MXPA96003359A - 2-heteroaril-5,11-dihidro-6h-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1-4]-diazepinas y su uso en la prevencion o eltratamiento de infeccion de vih - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I:o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

2-HETEROARIL-5 , 11 -DIHIDR0-6H-DIPIRID0[ 3 , 2-b: 2 ' , 3 ' -e ] [1 ,4]DIAZEPINAS Y SU USO EN LA PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DE INFECCIÓN DE VIH Campo de la Invención La invencidn se refiere a 2-heteroaril-5,11 -dihi-dro-6H-dipirido[3,2-b:2 ' ,3 ' -e] [1 , 4 ]diazepinas novedosas, y a las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, a los métodos para preparar estos compuestos, al uso de estos compuestos ya sea solos d en combinación con otros anti-vjL rales, antibióticos inmunomoduladores, anti-infecciosos, ó vacunas en la prevención ó tratamiento de infección de VIH y a las composiciones farmacéuticas que contienen estos com puestos.

Antecedentes de la Invención La enfermedad humana, Síndrome de Inmuno Deficien cia Adquirida (SIDA), es ocasionada por el Virus de Inmuno-deficiencia Humana (VIH, en particular, la clase conocida como VIH-1. Al igual que otros virus, el VIH-1 no puede dupl_i carse sin requisar el aparato biosintético de la célula huésped que infecta. Esto ocasiona que este aparato produz ca las proteínas estructurales que forman la generación VJL ral. Estas proteínas están codificadas por el material ge nético contenido dentro de la partícula del virus infec-tante ó virion. Sin embargo, siendo un retrovirus, el a terial genético del VIH es ARN no ADN como en el genoma -de la célula huésped. De acuerdo con lo anterior, el ARN viral debe ser convertido primero a ADN y luego, integrado al genoma de la célula huésped, con el fin de que la -célula huésped produzca las proteínas virales requeridas. La conversión de ARN a ADN se logra a través del uso de -la transcriptasa inversa de la enzima (TI), la cual se en cuentra incluida dentro del virion infectante junto con -el ARN. La transcriptasa insersa tiene tres funcionez en zimáticas conocidas; actúa como un ADN polimerasa depen -diente del ARN, como una ribonucleasa, y como un ADN poli erasa dependiente del ADN. Actuando primero como una ADN polimerasa dependiendo del ARN, la TI hace una copia del ADN de cadena sencilla del ARN viral. Actuando como -una ribonucleasa, la TI libera el ADN producido del ARN ori ginal y destruye el ARN original. Por último, actuando co mo una ADN polimerasa dependiente del ADN, la TI hace una segunda cadena complementaria del ADN, usando la primera cadena de ADN como patrón. Las dos cadenas forman un ADN de cadena doble, la cual es integrada dentro del genoma de la célula huésped por medio de otra enzi . llamada inte-grasa.

Los compuestos que inhiben las funciones de la transcriptasa inversa del VIH-1 inhibirán la réplica del VIH-1 en las células infectadas. Se conoce un número de compuestos que inhiben las funciones enzimáticas de la transcriptasa inversa del VIH-1. Una clase de inhibidores de la TI VIH-1 son los -análogos del nucleósido. Esta clase incluye la 3'-azido-3 ' -deoxitimidina (AZT), 2 ' ,3 ' -dideoxiinosina (ddl), y 2', 3 * -dideoxicitina (ddC). Otra clase son los análogos del no-nucledsido. Esta clase incluye, entre otros, la nevi-rapina, que es la 11 -ciclopropil-5 , 11 -dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2 ' ,3 ' -e] [ 1 ,4 ]diazepin-6-ona. La nevirapina y otros compuestos particularmente apropiados de la clase de los no-nucleósidos se describen en la Patente de los Es^ tados Unidos 5,366,972, y por Hargrave y otros, en: "Novel Non-Nucleoside Inhibitors of HIV-1 Reverse Transcriptase. 1. Tricyclic Piridobenzo- and Dipiridodiazepinones". J. Med. Chem., 34, 2231 (1991).

Objeto de la Invención Como con cualquier terapia anti-viral, el uso de inhibidores de la TI en el tratamiento de una infección de VIH-1 tiende a producir virus el cual es menos sensible al medicamento administrado. La resistencia (sensibilidad re ducida) a estos medicamentos es el resultado de mutaciones que tiene lugar en el segmento de la transcriptasa inver sa del gen "pol". El objeto de la presente invención es el de pro veer inhibidores no-nucleósidos mejorados de la TI VIH-1 que sean más potentes contra las cepas mutantes del VIH-1 que los compuestos conocidos de esta clase. Los compuestos de la presente invencidn satisfa cen este objeto, ya que son altamente potentes no sólo con tra la enzima TI del virus de tipo natural (no mutado), si^ no que son también efectivos contra la transcriptasa inver sa de los muchos virus mutantes que han sido observados en pacientes que han sido tratados con inhibidores de TI. De manera más específica, los compuestos de la presente inven ción son efectivos para inhibir el mutante Y181C [en el cual la tirosina (Y) en el codon 181 ha sido mutada a un re siduo de cisteína (C)] el cual ha sido el mutante más común mente observado en los estudios clínicos que siguen a la te rapia con muchos de los inhibidores de la transcriptasa in versa de no-nucleósidos. Los compuestos son asimismo efec-tivos contra otras enzimas mutantes observadas que contienen un solo punto de mutación tales como Y188L, K103N, V106A, G190A, Y188C d P236L.

Resumen de la Invención Un primer aspecto de la invencidn comprende las 2-heteroaril-dipiridodiazepinas novedosas. Estas poseen actividad inhibitoria contra el VIH-1 TI de tipo natural así como contra el mutante. Un segundo aspecto de la in vención comprende métodos para hacer estos compuestos no vedosos. Un tercer aspecto de la invención es un método para inhibir la réplica del VIH-1 en un huésped humano in fectado por el VIH-1. Un cuarto aspecto de la invencidn es un método para prevenir ó tratar una infección de VIH-1 que comprende administrar, a un ser humano infectado por el VIH-1 , una cantidad profiláctica ó terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos arriba mencionados, ya sea solos ó en combinación con otros agentes anti-virales, inmunomoduladores, antibióticos, anti-infecciosos d vacunas. Un primer aspecto de la invención comprende compos¿ ciones farmacéuticas adecuadas para la prevención ó el tratamiento de la infección de VIH-1 que comprende los com puestos arriba mencionados.

Descripción de la Invención En uno de sus aspectos materiales, la invención comprende las 2-heteroaril-5,11 -dihidro-6H-dipirido[3 , 2-b: 2 ' ,3 ' -e] [1 ,4 ] diazepinas de la fórmula I /// en donde Z es un átomo de oxígeno ó de azufre, -NCN d un grupo de la fórmula -ÑOR , en donde R es alquilo de 1 a 3 ato mos de carbono; 1 R es un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de flúor, ciclopropilo, alilo, propargilo, 2-halo-2-pro?en-1 -ilo, mono- ó dihalovinilo, alcanoilo d -alquil(tiocarbonilo) de 2 a 3 átomos de carbono, álquil-sulfonilo de 1 a 2 átomos de carbono, mono- d di*alquil-a inocarbonilo, en donde la mitad alquilo contiene de 1 a 2 átomos de carbono, aminoetilo, mono- ó di-alquilami-noetilo, en donde la mitad alquilo contiene de 1 a 2 ato mos de carbono, alquiloxialquilo ó alquiltioalquilo de 2 a 3 átomos de carbono, d cianoalquilo, en donde la mitad alquilo contiene de 1 a 2 átomos de carbono; R 2 es un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de flúor, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrofuran lo, tetrahidro tienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, alque nil etilo ó alquinil etilo de 3 a 4 átomos de carbono, alquiloxialquilo d alquiltioalquilo de 2 a 3 átomos de carbo no, alcanoilo d alquil (tiocarbonilo) de 2 a 5 átomos de carbono, ó cianoalquilo de 2 a 3 átomos de carbono; R es un átomo de hidrógeno, metilo ó un átomo de halógeno; R es un átomo de hidrógeno, amino, hidroxi etilo, ó amino¬ -JO metilo; y Ar es un grupo de la fórmula I, II, III, IV ó V I! III IV en donde R es hidrógeno, metilo, etilo, acetilo, aminocarbonilo, (N-alquil )aminocarbonilo, ó (N,N-dialquil )aminocarbonilo en donde las mitades alquilo contienen, cada una, uno ó dos átomos de carbono; R 6 , R7 y R8 son, cada uno, hidrógeno; ó uno de R 6 , R7 y R8 es metilo, etilo, hidroximetilo, hidro xietilo, trifluorometilo, halógeno, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, mono- ó di-metilaminosulfo nilo, aminosulfonilo, mono- ó di-metilaminocarbonilo, ap? nocarbonilo, metil- ó etilsulfinilo, metil- d etilsulfoni lo, ciano d nitro, y los dos substituyentes restantes son ambos hidrógeno; A, B, D y E son, cada uno, grupos de metina, uno de los - g cuales, opcionalmente, puede ser substituido con R ; ó uno de A, B, D y E es un átomo de nitrógeno, y los tres -restantes de A, B, D y E son, cada uno, grupos de metina uno de estos grupos de metina, opcionalmente, puede estar substituido con R ; y 9 „ R es alquilo o alquiloxi de 1 a 3 atomos de carbono, ami no, mono- ó dimetilamino, hidroxilo, metilsulfonilamino, acetilamino, acetiloxi, aminocarbonilo, mono- ó dimetil-amoinocarbonilo, d halógeno. Un aspecto subgenérico de la invención comprende los compuestos de la fórmula I, en donde: Z es un átomo de oxígeno ó de azufre, d un grupo de la fórmula =NOR , en donde R es metilo ó etilo; 1 R es un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ó alilo; 2 R es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono d cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; R 3 es un átomo de hidrógeno, metilo, cloro ó bromo; R es un átomo de hidrógeno; Ar es un grupo de la fórmula I, II, III, IV d V, en donde R es hidrógeno, metilo ó etilo; fi 7 R R , R y R son, cada uno, hidrógeno; d 6 7 fi uno de R , R y R es metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, trifluorometilo, halógeno, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, mono- ó di etilaminosulfonilo, a inosulfo-nilo, mono- ó dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilo, metil ó etilsulfinilo, metil- ó etilsulfonilo, ciano ó nitro, y los dos substituyentes restantes son ambos hidrógeno; A, B, D y E son, cada uno, grupos de metina, uno de los g cuales, opcionalmente, puede estar substituido con R ; ó uno de A, B, D ó E es un átomo de nitrógeno, y los tres restantes de A, B, D y E son, cada uno, grupos de metina, uno de estos grupos de metina, opcionalmente, puede estar 9 substituido con R ; y g R es alquilo ó alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, hidroxilo ó halógeno.

- - Un aspecto subgenérico de la invención comprende los compuestos de fórmula I, en donde: Z es un átomo de oxígeno d de azufre; 1 R es metilo; R 2 es alquilo de 2 a 3 átomos de carbono, ó cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; R y R son, cada uno, átomos de hidrógeno; Ar es un grupo de fórmula I, II ó III, en donde R es hidrógeno ó metilo; R 6 , R7 y R8 son, cada uno, hidrógeno, ó uno de R 6 , R7 y R8 es metilo, trifluorometilo, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, d ciano, y los dos substituyentes restantes son ambos hidrógeno, ó Ar es un grupo de la fórmula IV ó V, en donde R es hidrógeno ó metilo; fi 7 ft fi 7 ft R , R y R son, cada uno, hidrógeno, ó uno de R , R y R es metilo, y los dos substituyentes restantes son ambos hidrógeno; A, B, D y E son, cada uno, grupos de metina, uno de los g cuales, opcionalmente, puede estar substituido con R ; ó uno de A, B, D ó E es un átomo de nitrógeno, y los tres restantes de A, B, D y E son, cada uno, grupos de metina, uno de los cuales grupos de metina, opcionalmente, puede „ 9 estr substituido con R , y R es hidrógeno, alquilo ó alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, hidroxilo ó halógeno; Los compuestos preferidos de la fórmula I son: 5,11-Dihidro-11-etil-5-metil-2-(3-pirrolil)-6H-dipirido[3,2-b:2 ' ,3 ' -e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona, 11 -Ciclopropil-5,11 -dihidro-5-metil-2-(3-pirrolil )-6H-dipirido[ 3,2-b:2 ' ,3 * -e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona, 11 -Ciclopropi1-5,11 -dihidro-5-metil-2-(4-pirazolil )-6H-dipiridot 3,2-b:2 ' ,3 ' -e] [ 1 ,4 ]diazepin-6-ona, y 5,11-Dihidro-11-etil-5-metil-2-(4-pirazolil)-6H-dipirido[3,2-b:2 ' ,3 ' -e] [ 1 ,4 ]diazepin-6-ona.

Síntesis de los Compuestos de Fórmula I y sus Sales Los compuestos de Fórmula I y sus sales se pueden preparar por medio de métodos conocidos ó sus modificado -nes obvias, de acuerdo con el esquema sintético general aba jo mostrado. De acuerdo con una alternativa ofrecida por -este esquema sintético, los compuestos de las fórmulas gene rales 2A, 2B, 2C ó 2D (en donde Z es, respectivamente, ox_í geno, azufre, =NCN d =NOR 10 ) experimentan el acoplamiento -arilo-arilo, para producir los compuestos 2-aril substituí-do correspondientes de acuerdo con la invención de las fór muías 1A, 1B, 1C ó 1D. De acuerdo con otra alternativa - -ofrecida por el esquema, un compuesto de la fórmula general 2A es convertido a un compuesto 2-arilo de la fórmula 1A, y el compuesto resultante, en donde Z es oxígeno, puede enton - - ees ser convertido, según se desee, a un compuesto de la fórmula 1B, 1C ó 1D, en donde Z es, respectivamente, azú fre, =NCN ó =NOR . Se ilustran abajo varios métodos pa ra llevar al cabo el acoplamiento arilo-arilo. Estos mé todos, en general, son conocidos de, por ejemplo, J. K. Stille, Agew. Chem. Int. Ed. Engl., 25,508 (1986); A. M. Echavarren y J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc., 109, 5478 (1987); V. Fariña y B. Krishnan, J. Am. Chem. Soc. 113, 9585 (1991), y R. F. Heck, Acc. Chem. Res., 12, 146 (197). Si bien no se ha ilustrado abajo, otro método general para llevar al cabo este acoplamientl arilo-arilo, la reacción de Suzuki, hace uso de los ácidos arilborónico en presencia de catalizadores con base de paladio y se encuen tra ejemplificado, por ejemplo, en Tetrahedron de N. M. Ali, A. McKillop, M. B. Mitchell, R. A. Rebelo, y P. J. Wallbank, 48, 8117 (1992). Los métodos para la preparación de los compuestos de las fórmulas 2A, 2B, 2C y 2D, en general, son conocidos por la Solicitud de Patente Euro pea publicada 0 429 987 y la Patente de los Estados Unidos No. 5,366,972, pero también se encuentran descritos abajo con detalle. De manera similar, los métodos para convertir un compuesto de la fórmula 1A a uno de la fórmula 1B, 1C ó 1D, abajo descritos, son variaciones obvias de los mé todos ya descritos en la Solicitud de Patente Europea núme ro 0 429 987 y la Patente E. U. No. 5,366,972. - < CQ Método A Compuestos de la fórmula 1 A ó 1 B 1A 1B en donde Ar, y R1 hasta R4 son como se ha definido arriba, se pueden obtener mediante la condensación de los compuestos de fórmula 2A ó 2B en donde R 1 hasta R4 con como se ha definido arriba y R11 es un grupo de separación, por ejemplo cloro, bromo, yodo ó -0S0_CF3, con compuestos de tributilestamño de la fdr u la 3.

/// - - SnBu, Ar en donde Ar es como se ha definido arriba, en presencia de un catalizador, de preferencia un catalidador de paladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(O) , tetraquis- (trifenilarsina)paladio(O) , tetraquis( tri-2-furilfosfina) paladio(O), ó cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) . Estas reacciones, por lo general, son llevadas al cabo ba jo una atmósfera inerte de argón ó nitrógeno, y en disolventes inertes tales como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, y similares a temperaturas generalmente entre la temperatura ambiente y el punto de ebullicipon del disolvente. En algunos casos, se pueden usar los compuestos de trimetilestaño que corres ponden a los compuestos de tributilestaño de la fórmula 3.

Método B En un método de alternativa, los compuestos de fórmula 1A i 1B, en donde Ar y R a R son como se ha de finido arriba, se pueden obtener mediante los compuestos 1 A de condensación de la fórmula 2A ó 2B, en donde R a R y R 11 son como se ha definidoarriba, con compuestos de orga nocinc de la fórmula 4 - - ZnCL Ar 4 los cuales son obtenibles añadiendo cloruro de cinc al compuesto de organolitio de la fórmula 5 U / Ar ,0 en donde Ar es como se ha definido arriba. Estas reaccio nes, por lo general, son llevadas al cabo de una manera - análoga al Método A, es decir, bajo una atmósfera inerte tal como argón ó nitrógeno, y en presencia de un cataliza 5 dor de paladio, tal como tetraquis (trifenilfosfina )pala- dio(O), tetraquis(trifenilarsina)paladio(0) , tetraquis- (tri-2-furilfosfina)paladio(O) , ó cloruro de bis ( trifenil: fosfina)paladio(II) . Se usan, en general, disolventes inertes tales como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter, y 0 similares, y las temperaturas de reacción se encuentran, por lo general, entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente.

Método C Un compuesto de la fórmula 1B se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 1A con un agente de sulfuración, tal como 2,4-disulfuro de 2, 4-bis (4-metoxifenil )-1 ,3-ditia-2,4-difosfetano, sulfuro de de bis(triciclohexilestaño) , sulfuro de bis)tri-n-butil-estaño, sulfuro de bis(tri-fenilestaño, sulfuro de bis(tri metilsililo) ó pentasulfuro de fósforo. La reacción se lleva al cabo en un disolvente orgánico inerte tal como disulfuro de carbono, benceno ó tolueno, a la temperatu ra ambiente ó más alta, de preferencia a una temperatura elevada hasta el punto de ebullición de la mezcla de reac ción y, de preferencia, bajo condiciones anhidras. Cuando se usan los sulfuros de estaño ó sililo arriba mencionados, se prefiere llevar al cabo la reacción de sulfuri-zación en presencia de un ácido de Lewis tal como el tri-cloruro de boro.

Método D Los compuestos de la fórmula 1C 1C - - 1 A en donde R es hidrógeno, Ar y R a $ son como se ha definido arriba, se pueden obtener en dios etapas. En la primera etapa, se hace reaccionar un compuesto de la fór muía 1A, en donde R es hidrógeno, con anhidrido trifluo-rometanosulfónico para producir un compuesto de la fórmula 6.

La reacción se lleva al cabo, de preferencia, en un disolvente inerte usando uno ó dos equivalentes de anhi^ drido trifluorometanosulfónico y en presencia de uno ó dos equivalentes de una base. La base, por ejemplo, puede ser una amina terciaria tal como trietilamina ó diisopropiletil amina, y el disolvente inerte usado puede incluir, por ejem pío, cloruro de metileno, cloroformo, éter dietílico, tetra hidrofurano ó tolueno. La adición de los reactivos se lleva al cabo, por lo general, a ó por debajo de la temperatura ambiente, y la mezcla se deja reaccionar entonces a, ó casi la temperatura ambiente. Los materiales de partida - - de alcoxilamina pueden ser comprados ó son conocidos por la literatura ó se pueden obtener mediante procedimientos conocidos por la literatura. En la segunda etapa, el intermedio de la fórmula 6 se hace reaccionar con cianamida. Esta reacción se lleva al cabo en presencia de una base -tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, tri- -etilamina, ó diisopropiletilamina, y en un disolvente - -inerte tal como cloruro de metileno, 1,4-dioxano, tetralvi drofurano, éter dietílico, cloroformo, ó dimetilformamida a una temperatura entre 0°C hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Los compuestos de la fórmula 1C, en donde R es otro aparte de hidrógeno, se pueden obtener produciendo un 1 compuesto de la fórmula 1C en donde R es hidrógeno, como se ha descrito arriba, y luego, reemplazar el hidrógeno con otro substituyente, como se ha descrito abajo, en el Método K.

Método E Los compuestos de la fórmula 1D 1D en donde R1 es hidrógeno, Ar y R2 a R4 son como se ha defi nido arriba, se pueden obtener, de una manera análoga a --aquella del Método D, haciendo reaccionar un compuesto de A la fórmula 6, en donde Ar y R a R son como se ha definí do arriba, con la alcoxiüamina apropiada (0-alquilhidroxil_ amina) ó sus sales (por ejemplo, clorhidrato de metoxil-a ina). La reacción se lleva al cabo bajo condiciones ana logas a aquellas descritas para el tratamiento de los compuestos de la fórmula 6 con cianamida. 1 Los compuestos de la fórmula 1D en donde R es otro aparte de hidrógeno, se pueden obtener produciendo un 1 compuesto de la fórmula 1D en donde R es hidrógeno, como se ha descrito arriba, y luego, reemplazar al hidrógeno con otro substituyente, como se ha descrito abajo en el Método K.

Método F Un compuesto de la fórmula 2A se puede convertir a un compuesto de la fórmula 2B 2B mediante sulfuración, de una manera análoga a aquella arri ba descrita en el Método C. A su vez, el compuesto resultante de fórmula 2B puede experimentar el acoplamiento ari lo-arilo de una manera análoga a aquellas descritas en los 5 métodos A ó B, para producir un compuesto de la fórmula 1B.

Método G De una manera análoga a aquella descrita en el Me todo D, un compuesto de la fórmula 2A se puede convertir a '""* un compuesto de la fórmula 7 mediante el tratamiento del compuesto de fórmula 2A con an-20 hidrido trifluorometanosulfónico. A su vez, el compuesto - de la fórmula 7 se puede hacer reaccionar con cianamida para producir el producto final de fórmula 1C, en donde R es hidrógeno. Los compuestos de fórmula 1C en donde R es otro 25 aparte de hidrógeno, se pueden obtener produciendo un com- puesto de fórmula 1C, en donde R es hidrógeno, como se ha descrito arriba, y luego reemplazar el hidrógeno, con otro substituyente, como se ha descrito abajo en el Método K.

Método H 5 De una manera análoga a aquella descrita en el Método E, se puede obtener un compuesto de la fórmula 1D, en donde R es hidrógeno, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 7 con una alcoxilamina apropiada (O-alquil-10 hidroxilamina) ó su sal (por ejemplo, clorhidrato de meto- xilamina) . Los compuestos de fórmula 1D, donde R es otro aparte de hidrógeno, se pueden obtener produciendo un compuesto de la fórmula 1D, en donde R es hidrógeno, como se 15 ha descrito arriba y luego reemplazar el hidrógeno con otro substituyente, como se ha descrito abajo en el Método K.

Preparación de los Materiales de Partida de Fórmula 2A * ' Como antes se ha mencionado, los compuestos de la fórmula 2A se pueden obtener por métodos conocidos ya des - critos en la EP-A-0 429 987 ó la Patente de los Estados Uai dos 5,366,972, ó las modificaciones obvias de los mismos. Los métodos I a L, que se describe abajo, son ilustrativos de los métodos pra preparar estos compuestos. 25 - - Método I Los compuestos de la fórmul 2A en donde R 1 , R2 , R3 y R4 son como se ha descrito arriba, y R es cloro, bromo, yodo ó metoxi, se pueden obtener me -diante la ciclizacidn de las amidas de ácido carboxílico -apropiadas de la fórmula 9 en donde R 1 a , 4 y R11 son como se ha definido arriba, y Hal representa cloro, bromo, flúor ó yodo.

// Una variante de este método, la cual se usa, de preferencia, para preparar los compuestos de la fórmula - 2A, en donde R es un grupo extractor de electrones, com prende ciclizar las amidas de ácido carboxílico de fórmula 9A 9A en donde R 1 a R4 , R11 y Hal son como se ha definido arri ba con respecto a los compuestos de fórmula 9. 5 La ciclización se lleva al cabo, convenientemente, mediante la conversión de los compuestos de fórmula 9 ó 9A a sus sales de metal alcalino-y después, condensar a tempe raturas entre =0°C y el punto de ebullición de la mezcla - de reacción. Si, en los compuestos de partida de fórmula 9 ó 9A, R es diferente de hidrógeno, la metalización requie re cuando menos un mol del agente de metalización. Si, por otra parte,R es hidrógeno, se deben usar cuando menos dos moles de este agente. Para la metalización se prefiere usar hidruros de litio, sodio y potasio ó litio alquilos tales como n-butil litio.

- - La reacción de ciclización se lleva al cabo, ha bitualmente, en disolventes inertes, por ejemplo, 1,4-dio xano, glicoldimetil éter, dietileno-glicoldimetil éter, -trietilenoglicoldimetil éter, dimetilformamida, benceno ó anisol. Asimismo, la ciclización puede ser llevada al ca bo mediante el calentamiento de las amidas de ácido carbo xílico de fórmula 9 ó 9A en disolventes apróticos dipola-res, de preferencia en sulfolano ó dimetilsulfolano. Cantidades catalíticas de ácidos fuertes, por ejemplo áci do sulfúrico, ácido clorhidrico, ácido bromhídrico, ác_i do fosfórico, ácido polifosfórico, ácido metanosulfónico, ó ácido p-toluenosulfónico, han probado ser de utilidad. La temperatura de reacción necesaria se encuentra, habituajL mente, entre 110 y 220°C. Para obtener un compuesto de la fórmula 2A, en 1 donde R es -OS02CF3 (un "triflato"), es necesario, pri mero, producir un compuesto en donde R 11 sea metoxi. El intermedio resultante es entonces desmetilado mediante -tratamiento con un ácido apropiado tal como, por ejemplo, HBr ó BBr- concentrado. El intermedio hidroxi resultante es entonces convertido al triflato mediante tratamiento -con anhidrido trifluorometanosulfónico (anhidrido trifli-co), generalmente en presencia de una base débil tal como por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina ó trietilamina. Las amidas de ácido carboxílico de fórmula 9, - - usadas como materiales de partida se obtienen, por ejem-pío, mediante ammación de las amidas de ácido 2-cloro-nicotínico de fórmula 10. en donde R , R , R , R y Hal son como antes se ha definido en la presente, con aminas primarias de fórmula 11.

H2N-R2 (11) 2 en donde R es como antes se ha definido en la presente.

La reacción se puede'llevar al cabo, asimismo, en presen cia de bases auxiliares inorgánicas u orgánicas, tales -como trietilamina, N,N-dimetilanilina ó carbonato de so-dio ó de potasio. La reacción se puede llevar al cabo -sin usar un disolvente;sin embargo tiene alguna ventaja el uso de disolventes orgánicos inertes a temperaturas -de entre 0°C y 175°C, de preferencia a temperatura de re flujo. Los disolventes inertes adecuados que se pueden usar incluyen un exceso de la amina primaria de fórmula -general 11, éteres de cadena abierta ó cíclicos, tales co mo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, gli'coldi etil éter, di-etilenoglicoldimetil éter; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno ó piridina; alcoholes tales como m^tanol, etanol, isopropanol, disolventes apróticos dipolares tales como dimetilformamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1 , 3-dimetil-tetrahidro-2-(1 H)-pirimidinona y sulfolano. Las amidas de ácido carboxílico de fórmula 9A se pueden preparar mediante la condensación de un cloruro de ácido 2-cloronicotínico apropiadamente substituido con una 3-amino-2-(alquilamino)piridina apropiadamente substi^ tuída, bajo condiciones de reacción bien conocidas. Los intermedios de fórmula 10, en donde R es d.i ferente de hidrógeno, se pueden preparar a partir de las amidas de ácido 2-cloronicotínico de fórmula 12 mediante reacción con agentes de alquilación de fórmula 13 - - R1X (13) en donde R 1 es como se ha definido arriba y X es un grupo de separación apropiado, por ejemplo X representa el rad¿ cal de un éster reactivo, un átomo de halógeno, el grupo OSO_0R , el grupo metanosulfoniloxi ó etanosulfoniloxi, ó un grupo sulfoniloxi aromático, en presencia de receptores de protones, por ejemplo de aminas tales como trietilamina, diazabicicloundeceno, 4-(dimetilamino)piridina, ó hidróxidos de metal alcalino ó alcalino terreo tales como -hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, de carbonatos alcalinos, ó carbonatos de metal a^ calino terreo ó carbonatos de hidrógheno tales como carbo nato de sodio ó carbonato de potasio, ó carbonato ácido -de potasio. Las amidas del ácido 2-cloronicotínico de fórmu la general 12 se pueden obtener mediante la condensación de un cloruro de ácido 2-cloronicotínico apropiadamente -substituido con una 3-amino-2-halopiridina apropiadamente substituida, bajo condiciones de reacción bien conocidas. Todos los otros materiales de partida necesarios para preparar los compuestos de la fórmula 2A, son conocidos por la literatura, ó pueden ser comprados, ó -pueden ser obtenidos medinte procedimientos conocidos en la literstura. Este método no es el preferido cuando se prepa- - - 2 ran los compuestos en donde R es hidrógeno, como lo ocasiona el uso de amoníaco, un reactivo' inconveniente. El Método J, que se describe abajo, es el preferido cuando -se hacen compuestos en donde R 2 es hidrógeno.

Método J Los compuestos de la fórmula 2A, en dónde R , R , R 4 y R11 son como se ha definido arriba, y R2 es hidrógeno, se pueden preparar mediante disociación hidrolítica del gru po arilmetilo en compuestos de la fórmula 14 14 1 *3 A 11 en donde R , R , R y R son como se ha definido arriba, y Ar CH_ es un grupo protector fácilmente removible, por ejemplo, un grupo bencilo ó 4=metoxibencilo. La hidrólisis se lleva al cabo mediante ácidos de moderados ó fuertes ó ácidos de Lewis a temperaturas entre -20 y +150°C. Estos ácidos pueden ser, por ejemplo, ácido sulfúrico, áci-do metanosulfdnico, ácido trifluoroacético, ácido trifluoro- - - metanosulfónico, ácidos fosfórico ó polifosfdrico. Cuando se usa ácido fosfórico ó polifosfdrico, la solución de d_i solventes tales como benceno, tolueno, fenol, anisol, ó ve ratrol ha demostrado ser ventajoso. Si se usan ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio d bromuro, para eliminar el grupo arilmetilo, son adecuados disolventes tales como los hidrocarburos aromáticos, por ejemplo benceno, tolueno, anisol, ó mezclas de los mismos con diclorometano. Será obvio para aquellos expertos en la técnica, que este método no es el preferido en aquellos casos en - 1 A donde R , R ó R sean fácilmente hidrolizables, por ejem- 1 pío, en donde R es alcanoilo. En este caso se prefiere -el uso de un método sintético de alternativa. Los intermedios de fórmula 14 se pueden preparar mediante la condensación de los compuetos de las fórmulas 9 d 9A apropiadamente substituidos, de una manera análoga a aquella descrita en el Método I.

Método K Se puede obtener un compuesto de la fórmula 2A, en donde de R 1 a R4 y R11 son como se ha definido arriba, con la excepción de que R no es hidrógeno, mediante la conversión de un compuesto de la fórmula 15 - - en donde R , R , R y R son como se ha definido arriba, al compuesto de metal 5-alcal?no ó alcalino terreo y después, hacer reaccionar el compuesto de metal alcalino con un compuesto de la fórmula 13 R1X (13) en donde R es como se ha definido arriba y X es un grupo de separación apropiado, por ejemplo X representa el rad¿ cal de un éster reactivo, un átomo de halógeno, el grupo OSO-0R , el grupo etanosulfoniloxi ó etanosulfoniloxi ó un grupo sulfoniloxi aromático. En lugar de convertir el compuesto de la fdrmula 15 en su sal de metal alcalino co rrespondiente en la primera etapa, la alquilación de un compuesto de la fórmula 15 también se puede llevar al cabo mediante reacción con un compuesto de fórmula 13 en presen cia de aminas, tales como trietilamina, diazabicicloundec* no ó 4-(dimetilamino)piridina, ó de carbonatos alcalinos, ó bicarbonatos, tales como carbonato de sodio y potasio d bicrbonato de sodio. La conversión de un compuesto de la fórmula 15 al compuesto de metal alcalino ó metal alcalino terreo co-rrespondiente se puede llevar al cabo mediante la reacción de un compuesto de la fórmula 15 con un hidróxido de metal alcalino ó metal alcalino terreo tal como hidrdxido de litio, hidrdxido de bario, hidrdxido de sodio d hidrdxido de potasio, con un alcdxido de metal alcalino tal como metóx¿ do de sodio d tert-butdxido de potasio, con una amida de -metal alcalino tal como amida de sodio ó amida de potasio, ó con un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio d hidruro de potasio. La reaccioón se lleva al cabo, en general, en presencia de un disolvente orgánico adecua-do a temperaturas entre -78°C y +60°C, de preferencia a la temperatura ambiente. Se prefieren disolventes orgánicos inertes, tales como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, glicoldi etil éter, tolueno, ó piridina, si se usan hidruros de metal alcalino tales como agen tes de metalización, mientras que, si se usa un hidróxido de metal alcalino ó metal alcalino t rreo, se puede emplear asimismo una mezcla acuosa con un disolvente orgánico, tal como metanol d tetrahidrofurano. Para la conversión de la 5,11 -dihidro-6H-dipirido[3,2-b:2 ' ,3 '-e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona substituida con metal alcalino ó alcalino terreo ontenida de esta manera, a un compuesto de fórmula general 2A, la solución d suspensión del compuesto de metal alcalino ó metal alcalino terreo, se hace reaccionar directamente, es decir, sin aislamiento, con un compuesto de la fórmula V a -20°C ó a temperaturas elevadas, hasta el punto de ebullición del disolvente ó del medio de reacción, cualquiera que sea inferior. La substitución tiene lugar, casi exclu sivamente, en el átomo de nitrógeno en la posición 5 de la 2 díhídro-dipiridodiazepinona, aún sí R , en el material de partida de fórmula 15 es un átpomo de hidrógeno, con tal -que se use un equivalente de base y un equivalente de un compuesto de fórmula 13. Será obvio para aquellos expertros en la técnica que la presencia de substituyentes nucleofílicos en los compuestos de fórmula 2A puede requerir el uso de un inter medio de fórmula 2A que tenga substituyentes que sean apar te del nitrógeno en posición 11, no nucleóticos sino que -pueden ser derivados para producir el grupo requerido. Por 4 ejemplo, el amino en R se obtiene, de preferencia, median te alquilación ó acilacidn de un intermedio de la fórmula 2A que tenga un grupo nitro en R y después, reducir el grupo nitro para producir el compuesto deseado. Los intermedios de fórmula 15 se pueden obtener me diante la ciclización de los compuestos de las fórmulas 9 ó 9A apropiadamente substituidos. Este método se prefiere en los casos donde la ciclizacidn pudiera ser dañada si R1 fuera otra cosa que hidrógeno.

Método L Un compuesto de la fórmula 2A, en donde de R a R 4 y R11 son como se ha definido arriba y R2 es otra cosa que hidrógeno, se puede obtener mediante la conversión de una 5,11 -dihidro-6H-dipirido[ 3 ,2-b:2 ' ,3 ' -e] [ 1 ,4]diazepin- 6-ona de fórmula 2A, en donde R es hidrógeno, a la sal -metálica correspondiente de fórmula 16A ó -en el caso de que R sea hidrógeno- a un compuesto de la fórmula 16B 16A en donde M representa un metal alcalino, tal como litio, sodio, potasio, rubidio ó cesio, ó M representa el grupo MgHal+, en donde Hal es un átomo de cloro, bromo ó yodo, y alquilar después con un compuesto de la fórmula 17 R2X (17) 2 en donde R y X son como antes se ha definido en la presen te. La conversión del compuesto intermedio de formula 2A al compuesto de metal alcalino correspondiente de fórmulas 16A ó 16B, se puede llevar al cabo haciendo reac- 2 cionar un compuesto de fórmula 2A, en donde R es hidrógeno, con un litio alquilo (por ejemplo n-butil litio, ó t-butil litio) opcionalmente en presencia de tetrametiletile nodiamina, un litio dialquilamida (por ejemplo litio diisopropilamida, litio diciclohexilamida y litio isopropil-ci-clohexilamida) , un litio arilo (por ejemplo fenil litio), un hidróxido de metal alcalino, (por ejemplo hidróxido de litio, sodio ó potasio), un hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio d de potasio), una amida de metal alcalino (por ejemplo amidas de sodio ó de potasio) ó un reactivo de Grignard (por ejemplo yoduro de metil megnaesio, bromuro de etil magnesio d bromuro de fenil magnesio). Se requiere un equivalente de base para la formación de los compuestos de la fórmula 16A, mientras que se requieren dos equivalentes de base para la formación de los compuestos de la fórmula 16B. La metalización se lleva al cabo con venientemente, en un disolvente orgánico inerte, a tempe ratura de entre -78°C y el punto de ebullición de la - -mezcla de reacción en cuestión. Si se usa para la meta lización un alquil litio, aril litio, dialquila ida de litio d reactivo de Grignard, los disolventes preferidos son los éteres tales como tetrahidrofurano, éter dietíli co ó dioxano, opcionalmente en una mezcla con hidrocarbu ros alifáticos ó aromáticos, tales como hexano ó benceno y la operación se puede llevar al cabo a temperaturas de entre -20°C y +80°C. Cuando se lleva al cabo la metalización con un hidruro de metal alcalino ó amida de metal alcalino, además de los disolventes antes mencionados en la presente, es asimismo posible usar xileno, tolueno, -acetonitrilo, dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo, mientras que, si se usa un hidróxido de metal alcalino, es asimismo posible usar alcoholes tales como etanol, metanol, y cetonas alifáticas tales como acetona, así como mezclas de estos disolventes con agua. Para la conversión de la sal de metal alcalino así obtenida a un compuesto de la fórmula 2A, en donde R es otro aparte de hidrógeno, la solución ó suspensión del compuesto de metal alcalino se hace reaccionar directamen te, es decir, sin aislar del producto de reacción, con un compuesto de la fórmula 17 a temperaturas de entre -20°C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, de preferencia a la temperatura ambiente.

Formación de Sales y de Otros Derivados Si se desea, los compuestos de fórmula 1 pueden ser convertidos a sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, no-tdxicas, mediante métodos convencionales, por ejemplo, disolviendo un compuesto de fórmula 1 en un disolvente adecuado y tratar la solución con uno ó más equivalentes del ácido deseado ó base, según sea apropiado. La invención comprende asimismo estas sales. Ejemplos de ácidos inorgánicos u orgánicos que pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, no-tóxicas, con un compuesto de la fórmula 1 son los siguientes, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido me tanosulfónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido acé_ tico y similares. Ejemplos de bases inorgánicas u orgáni-cas que pueden formar sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables, no-tdxicas, con un compuesto de la fdr muía 1, son las siguientes: hidróxido de sodio, hidrdxido de potasio, hidróxido de magnesio, amoníaco, trometamina y similares. Los compuestos de fórmula 1 pueden formar sales de adición con un equivalente molar del ácido ó de la base, según sea apropiado. Será obvio para aquellos expertos en la técnica, que en algunos casos, las reacciones descritas en los Meto dos A a H no pueden ser llevados al cabo en presencia de - intermedios reactivos incompatibles con las condiciones de reacción. En estos casos, el substituyente reactivo debe ser, primero, derivado a través de métodos conocidos perse para contener un grupo protector adecuado, el cual puede en tonces ser eliminado después. •?-á) Propiedades Biológicas Los compuestos de fórmula 1 arriba descritos poseen actividad inhibitoria contra la transcriptasa inversa de VIH-1. Mediante la inhibición de la transcriptasa inversa.- 15 de VIH-1 se inhibe ó se suprime, por último, la habilidad - del virus a integrar su genoma en el genoma de las células huéspedes potenciales, lo cual, a su vez, inhibe ó suprime la réplica viral. Cuando son administrados en formas de do sificación adecuadas, solos ó en combinación con otros anti- 20 virales, inmunomoduladores, antibióticos, anti-infecciosos, d vacunas, son útiles en la prevención ó el tratamiento de la infección por VIH-1. Otro aspecto de la invención, por lo tanto, es un método para prevenir ó tratar una infección por VIH-1 que comprende administrar a un ser humano, expueis to a, ó infectado por el VIH-1 , una cantidad profiláctica ó terapéuticamente efectiva de un compuesto novedoso de fórmula 1 , como se ha descrito arriba. En cuanto al término usado en la presente, infec cidn por VIH-1 , constituye la réplica del VIH-1 en un hués ped humano. En cuanto al término usado en la presente, el tratamiento de la infección por VIH-1 comprende la inhibición ó supresión parcial ó total de la réplica del VIH-1 en un huésped humano en quien la réplica del virus ha comen zado ya a tener lugar. En cuanto al término usado en la presente, la prevención de una infección por VIH-1 , comprende la preven cidn completa del establecimiento de la réplica viral en -un huésped humano quien ha estasdo expuesto al VIH-1 , pero en quien la réplica del virus no ha comenzado aún a tener lugar. Los compuestos de la presente invención son agen tes efectivos para el tratamiento de una infección por VIH-1 por virtud de su habilidad para inhibir de manera parcial ó total, d suprimir, la réplica del VIH-1 en un huésped humano infectado. Cuando se usan para tratar una infección por VIH-1 , los compuestos de la presente invención pueden ser administra dos ya sea antes ó después de la aparición de las manifesta-ciones clínicas de la infección por VIH-1 , tales como ARC ó - - SIDA. Los compuestos de la presente invencidn son efec tivos para la prevención de una infeción por VIH-1 en los humanos, por virtud de su habilidad para evitar el estable 5 cimiento de la réplica viral en un huésped humano quien ha ya estado expuesto al VIH-1 , pero en quien la réplica del virus no haya aún comenzado a tener lugar. Los compuestos de fórmula 1 pueden ser administra dos en dosis individuales ó divididas por las vías oral, pa ß O renteral ó tópica. Una dosificación oral adecuada para un compuesto de fórmula 1 se puede encontrar en la escala de - aproximadamente 100 mg a 3 g por día. Una dosificación oral preferida para un compuesto de fórmula 1 podría ser la dosis máxima tolerada, que, típicamente, podría encontrarse en la escala de entre aproximadamente 200 mg a 2 g por día. En for mulaciones parenterales, una unidad de dosificación adecuada puede contener de 0.1 a 250 mg de estos compuestos, de preferencia, de 1 mg a 200 mg, mientras que para una administración tópica, se prefieren las formulaciones que contienen de 0.01 2o a 1 % de ingrediente activo. Debe quedar entendido, sin embargo, que la dosificación administrada de paciente a paciente variará y la dosificación para cualquier paciente particular dependerá del juicio del médico quien hará uso de su criterio para fijar una dosificación apropiada al tamaño y -.condición del -paciente, así como la respuesta del paciente al medicamento.

Cuando los compuestos de la presente invención van a ser administrados por la vía oral, pueden ser admi nistrados como medicamentos en la forma de preparaciones farmacéuticas que los contengan en asociación con un ma- 5 terial portador farmacéuticamente compatible. Este material portador puede ser un material portador inerte, orgá nico ó inorgánico adecuado para administración oral. Ejem píos de estos materiales portadores son agua, gelatina, - talco, almidón, estearato de magnesio, goma arábiga, acei_ -. O tes vegetales, polialquileno glicoles, jalea de petróleo, y similares. Las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar de una manera convencional y las formas de dosificación terminadas pueden ser formas de dosificación sólidas, por ejemplo, tabletas, grajeas, cápsulas y similares, ó formas de dosificación líquidas, por ejemplo soluciones, suspensio nes, emulsiones y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener adyuvantes convencionales tales como preservastivos, estabilizadores, emulsificadores, mejoradores del sabor, agentes humectantes, amortiguadores, sales para variar la presión osmótica y similares. El material portador sdlido que se puede usar incluye, por ejemplo, al- 25 middn, lactosa, manitol, metil celulosa, celulosa micro- cristalina, talco, sílice, fosfato de calcio dibásico, y polímeros de alto peso molecular (tales como polietileno glicol ) . Para uso parenteral, un compuesto de fórmula 1 puede ser administrado en una solución acuosa d no acuosa, suspensión ó emulsión en un aceite farmacéuticamente acep table ó una mezcla de líquidos, que puede contener agentes bacteriostáticos, antioxidantes, preservativos, amortiguadores u otros solutos para producir la solución isotónica /i-*./) con la sangre, agentes espesadores, agentes de suspensión u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Los aditivos de este tipo incluyen, por ejemplo, tartrato, citrato y amortiguadores de acetato, etanol, propileno glicol, polietileno glicol, substancias formadoras complejas (tales como EDTA), antioxidantes (tales como bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y ácido ascórbico), polímeros de a_l to peso molecular (tales como óxidos de polietileno líquidos) para la regulación de la viscosidad y derivados de po lietileno de anhidridos de sorbitol. Se pueden añadir asi mismo preservativos, si es necesaario, tales como ácido benzoico, metil d propil paraben, cloruro de benzalconio y otros compuestos de amonio cuaternario. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados como soluciones para aplicación nasal y pueden contener, además de los compuestos de esta invencidn, amor tiguadores, ajustadores de la tonicidad, preservativos micróbicos, antioxidantes y agentes para aumentar la viscosi_ dad adecuados, en un vehículo acuoso. Ejemplos de agentes usados para aumentar la viscosidad son alcohol de poliviai lo, derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, polisorba tos ó glicerina. Los preservativos micróbicos añadidos pue den incluir cloruro de benzalconio, timerosal, cloro-buta- nol ó alcohol de feniletilo. además, los compuestos proporcionados por la in-"""'. vención pueden ser administrados mediante supositorio. Los compuestos de la invención pueden ser adminis_ trados ya sea solos ó en combinación con otros anti-víricos, inmunomoduladores, antibióticos, anti-infecciosos ó vacunas. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser ad 5 ministrados en combinación con uno d más de los inhibidores análogos de nucledsido VIH transcriptasa inversa, tales como AZT, ddl y ddC, otros inhibidores no nucleósidos de VIH transcriptasa inversa, ó inhibidores de VIH proteasa. Como se ha indicado arriba, los compuestos propor 0 cionados por la invencidn inhiben la actividad enzimática dei VIH-1 TI. Con base a las pruebas de estos compuestos, como se ha descrito más abajo, se sabe que inhiben la acti_ vidad del ADN polimerasa dependiendo del ARN VIH-1 TI. Se sabe (datos no ilustrados) que inhiben asimismo la actividad 5 de ADN polimerasa dependiente de ADN de VIH-1 Ti.

Utilizando el Ensayo de Transcriptasa inversa (TI) abajo descrito, los compuestos pueden ser probados para su habilidad para inhibir la actividad de ADN polimerasa dependiente de ARN de VIH-1 TI. Algunos compues-tos específicos descritos en los Ejemplos que aparecen -más abajo, fueron probados de esta manera. Los resultados de esta prueba aparecen en la Tabla I que sigue abajo.

ENSAYOS DE TRANSCRIPTASA INVERSA Teoría de Ensayo Entre las enzimas para las cuales se codifica el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH-1 ) está una transcriptasa inversa (1), llamada así debido a que transcribe una copia de ADN de un modelo de ARN. Esta actividad pue-de ser medida cuantitativamente en un enzima libre de célu la, que ha sido previamente descrito (2), y basado en la observación de que la transcriptgasa inversa es capaz de usar un modelo sintético [poli r(C) con oligo d(G)] para transcribir una cadena de ADN ácido-precipitable, radio-marcáflautilizando H-dGTP como un substrato. El ensayo descrito abajo utiliza la enzima de tipo natural (TN) que es la forma predominante de la enzima observada en pacientes infectados con VIH-1. El uso de enzimas TI mutantes (Y181C é Y181L, preparadas por mutagenesis sitio dirigida en la cual el residuo de tirosina en el codon 181 ha sido reemplazado por un residuo de cisteína ó de leucina, respectivamente), y condiciones de ensayo análogas permiten que los compuestos sean evaluados por su efectividad para inhibir estas enzimas mutantes.

Materiales a) Preparación de la enzima de tipo natural La enzima transcriptasa inversa de la cepa LAV del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH-1 ) (1) se ais ló de la cepa bacterial JM109 (3) que expresa el ADN clon pBRTprtl+ (2) que se encuentra bajo el control del pronto tor en el vector de expresión pIBI21 (4). Un cultivo du rante la noche desarrollado en un medio 2XYT (37°C, 225 rpm) (5) suplementado con 100 mcg/ml de ampicilina para selección positiva es inoculado a una dilución de 1:40 a un medio M9 suplementado con 10 mcg/ml de tiamina, ácidos casamino al 0.5%, y 50 mcg/ml de ampicilina (5). El cultivo es incubado (37°C, 225 rpm) hasta alcanzar un 0D54 -de 0.3-0.4. En ese momento el inhibidor represor IPTG (beta-D-tiogalactopiranosida de isopropilo) se añadió a -0.5 mM, y la mezcla se incubó durante 2 horas adicionales. La bacteria se aglomeró, se resuspendió en 50mM Tris, 0.6 mM EDTA, 0.375M de amortiguador NaCl y es digerido median te la adición de lisozima (1 mg/ml) durante 30 minutos -sobre hielo. Las células fueron lisadas mediante la adición de NP-40 0.2% y se llevó a 1M NaCl. Después de remover los restos insolubles mediante centrifugación, se precipitó la proteína mediante la adición de 3 volúmenes de sulfato de amonio acuoso, saturtado. La enzima es aglomerada, resuspendida en amortiguador TI -50mM Tris pH 7.5, ImM EDTA, 5mM DTT, 0.1% NP-40, 0.1M NaCl y 50% glicerol), y se almacenó a -70°C para uso ulterior, b) Composición de Mezcla de Reacción de Cepa 2X Concentrada Reactivo de Concentración la cepa de la Mezcla de 2X 1M Tris pH 7.4 100mM 1M Ditiotrietol 40mM 1M NaCl 120mM Nonidet P-40 1% 0.1% 1M MgCl 4mM [poli r(C)/oligo di(G)](5:1) 2 mcg/ml 3H-dGTP (81 mcM) 0.6 mcM Procedimiento del Ensayo La mezcla de reacción de la cepa 2X concentrada se prorrateó y se almacenó a -20°C. La mezcla es estable y se descongeló para uso en cada ensayo. Este ensayo de la enzima ha sido adaptado a un sistema de placa de. micro concentración de 96 cavidades, y ha sido previamente des- crito (6). El amortiguador Tris (50mM, pH 7.4), el vehículo (disolvente diluido para igualar la dilución del compuesto), ó compuestos en el vehículo son distribuí- dos en las placas de microconcentracidn de 96 cavidades (10 mclt/cavidad, 3 cavidades/compuesto). Se congeló - la enzima TI VIH-1 , se diluyó en 50mM de Tris pH 7.4 de tat manera que 15 mclt de la enzima diluida contenían - 0.001 unidad (una unidad es aquella cantidad de enzima para transformar un micromol de substrato por minuto a ' ~) 25°C) y quince mclt se distribuyeron por cavidad. Veinte mclt de 0.12-0.5M EDTA se añadieron a las primeras tres cavidades de la placa de microconcentración. EDTA secuestró el Mg presente y evita la transcripción inversa. Este grupo sirve como polimerizacidn de fondo la cual es substraída de todos los grupos. Veinticinco mclt de la mezcla de reacción 2X se añadieron a todas las cavidades y el ensayo se dejó incubar a la temperatura ambiente durante 60 minutos. El ensayo se terminó mediante la precipitación del ADN en cada cavidad con 50 mclt de ácido tri- 20 cloroacético (ATC) al 10% (10% p/v) en pirofosfato de sodio (1% p/v). La placa del microconcentrador se incubó durante 15 minutos a 4°C y el precipitado se fijó sobre papel de fibras de vidrio #30 (Schleicher & Schuell) usando una cosechadora semi-automática Skatron. Los filtros de lavaron entonces con ATC adicional (5%) que contenía pirofosfato - - de sodio (1%), se enjuagó con etanol acuoso (70%), se secó y se transfirió a frascos de centelleo (6). Cada frasco recibe 2 ml de cóctel de centelleo y es lontado en un contador beta Beckman. El cálculo para el porcentaje de inhibición es como sigue: Valor Prueba Medio CPM - Valor Control Medio CPM X100 % inhibición = Valor Control Medio CPM Referencias: 1. Benn, S. y otros, Science 230:949, 1985 2. Farmerie, W. G. y otros, Science 236:305, 1987 3. Yanisch-Perron, C, Viera, J. y Messing, J., Gene 33:103, 1985 4. International Biotechnologies, Inc., New Haven, CT 06535 5. Maniatis, T., Fristsch, E. F., y J. Sancrook, Eds. Molecular Cloning: A LAboratory Manual, Cold Spring Harborr Laboratory, 1982 6. Spira, T. y otros, J. Clinical Microbiology, 25:97, 1987. Con el fin de confirmar que los compuestos que son activos en el ensayo de TI tienen también habilidad para inhibir la réplica del VIH en un sistema vivo, los compuestos de acuerdo con la invención fueron también probados en el Ensayo (Syncytia) de Cultivo de Célula T humana abajo descrito. Los resultados de esta prueba aparecen en la Tabla I.

ENSAYO SYNCYTIA (CULTIVO DE CÉLULA T HUMANA) Teoría del Ensayo La formación de syncytia es una característica de los cultivos in vivo de células CD4+T infectadas con VIH-1. En este ensayo, las células T son tratadas con un compuesto que inhibe la réplica putativa y luego infectadas con VIH-1. Después de la incubación, el cultivo es checado para la for mación de syncytia. La ausencia ó reducción en el número de syncytia se usa como una medida de la habilidad de los cornpuestos de prueba para inhibir la réplica del VIH. Método de Ensayo Las células objetivo, designadas c8166, son una de las células del linfo a humano de origen de la célula T, y 4 son establecidas a una densidad inicial de 5x10 por 100 -mclt en RPMI 1640 (+ 10% suero de bobino fetal) medio de cultivo en placas de fondo plano de 96 cavidades. Se inclu yó una cantidad de compuesto de prueba, disuelto en DMSO. Después de 24 horas, se inocularon 50-100 TCID,-0 (la dosis que resulta en el efecto inducido en 50% de los cultivos de prueba) de cepa HTLV-HIB de VIH-1 (2), en cada cultivo. Los cultivos de control sólo reciben el compuesto ó el virus, Cuatro días después de la provcacidn con el virus, los cultivos se examinaron visualmente en cuanto a la frecuencia y distribución de las células gigantes inducidas por el virus. Se determinó la inhibición en porcentaje por el compuesto de prueba mediante comparación con los valores de control. La confirmación de la presencia ó ausencia de la réplica del virus se logró mediante la cosecha de los fluidos de cultivo exentos de células, todos grupos experimentales para determinar la presencia ó ausencia de progenie ó des^ cendencia infecciosa a través de la inducción de la forma ción de syncytia en los cultivos de célula T humana, se -cundarios, después de 3 días.

Referencias (1) M. Somasundaran y H. L. Robinson, Science 242. 1554 (1988) (2) G. M. Shaw, R. H. Hahn, S/ K. Arya, J. E. Groopman, R. C. Gallo y F. Wong-Staal, Science, 226. 1165 (1984). Con el fin de determinar la especifidad de la actividad inhibitoria de la enzima de los compuestos proporcio nados por la invención, se probaron unos cuantos usando meto dos de ensayo conocidos per se, en cuanto a su habilidad pa-ra inhibir la transcriptasa inversa derivada de Feline Leu-kemia Virus y ADN alfa-polimerasa derivada de Calf Thymus. No se observó en ninguno de los compuestos probados de esta manera, que poseyera actividad inhibitoria alguna contra estas enzimas. Estos resultados indican que la actividad inhibitoria de la enzima de los compuestos proporcionados por la invencidn está dirigida más bien específicamente contra el VIH-1 Con el fin de determinar de manera aproximada la citotoxicidad de los compuestos proporcionados por la inven cidn, se probaron varios de estos compuestos en el Ensayo de MTT descrito más abajo. Los resultados de esta prueba - se reportan en la Tabla I que sigue abajo. Se prefieren los compuestos que tienen un CC?_ relativamente alto.

ENSAYO DE MTT Teoría del Ensayo El ensayo de MTT (bromuro de [3-(4,5-dimetiltiazol- 2-il)-2,5-difenil tetrazolio) se basó sobre la disociación del bromuro de tetrazolio mediante células metabólicamente activas, dando como resultado un color azul altamente cuantitativo. Este ensayo ha sido previamente descrito (1 ) pero ha 5 sido optimizado para los fines de la prueba reportada en la presente. Método del Ensayo La línea de célula H9 (2), una línea de célula en suspensión de linfoma humano establecida, se desarrolla 0 en RPMI 1640 suplementado con 10% de suero de bovino fetal, se usó como la línea de célula objetivo en el ensayo. Las células (100 mclt) se colocaron en las cavidades de la pía ca de microprueba a una concentración de 10 células por mililitro en presencia de varias concentraciones de inhibidor. 5 Las células se incubaron a 37 °C en un incubador de C0- humi-midificado. Cinco días después, se añadieron a cada cavidad, 20 mclt de MTT (5 mg/ml en RPMI 1640, sonificado, fil_ trado a 0.2 mieras, y se almacenó a 4°C). Después de 4 horas de incubación adicional a 37°C, se añadieron 60 mclt de Triton-X a cada cavidad y se mezcló concienzudamente para ayudar a la solubilización de los cristales. Se añadió eta ol absoluto (5 mclt) a cada cavidad y la mezcla resultante se incubó durante 30 minutos a 60°C é inmediatamente se leyó sobre un lector de placa (Dynatech) a una longitud de onda de 570 nm. Los datos de este ensayo se usaron para generar un análisis de regresión no lineal que produce un CC,...

Referencia 1. Mosmann, Tim. J. Im unol. Methods, 65-55, 1983 2. Jacobs, J. P., J. Natl. Cáncer Inst., 34:231, 1965.

TABLA I Compuesto del Ensayo de Transcriptasa Ensayo Syncytia Ensayo MTT Inversa Ejemplo Núm. % de inhibición (1 mcM) IC5Q (mcM) CC5 Q (mcM) WT Y181C Y188L 1 97 96 77 0.04 60 2 67 72 13 NT ;?60 3 63 36 24 NT NT 4 60 54 29 NT >60 5 90 90 63 NT > 60 L? 6 9 944 8 877 8 844 0 0..0011 > >6600 4-. 7 94 84 52 NT NT 8 96 80 80 NT NT 9 67 67 30 BT NT 10 94 73 66 NT NT 11 81 51 NT NT NT 12 95 91 78 0.04 50 13 88 80 17 0.16 NT 14 74 51 23 NT NT 15 52 59 10 NT NT TABLA I (cont. ) 16 83 74 34 NT NT 17 78 62 27 NT NT 18 87 82 57 NT NT 19 91 75 55 NT NT 20 65 36 26 NT NT 21 33 28 46 NT NT 22 76 72 30 NT NT 23 58 37 47 NT NT tn 24 39 50 18 NT NT 25 92 86 80 80 80 26 64 33 20 NT NT 27 61 45 58 NT NT 28 96 93 72 NT 15 - - Ejemplos Los ejemplos que siguen ilustran adicionalmente la presente invención y permitirán a otros expertos en la técnica comprenderla de una manera más completa. Debe quedar entendido, sin embargo, que la invención no se encuentra limitada a los ejemplos particulares dados abajo. Los procedimientos para preparar los materiales de partida no descritos abajo, pueden ser encontrados en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos, copendiente, Serie número 08/091,418 presentada el 13 de julio de 1993 d en la Solici tud de Patente Europea número 90 121 954 (publicación número 0 429 987).

Ejemplo 1 ,11 -Dihidro-11 -etil-5-metil-2-(4-pirazolil)-6H-dipirido- [3,2-b:2' ,3 '-e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona a) 4-(Tributilstanil)pirazol A una solución de 4-yodopirazol (0.964 g) en THF (20 ml) bajo nitrógeno, y enfriada a -60°C, se añadió t-bu tillitio (1.7 M en pentano, 9 ml) a un régimen tal, que la temperatura permaneción por debajo de -55°C. Se añadió en tonces cloruro de tributilestaño (1.2 ml ) y la mezcla se -dejó calentar a la temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó ( a2so4 anhidro), se filtró y se evaporó.

La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dió 4-tributilestanil)pirazol (0.288 g) como un aceite, b) 5,11 -Dihidro-11 -eti1-5-meti1-2- (4-pirazol )-6H-dipiri- do[3,2,-b:2 ' ,3 ' -e] [ 1 ,4 ]diazepin-6-ona Se calentó en un tubo sellado a 130°C durante 15.5 horas una mezcla de 4-(tributilestanil )pirazol (0.270 g) , 5,11 -dihidro-11 -etil-5-metil-1 -trifluorometanosulfoni-loxi-6H-dipirido[3,2-b:2' ,3'-e] [1 ,?4 ]di.azepin-6-ona (0.292 g), LiCl (0.157 g) y Pd(PPh3)2Cl2 (0.034 g en DMF (2 ml). La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas con fluoruro de potasio acuoso. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (Na_S04 anhidro) se filtró y se evaporó. El residuo se fraccionó sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título, el cual cristalizó a partir de acetato de etilo/éter de isopropilo, p. de f. 194 a 196°C. Ejemplo 2 ,11-Dihidro-11-etil-2-(1-etilpirazol-4-il)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2 ' ,3 ' -e] [ 1 ,4 ]diazepin-6-ona Se preparó el compuesto del título (una espuma, p. de f. 60-62°C) a partir de 5, 11 -dihidro-11 -etil-5-metil-2-trifluorometanosulfoniloxi-6H-dipirido[3,2-b: 2 ' ,3 ' -e] [1 ,4] diazepin-6-ona y N-etil-4-yodopirazol de una manera análo ga a aquella descrita en el Ejemplo 1.

Ejemplo 3 ,11 -Dihidro-11 -etil-5-metil-2-(1 -metilpirazol-4-il) -6H-dipirido[3,2-b:2 ' ,3 *-e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona Se preparó el compuesto del título (p. de f. 65 a 67°C) a partir de 5,11 -dihidro-11 -etil-5-metil-2-trifluorometanosulfoniloxi-6H-dipirido[3,2-b: 2 ' ,3 ' -e] [1 ,4 Jdiazepin-6-ona y N-metil-4-yodopirazol de una manera análoga a aque lia descrita en el Ejemplo 1.

Ejemplo 4 ,11 -Dihidro-11 -n-propil-2-(4-pirazolil)-6H-dipirido[3,2-b: 2 ' ,3 ' -e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona Se preparó el compuesto del título (p. de f. 291 a 292°C) a partir de 5,11 -dihidro-11 -n-propil-2-trifluoro metanosulfoniloxi-6H-dipirido[3,2-b:2 ' ,3 '-e] [1 ,4]diazepin-6-ona y 4-(tributilestanil )pirazol de una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 1.

Ejemplo 5 ,11 -Dihidro-5-metil-11 -n-propil-2-(4-pirazolil)-6H-dipirido- [3,2-b:2' ,3 '-e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona Se preparó el compuesto del título (p. de f. 206 - - a 207°C) a partir de 5,11 -dihidro-5-metil-11 -n-propil-2-trifluorometanosulfoniloxi-6H-dipirido[ 3,2-b: 2 ' ,3 ' -e] [ 1 ,4 ]-diazepin-6-ona y 4-(tributilestanil)pirazol de una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 1.

Ejemplo 6 ,11 Dihidro-5-metil-11 -c-propil-2-(4-pirazolil )-6H-dipiri-do[3,2-b:2 ' ,3 *-e] [1 ,4]diazepin-6-ona Se preparó el compuesto del título (p. de f. 233 a 235°C) a partir de 5, 11 -dihidro-5-metil-11 -c-propil-2-tri-fluorometanosulfoniloxi-6H-dipirido[3,2-b: 2 ' ,3 * -e] [1 ,4]-diazepin-6-ona y 4-(tributilestanil)pirazol de una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 1.

Ejemplo 7 2-(1 -Carbamilpirazol-3-il)-5,11 -dihidro-11 -etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2 ',3'-e][1 ,4]diazepin-6-ona A una solución de 5, 11 -dihidro-11 -etil-5-metil-2-(4-pirazolil)-6H-dipirido[3,2-b:2' ,3'-e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona (0.054 g) en cloroformo (5 ml) se añadió trifosgeno (0.050 g) y diisopropiletilamina (0.2 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió entonces hidróxido de amonio concentrado (10 gotas) y la mezcla;? se agitó durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con cloroformo, se lavó con agua, se secó (Na ¿_s?4, anhidro) se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo/etanol) para dar el compuesto del título, el cual cristalizó de acetato de etilo/ éter de isopropilo, p. de f. 175-180°C.

Ejemplo 8 2, (1 -Acetilpirazol-4-il)-5,11 -dihidro-11 -etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2 ' ,3 ' -e] [1 ,4]diazepin-6-ona Se preparó el compuesto del título (p. de f. 186 a 188°C) a partir de 5,11 -dihidro-1 -etil-5-metil-2-(4-pira-zolil)-6H-dipirido[3,2-b:2 * ,3 ' -e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona median te calentamiento en anhidrido acético bajo reflujo durante una hora en presencia de acetato de potasio.

Ejemplo 9 ,11 -Dihidro-11 -eti1-5-meti1-2- ( 3-pirazoli1 ) -6H-dipirido- [3,2-b:2' ,3'-e] [1 ,4]diazepin-6-ona Una mezcla de 5,11 -dihidro-[ 1 -(N,N-dimetilamino sulfonil (pirrazol-5-il]-11 -etil-5-metil-6H-dipirido[ 3 ,2-b:-2 ' ,3 ' -e] [1 ,4-diazepin-6-ona (0.051 g) é hidrato de hidrazina (0.41 g) en etanol (0.5 ml) se agitó a reflujo durante 3 días, La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (Na_S0. anhidro), se filtró y se evaporó.

El residuo se fraccionó mediante cromatografía de placa pre-parativa (acetato de etilo/hexano) para dar 0.020 g del compuesto del título como una espuma.

Ejemplo 10 ,11 -Dihidro-11 -etil-5-metil-2-(3-metilpirazol-4-il)-6H-dipirido[3,2-b:2 ' ,3 ' -e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona Se preparó el compuesto del título (p. de f. 113 a 115°C) a partir de 5,11 -dihidro-11 -etil-5-metil-2-tri-fluorometanosulfoniloxi-6H-dipirido[3,2-b:2 ' ,3 ' -e] [1 ,4 ]dia-zepin-6-ona y 3-metil-4-[ tributilestanil]pirazol de una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 1.

Ejemplo 11 ,11-Dihidro-11-etil-5-metil-2-(1-metilpirrol-2-il)-6H-di-pirido[3,2-b:2 ' ,3 ' -e] [1 ,4diazepin-6-ona a) (1 -Metilpirrol-2-il)tributilestaño Se añadió 1 -Metilpirrola (0.065 g) a una solución agitada enfriada (-35°C) de butillitio (2.5 M, 0.32 ml ) en THF seco (5 ml). Se añadió entonces N,N,N' ,N' -tetrametil-etilenodiamina (0.090 g) y la mezcla se agitó durante 90 minutos a de -10 a -15°C. Luego se añadió lentamente cloruro de tribuilestaño (0.26 g), y la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitd durante 15 minutos. El disolvente se evaporó para proveer (1 -metilpirrol-3-il)-tributilestaño, adecuado para uso en la siguiente reacción. b) 5,11-Dihidro-11-etil-5-metil-2-(1-metilpirrol-2-il)-6H- dipirido[3,2-b:2' ,3'-e] [1 ,4]diazepin-6-ona Una mezcla del (2-metilpirrol-2-il)tributiles- * taño arriba obtnido, 5,11 -dihidro-11 -etil-5-metil-2-tri- fluorometanosulfoniloxi-6H-dipirido[ 3, 2-b: 2 * ,3 ' -e] [ 1 ,4 ] - 5 diazepin-6-ona (0.20 g), Pd(PPh3>2Cl2 (0.010 g), LiCl (0.100 g), y DMF seca (5 ml), se agitó a 90°C durante 15 minutos. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua, se extractó con CH_Cl_, se secó (MgSO. anhidro), se filtró y se concentró. El residuo se cromato- -? o grafio primero sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (1:4), y luego acetato de etilo/ hexanos (1:1) para dar una mezcla de dos productos. Una purificación final usando cromatografía de placa preparativa (acetato de etilo/hexanos) proporcionó 0.025 g del compues- 15 to del título como una espuma, p. de f. 60°C.

Ejemplo 12 ,11 -Dihidro-11 -etil-5-metil-2-( 3-pirrol ) -6H-dipirido [3, 2-b: 2' ,3'-e] [1 ,4]diazepin-6-ona 20 a) 3-Bromo-1 -(trisopropilsilil )pirrola Se añadió NBS (6.4 g) en una porcidn a una solución agitada de 1 -(triisopropilsilil)pirrola (8.00 g) en THF seco (80 ml) a -78°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas, y entonces se dejó calentar a la temperatura ambiente durante la noche. Se removió el disol-vente, se añadió agua al residuo, y el producto se extrac td con CH-C1-, se secó (Na2S0.), se filtró y se evaporó. El residuo se cromatrografió sobre gel de sílice (hexanos) y se concentró para proveer 10.00 g de 3-bromo-1 -(triiso-propilsiliDpirrola como un aceite incoloro. b) Se preparó [1 -(triisopropilsilil)pirrol-3-il]-tributilestaño de una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 16. c) Se preparó 5,11 -Dihidro-11 -etil-5-metil-2-[ 1 -(tri-isopropilsilil)pirrol-3-il]-6H-dipirido[3, 2-b: 2 ' ,3 ' -e]- [1 ,4 ]diazepin-6-ona de una manera análoga a aquella de crita en el Ejemplo 16. d) 5,11-Dihidro-11-etil-5-metil-2-(3-pirrolil)-6H-dipirido[3,2-b:2 ' ,3 '-e] [1 ,4 ]diaze?in-6-ona. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1M, 0.36 ml ) a una solución de 5, 11 -dihidro-11 -etil-5-metil-2-[1 - (triisopropilsilil )pirrol-3-il] -6H-dipirido- [3,2-b:2 ' ,3 '-e] [ 1*n4 ]diazepin-6-ona (0.17 g) en THF seco (10 ml). Después de agitar la mezcla resultante durante una hora, se diluyó con éter, se lavó con agua, se secó (Na_S04) anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo/he xanos, 1:1), y luego se cristalizó de cloroformo/hexanos para dar el compuesto del título, p. de f. 173-174°C. Ejemplo 13 5,11-Dihidro-11 -etil-5-metil-2-( 2-pirrolil)-6H-dipirido-[3, 2-b: 2 ' ,3'-e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona a) (1 -(t-Butoxicarbonil)pirrol-2-il)tributilestaño Se añadió lentamente LDA en THF seco (1.2M, 0.83 ml) a una solución enfriada (-78°C) de 1 -( t-butoxicarbonil ) pirróla (0.67 g) en THF seco (5 ml ) . Después de agitar du rante 3 horas, se añadió, lentamente, cloruro de tributil-estaño (0.65 g), y la mezcla se dejó calentar a la tempera tura ambiente durante la noche. El disolvente se removió para proveer ( 1 -(t-butoxicarbonil)pirrol-2-il )tributilesta ño, adecuado para usar en la siguiente reacción. b) Se refluyó durante 4 horas una mezcla de 5,11-dihidro-11 -etil-5-metil-2-trifluorometanosulfoniloxi-6H-di-pirido[3,2-b:2' ,3'-e][1 ,4 ]diazepin-6-ona (0.2 g), el (1-(t-butoxicarbonil )pirrol-2-il)tributilestaño arriba obtenido, Pd(PPh-)4 (0.065 g), LiCl (0.127 g), y dioxano seco (8 ml). El disolvente se evaporó entonces, y el residuo se disolvió en CH_Cl_, se lavó con agua, se secó (Na_D0. anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se cromatogra-fió sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos, 1:1), y luego se cristalizó de acetato de etilo/hexanos). El grupo BOC se removió mediante agitación del producto de condensación durante 30 minutos con HCl/éter. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de placa preparativa (acetato de etilo/hexanos, 1:4) para dar 0.022 g del compuesto del título como una espuma, p. de f. >60°C.

Ejemplo 14 2-(1-Acetilpirrol-2-il)-5,11-dihidro-11-etil-5-metil-6H-di-pirido[3,2-b:2 ' ,3 '-ej [1 ,4 ]diazepin-6-ona Se añadió hidruro de sodio (0.013 g, 60% en acei^ te) a una solución de 5,11 -dihidro-11 -etil-5-metil-2-(2-pirrolil)-6H-dipirido[3,2-b:2 ' ,3 '-e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona (0.100 g) en DMF seco (3 ml) y se agitó durante 30 minu tos. Después de enfriar a 0°C, se añadió cloruro de acetilo (0.025 g) y la mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y el producto se extractó con CH_Cl2, se secó (Na_S04 anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de placa preparativa (acetato de etilo/hexanos, 1:1). La cristalización de acetato de etilo/éter de petróleo dió 0.018 g del compuesto del título, p. de f. 106-108°C.

Ejemplo 15 2-(2-Acetilpirrol-3-il)-5,11 -dihidro-11 -etil-5-metil-6H-di-pirido[3,2-b:2 ' ,3 '-ej [1 4 ]diazepin-6-ona, p. de f. >80°C. Se añadió oxicloruro de fósforo (0.054 g) a N,N-dimetilacetamida seca, enfriada (10°C) (0.031 g), y la mezcla se agitó durante 15 minutos después de la remoción del ba ño en frío.. Se añadió diclorometano (2 ml) y la mezcla resultante se enfrió a 5°C. Se añadió 5,11 -Dihidro-11 -etil-5-metil-2-(3-pirrolil)-6H-dipirido[3,2-b:2,,31-e]-[1 ,4]diazepin-6-ona (0.10 g) en diclorometano (5 ml) du rante 10 minutos, y el baño frío se removió y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se vertió en acetato de sodio acuoso en exceso y se agitd durante 2 horas. El producto se extractó con CH_Cl2, se secó (Na_S04 anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de placa preparativa (éter) para dar 0.014 g del compuesto del título como una espuma. P. de f. 80 °C. Se aislaron también 0.038 g de 2-(2-acetilpirrol-4- in-S^I-dihidro-n-etil-S-metil-eH-dipiridop^-b^1^1- e][1 ,4]diazepin-6-ona (Ejemplo 17), p. de f. 219-220°C.

Ejemplo 16 ,11-Dihidro-2-[2-(etoxicarbonil)pirrol-4-il]-11 -eti1-5- metil-6H-dipirido[3,2-b:2' ,3 '-e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona A) Se añadió cloruro de tricloroacetilo (0.114 g) a una solución de 5,11 -dihidro-11 -etil-5-metil-2-(3-pirro- lil)-6H-dipirido[3,2-b:2' ,3'-e][1 ,4 ]diazepin-6-ona (0.052 g) en diglima (2.5 ml), y la mezcla resultante se agitd a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces sobre hielo, y el producto se extractó con CH-Clj, se secó ( a2S04) anhidro), se filtró, y se evaporó. El residuo se cro atografid sobre gel de sílice (ace tato de etilo/cloruro de metileno, 1:9) para dar 0.070 g de 5,11 -dihidro-11 -etil-5-metil-2-[2-( tricloroacetiDpi-rrol-4-il]-6H-dipirido[3,2-b:2' ,3'-e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona. b) El producto (0.065 g) del Ejemplo 16a, se añadió a etanol absoluto (6 ml) y etilamina (0.035 g), y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 10 horas. La puri ficacidn como en el Ejemplo 16a, seguida por cristalización de acetato de etilo/hexanos proporcionó 0.048 g del compuesto del título, p. de f. 209-210°C.

Ejemplo 17 2-(2-Acetilpirrol-4-il)-5,11-dihidro-11-etil-5-metil-6H-di- pirido[3m2-b:2' , 3'-e] [1 ,4]diazepin-6-ona Se aisló el compuesto del título (219-220°C) de la mezcla de reacción como se ha descrito en el Ejemplo 20.

Ejemplo 18 2-(2-Cianopirrol-3-il)-5,11-dihidro-11 -eti1-5-metil-6H-di- pirido[3,2-b:2' ,3'-e] [1 ,4]diazepin-6-ona Se enfrió a -50°C una solución de 5,11 -dihidro- 11-etil-5-metil-2-(3-pirrolil)-6H-dipirido[3,2-b:2' ,3'-e]- [1 ,4]diazepin-6-ona (0.093 g) en DMF (1 ml ) y CH3CN (1 ml) - - se enfrió a -50°C, y se añadió isocianato de clorosulfoni-lo (0.041 g) en una porción. La mezcla resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 ho ras, luego se vertió en agua, se extractó con CH2C12, se -secó (Na2S04 anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó edinte cromatografía de placa preparativa (éter) para dar dos compuestos puros. La cristalización -de cada uno de estos compuestos puros, de acetato de etilo/ éter de petróleo, proporcionó 0.038 g del compuesto del título, p. de f. 262-263°C, y 0.038 g de 2-(2-cianopirrol-4-il ) -5 ,11 -dihidro-11 -etil-5-metil-6H-dipirido[ 3 , 2-b: 2 ' , 3 ' -e] [1 ,4]diazepin-6-ona, p. de f. 268-269°C.

Ejemplo 19 2-(2-Cianopirrol-4-il)-5,11-dihidro-11-etil-5-metil-6H-di- pirido[3,2-b:2' ,3'-e] [1 ,4]diazepin-6-ona Se aisló el compuesto del título (p. de f. 268 a 269°C) de la mezcla dew reacción como se ha descrito en el Ejemplo 18.

Ejemplo 20 ,11-Dihidro-11-etil-5-metil-2-(1-metilpirrol-3-il)-6H-di- pirido[3,2-b:2' ,3'-e] [1 ,4 ]-diazepin-6-ona Se añadió hidruro de sodio (0.008 g, 60% en acei_ te) a una solución de 5,11 -dihidro-11 -etil-5-metil-2-(3- pirrolil)-6H-dipirido[3,2-b:2' ,3 '-e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona (0.065 g) en DMF seco (3 ml), y se agitó durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0.2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales. Se añadió agua y el producto se extractó con CH2Cl2, se secó (Na2S04 anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos, 1:1) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía de placa preparativa (acetato de etilo/hexanos, 1:1) para dar ,•*-) 0.040 g del compuesto del título, p. de f. 187-188°C.

Ejemplo 21 2-(2-Carboxipirrol4-il)-5,11-dihidro-11 -eti1-5-metil-6H-di- pirido[3,2-b:2 ' ,3 ' -e] [1 ,4 ] -diazepin-6-ona 15 Una mezcla de 0.092 g de 5,11 -dihidro-11 -etil-5- metil-2-[2-(tricloroacetil)pirrol-4-il]-6H-dipirido[3,2-b:- 2' ,3 '-e] [1 ,4]diazepin-6-ona (Ejemplo 21a), K2C03 (0.55 g) y agua (3.5 ml ) se agitó a 95°C durante 1.5 horas. La mez cía se enfrió, se acidificó y se lavó con CH Cl_. La fase acuosa se filtró para dar 0.016 g del compuesto del título, el cual se recristalizó de ácido acético / hexanos, p. de f . 256-257°C. Ejemplo 22 2-(2-Carbamilpirrol-4-il)-5,11 -dihidro-11 -etil-5-metil-6H-di- 15 pirido[3,2-b:2 ' ,3 ' -e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona Una solución 0.100 g de 5,11 -dihidro-11 -etil-5-metil-2-[2-(tricloroacetil)pirrol-4-il]-6H-dipirido[3,2-b:-2' ,3 '-e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona (Ejemplo 21a) en THF seco (15 ml) se enfrió a 15°C, y se hizo burbujear gas de amoníaco a través de la solución durante 15 minutos. La mezcla se ta pono entonces, herméticamente, y se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la evaporación del -disolvente, se añadidagua y la mezcla se lavó con CH_Cl2. El producto se filtró de la fase acuosa, se secó, y se re-cristalizó de DMF/etanol para dar 0.056 g del compuesto del título, p. de f. 284-285°C.

Ejemplo 23 ,11 -Dihidro-5-etil-11 -metil-2-(2-pirrolil)-6H-dipirido- [3, 2-b: 2 ' ,3'-e] [1 ,4-diazepin-6-ona Una mezcla de 2-cloro-5, 11 -dihidro-5-etil-11 -metil-6H-dipirido[3,2-b:2' ,3 '-e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona (0.21 g), (t-butoxicarbonil )pirrola (0.35 g), acetato de potasio (0.30 g), Pd(PPh_)2Cl2 (0.030 g) y 1 -metil-2-pirroli-dinona (2.5 ml), se calentó en un tubo sellado a 140°C durante 14 horas. Después de remover el disolvente, se añadió agua y el producto se extractó con CH_Cl2, se secó (Na„S04 anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo/cloruro de metileno, 1:9) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía de placa preparativa (acetato de etilo/cloru-rode metileno, 1:9) para dar, después de recristalización de acetato de etilo/hexanos, 0.020 g del compuesto del tí tulo, p. de f. 161-162°C.

Ejemplo 24 ,11 -Dihidro-5,11 -dimetil-2-(2-pirrolil)-6H-dipirido- [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona Se preparó el compuesto del título (p. de f. 158 a 160°C) a partir de 2-cloro-5,11 -dihidro-5,11 -dimetil-6H-dipirido[3,2-b:3' ,2'-e] [1 ,4]diazepin-6-ona y (t-butoxicarbonil (pirróla, de una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23.

Ejemplo 25 11 -Ciclopropil-5,11 -dihidro-5-metil-2-(3-pirrolil)-6H-di- ?irido[3,2-b:2 ' ,3 *-e] [1 ,4]diazepin-6-ona Se preparó el compuesto del título (p. de f. 254-255°C) a partir de 11 -ciclopropil-5,11 -dihidro-5- metil-2-trifluorometanosulfoniloxi-6H-dipirido[3, 2-b: 2' ,3 *-e] [1 ,4]diazepin-6-ona y [1 -(triisopropilsilil)pirrol-3-il]- tributilestaño de una manera análoga a aquella descrita en los Ejemplos 17y 16. Los compuestos de los ejemplos que siguen se pre- pararon de una manera análoga a aquella arriba descrita, ó por medio de modificaciones obvias de las mismas.

Ejemplo 26 ,11 -Dihidro-11 -etil-5-metil-2t-(4-pirazolil)-6H-dipirido-[3,3-b:2',3'-el[1 , ]diazepin-6-ona, p. de f. 213-214°C.

Ejemplo 27 ,11-Dihidro-11-etil-2-(5-metoxiindol-2-il)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2' ,3'-e] [1 ,4 ]-diazepin-6-ona, p. de f. 234.5 a 235.5°C.

Ejemplo 28 ,11 -Dihidro-11 -etil-2-( indol-3-il ) -5-metil-6H-dipirido-[3, 2-b:2', 3' -el [1 ,41diazepin-6-ona, p. de f. 241-241.5ßC.

Cápsulas ó Tabletas A-1 A-2 Ingredientes Cantidad Ingredientes Cantidad Compuesto del Ej . 12 250 mg Compuesto del Ej . 12 50 mg Almidón 160 mg Fosfato dicálcico 160 mg Celulosa microcristalina 90 mg Celulosa microcristalina 90 mg Glicolato de almidón Na 10 mg Acido esteárico 5 mg Estearato de magnesio 2 mg Glicolato de almidón Sílice coloidal ahumada 1 mg de sodio 10 mg Sílice coloidal ahumada 1 mg Los compuestos del Ejemplo 12 se mezclaron en una mezcla en polvo con los materiales excipientes premezclados como se ha identifica do arriba, con la excepción del lubricante. El lubricante es entonces mezclado en y la mezcla resultante comprimida en tabletas ó llenada dentro de cápsulas de gelatina dura.

Ejemplo B Soluciones parenterales Cantidad Ingredientes Compuesto del Ejemplo 12 500 mg Acido tartárico 1.5 g Alcohol de bencilo 0.1% por peso Agua para inyección hasta hacer 100 ml Los materiales excipientes se mezclaron con el agua y después, se añadió el compuesto del Ejemplo 12. El mezclado se continuó hasta que la solución es clara. El pH de esta solución se ajustó a 3.0 y luego se vació en frascos ó ampolletas apropiadas y se esterilizó por medio de autoclave.

Ejemplo C Soluciones nasales Ingredientes Cantidad Compuesto del Ejemplo 12 100 mg Acido cítrico 1.92 g Cloruro de benzalconio 0.025% por peso EDTA 0.1% por peso Alcohol de polivinilo 10% por peso Los materiales excipientes se mezclaron con agua y después, se añadió el compuesto del Ejemplo 12, y el mezclado se continuó hasta que la solución es clara El pH de esta solución se ajustó a 4.0, y luego se vació en frascos d ampolletas apropiadas.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I en donde Z es un átomo de oxígeno ó de azufre, =NCN ó un grupo de la fórmula =NOR , en donde R es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R es un átomo de hidrógeno , alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de flúor, ciclopropilo, alilo, propargilo, 2-halo-2-propen-1 -ilo, mono ó dihalovinilo, alcanoilo ó al^ quil(tiocarboni] ) de 2 a 3 átomos de carbono, alquilsul-fonilo de 1 a 2 átomos de carbono, mono ó dialquilamino-carbonilo en donde la mitad alquilo contiene de 1 a 2 átomos de carbono, aminoetilo, mono ó dialquilaminoetilo en donde la mitad alquilo contiene de 1 a 2 átomos de carbono, alquiloxialquilo ó alquiltioalquilo de 2 a 3 ato mos de carbono, ó cianoalquilo en donde la mitad alquilo - - contiene de 1 a 2 átomos de carbono, 2 R es un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de flúor, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de car bono, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahi-drotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, -alquenilmetilo ó alquinilmetilo de 3 a 4 átomos de carbo no, alquiloxialquilo ó alquiltioalquilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcanoilo ó alquil (tiocarbonilo) de 2 a 5 átomos de carbono, ó cianoalquilo de 2 a 3 átomos de car bono, R es un átomo de hidrógeno, metilo ó un átomo de halógeno, R es un átomo de hidrógeno, amino, hidroximetilo, d aminometilo, y Ar es un grupo de la fórmula I, II, III, IV ó V /// - en donde R es hidrógeno, metilo, etilo, acetilo, aminocarbonilo, (N-alquil )aminocarbonilo, ó (N,N-dialquil )aminocarbonilo, en donde las mitades alquilo contienen, cada una, uno ó dos átomos de carbono, R 6 , R7 y R8 son, cada uno, hidrógeno, ó uno de R 6 , R7 y R8 es metilo, etilo, hidroximetilo, hidro xietilo, trifluorometilo, halógeno, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, mono ó dimetilaminosulfoni lo, aminosulfonilo, mono d dimetilamino-carbonilo, amino-carboilo, metil- ó etilsulfinilo, metil- d etilsulfonilo, ciano ó nitro, y los dos substituyentesrestantes ambos son hidrógeno; A, B, D y E son, cada uno, grupos metina, uno de los cua- 9 les, opcionalmente, puede estar substituido con R , ó uno de A, B, D y E es un átomo de nitrógeno, y los tres -restntes de A, B, D y E son, cada uno, grupos metina, uno de estos grupos metina, opcionalmente, puede estar substi- 9 tuído con R , y g R es alquilo ó alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, mono- d dimetilamino, hidroxilo, metilsulfonilamino, acetilamino, acetiloxi, aminocarbonilo, mono- ó dimetilaminocarbonilo, ó halógeno; ó una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto de la fórmula I, como se ha expuesto en la cláusula 1 , en donde Z es un átomo de oxígeno ó de azufre, ó un grupo de la fór muía =N0R en donde R es metilo d etilo; R es un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ó alquilo; 2 R es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono d cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono, R es un átomo de hidrógeno, metilo, cloro ó bromo; R es un átomo de hidrógeno; Ar es un grupo de la fórmula I, II, III, IV ó V, en donde R es hidrógeno, metilo ó etilo; R 6 , R7 y R8 son cada uno, hidrógeno; ó uno de R 6 , R7 y R8 es metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, trifluorometilo, halógeno, acetilo, metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo, mono- ó dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilo, mono- ó dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilo, metil- ó etilsulfinilo, metil- ó etilsulfonilo, ciano ó nitro, y los dos substituyentes restantes son, ambos, hgidrdgeno; A, B, D y E son, cada uno, grupos metina, uno de los cua- 9 les, opcionalmente, puede estar substituido con R ; o uno de A, B, D ó E es un átomo de nitrógeno, y los restan tes tres de A, B, D y E son, cada uno, grupos metina, uno de los cuales, opcionalmente, puede estar substituido con R9; y g R es alquilo ó alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, hidroxilo ó halógeno; d una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. UN compuesto de la fórmula I, como se ha ex-puesto en la cláusula 1 , en donde Z es un átomo de oxígeno ó de azufre; 1 R es metilo, 2 R es alquilo de 2 a 3 átomos de carbono, ó cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono, R y R / cada uno, son átomos de hidrógeno; Ar es un grupo de la fórmula I, II ó III, en donde R es hidrógeno ó metilo, R 6 , R7 y R8, cada uno, son hidrógeno; ó uno de R 6, R7 y R8 es metilo, trifluorometilo, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ó ciano, y los dos substituyente restantes son ambos hidrógeno; ó Ar es un grupo de la fórmula IV ó V, en donde R es hidrógeno ó metilo; 6 7 8 6 7 R , R y R son, cada uno, hidrógeno, ó uno de R , R y o R es metilo y los dos substituyentes restantes son, ambos, hidrógeno; A, B, D y E son, cada uno,grupos metina, uno de los cuales, 9 opcionalmente, puede estar substituido con R , ó uno de A, B, D ó E es un átomo de nitrógeno, y los tres res tantes de A, B, D y E son, cada uno, grupos metina, uno de 9 los cuales, opcionalmente, puede estar substituido con R , y R es hidrógeno, alquilo d alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino, hidroxilo, d halógeno; ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto elegido del grupo que consiste de 5,11 -Dihidro-11 -etil-5-metil-2-( 3-pirrolil ) -6H-dipirido- [3, 2-b: 2' ,3 '-e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona, 11 -Ciclopropil-5,11 -dihidro-5-metil-2-(3-pirrolil)-6H-dipirido[3,2-b:2 ' ,3 '-e] [1 ,4]diazepin-6-ona, 11 -Ciclopropi1-5,11 -dihidro-5-metil-2-(4-pirazolil)-6H-dipirido[3,2-b:2 ' ,3 '-e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona; y 5,11 -Dihidro-11 -etil-5-metil-2-(4-pirazolil )-6H-dipirido- [3, 2-b: 2 ' ,38-e] [1 ,4 ]diazepin-6-ona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

5. Un método para inhibir la réplica del VIH-1 en un huésped humano infectado por el VIH-1 , que comprende administrar a este huésped una cantidad de un compuesto de fórmula I, como se expone en las cláusulas 1, 2, 3 ó 4, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea suficiente para inhibir la réplica del VIH-1.

6. Un método para prevenir ó tratar una infección por VIH-1 que comprende administrar a un ser humano ex puesto a, ó infectado por el VIH-1 , una cantidad profi- láctica d terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fdrmula I como se expone en las cláusulas 1, 2, 3 ó 4,'d una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición farmacéutica adecuada para prevenir ó tratar una infección por VIH-1 , que comprende -una cantidad profiláctica ó terapéuticamente efectiva de -un compuesto de la fdrmula 1 , como se ha expuesto en las -cláusulas 1, 2, 3 d 4, d una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

8. Procedimiento para preparar los compuestos de acuerdo con las cláusulas 1 a 4, caracterizado en que (A) con el fin de preparar compuestos de la fdrmula 1, en donde Ar y R 1 a R4 son como se ha definido en las cláusulas 1 a 4, y Z es oxígeno ó azufre, los compuestos respectivos de las fórmulas 2A ó 2B 2A 2B en donde R 1 a R4 son como se ha definido en las cláusulas 1 a 4 y R es un grupo de separación, son condensados con un compuesto de tributilestaño de la fdrmula 3 SnBu_ / Ar en donde Ar es como se ha definido en las cláusulas 1 a 4, en presencia de un catalizador, ó (B) con el fin de preparar los compuestos de fórmula 1, en donde Ar y R a R son como se ha definido en las cláu sulas 1 a 4 y Z es oxígeno ó azufre, un compuesto respec-tivo de fdrmula 2A d 2B, en donde R a R son como se ha definido en las cláusulas 1 a 4, es un grupo de separación, es condensado en presencia de un catalizador con los compuestos de organocinc de fórmula 4 ZnCl / Ar en donde Ar es como se ha definido en las cláusulas 1 a 4, ó (C) con el fin de preparar los compuestos de fdrmula 1 en donde Ar y R a R son como se ha definido en las cláusulas 1 a 4 y Z es azufre, los compuestos correspondientes de fórmula 1 , en donde Z es oxígeno, son reaccionados con agen tes de sulfuración, d (D) con el fin de preparar los compuestos de fdrmula 1 , 1 -? ? en donde R Ts hidrógeno, Ar y R¿ a R* son como se ha definido en las cláusulas 1 a 4 y Z es =NCN, los compuestos corres pondientes de fórmula 1 , en donde R es hidrógeno y Z es oxígeno, se hacen reaccionar con anhidrido trifluorometano sulfdnicopara producir los compuestos correspondientes de la fdrmula 6 y, después, los intermedios de fórmula 6 se hicieron reac cionar con cianamida para producir los compuestos correspondientes de fórmula 1 , ó (E) con el fin de preparar los compuestos de fdrmula 1, 1 A en donde R es hidrógeno, Ar y R a B son como se ha definido en las cláusulas 1 a 4 y Z es =N0R , los compues_ 1 tos correspondientes de fdrmula 1 , en donde R es hidrógeno y Z es oxígeno, se hacen reaccionar con anhidrido trifluoro metanosulfónico para producir los compuestos correspondientes de la fdrmula 6 y, después, los intermedios de fórmula 6 se hacen reaccionar con alcoxialquilaminas apropiadas (O-alquilhidroxilaminas ) ó sus sales, ó (F) con el fin de preparar los compuestos de fdrmula 1 , en donde Ar y R 1 a R4 son como se ha •definido en las cláusulas 1 a 4 y Z es azufre, los compuestos respecti-vos de fdrmula 2A, en donde R 1 a R4 son como se ha defi-nido en las cláusulas 1 a 4, y R 11 es un grupo de separa ción, son primero convertidos a las trionas correspondien tes mediante tratamiento con agentes de sulfuración, y las trionas resultantes son condensadas después con compues_ tos de tribuilestaño de la fórmula 3 d compuestos de organocinc de fdrmula 4, en donde en las fórmulas 3 y 4, el grupo Ar es como se ha definido en las cláusulas 1 a 4, en presencia de un catalizador, ó (G) con el fin de preparar. los compuestos de fdrmula 1, 1 l en donde R es hidrógeno, Ar y R a R son como se ha de-finido en las cláusulas 1 a 4, y Z es =NCN, los compuestos respectivos de fdrmula 2a, en donde R 1 es hidrógeno, R2 a A 11 R son como se ha definido en las cláusulas 1 a 4, y R es un grupo de separación, son primeroconyertidos a los compuestos correspondientes de fórmula 7 mediante tratamiento con anhidrido trifluorometanosulfó-nico, y los compuestos de fórmula 7 son después reaccionados con cianamida para producir los productos corres^ -pondientes de fórmula 2C 2C en donde R es hidrógeno, los cuales son después converti_ dos a los compuestos correspondientes de fdrmula 1 , en donde R es hidrógeno, mediante la reacción con los co — puestos de bien sea la fórmula 3 ó la 4, en donde Ar es como se ha definido en las' cláusulas 1 a 4, en presencia de un catalizador, ó (H) con el fin de preparar los compuestos de fdrmula 1, en donde R 1 es hidrdgeno, Ar y R2 a R4 son como se ha definido en las cláusulas 1 a 4, y Z es =NOR , los compues 1 A tos de fórmula 2A, en donde R es hidrógeno, R a R son como se ha definido en las cláusulas 1 a 4, y R es un grupo de separación, son primero convertidos a los compues-tos correspondientes de fórmula 7 mediante tratamiento con anhidrido trifluorometanosulfdnico, y los compuestos * de la fdrmula 7 son después reaccionados con alcoxialquil aminas apropiadas (O-alquilhidroxilaminas) para producir los productos correspondientes de fdrmula 2D 2D en donde R es hidrógeno, los cuales son después convertidos a los compuestos correspondientes de fdrmula 1 , en don de R es hidrógeno, mediante reacción con los compuestos de bien sea la fdrmula 3 ó la 4, en donde Ar es como se ha definido en las cláusulas 1 a 4, en presencia de un cata lizador, ó (K) con el fin de preparar los compuestos de fdrmula 1, en donde R es como se ha definido en las cláusulas 1 a 4, con la excepción de hidrógeno, Ar y R 2 a R4 son como se ha definido en las cláusulas 1 a 4, y Z es =NCN d »N0R , un compuesto correspondiente de fórmula 1 , en donde R es hidrógeno, se Convierte a el compuesto de metal 5-alcalin d alcalino terreo que después es reaccionado con un compuesto de la fdrmula 13 R1X (13) en donde R es como se ha definido en las cláusulas 1 a 4, con la excepción de hidrógeno, y X es un grupo de separación y, si se desea, un compuesto de fórmula 1 obtenido de esta mnera es convertido a las sales de adición de ácido, farmacéuticamente aceptables, no tóxicas del mismo. R E S U M E N Se describieron 2-heteroaril-5,11 -dihidro-6H-dipirido[3,2-b:2 * ,3 ' -e] [1 ,4 Idiazepinas. Estas son úti-les en la prevención ó en el tratamiento de una infec -ción por VIH-1.