proporcionar 0.62 g del compuesto del título (granulos blancos), p.f. 235-237°C (descomposición) Análisis elemental para C22H20N2°5S Calculado (%) : C, 64.37; H, 5.40; N, 6.82 Encontrado (%) : C, 64.11; H, 5.12; N, 6.85 Ejemplo 58 (E) -4- [2- [2- [N- (3-hidroxipropil) -N- [ (p-metoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] etenil] piridina Se utilizan 1.89 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 3, la reacción y el procedimiento después del tratamiento del Ejemplo 9 se llevan a cabo en cualquier forma para proporcionar 1.89 g del compuesto del título (granulos blancos), p.f. 164-167°C Análisis elemental para C23H24N204S Calculado (%) : C, 65.07; H, 5.70; N, 6.60 Encontrado (%) : C, 65.38; H, 5.53; N, 6.80 Ejemplo 59 Bromuro de (E) -l-bencil-4- [2- [2- [[ (p-metoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] etenil] piridinio A 1.00 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 3 se agregan 25 mi de bromuro de bencilo y la reacción se lleva a cabo a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se trata después y los cristales se recristalizan de metanol para proporcionar 0.62 g del compuesto del título (agujas finas amarillas). p.f. >280°C IR (KBr) cm"1: 1620, 1597, 1518, 1327, 1266, 1156, 1092, 598, 571 Análisis elemental para C27H25BrN203S Calculado (%) : C, 60.34; H, 4.69; N, 5.21 Encontrado (%) : C, 60.18; H, 4.55; N, 5.39 La actividad anticancerosa del compuesto de la presente invención puede ser confirmada por las siguientes pruebas. Los métodos de prueba utilizados fueron aquellos los cuales se utilizan más ampliamente en las evaluaciones hoy en día in vitro e in vivo [método in vitro: European Journal of Cáncer 1980, 17, 129; método in vivo : Cáncer Research 1988, 48, 589-601] .

Ejemplo de Prueba 1 Los efectos anticancerosos in vitro en líneas celulares KB (carcinoma nasofaríngeo humano) , Colon 38 (cáncer de colon de ratón) , y WiDr (cáncer colon-rectal humano) . Cada una de las líneas de células KB, Colon 38 y WiDr se cultivaron respectivamente utilizando 10% de suero de ternera fetal suplementado con medio D-MEM (Nissui Pharmaceutical) . Cada monocapa de células se exfoliaron con una mezcla 50:50 (v/v) de 0.25% de tripsina y 0.02% de ácido etilendiaminotetraacético y después de la inactivación de la tripsina, las células se recolectan por centrifugación a 800 rpm durante 3 minutos y se suspenden en el mismo medio como en lo anterior. Utilizando un hemocitómetro, el número de células en suspensión se cuenta. La suspensión se diluye con el medio a 5xl04 células/ml y se distribuye en una placa de fondo plano de 96 pozos, 100 µl por pozo. El fármaco de prueba se disuelve primero en sulfóxido de dimetilo a una concentración de 2 mg/ml y se diluye con el medio anterior a 20 µg/ml . Utilizando esta solución para la concentración más alta, se prepara una serie de doble dilución y 100 µl de cada dilución se agregan a la suspensión celular anterior. Entonces la placa se incuba bajo 5% de C02-aire a 37 °C durante 72 horas. Entonces, se agrega a la placa 5 mg/ml de una solución de MTT [bromuro de 3- (4 , 5-dimetiltiazol-2-il) -2 , 5-difeniltetrazolio] , 30 µl por pozo y la reacción se lleva a cabo bajo 5% de C02~aire a 37°C durante 4 horas.

Después de la reacción, la solución en cada pozo se aspira y se agregan 100 µl/pozo de sulfóxido de dimetilo. Después de minutos de agitar, se mide la absorbancia a 540 nm con un Multiscan (Titertek) y se calcula la concentración inhibidora del crecimiento celular del 50% (CI50) . Los valores CI50 determinados en esta forma se presentan en la Tabla 1. Tabla 1 IC„ µg/ml Compuesto KB Colon 38 WiDr Ejemplo 1 0.44 0.75 0.45 Ejemplo 2 (cis) 4.86 6.48 4.81 Ejemplo 2 ( trans) 0.10 0. 15 0.09 Ejemplo 3A 0.0026 0.0031 0.0025 Example 4 0.12 0. 16 0. 16 Ejemplo de Prueba 2 Actividad inhibidora de la polimerización del Microtúbulo Una proteína de microtúbulo (una solución mezclada de proteína de microtúbulo y proteína unida al microtúbulo) se purifica de un extracto de cerebro porcino sin purificar de acuerdo con el método de Williams et al. [Method in Enzymology, 8.5, 36, 1982] para el aislado y la actividad inhibidora de polimerización de microtúbulo del compuesto de la invención se estudia. La solución de proteína de microtúbulo se diluye a 4 mg/ml como se purifican de la proteína del microtúbulo con GTP (5 ' -trifosfato de guanosina) amortiguador de reacción agregado (pH de 6.8) {MES 100 mM [ácido 2- (N-morfolino) etansulfónico] , MgCl2 0.5 mM-EGTA 1 mM (ácido etilenglicol bis (ß-aminoetiléter) -N,N, N" ,N' -tetraacé-tico, GTP 1 mM} bajo enfriamiento con hielo y después desgasificación con hielo, se agrega el fármaco de prueba. Utilizando un espectrofotómetro mantenido a 37°C, la absorbancia del sistema a 350 nm se mide a intervalos de 2 minutos durante 30 minutos para construir una curva de polimerización y la concentración correspondiente al 50% de inhibición de la polimerización de la proteína de microtúbulo se calcula. Como el fármaco de prueba, se utilizó el compuesto del Ejemplo 3A. Como se evaluó por el procedimiento anterior, el 50% de concentración inhibidora contra la polimerización de la proteína de microtúbulo del compuesto del Ejemplo 3A fue de 11.2 µM.

Ejemplo de Prueba 3 Actividad inhibidora de crecimiento contra células de tumor WiDr transplantadas en un ratón desnudo El tumor subcutáneo subcultivado en ratones desnudos (BALB/c nu/nu, machos) de 5-7 semanas de edad se extirpan. Después de la eliminación de la piel del tejido conectivo alrededor del tumor, la masa tumoral se corta para eliminar el tejido necrótico central y luego, se corta en cubos con un lado de 2 mm. Un cubo se carga en una aguja de injerto y se transplanta subcutáneamente en la región toráxica derecha del ratón desnudo. Los diámetros principal y secundario del tumor se miden con calibradores y el volumen del tumor se calcula por medio de la Ecuación 1. Iniciando cuando el volumen ha alcanzado aproximadamente 100 mm3 , los ratones se dividen en 6 individuos por grupo y el fármaco de prueba suspendido en 0.5% de solución de metilcelulosa se administra oralmente por administración gástrica una vez al día .

Ecuación 1 Volumen = 1/2 x diámetro principal x (diámetro secundario)2 El volumen del tumor se determina por el método anterior a intervalos predeterminados. A partir del volumen del tumor así calculado, la velocidad de crecimiento se calcula por medio de la Ecuación 2. Entonces, utilizando la Ecuación 3, la velocidad de inhibición del crecimiento en cada grupo de tratamiento de fármaco en relación con el grupo control se calcula.

Ecuación 2 Velocidad de crecimiento = volumen de tumor en el día n / volumen del tumor en la iniciación de la administración Ecuación 3 Velocidad de inhibición del crecimiento (%) = (1 - velocidad de crecimiento en el grupo de tratamiento con el fármaco/velocidad de crecimiento en el grupo control) x 100 Como el compuesto de prueba, se utilizó el compuesto del Ejemplo 3A. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2 índice de inhibición del crecimiento (%) Dosis en el dia 16 después del inicio de la índice de mg/kg/día administración supervivencia 16.4 6/6 30 57.0 6/6 100 81.7 6/6 En este experimento, 100 mg/kg del compuesto del Ejemplo 3A, se administran oralmente una vez al día durante 14 días, pero no ocurrió muerte al final del periodo de administración .

Ejemplo de Prueba 4 La actividad anticancerosa contra células de Colon-26 (cáncer de colon de ratón) transplantadas en ratones Utilizando una jeringa de inyección, las células Colon- 26 cultivadas in vitro se transplantaron subcutáneamente en una dosis de 5xl05/animal en la región toráxica derecha de ratones BALB/c (5 semanas de edad, machos) . Como en el Ejemplo de Prueba 3, los ratones se dividen en grupos de 6, cuando el volumen del tumor ha alcanzado aproximadamente 150 mm3. Iniciando al siguiente día, el fármaco de prueba suspendido en 0.5% de solución de metilcelulosa se administró oralmente por administración gástrica una vez al día durante 8 días. El volumen del tumor se midió a un intervalo predeterminado por el mismo método que en el Ejemplo de Prueba 3 y la velocidad de inhibición del crecimiento del tumor en cada grupo de tratamiento con el fármaco en relación con el grupo control se calculó. Como el compuesto de prueba, se utilizó el compuesto del Ejemplo 3A. Los resultados se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 índice de inhibición del crecimiento (%) Dosis en el día 13 después del inicio de la índice de mg/kg/día administración supervivencia 44 . 8 6 / 6 50 95 .3 5/ 6 Ejemplo de Prueba 5 La actividad anticancerosa in vivo contra línea celular P-388 de leucemia monocítica de ratón Una suspensión de células tumorales se transplantaron intraperiotonealmente en ratones CDF-,_ en una dosis de 106 células/animal. Al día siguiente y después de 5 días, o dos veces, el fármaco de prueba suspendido en 0.5% de una solución de metilcelulosa se administró oralmente. El experimento se realiza en 8.12 ratones para cada grupo control y 6 ratones p'ara cada grupo de tratamiento del fármaco . Para evaluación, el tiempo de supervivencia media en días se determina para cada grupo de tratamiento del fármaco (T) y grupo control (C) y se calcula T/C (%) . Los resultados están presentados en la Tabla 4. Tabla 4 Compuesto Dosis T/C (mg/kg) (%) Ejemplo 3B 25 116 50 126 100 168 200 221 Ejemplo 20 25 135 50 115 100 180 200 195 Ejemplo 34 25 105 50 124 100 167 200 210 Ejemplo 49 100 185 200 220 Ejemplo 57 25 115 50 160 100 215 200 250 Ejemplo de Prueba 6 Toxicidad Aguda Se utilizaron ratones CDF-^ de 5 semanas de edad, machos. Después de que el compuesto del Ejemplo 3B o 34 se administró oralmente una vez, el índice de mortalidad se investigó después de 2 semanas y el valor de la DL50 se calculó por el método probit . Como resultado, el valor DLt-0 del compuesto del Ejemplo 3B se encontró que es de 510 mg/kg y que del compuesto del Ejemplo 34 se encontró que es de 754 mg/kg. La alta seguridad del compuesto de la invención es obvia. Los resultados de los Ejemplos de Prueba anteriores 1 a 6 indican claramente que el compuesto de la presente invención, tiene eficacia anticancerosa extraordinariamente elevada y es solamente un poco tóxico.

Ejemplo de Formulación 1 Tabletas (tabletas orales) en 180 mg por tableta Compuesto del Ejemplo 3 10 mg Lactosa 100 mg Almidón de maíz 55 mg Hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución 9 mg Alcohol polivinílico (hidrolizado parcial) 5 mg Estearato de magnesio 1 mg 180 mg Los componentes anteriores, excepto el alcohol polivinílico y el estearato de magnesio, se mezclan uniformemente y utilizan una solución acuosa de alcohol polivinílico como un aglutinante, los granulos para preparar la tableta se preparan por granulación en húmedo. A los granulos resultantes se agrega el estearato de magnesio y la mezcla se comprime con una máquina tableteadora para proporcionar tabletas orales que miden 8 mm de diámetro y que pesan cada una 180 mg. Ejemplo de Formulación 2 Cápsulas duras En 220 mg por cápsula Compuesto del Ejemplo 3A 10 mg Lactosa 187 mg Celulosa microcristalina 20 mg Estearato de magnesio 3 mg 220 mg Los componentes anteriores se mezclan uniformemente y utilizando una máquina llenadora de cápsulas, la mezcla se llena en cuerpos de cápsulas No. 2, 220 mg por cápsula, para proporcionar cápsulas duras.

Ejemplo de la Formulación 3 Granulos En 1 g de granulos Compuesto del Ejemplo 3A 10 mg Lactosa 880 mg Hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución 70 mg Hidroxipropilcelulosa 40 mg 1000 mg Los componentes anteriores se mezclan uniformemente, seguidos por amasado, y utilizando un granulador, la masa amasada se granula a un diámetro de 0.7 mm para proporcionar granulos.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL El compuesto de la presente invención tiene potente actividad inhibidora de la polimerización de tubulina y actividad anticancerosa con un potencial tóxico bajo y puede ser administrada oralmente. Por lo tanto, el compuesto puede ser utilizado con seguridad en una base a largo plazo para el tratamiento de varios tumores malignos, tales como cáncer del pulmón, cáncer de mama, cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, y cáncer sanguíneo entre otras enfermedades tumorales malignas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la siguiente fórmula general [I] o un hidrato del mismo, o una sal del mismo. [ l] caracterizado porque R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, acilo de 1-6 átomos de carbono, ciano o -COOR (R representa hidrógeno o alquilo de C-^g) . R3 , R4 , R13 y R14 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono, acilo de 1-6 átomos de carbono, aciloxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, nitrógeno, ciano, amino, acilamino de 1-6 átomos de carbono, aminoalquiloxi de 1-6 átomos de carbono, o morfolinoalquiloxi de la porción alquilo la cual contiene de 1-6 átomos de carbono. R3 y R13 o R4 y R14 pueden representar conjuntamente metilendioxi .

R5 representa (i) hidrógeno, (ii) alquilo de 1-6 átomos de carbono, el cual está sustituido opcionalmente por halógeno, amino, monoalquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 1-6 átomos de carbono, morfolino, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, o hidroxi, (iii) alquenilo de 2-6 átomos de carbono, el cual está sustituido opcionalmente por halógeno, (iv) alquinilo de 2-6 átomos de carbono, o (v) acilo de 1-6 átomos de carbono. R6 representa (i) aroilo de 7-11 átomos de carbono, el cual está sustituido opcionalmente por alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, o halógeno o (ii) arilsulfonilo de 6-10 átomos de carbono, el cual está sustituido opcionalmente por alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, nitro o halógeno. A, B, G, Q, y X pueden ser los mismos o diferentes, y cada uno representa N, CH, N?O, o N+-(R7)E" (R7 representa alquilo de 1-6 átomos de carbono, o arilalquilo de 7-14 átomos de carbono; E" representa un anión tal como ion de halógeno, ion clorato, o ion nitrato) . Excluido es el caso en el cual A, B y G concurrentemente representan N y el caso en el cual A, B, G, Q y X concurrentemente representan CH. Y y Z independientemente representan un anillo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 independientemtente representan hidrógeno; R3 , R4 , R!3 y R14 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, acilo de 1-3 átomos de carbono, halógeno, o hidroxi; R5 representa hidrógeno, hidroxi sustituido con alquilo de 1-3 átomos de carbono; R6 representa bencensulfonilo sustituido por alcoxi de 1-3 átomos de carbono; el anillo Y representa fenilo; el anillo Z representa 4 -piridilo o su óxido.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 representan independientemente hidrógeno; R3 , R4 , R13 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y cada uno representa hidrógeno, acetilo, flúor, o hidroxi; R5 representa hidrógeno o etilo sustituido por hidroxi; R^ representa bencensulfonilo sustituido por metoxi; el anillo Y representa fenilo; el anillo Z representa 4-piridilo.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de (E) -4- [2- [2- [[ (p-metoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] etenil] piridina, 1-óxido de (E) -4- [2- [2 [ [- (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina, 1-óxido de (E) -4- [2- [2- [N- (2-hidroxietil) -N- [ (p-metoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] etenil] piridina, (E) -4- [2- [2- [N- (2-hidroxietil) -N- [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] piridina o 1-óxido de (E) -4- [2- [2- [N-acetil-N- [ (p-metoxifenil) sulfonil] -amino] fenil] etenil] piridina, inclusive de sus sales.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de (E) -4- [2- [2 [[- (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] etenil] pirídina, 1-óxido de (E) -4-[2- [2- [N- (2-hidroxietilo) -N- [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] -fenil] etenil] piridina, o (E) -4- [2- [2- [N- (2-hidroxietil) -N- [ (p-metoxifenil) sulfonil] amino] fenil] -etenil] piridina, inclusive de sus sales.

6. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o un hidrato o su sal, como un ingrediente activo.

7. Una composición anticáncer, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o un hidrato, o su sal, como un ingrediente activo.